药物合成综述

药物合成综述

【前言】

药物合成技术是在有机化学的理论基础上，用现代科学手段，深入细致地研究药物合成的基本反应和方法。药物合成技术是以有机合成药物作为研究对象，主要任务是研究药物合成反应的机制、反应物结构、反应条件与反应方向和反应产物之间的关系，反应的主要影响因素，试剂特点，应用范围与限制等；探讨药物合成反应的一般规律和特殊性质以及各基本反应之间的关系。本课程是制药专业的一门必修主干课程，主要学习药物合成中常用的有机合成反应及所采取的技术方法。由于药物结构的复杂性、多样性，使其合成制备过程与一般的化学品的制备有较大的区别。药物合成的本质主要体现在有机官能团的转化、目标分子骨架建立以及选择性控制方法上。随着科学技术的发展，药物合成技术已不再局限于单纯的化学合成反应。

【关键词】

药物合成技术、研究内容、特点、药物合成反应分类

【正文】

1药物合成反应分类

按官能团的演变规律分类经过化学反应，有机化合物分子中引入某些原子或原子团。根据引入的原子或基团的不同，药物合成反应可分为卤化、烃化、酰化、缩合氧化、还原、重排等反应类型。这种分类方法不仅能体现实现物质之间官能团转化所采用的方法、试剂、条件等具体内容，对于创立新的合成路线实现每一药物合成反应的具体条件，给予了系统的归纳。

1卤化反应

一、卤化反应的概念

有机化合物分子中引入卤素原子的反应称为卤化反应。根据引．人卤素的不同，又可分为氟化、氯化、溴化和碘化。由于不同种类卤素的活性和碳-卤键的稳定性差异等因素，氟化、氯化、溴化和碘化也各有其不同的特点。其中，氯化和溴化较为常用。近年来，随着含氟药物在临床上的应用呈上升趋势，氟化反应也相应引起了人们的关注。卤素原子的引入可以使有机化合物的理化性质、生理活性发生一定变化，同时它又能容易地转化成其他官能团，

或者被还原除去。因此，卤化反应在药物合成中的应用非常广泛。

1．制备药物中间体如17a-羟基黄体酮，C21位引人碘后，反应活性增大，易与醋酸钾反应，生成糖皮质激素醋酸可的松。

2．制备具有不同生理活性的含卤素的有机药物如抗菌药氯霉素、诺氟沙星，抗肿瘤药氟尿嘧啶，拟肾上腺素药克仑特罗等。

3．提高反应选择性卤素原子可作为保护基、阻断基等。

二、卤化反应的类型

1.加成反应氯或溴素对烯烃的加成是药物合成中最重要的卤素加成反应。有机氯或

溴化物常常是重要的药物合成中间体。

2.取代反应有机化合物分子中的氢原子被其他原子或基团所代替的反应称为取代

反应。

3.置换反应有机化合物分子中，氢以外的原子或基团被其他原子或基团所代替的反

应称为置换反应。

三、常用卤化剂及其特点

卤化反应是借助卤化剂的作用来完成的。卤化剂主要有卤素、卤化氢、含硫卤化剂、含磷卤化剂、次卤酸盐及N-卤代酰胺等。在卤素中，原子量越小，越容易进行卤代反应；其相应的有机卤化物就越稳定，反应活性越小。在不同条件下，卤素能与不饱和烃发生加成反应，与芳烃、羰基化合物发生取代反应。卤素的反应活性：P2>C12>Br2>12。卤化氢卤化剂与烯烃、炔烃、环醚发生加成反应，与醇发生置换反应，制备相应的卤化物。卤化氢的反应活性：HI>HBr>HCl>HF。氢卤酸有较强的刺激性和腐蚀性，使用时需加以注意。

含硫卤化剂和含磷卤化剂是一类活性较强的常用卤化剂。

1．氯化亚砜是常用的良好试剂，反应活性较强，可用于醇羟基和羧羟基的氯置换反应，因为反应中生成的氯化氢和二氧化硫均为气体，易挥发除去而无残留物，产品易纯化。但是，大量的氯化氢和二氧化硫逸出，会污染环境，需进行三废除理。

