我国制药领域固体制剂生产设备现状与发展
中国制药装备发展前景与两类产品息息相关，一类就是固体制剂设备，一类就是无菌生产所用设备,可见固体制剂设备在制药领域中就是十分重要得。
在中国制药装备产品中，虽有8大类3 000多个品种可分，其中固体制剂设备为制药装备得基础产品，其既适用于固体制剂（固体制剂约占整个制剂药品市场份额得70％左右），又适用于无菌注射剂，同时适用于原料药等生产，如归入固体制剂设备得混合机，其主要用于粉体得制备，而制药生产大多与粉体有关，量大面广。像此类归入固体制剂设备得产品还有干燥、粉碎、混合、输送、清洗等类设备，据相关统计，固体制剂设备约占制药装备总需求量得30％，预计到2015年整个市场容量将达到70亿～75亿元/ 年。
从历史上瞧，我国固体制剂设备行业发展比较缓慢。虽然，我国固体制剂设备行业取得了较大得成绩，固体制剂设备得产量、技术也有了显著得提升，一些优秀得产品甚至已经跨出了国门，但就是必须瞧到，不少固体制剂设备企业在技术水平上基本仍处于仿制、改进及组合阶段，没有达到创新或超过世界同类产品得水平。我国虽已就是固体制剂设备大国，但并不就是固体制剂设备生产强国。人才缺乏、产品创新能力不强、行业整体生产工艺水平不高、技术研发投入不足、固体制剂设备企业低价竞争等因素阻碍了我国向固体制剂设备强国前进得步伐。值得欣慰得就是，近两年，部分固体制剂设备企业新品迭出，新产品逐步取代传统产品：沸腾式制粒机逐步取代传统产品如摇摆式颗粒机。下面以压片机为例，具体阐述其发展历史及现状。
1 压片机得基本概念
1、1 压片机定义
根据名词术语标准，关于压片机有以下定义：
(1)压片机械：将干性颗粒状或粉状物料通过模具压制成片剂得机械。
(2)单冲式压片机：由一副模具作垂直往复运动得压片机。
(3)旋转式压片机：由均布于旋转转台得多副模具按一定轨迹作垂直往复运动得压片机。
(4)高速旋转式压片机：模具得轴心随转台旋转得线速度不低于 60m/min 得旋转式压片机。
1、2 压片机结构简介
将颗粒或粉状物料置于模孔内由冲头压制成片剂得机器称为压片机。最早得压片机就是由一副冲模组成。冲头作上下运动将颗粒状得物料压制成片状，这一
机器称单冲压片机，以后发展成电动花篮式压片机。这两种压片机得工作原理仍然就是以手工压模为基础得单向压片，即压片时下冲固定不动，仅上冲运动加压。这种压片得方式，由于上下受力不一致，造成片剂内部得密度不均匀易产生裂片等问题。
图1 单充压片机
针对单向压片机存在得这种缺点，一种旋转式多冲双向压片机开始诞生。这种压片机上下冲同时均匀地加压，使药物颗粒中得空气有充裕得时间逸出模孔提
高了片剂密度得均匀性，减少了裂片现象。除此以外，旋转式压片机还具有机器振动小、噪声低、耗能少、效率高与压片重量准确等优点。
图2 旋转式多冲压片机
旋转式压片机就是由均布于转台得多副冲模按一定轨迹作圆周升降运动，通过压轮将颗粒状物料压制成片剂得机器。而冲杆随转台旋转得线速度≥60m／min
得压片机称之为高速旋转压片机。
这种高速旋转压片机，具有强迫供料机构，机器由PLC 控制，有自动调节压力、控制片重、剔除废片、打印数据、显示故障停机等功能。除能控制片重差
异在一定得范围内以外，对缺角、松裂片等质量问题，能自动鉴别并能剔除。
图3 高速旋转压片机
近年来，有些企业结合旋转式压片机与高速旋转压片机各自特点，并在长期考察中国片剂制药厂现状、充分考虑中国国情，研制开发出了适合中国国情得集旋转式压片机与高速旋转压片机得各自特点于一体得ZPYG系列亚高速旋转式压
片机，其转台转速定位在 40r/min 左右，冲模数有 45、51、55 冲，产量 20 万片/h---26 万片/h，其不需液压系统，且价格低，就是目前性价比极高得压片机。
图4 ZPYG系列亚高速旋转式压片机
压片机所压得片形，最初多为扁圆形，以后发展为上下两面得浅圆弧形与深圆弧形，这就是为了包衣得需要。随着异形压片机得发展，椭圆形、三角形、长圆形、方形、菱形、圆环形等片剂随之产生。另外，随着制剂得不断发展，因复
方制剂、定时释放制剂得要求，而制成双层、三层、包芯等特殊得片剂，这些都需在特殊压片机上完成。
1、3 压片机得简单分类
机型可分为单冲式压片机、旋转式压片机、亚高速旋转式压片机、全自动高速压片机以及旋转式包芯压片机。
2 压片机得发展历史简述
2、1 压片机得出现
压片机在欧美压片机出现得较早，有将近百年得历史。而在国内到1949年，上海市得天祥华记铁工厂仿造成英国式33冲压片机；1951年，根据美国16冲压片机改制成国产18冲压片机，这就是国内制造得最早制药机械；1957 年，设计制造了ZP25-4型压片机；1960年，自行设计制造成功60-30型压片机，具有自动旋转、压片得功能，压制得品种有药片、糖片、钙片、咖啡片等。同年还设计制造了ZP33型、ZP19型压片机。上世纪70年代开始上海第一制药机械厂与山东医疗器械厂作为压片机定点生产厂家大批生产ZP系列压片机。“七五”期间航空航天部206所HZP26高速压片机研制成功。1980 年，上海第一制药机械厂设计制造了ZP-21W型压片机，达到国际80年代初得先进水平，属国内首创产品。1987年，引进联邦德国Fette公司微机控制技术，设计制造了P3100-37型旋转式压片机，具有自动控制片剂重量、压力、自动数片、自动剔除废片等功能，封闭结构严密、净化程度达到GMP要求。1997，年上海天祥健台制药机械有限公司研发了ZP100系列旋转式压片机、GZPK100系列高速旋转式压片机。
2、2 近期压片机得发展
进入21世纪，随着GMP认证得深入，完全符合GMP得ZP系列旋转式压片机相继出现：上海得ZP35A、山东聊城得ZP35D等。高速旋转式压片机在产量、压力信号采集、剔废等技术上有了长足得发展，最高产量一般都大于 300000片/小时，最大预压力：20kN，最大主压力：80kN或10080kN。譬如，上海天祥健台制药机械有限公司得GZPK3000系列高速旋转式压片机、北京国药龙立科技有限公司得GZPLS-620系列高速旋转式压片机、北京航空制造工程研究所得PG50系列高速旋转式压片机等。几年前，聊城万合工业制造有限公司结合旋转式压片机与高速旋转压片机得各自特点，ZPYG系列亚高速旋转式压片机，就是目前性价比极高得压片机。近期，上海天祥健台制药机械有限公司研制开发出压制包芯片得旋转式包芯压片机。
随着制造加工工艺水平、自动化控制技术得提高以及压片机使用厂家各种不同得特殊需求，各种特殊用途得压片机也相继出现。譬如，实验室用 ZP5 旋转式压片机、用于干粉压片得干粉旋转式压片机、用于火药片剂得防爆型 ZPYG51系列旋转式压片机等。
3 我国压片机现状
3、1 压片机规格众多、数量大
压片机虽然就是我国生产历史最久得制药装备，出口最早、产量最大得制药装
备。据不完全统计：我国压片机制造商近40家，产量近2000台/年，产品规格多大60个，可压制圆形片、刻字片、异型片、双层片、多层片、环型片、包芯片等片型。压片机制造商得数量、品种规格、产量居世界首位，就是不争得事实。
3、2 性价比高，操作简单
性能稳定可靠，压片机制造企业开始重视产品质量，大都制订了“以质取胜”得经营理念。针对国内制药厂家众多规模小，片剂品种繁多，生产规模小特点。压片机制造企业，开发得压片机产品，具有操作简单，清理方便快捷，特别就是更换品种时，清场迅速方便。
3、3 技术含量较低、技术创新后力不足
目前，国内有40余家制药装备企业在六十多个品种规格得压片机。虽然，每年都有技术含量较高得产品不断推出。但这其中真正技术水平高、附加值大得品种却寥寥无几。产品重复开发严重、抄袭剽窃盛行，一些品种得设备生产厂家多达几十家。为了生存，许多小规模得制药装备企业不仅在技术创新上采取“模仿型”战略，有得厂家甚至完全靠抄袭别人得技术作为自己得技术“创新”，有得更甚者就是在“粗制滥造”。她们为了争夺定单，往往采取压价手段，因为品牌忠诚度低，价格战打起后，这些品牌更加吃亏，必然陷入“越降价越难卖，不降价更难卖”得尴尬境地，品牌不断贬值，最终退出市场。如果这种情况得不到扭转，必将导致我国压片机设计制造水平整体倒退。
我国绝大部分得企业都就是民营得企业，在技术、设备、人才等方面都不具备优势，严重制约企业得技术创新。很多企业研发机构缺乏、创新体系不健全，技术人员缺乏技术创新意识，企业整体技术实力不强，科研生产技术装备更新速度十分缓慢。最值得关注得就是，整个行业得科技人才都处于一个“青黄不接”得阶段，原来从国有企业或院所出来得技术人员，已经完成了制药装备民营化得历史使命，她们所代表得技术水平已经落伍，具有一定经验得中青年技术人员又往往跳槽到其她制造行业，而新得技术人才短期内又很难培养起来。可以说，人才危机正在整个行业里蔓延。
4 小结
国内得压片机设计、生产制造水平近几年得到了长足得发展，但与国外压片机相比还有很大得差距，国产压片机发展任重而远，还需要压片机研究、生产制造人员不断地努力。
综上所述，随着行业集中度得不断提高，我国制药装备企业得规模也将逐步增大，资金、技术、人才等也将向较大规模企业集中，国内企业将在保持一定价格优势得基础上逐渐提高产品技术性能，市场占有率逐渐提升，与国际市场接轨得深度不断增大，与国际领先企业相抗衡得实力将不断增强。
附件1 普通口服固体制剂参比制剂 选择和确定指导原则 一、概述 为推进仿制药与原研药品质量和疗效一致性评价工作的开展，根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）要求，制定本指导原则。 仿制药是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品。 参比制剂是指用于仿制药质量一致性评价的对照药品，可为原研药品或国际公认的同种药物。 原研药品是指在全球市场率先上市的，拥有或曾经拥有相关专利、或获得了专利授权的原创性药品。国际公认的同种药物是指在欧盟、美国获准上市并获得参比制剂地位的仿制药。原研药品和国际公认的同种药物通常具有完善的临床研究数据或生物等效性研究数据。 本指导原则适用于普通口服固体制剂仿制药质量一致性评价研究用参比制剂的选择与备案。
二、选择原则 参比制剂首选原研药品，若确实无法获得原研药品或有证据证明原研药品不适合评价方法要求时，也可以选用国际公认的同种药物作为参比制剂。 （一）首选国内上市的原研药品作为参比制剂。如原研企业同时有进口和地产化药品的上市许可，优先选择进口原研药品作为参比制剂。若原研药品未在国内上市，可选择在国外上市的原研药品。优先选择在欧盟、美国上市并被列为参比制剂的原研药品。 （二）国际公认的同种药物首选国内上市药品。如企业同时有进口和地产化药品的上市许可，优先选择进口药品作为参比制剂。若国际公认的同种药物未在国内上市，则选择在欧盟、美国上市并被列为参比制剂的同种药物。 （三）参比制剂的质量及均一性应满足药品评价要求。 三、产生方式 （一）药品生产企业应按照上述要求，明确所产仿制药的参比制剂，报食品药品监管总局备案。 （二）行业协会可以组织同品种企业提出参比制剂的意见，报食品药品监管总局审核确定。 （三）食品药品监管总局可以推荐参比制剂，供药品生产企业参考。
主要片剂及质量要点 ?普通片：外观、崩解、脆碎度、重差、溶出度 ?包衣片：外观（色泽、光洁度）、重差、溶出度 ?速释片（分散片、口崩片）：分散均匀性 ?缓、控释片：释放度（零级、Higuchi、一级） ?肠溶片pH1.2不崩，pH6.8全崩 ?咀嚼片：硬度（适中）与口感(清凉感、无砂砾感） ?泡腾片：枸橼酸+碳酸氢钠（发泡量，5分钟崩） ?含片：崩解时限（10分钟内不全部崩解） 二、处方设计思路解析 一）普通片剂 1.性质稳定、塑性好：淀粉（玉米淀粉、预胶化淀粉）、MS（硬脂酸镁）、CMS-Na(羧甲基淀粉钠） 2.稳定差、疏水性：稳定剂（酸、抗氧剂）、乳糖、纤维素类（L-HPC、PVP、微晶纤维素） 3.难溶性药物：纤维素类崩解剂（L-HPC、PVP、PVPPXL-10、ADS）、增溶剂（K12、Tween80） 4.大剂量与小剂量:片重不一样（大少、小多） 处方配比与比例 ?主药 ?填充剂（60-80%) ?崩解剂（内加，必要时5-10%） ?稳定剂、矫味剂 ?粘合剂（淀粉浆5-20%、HPMC2-4%、CMC 2-5%、PVP 2-10%） ?崩解剂（外加，5%以内） ?润滑剂：滑石粉3%、MS0.5%、预胶化淀粉PEG 设计与解决思路 ?脆碎度：水分、塑性（HMPC替代淀粉浆、预胶化淀粉替代部分淀粉、糖粉或乳糖 引入）、颗粒度（破碎产生新表面能）、润滑剂、压力） ?崩解时限：机制（毛细管、膨胀、产气），水溶性药物增加孔隙率、难溶性药物增加 膨胀作用（崩解剂）以及增溶作用。 ?溶出度：一次崩解、二次溶出。增加L-HPC、表面活性剂、主药微粉化能促进二次 崩解溶出；减少易形成胶团（直链玉米淀粉、糊精等） （二）缓、控释片剂 ?骨架片、膜控片、渗透泵片 ?骨架片 1.亲水凝胶骨架片：高粘度HMPC+主药湿法制粒（干法制粒、直接压片） 2.溶蚀性骨架片：生物降解材料（硬脂酸、十八醇）+主药熔融制粒（或湿法制粒） 3.不溶性骨架片：EC、丙烯酸树脂+主药湿法制粒，骨架材料一般以粘合剂形式加入 设计与解决思路 ?释放度 1.偏慢：凝胶片HMPC粘度过大、制粒时间过长；压力大；不溶性片主药溶解性差（需增溶或加入致孔剂）；溶蚀片压力过大 2.偏快：凝胶片粘度小、主药制粒未被骨架充分包裹；不溶性骨架片孔道多（亲水材料）；压力小 3.不均匀：制粒不充分、粒度不均匀、压片塞冲、片差不好
2005年度GMP培训教材固体制剂车间岗位操作法
领料岗位： 1. 1.车间领料人负责车间各班组领料与退料方面的工作。 2. 2.领料员凭批生产指令或批包装指令领料领料时，须对所领用物料一一核 对，并作好相应记录。 3. 3.核对验收内容 3.1. 3.1.核对所有物料名称是否相符。 3.2. 3.2.原辅料是否有检验报告单，批号、规格、数量是否准确。 4. 4.核对验收准确无误后，即可发送各班组，并记录。 5. 5.进入洁净区的物料必须在外消间清洁，使其符合洁净要求后方可经缓冲 区进入洁净区。 6. 6.每批产品生产结束后，各班组将清场剩余的物料清理后交付领料人员。 7.7.领料人员将物料一一清点登记后，打包后退库。 8.8.退库时，须同仓库接料人员办理好交接。 9.9.退库物料要求准确、标志明确、包装整齐。 制粒岗位： 1. 1.上岗前的检查 1.1. 1.1.检查上批清场合格证； 1.2. 1.2.检查工器具是否齐备； 1.3. 1.3.检查设备的清洁卫生，试开空车，检查设备有无故障； 1.4. 1.4.对设备及所需工具进行消毒。 2. 2.制软材 2.1. 2.1.检查和核准衡器校验合格证是否在有效期内，校准零点。 2.2. 2.2.复核原辅料的名称、规格、批号、数量，根据生产指令的要求准确称量所需 原、辅料，做到一人称量一人复核，做好记录。 2.3. 2.3.按工艺要求配制粘合剂或润湿剂。 2.4. 2.4.将原辅料加入槽式混合机中按工艺规程规定的时间混合。 2.5. 2.5.加入规定量浸膏、粘合剂或润湿剂，采取渐加方式，边加边观察软材干湿度， 制成符合要求的软材，软材手握成团，捏之即散。 2.6. 2.6.及时认真填写好制软材原始记录，操作者签名。 2.7. 2.7.本岗位质量控制点： 2.7.1.2.7.1.按处方称配料、称量要准确 2.7.2.2.7.2.混料均匀 2.7. 3.2.7.3.粘合剂或润湿剂均匀加入。 3. 3.制粒 3.1. 3.1.按工艺要求准备筛网，装好，装筛网做到松紧适宜。 3.2. 3.2.开动摇摆颗粒机，将软材放进摇摆颗粒机的进料口。 3.3. 3.3.开动沸腾干燥床，将湿颗粒送进，根据工艺要求调节好干燥温度与风量。3. 4. 3.4.根据产品工艺规程的具体要求干燥相应的时间。 3.5. 3.5.干燥的颗粒移交到整粒工序整粒。 3.6. 3.6.及时填写原始记录。
广西科技大学 生物与化学工程学院 “固体制剂综合车间GMP设计” 课程设计说明书 题目：固体制剂综合车间GMP设计指导教师：廖兰 组别：第三组 小组成员及学号：韦炳生（2） 徐孔兰（2） 吴俊良（2） 覃桂芳（2） 梁翠娟（2） 梁晓斌（2） 日期：2016年11月22日
制药工艺学课程设计任务书（第三组） 设计题目固体制剂综合车间GMP设计（片剂5亿片/年，胶囊剂5 亿粒/年） 一、设计内容和要求 1.确定工艺流程及净化区域划分。 2. 每位组员详细叙述一个固体制剂工艺设备的工作原理、结构组成及关于此设备国内外的现状、研究前沿。 3. 物料衡算、设备选型。 计算基础数据。 年工作日：250天。生产班别：2班生产，每班8h，班有效工作时间6～7h。 生产方式：间歇生产。 假设片剂平均片重为0.3g/片，胶囊平均粒重为0.3g/粒；要求生产工艺流程中有两种或三种制粒方式，包装方式有铝塑包装和瓶装两种方式。（其它未给出的工艺参数，请参考文献自定） 4. 紧扣GMP规范要求设计车间工艺平面布置图。 5. 编写设计说明书。 二、设计成果 1.设计说明书一份，包括工艺概述、工艺流程示意图、物料衡算、工艺设备选型说明、主要设备一览表、车间工艺平面布置说明、车间技术要求、工艺流程及净化区域划分说明；每位学生的设备详细综述。 2.车间平面布置图一张（1：100）（A1，CAD制图）。 （注：加粗部分每位学生单独完成上交，其余部分以小组为单位上交）
目录 目录 (3) 1.布洛芬简介 (5) 2.性质与产品概况 (6) 2.1布洛芬胶囊的作用与特点 (6) 2.1.1胶囊剂的作用 (6) 2.1.2胶囊剂的特点 (6) 2.1.3胶囊剂产品概况 (6) 2.2布洛芬片剂 (7) 3.原辅料及质量要求 (9) 3.1 制备 (9) 3.1.1处方 (9) 3.1.2制法 (9) 3.3.3处方分析 (10) 3.2辅料的选用原则 (10) 3.3产品的质量标准 (10) 3.4工艺路线流程 (12) 3.4.1胶囊工艺路线流程 (13) 3.4.2片剂工艺路线流程 (14) 4.工艺路线的设计 (15) 4.1制备流程 (15) 4.1.1粉碎 (15) 4.1.2筛分 (15) 4.1.3混合 (15) 4.1.4制粒 (16) 4.1.5干燥 (16) 4.1.6整粒，总混 (16) 4.1.7填充、压片 (16) 4.1.8包装 (16) 5.物料衡算 (18) 5.1物料衡算基础 (18) 5.2物料衡算条件 (18) 5.3原辅料物料衡算 (18) 6.工艺的设备选型及说明 (23) 6.1工艺设备设计与选型的步骤 (23) 6.1.1工艺设备设计与选型概述 (23) 6.1.2工艺设备设计与选型的任务 (23) 6.1.3工艺设备设计与选型的原则 (23) 6.1.4主要设备选型与计算 (24)
附件1 普通口服固体制剂参比制剂选择和确定 指导原则 本指导原则适用于普通口服固体制剂仿制药质量和疗效一致性评价用参比制剂的选择和确定。 一、术语 仿制药是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品。 参比制剂是指用于仿制药质量和疗效一致性评价的对照药品，通常为被仿制的对象，如原研药品或国际公认的同种药物。参比制剂应为处方工艺合理、质量稳定、疗效确切的药品。 原研药品是指境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。 国际公认的同种药物是指在欧盟、美国、日本获准上市并获得参比制剂地位的仿制药。 二、选择原则 （一）参比制剂首选国内上市的原研药品。作为参比制剂的进口原研药品应与其原产国上市药品一致。若原研企业能证明其地产化药品与原研药品一致，地产化药品也可作为参比制剂使
用。 （二）若原研药品未在国内上市或有证据证明原研药品不符合参比制剂的条件，也可以选用在国内上市国际公认的同种药物作为参比制剂，其产品应与被列为参比制剂国家的上市药品一致。 （三）若原研药品和国际公认的同种药物均未在国内上市，可选择在欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品。 三、提出和推荐 （一）药品生产企业应按照上述原则，自行选择参比制剂，报食品药品监管总局仿制药质量一致性评价办公室（以下简称一致性评价办公室）备案。参比制剂备案表见附1。 （二）行业协会可按照上述原则，组织同品种药品生产企业提出参比制剂的选择意见，向一致性评价办公室推荐。参比制剂推荐表见附2。 （三）原研药品生产企业、国际公认的同种药物生产企业其产品如可满足参比制剂的条件，可主动向一致性评价办公室申报作为参比制剂。参比制剂申报表见附3。 四、备案和审核 （一）药品生产企业应根据国家仿制药质量和疗效一致性评价的任务要求和拟评价品种的情况，开展先期研究，拟定参比制剂，报一致性评价办公室备案。一致性评价办公室在60个工作
文件编号：TS-VD-QJ(P)-003-00 生效日期: 页码：共页 固体制剂车间口服固体制剂生产线 清洁验证方案 ****药业有限公司
确认方案起草 部门起草人职务签字日期质量部 固体制剂车间 生产技术部 确认方案审核 部门姓名职务签字日期质量部 生产副总 确认方案批准 批准人职务签字日期
目录 1. 目的-------------------------------------------------------------------- 2．概述-------------------------------------------------------------------- 3. 产品选择及风险分析------------------------------------------------------ 4. 确认小组---------------------------------------------------------------- 5. 确认用仪器及仪表的校准-------------------------------------------------- 6. 相关文件和人员培训的确认------------------------------------------------ 6.1 验证所需文件的确认----------------------------------------------------- 6.2 人员培训的确认--------------------------------------------------------- 7. 验证内容---------------------------------------------------------------- 8. 偏差分析及处理---------------------------------------------------------- 9. 结果与评价--------------------------------------------------------------
XX科技大学 生物与化学工程学院 “固体制剂综合车间GMP设计” 课程设计说明书 题目：固体制剂综合车间GMP设计 指导教师：廖兰 组别：第三组 小组成员及学号：韦炳生（5） 徐孔兰（6） 吴俊良（7） 覃桂芳（8） 梁翠娟（9） 梁晓斌（0） 日期：2016年11月22日 制药工艺学课程设计任务书（第三组） 设计题目固体制剂综合车间GMP设计（片剂5亿片/年，胶囊剂5
亿粒/年） 一、设计内容和要求 1.确定工艺流程及净化区域划分。 2. 每位组员详细叙述一个固体制剂工艺设备的工作原理、结构组成及关于此设备国内外的现状、研究前沿。 3. 物料衡算、设备选型。 计算基础数据。 年工作日：250天。生产班别：2班生产，每班8h，班有效工作时间6～7h。 生产方式：间歇生产。 假设片剂平均片重为0.3g/片，胶囊平均粒重为0.3g/粒；要求生产工艺流程中有两种或三种制粒方式，包装方式有铝塑包装和瓶装两种方式。（其它未给出的工艺参数，请参考文献自定） 4. 紧扣GMP规X要求设计车间工艺平面布置图。 5. 编写设计说明书。 二、设计成果 1.设计说明书一份，包括工艺概述、工艺流程示意图、物料衡算、工艺设备选型说明、主要设备一览表、车间工艺平面布置说明、车间技术要求、工艺流程及净化区域划分说明；每位学生的设备详细综述。 2.车间平面布置图一X（1：100）（A1，CAD制图）。 （注：加粗部分每位学生单独完成上交，其余部分以小组为单位上交） 目录 目录2 1.布洛芬简介4 2.性质与产品概况5 2.1布洛芬胶囊的作用与特点5 2.1.1胶囊剂的作用5 2.1.2胶囊剂的特点5 2.1.3胶囊剂产品概况5 2.2布洛芬片剂6 3.原辅料及质量要求8 3.1 制备8 3.1.1处方8
普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原 则 本指导原则适用于仿制药质量一致性评价中普通口服固体制剂溶出曲线测定方法的建立和溶出曲线相似性的比较。 一、背景 固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透等，因此，药物的体内溶出和溶解对吸收具有重要影响。 体外溶出试验常用于指导药物制剂的研发、评价制剂批内批间质量的一致性、评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的一致性等。 普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线相似性的方法，评价仿制制剂的质量。溶出曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降低两者出现临床疗效差异的风险。 二、溶出试验方法的建立溶出试验方法应能客观反映制剂特点、具有适当的灵敏度和区分力。可参考有关文献，了解药物的溶解性、渗透性、pKa 常数等理化性质，考察溶出装置、介质、搅拌速率和取样间隔期等试验条件，确定适宜的试验方法。
（一）溶出仪 溶出仪需满足相关的技术要求，应能够通过机械验证及性能验证试验。必要时，可对溶出仪进行适当改装，但需充分评价其必要性和可行性。 溶出试验推荐使用桨法、篮法，一般桨法选择50—75转/分钟，篮法选择50—100转/分钟。在溶出试验方法建立的过程中，转速的选择推荐由低到高。若转速超出上述规定应提供充分说明。 （二）溶出介质 溶出介质的研究应根据药物的性质，充分考虑药物在体内的环境，选择多种溶出介质进行，必要时可考虑加入适量表面活性剂、酶等添加物。 1.介质的选择 应考察药物在不同pH值溶出介质中的溶解度，推荐绘制药物的pH-溶解度曲线。 在确定药物主成分稳定性满足测定方法要求的前提下，推荐选择不少于3种pH值的溶出介质进行溶出曲线考察，如选择pH 值、和的溶出介质。对于溶解度受pH值影响大的药物，可能需 在更多种pH值的溶出介质中进行考察。推荐使用的各种pH值溶出介质的制备方法见附件。
普通口服固体制剂溶出度试验 技术指导原则 一、前言 本指导原则适用于普通口服固体制剂，包括以下内容： （1）溶出度试验的一般要求； （2）根据生物药剂学特性建立溶出度标准的方法； （3）溶出曲线比较的统计学方法； （4）体内生物等效性试验豁免（即采用体外溶出度试验代替体内生物等效性试验）的一般考虑。 本指导原则还针对药品的处方工艺在批准后发生变更时，如何通过溶出度试验确认药品质量和疗效的一致性提出了建议。附录对溶出度试验的方法学、仪器和操作条件进行了概述。 二、背景 固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。由于药物的溶出和溶解对吸收具有重要影响，因此，体外溶出度试验有可能预测其体内行为。基于上述考虑，建立普通口服固体制剂（如片剂和胶囊）体外溶出度试验方法，有下列作用： 1.评价药品批间质量的一致性；
2.指导新制剂的研发； 3.在药品发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场所变更和生产工艺放大），确认药品质量和疗效的一致性。 在药品批准过程中确定溶出度标准时，应考虑到药物的溶解性、渗透性、溶出行为及药代动力学特性等因素，以保证药品批间质量的一致性、变更以及工艺放大前后药品质量的一致性。 对于新药申请，应提供关键临床试验和/或生物利用度试验用样品以及其他人体试验用样品的体外溶出度数据。对于仿制药申请，应在溶出曲线研究的基础上制定溶出度标准。无论是新药还是仿制药申请，均应根据可接受的临床试验用样品、生物利用度和/或生物等效性试验用样品的溶出度结果，制定溶出度标准。 三、生物药剂学分类系统 根据药物的溶解性和渗透性，推荐以下生物药剂学分类系统（BCS）（Amidon 1995）： 1类：高溶解性–高渗透性药物 2类：低溶解性–高渗透性药物 3类：高溶解性–低渗透性药物 4类：低溶解性–低渗透性药物
口服固体制剂车间设计 口服固体制剂车间GMP设计原则 固体制剂车间GMP设计原则及技术要求工艺设计在固体制剂车间设计中起到核心作用，直接关系到药品生产企业的GMP验证和认证。 应遵循以下设计原则和技术要求。 1、根据GMP及其《洁净厂房设计规范》 (GB 50073—2001)和国家关于建筑、消防、环保、能源等方面的规范设计。 2、固体制剂车间在厂区中布置应合理，应使车间人流、物流出人口尽量与厂区人流、物流道路相吻合，交通运输方便。由于固体制剂发尘量较大其总图位置应不影响洁净级别较高的生产车间如大输液车间等。在生产过程中产生的容易污染环境的废弃物的专用出口，避免对原辅料和内包材造成污染。 3、若无特殊要求，生产内别为丙类，耐火等级二级。洁净度300000级、温度18℃～26℃、相对湿度45℅～65℅。 4、充分利用建设单位现有的技术、装备、场地、设施。要根据生产和投资规模合理选用生产工艺设备，提高产品质量和生产效率。设备布置便于操作，辅助区布置适宜。为避免外来因素对药品产生污染，洁净生产区只设置与生产有关的设备、设施和物料存放间。空压站、除尘间、空调系统、配电等公用辅助设施，均应布置在一般生产区。 5、粉碎机、旋振筛、整粒机、压片机、混合制粒机需设置除尘装置。热风循环烘箱、高效包衣机的配液需排热排湿。各工具清洗间墙壁、地面、吊顶要求防霉且耐清洗。 相关工序的特殊要求（见图 A B）
备料室的设置 综合固体制剂车间原辅料的处理量大，应设置备料室，并布置在仓库附近，便于实现定额定量、加工和称量的集中管理。生产区用料时由专人登记发放，司确保原辅料领用。车间 与仓库在一起，可减少或避免人员的误操作所 造成的损失。仓库布置了备料中心，原辅料在 此备料，直接供车间使用。车间内不必再考虑 备料工序，可减少生产中的交叉污染。 固体制剂车间产尘的处理 固体制剂车间特点是产尘的工序多，班次 不一。发尘量大的粉碎、过筛、制粒、干燥、 整粒、总混、压片、充填等岗位，需设计必要 的捕尘、除尘装置（见左图） 产尘室内同时设置回风及排风，排风系统 均与相应的送风系统连锁，即排风系统只有在迭风系统运行后才能开启，避免不正确的操作，以保证洁净区相对室外正压（见图）。
附件1 普通口服固体制剂溶出度试验 技术指导原则 一、前言 本指导原则适用于普通口服固体制剂，包括以下内容：（1）溶出度试验的一般要求；（2）根据生物药剂学特性建立溶出度标准的方法；（3）溶出曲线比较的统计学方法；（4）体内生物等效性试验豁免（即采用体外溶出度试验代替体内生物等效性试验）的一般考虑。 本指导原则还针对药品的处方工艺在批准后发生变更时，如何通过溶出度试验确认药品质量和疗效的一致性提出了建议。附录对溶出度试验的方法学、仪器和操作条件进行了概述。 二、背景 固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。由于药物的溶出和溶解对吸收具有重要影响，因此，体外溶出度试验有可能预测其体内行为。基于上述考虑，建立普通口服固体制剂（如片剂和胶囊）体外溶出度试验方法，有下列作用： 1.评价药品批间质量的一致性； 2.指导新制剂的研发；
3.在药品发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场所变更和生产工艺放大），确认药品质量和疗效的一致性。 在药品批准过程中确定溶出度标准时，应考虑到药物的溶解性、渗透性、溶出行为及药代动力学特性等因素，以保证药品批间质量的一致性、变更以及工艺放大前后药品质量的一致性。 对于新药申请，应提供关键临床试验和/或生物利用度试验用样品以及其他人体试验用样品的体外溶出度数据。对于仿制药申请，应在溶出曲线研究的基础上制定溶出度标准。无论是新药还是仿制药申请，均应根据可接受的临床试验用样品、生物利用度和/或生物等效性试验用样品的溶出度结果，制定溶出度标准。 三、生物药剂学分类系统 根据药物的溶解性和渗透性，推荐以下生物药剂学分类系统（BCS）（Amidon 1995）： 1类：高溶解性–高渗透性药物 2类：低溶解性–高渗透性药物 3类：高溶解性–低渗透性药物 4类：低溶解性–低渗透性药物 上述分类原则可作为制定体外溶出度质量标准的依据，也可用于预测能否建立良好的体内-体外相关性（IVIVC）。在37±1℃下，测定最高剂量单位的药物在250mL pH值介于1.0和8.0之间的溶出介质中的浓度，当药物的最高剂量除以以上介质中的药物浓度小于或等于250mL时，可认为是高溶解性药物。一般情
固体制剂车间多品种共线生产风险评估报告
编号：FX-SC-2015-002 固体制剂车间多品种共线生产 风险评估报告 起草部门及职务责任人签名起草日期 审核部门及职务责任人签名审核日期批准人责任人签名批准日期 吉林九鑫制药股份有限公司 二零一五年五月
固体制剂车间多品种共线生产风险评估报告 目录 1 概述 1.1相关品种明细 1.2具体的设备明细 2 风险评估标准 3 找出评估风险点 4 对提出的风险点进行评估 4.1原料性质风险评估 4.2设备清洁风险评估 5 结论
1 概述 公司生产的口服固体制剂品种有39个品种， 39个批准文号,其中片剂品种2个，胶囊剂品种3个，颗粒剂品种2个，水丸、水蜜丸、浓缩丸剂品种5个，大蜜丸剂品种27个。常年生产的品种4个。公司配备了先进的符合2010版GMP 要求的生产设备，配套了完善的GMP 文件软件系统，对生产线的各个关键操作环节进行同步监控。 1.1相关品种明细如下： 剂型 品种名称 丸剂 大蜜丸 偏瘫复原丸、补中益气丸、大山楂丸、二十七味定坤丸（定坤丸）、附子理中丸、舒肝丸、太极丸、天王补心丸、小活络 丸、杞菊地黄丸、大活络丸、回天再造丸、琥珀安神丸、八珍益母丸、桂附地 黄丸、参桂再造丸、通宣理肺丸、艾附暖宫丸、橘红丸、牛黄上清丸、利膈丸、 紫蔻丸、朱砂安神丸、百合固金丸、十 全大补丸、人参归脾丸、六味地黄丸、 水丸、 水蜜丸、浓 缩丸 清热暗疮丸、六味地黄丸、更年宁、人 参再造丸、银翘解毒丸 胶囊剂 胃乐新胶囊、乙肝扶正胶囊、速感宁胶 囊 片剂 咽炎片、消积健儿片 颗粒剂 益肾灵、通脉颗粒 1.2具体的设备明细如下： 序号 设备名称 型号规格 设备编号 生产厂家 1 高效强力性竖式混合机 SGTJ-046 黑龙江省迪尔 制药机械有限公司 2 不锈钢粉碎机 FS-320 SGTJ-013 丹东市制药机械有限公司
固体制剂常用辅料 一固体制剂分类 1.散剂(Powders)也称粉剂，系药物与适宜的辅料经粉碎、均匀混合而制成的干燥粉末状制 剂。供内服或外用。一般可用以下三种方法对散剂进行分类：1、按组成药味的多少，可分 为单散剂与复散剂；2、按剂量情况，可分为分剂量散与不分剂量散；3、按用途，可分为溶 液散、煮散、吹散、内服散、外用散等。 这种古老的传统固体剂型，在化学药品中应用不多，但在中药制剂中仍有一定的应用。这是因为散剂具有以下一些特点：1、粉碎程度大，比表面积大、易分散、起效快；2、外用覆盖面大，具保护、收敛等作用；3、制备工艺简单，剂量易于控制，便于小儿服用；4、储存、运输、携带比较方便。 《医源资料库》：散剂，药物剂型之一。药物研成粉末为散。可内服又可外用。内服：粗 末加水煮服；细末用白汤、茶、米汤或酒调服。外用：研成极细末，撒于患处，或用酒、醋、蜜等调敷于患处。 早在《黄帝内经》就有散剂治疗疾病的记载。由于散剂表面积较大，具有易分散、便于吸收、奏效较快的特点，至今仍是中医常用的治疗剂型。散剂制法简单，当不便服用丸、片、胶囊 等剂型时，均可改用散剂。散剂可分为内服散和外用散两种。内服散又可分为煮散（是中药特有的剂型之一，粉末较一般散剂为粗，不直接吞服而采用酒浸或煎汤的方式煎制，服时有连渣吞服者，有去渣服汤者，视处方具体规定而异。如银翘散、五积散等）、一般散（如平 胃散）两种，外用散剂，又可分为撒布散（如桃花散）、吹入散（如锡类散）、眼用散（如 八宝眼散）及牙用散（如牙疼散）等。 2.颗粒剂（Granules）系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，颗粒 剂可分为可溶颗粒(通俗为颗粒)、混悬颗粒剂、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等，若粒径在105－500微米范围内，又称为细粒剂。其主要特点是可以直接吞服，也可以 冲入水中饮入，应用和携带比较方便，溶出和吸收速度较快。 3.片剂是药物与辅料均匀混合后压制而成的片状或异形片状的固体制剂。片剂以口服普通片为主，也有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、泡腾片、阴道片、速释或缓释或控 释片与肠溶片等。
****制药有限责任公司GMP考试试卷 (固体制剂车间) 一、填空题（每空0.5分，共16分） 1、洁净区仅限于该区域（生产操作）人员和经批准的人员进入。 2、生产区不得存放（非生产物品）和（个人杂物）。 3、生产设备应有明显的（状态标志）并定期维修（保养）和（验证）。 5、生产事故划分为重大生产事故、（一般生产事故）、（差错事故）。 7、管道状态标志有：绿色（常水）、红色（蒸汽）、白色：真空、蓝色：空 压、黄色（物料）、黑色（三废）。 8、生产垃圾中不允许混有（标签）、（说明书）及印有说明书内容的小盒、中 盒、套盒。 10、公司保密级别分别是（绝密）、（机密）、（秘密）。 11、随时注意保持个人清洁卫生，做到四勤（勤剪指甲）、（勤理发剃须）、 （勤换衣服）、（勤洗澡）。 12、中药片剂的主要优点有：剂量（准确），质量（稳定），某些易氧化变质 或潮解的药物，可借助（包衣或包合作用）加以保护，生产（机械化、自动）化程度高、服用、携带、贮藏等较（方便）。 13、片剂辅料必须具有较高的物理和化学稳定性，不得与（主药及其他辅料） 起反应，不影响主药的（释放、吸收和含量测定），对人体（无害），且价格（低廉）。 14、市售的空心胶囊其大小以号数表示，（“000”）号为最大，（“5”）号 最小。 二、名词解释（每题3分，共15分） 1、洁净区：需要对尘粒及微生物含量进行控制的房间或区域。其建筑结构，装 备及其使用均具有减少该区域污染源的介入、产生、滞留的功能。 2、批号：在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出 来的一定数量的药品为一批。于用识别“批”的一组数字或字母加数字，用以追溯和审查该药品的生产历史。 3、理论值：为按照所用的原料量，在生产中无任何损失或差错的情况下得出的 最大值。 4、生产事故：凡因违反工艺、标准岗位的操作法或因错误操作而停产、设备损 坏、工作场地污染，原辅料、半成品及成品损失，称生产事故。
附件1 仿制药质量和疗效一致性评价工作中 改规格药品（口服固体制剂）评价的一般考虑 为贯彻《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）和《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）的精神，国家食品药品监督管理总局发布了《关于落实〈国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见〉有关事项的公告》（2016年第106号）和《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》（2016年第61号通告）等多个技术指导原则，本文是上述指导原则的补充文件。 改规格药品系指该规格在美国、欧盟或日本均未获准上市，或无法确定同规格参比制剂的药品。 本文件适用于仿制药质量和疗效一致性评价工作中口服固体制剂改规格药品的评价。评价工作包括但不限于本文件中描述的内容。 一、概述 我国已批准上市的药品中存在部分改规格产品，对这部分产品的再评价是仿制药质量和疗效一致性评价的重要组成部分。药 —1——
品的规格及用法用量依据上市前临床试验确定，因此增加规格一般应依据原研药说明书的用法用量来确定。为加强对药品规格的管理，防止不合理药品规格给临床用药带来混乱，原国家食品药品监督管理局发布了《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》（食药监注函〔2004〕91号），对增加药品规格的补充申请进一步提出严格要求，申请增加的规格不得改变原用法用量或者适用人群。改规格药品的评价包括药学和临床试验等方面内容。 二、评价内容 （一）改规格的科学性和合理性 改规格药品首先应结合原研药品规格的上市情况，充分论证改规格的科学性、合理性和必要性。 药品规格的变更应在其使用说明书规定的用量范围内，在适应症相同的情况下，不得改变药品原批准的用法用量或适用人群，其规格一般不得小于单次最小给药剂量，也不得大于单次最大给药剂量。 （二）药学评价 以该品种原规格参比制剂（以下简称参比制剂）为对照，系统进行药学对比研究，如生产企业同时拥有已通过一致性评价的与参比制剂相同的产品，亦应进行对比研究，并对上述制剂质量的异同与优劣进行评价。研究内容主要包括以下几个方面： 1.处方筛选与工艺优化：对照参比制剂与所改规格的要求， —2——
固体制剂车间2011年年终总结 公司领导： 2011年即将过去。回顾一年来车间工作紧紧围绕在公司生产，上规模，经营不放松，多品种，多规格，努力保障生产正常及按时，按量，按质完成销售所需的目标任务，全力展开工作。由于企业近几年销售和生产不正常，导致车间生产任务不饱和，职工收入低，工作积极性差，对企业前途担忧，生产一线骨干流失严重，物资供应又不能及时保障，部门之间协调难度较大，使生产周期滞后。针对这些问题，车间在公司领导下，生技部及相关部门的大力支持下，攻坚克难，努力想办法解决问题，保障了车间的生产基本正常，圆满完成了2011年度生产任务，现将工作汇报如下： 一：加强人员管理、确保生产任务按时完成 由于车间各工序人员流失较多，组织生产困难较大，车间加强了对新招员工GMP的培训并严格管理，新、老员工合理搭配，车间各工序职工思想基本稳定。生产方面，由于今年销售差，生产任务少且品种更换频繁，造成生产，人员安排难度大，车间积极配合生技部周密安排，集中生产，全面完成了2011年度生产任务。特别是在今年九月份生产过程中生产任务重、时间紧、人员少的情况下，公司总经理亲自带领行政、后勤人员不分白天、晚上到车间帮助生产提前完成了当月生产任务。 二：加强质量管理、提高生产工艺、降低产品成本 车间严格按照GMP操作规范要求，狠抓落实，产品质量明显提高。
车间在生产过程中积极配合生技部对小儿感冒颗粒进行了工艺调整。原来小儿感冒颗粒制粒工序生产软材时，制粒难度大，收率低，成本高且职工不愿做，通过生技部、车间多次试制终于解决了制粒工序制粒难题，使小儿感冒颗粒生产一次收率提高了25%，降低了生产成本。同时配合生技部对复方穿心莲片的生产试制，复方对乙酰氨基酚片的工艺调整等工作。 三、加强车间现场监督检查及定期消毒制度，确保产品质量 车间由于新招员工较多对GMP要求了解少，容易出现差错，车间为了更好地落实GMP管理，车间加强培训并要求各工序班组长、在生产过程中进行现场传、帮、带。车间管理人员不定时进行监督检查，发现问题立即解决。固体制剂车间颗粒剂生产占全年生产任务85％，且都是由白糖为填充剂，对微生物限度检查要求尤为重要，车间加强了对各工序生产前及生产后的清场、消毒监督检查，并安排专人定期对洁净区、一般区进行熏蒸消毒，车间全年未发生产品质量及微生物限度检查质量事故。 四：加强安全生产 车间积极配合公司安全部门工作，对车间安全工作落实专人负责，常抓不懈，发现问题及时整改。把安全生产贯穿车间工作的全部，全年车间安全生产全面达标。 五：存在的问题及其他方面 通过总结我们也看到了车间在生产管理及员工思想工作上，后备技术人员培养方面，有待提高主动性和加强管理。
固体制剂技术 本模块主要有散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、滴丸剂、中药丸剂等常用固体剂型，在药物制剂的品种中约占70%。固体制剂与液体制剂相比，物理、化学稳定性好，生产制造成本较低，服用与携带方便；制备过程的前处理经历相同的单元操作，以保证药物的均匀混合与准确剂量，而且剂型之间有着密切的联系。 固体剂型（如片剂）在规定的时间内未能溶出规定量的药物（称为溶出度不合格），显然该片剂将无法发挥其应有的疗效。也就是说，片剂口服后，必须经过崩解、溶出、吸收等几个过程，其中任何一个环节发生问题都将影响药物的实际疗效。上述几个过程可以图解如下： 片剂→崩解（裂碎成小颗粒）→药物从小颗粒中溶出→胃肠液中的药物溶液→药物从胃肠粘膜吸收进入血液循环→分布于各个组织器官→发挥治疗作用未崩解的片剂，其表面积十分有限，溶出量很小，溶出速度也很慢；崩解后，形成了众多的小颗粒，所以总表面积急剧增加，药物的溶出量和溶出速度一般也会大大加快。口服固体剂型吸收快慢的顺序一般是：散剂＞颗粒剂＞胶囊剂＞片剂＞丸剂。关于药物的理化性质如溶解度、晶型、粒度等对溶出的影响，将在制剂的有效性评价中阐述。 思考对于片剂、散剂、胶囊剂等多数固体剂型来说，Noyes－Whitney方程可说明剂型中药物溶出的规律。据此，改善药物的溶出速度可采取那些方法？ （放在PPT中）提示：Noyes－Whitney方程的形式是：dC/dt = k S Cs 上式表明，药物从固体剂型中的溶出速度dC/dt与溶出速度常数k、药物粒子的表面积S、药物的溶解度Cs成正比。 ①可采用药物微粉化的方法来增加表面积S，从而加快药物的溶出速。 ②制备研磨混合物：疏水性药物单独粉碎时，随着粒径的减小，比表面积增大，表面自由能增大，粒子易发生重新聚集的现象。与此同时，会使片剂的疏水性增强，不利于片剂的崩解和溶出。如果将这种疏水性的药物与大量的水溶性辅料共同研磨粉碎制成混合物，在细小的药物粒子周围吸附着大量水溶性辅料的粒子，这样就可以防止细小药物粒子的相互聚集；当水溶性辅料溶解时，细小的药物粒子便直接暴露于溶出介质，所以溶解（出）速度大大加快。例如，将疏水性的地高辛、氢化可的松等药物与20倍的乳糖球磨混合后，干法制粒压片来提高溶出速度。 ③制成固体分散物：将难溶性药物制成固体分散物，使药物以分子或离子形式分散在易溶性的高分子载体中，是改善溶出速度的有效方法。例如，用吲哚美辛与PEG600O（1︰9）制成固体分散物后，再加入适宜辅料压片，其溶出度可得到很大的改善。 ④吸附于“载体”后压片：将难溶性药物溶于能与水混溶的无毒溶剂（如PEG400）中，然后用硅胶一类多孔性的载体将其吸附，最后制成片剂。由于药物以分子的状态吸附于硅胶，所以在接触到溶出介质或胃肠液时，很容易溶解，
口服固体制剂车间工艺流程 口服固体制剂车间主要是进行药剂压片包装、散剂包装和胶囊填充包装等加工。车间工艺布置避免人流、物流混杂，洁净区和非洁净区严格区分。为保护车间良好的卫生环境，设有器具清洗。存放及洁具清洗、存放的位置。人流入口设换鞋间、经更衣洗手后进入车间生产区域。进入D级洁净区的人员要求经脱外衣、洗手、穿洁净衣、手消毒后方可进入。该车间是合成药车间和中药车间的后续工段，主要原辅料是来自于合成药和中药提取生产线上的产品。 固体制剂原料由企业其他车间生产或者直接外购原料经过粉碎过筛后与经处理的淀粉蔗糖等辅料浓缩液混合制膏，经过干燥、粉碎后进行制粒再干燥、整粒、总混工序。然后再根据剂型要求进行压片、胶囊填充内包装等工序最终生产出符合要求的片剂、胶囊和散剂。该生产线工艺流程图见图1-10。
图10-10 口服固体制剂车间工艺流程图 制膏：各车间生产的原料药和外购的原料药经配料后进行粉碎过筛处理，细药剂粉末备用，叫粗药剂粉末返回重新进行粉碎处理。蔗糖淀粉等制粒原辅料浆经提取过滤后制成浓缩液与处理好的细药剂粉末混合均匀制成膏状； 干燥：对制好的膏状药进行烘干处理，以去除大部分水制 膏 表示D 级洁净区 配 料 粉碎 过筛 干 燥 粉碎 过筛 制 粒 提 取 净 料 干 燥 内包装 整粒 总混 胶囊充填 压 片 内包装 抛光、检囊 过 滤 入 库 入 库 内包装 外包装 外包装 外包装 外包装标签 浓缩液 微量粉末 微量粉末
分； 粉碎、过筛：对烘干后的块状药，进行粉碎处理，粉碎后进行过筛处理，符合要求细药粉进入制粒工段，粒径较大的粉末再进行粉碎处理； 制粒：制成的细粉末与原料药细粉末按一定的比例再进行混合，在制粒机中制成小颗粒状的药剂； 干燥：对颗粒药剂进行再干燥，以进一步去除药剂中的水分； 整粒、总混：对成型的药剂进行整粒处理，使药剂粒径大小均匀，再进行充分混合，供下一工段使用，整粒后有三种剂型制作工艺，根据不同产品选用不同工艺； 散剂包装：对颗粒状的药剂直接进行定量内包装分装； 片剂包装：对颗粒状的药剂进行压片处理，使药剂成为一定规格形状的密实药片，再进行铝塑膜或者分瓶封装； 胶囊：处理好的颗粒状药剂通过自动胶囊充填设备进行充填，完成后进行胶囊表面抛光处理，再进行检验，合格后进行铝塑膜或者分瓶封装；
附件2 普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较 指导原则 本指导原则适用于仿制药质量一致性评价中普通口服固体制剂溶出曲线测定方法的建立和溶出曲线相似性的比较。 一、背景 固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透等，因此，药物的体内溶出和溶解对吸收具有重要影响。 体外溶出试验常用于指导药物制剂的研发、评价制剂批内批间质量的一致性、评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的一致性等。 普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线相似性的方法，评价仿制制剂的质量。溶出曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降低两者出现临床疗效差异的风险。 二、溶出试验方法的建立 溶出试验方法应能客观反映制剂特点、具有适当的灵敏度和区分力。可参考有关文献，了解药物的溶解性、渗透性、pKa常
数等理化性质，考察溶出装臵、介质、搅拌速率和取样间隔期等试验条件，确定适宜的试验方法。 （一）溶出仪 溶出仪需满足相关的技术要求，应能够通过机械验证及性能验证试验。必要时，可对溶出仪进行适当改装，但需充分评价其必要性和可行性。 溶出试验推荐使用桨法、篮法，一般桨法选择50—75转/分钟，篮法选择50—100转/分钟。在溶出试验方法建立的过程中，转速的选择推荐由低到高。若转速超出上述规定应提供充分说明。 （二）溶出介质 溶出介质的研究应根据药物的性质，充分考虑药物在体内的环境，选择多种溶出介质进行，必要时可考虑加入适量表面活性剂、酶等添加物。 1.介质的选择 应考察药物在不同pH值溶出介质中的溶解度，推荐绘制药物的pH-溶解度曲线。 在确定药物主成分稳定性满足测定方法要求的前提下，推荐选择不少于3种pH值的溶出介质进行溶出曲线考察，如选择pH 值1.2、4.5和6.8的溶出介质。对于溶解度受pH值影响大的药
XX制药有限公司第 1 页共 9 页 微生物限度方法适用性试验报告 文件编号：XXX XXXX制药有限公司
微生物限度方法适用性试验报告 起草人_____________ 部门____________ 日期___________ 审核人_____________ 部门____________ 日期___________ 批准人_____________ 日期__________ _
1、概述 本公司主要产品之一，本产品已进行批量生产并已进行工艺验证,微生物检验相对稳定，由于《中华人民共和国药典》2015年版对微生物限度检查方法改变，其产品的微生物检验方法和培养基发生改变，可能影响检验结果的准确性。为确保检测方法的准确性及适应性，测定方法的可靠性进行验证，根据样品特性制定检验方法和检验条件，按制定的方法进行试验，根据验证结果判断是否符合验证标准。 2、验证依据：《中华人民共和国药典》2015版四部通则1105非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法、1106非无菌产品微生物限度检查：控制菌检查法、1107非无菌药品微生物限度标准。 3、验证目的 建立该产品的微生物限度检查方法，并对其有效性进行评价，确保试验方法的完整性，保证检验结果的可靠性。 4 、验证小组成员及职责 5、主要验证用仪器仪表的校验 结果： 确认人：日期：
6、验证用菌种及培养基
7、试验菌悬液制备 7.1 需氧菌总数计数方法适用性试验、霉菌和酵母菌总数计数方法适用性试验菌株培养接种金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌于胰酪大豆胨琼脂培养基上，于30-35℃培养3天；接种白色念珠菌、黑曲霉于胰酪大豆胨琼脂培养基上，于30-35℃培养5天，用于需氧菌总数计数方法适用性试验。 接种白色念珠菌、黑曲霉于沙氏葡萄糖琼脂培养基上，于20-25℃培养5天，用于霉菌和酵母菌总数计数方法适用性试验。 取金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌、白色念珠菌的新鲜培养物，用pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液制成适宜浓度的菌悬液；取黑曲霉的新鲜培养物加人3～5ml含0.05% (m l/m l)聚山梨酯8 0的pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液将孢子洗脱。然后，采用适宜的方法吸出孢子悬液至无菌试管内，用含0.05%(ml/ml)聚山梨酯80的pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液制成适宜浓度的黑曲霉孢子悬液。 菌液制备后若在室温下放置，应在2小时内使用；若保存在2?8℃，可在24小时内使用。黑曲霉孢子悬液可保存在2?8℃ ,在验证过的贮存期内使用。 7.2 大肠埃希菌检查方法适用性实验菌株培养 将大肠埃细菌接种于胰酪大豆胨琼脂培养基上，30-35℃培养18-24小时，取培养物适量，用pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液制成适宜浓度的菌悬液。 菌液制备后若在室温下放置，应在2小时内使用；若保存在2?8℃，可在24小时内使用。 8、供试液的制备 取供试品10g，加pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液至100ml，混匀，制成1：10的供试液。 8.1需氧菌总数、霉菌及酵母菌总数计数方法适用性试验 8.1.1试验组取上述1:10供试液1ml和不大于100cfu试验菌（金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌、白色念珠菌、黑曲霉），分别注入无菌平皿中，立即倾注胰酪大豆胨琼脂培养基，每株试验菌平行制备2个平皿，按平皿法测定其菌数。 取上述1:10供试液1ml和不大于100cfu试验菌（白色念珠菌、黑曲霉），分别注入无菌平皿中，立即倾注沙氏葡萄糖琼脂培养基，每株试验菌平行制备2个平皿，按平皿法测定其菌数。 胰酪大豆胨琼脂培养基用于需氧菌总数计数；沙氏葡萄糖琼脂培养基用于霉菌和酵