2．五氯化磷可将脂肪酸或芳香酸转化成酰氯。由于反应生成的POCl3一般借助分馏法去除，故要求制得的酰氯沸点应与POCl3的沸点有较大差距。以利得到较纯的产品。由于五氯化磷的选择性不高，在制备酰氯时，羧酸分子中不应含有羟基、醛基、酮基、烷氧基等敏感基团以免发生氯置换反应。

3．三氯化磷本氯化剂的活性较五氯化磷小，可用于醇羟基的氯置换反应和脂肪酸的羧羟基的氯置换。

4．三氯氧化磷又称磷酰氯，分子式为POCl3。该试剂与羧酸作用较弱，但易与羧酸盐类反应而得相应的酰氯。因反应中不生成氯化氢，故宜于制备不饱和酸的酰氯衍生物。

5．有机磷卤化物试剂三苯膦卤化物)和亚磷酸三苯酯卤化物。它们均具有活性大，反应条件温和等特点，且反应中不生成HX，因此没有由于HX存在而引起的副反应。

1.2烃化反应

一、烃化反应的概念

在有机化合物分子中的碳、氮、氧等原子上引入烃基的反应称为烃化反应。即用烃基取

代有机分子中的氢原子，包括在某些官能团(如羟基、氨基、巯基等)或碳架上的氢原子，均称为烃化反应。引入的烃基包括饱和的、不饱和的、脂肪的、芳香的以及许多具有各种取代基的烃基。烃基的引入方式主要是通过取代反应，也可通过双键加成来实现。

二、烃化反应的类型

(一)按被烃化物分类

常见的被烃化物有醇(ROH)，酚(ArOH)等，在羟基氧原子上引入烃基、胺类(RNH2)；在氨基氮原子上引入烃基，活性亚甲基(一CH2一)，芳烃(ArH)等；在碳原子上引入烃基。所以，烃化反应按被烃化物的结构可分为：氧原子上的烃化反应、氮原子上的烃化反应和碳原子上的烃化反应。

(二)按使用的烃化剂分类

最常用的烃化剂有卤代烃类，硫酸酯和芳磺酸酯及其他酯类，环氧烷类，醇类，醚类，烯烃类，以及甲醛，甲酸，重氮甲烷等。所以，烃化反应也可按使用的烃化剂分类，即卤代烃类烃化剂、硫酸酯和芳磺酸酯类烃化剂、环氧烷类烃化剂、其他烃化剂。

(三)根据反应机理分类

烃化反应的机理，多属亲核取代反应(SNl或SN2)，被烃化物中带负电荷或未共用电子对的氧、氮、碳原子向烃化剂带正电荷的碳原子作亲核进攻。在催化剂存在下，芳环上引入烃基的则属亲电取代反应。即根据反应机理烃化反应可分为：亲核取代反应和亲电取代反应。

三、常用烃化剂及其特点

烃化反应的难易，取决于被烃化物的亲水性，也决定于烃化剂的结构及离去基团的性质。烃化剂的种类很多，在药物及中间体合成上选用烃化剂时，要根据反应的难易、制取的繁简、成本的高低、毒性的大小以及产生副反应的多少等情况综合考虑，还要同时考虑选用适宜的溶剂和催化剂。

(一)卤代烃类烃化剂

卤代烃是药物合成中最重要、应用最广泛的一类烃化剂。烃化剂卤代烃的结构对烃化反应的活性有较大的影响。当卤代烃中的烃基相同时，不同卤素对C—X键的影响不同，卤原子的原子半径越大，所成键的极化度越大，反应速度越快。因此，不同卤代烃的活性次序为：RF

一般分子量小的卤代烃的反应活性比分子量大的卤代烃更强一些。所以，在引入分子量更大的长链烃基时，选用活性较大的RBr多一些。此外，当所用卤代烃的活性不够大时．常需加入适量的碘化钾，使卤代烃中卤原子被置换成碘，有利于反应进行。

如果卤原子相同，则伯卤代烃的反应最好，仲卤代烃次之，叔卤代烃常会出现严重的消除反应，生成大量的烯烃。故不宜直接采用叔卤代烃进行烃化反应。

由于卤代烃类烃化剂的烃基可以取代多种功能基上的氢原子。因此，广泛用于氧、氮、碳原子等的烃化。

(二)硫酸酯和芳磺酸酯类烃化剂

硫酸酯类烃化剂常用的有硫酸二甲酯和硫酸二乙酯，它们可分别由甲醇、乙醇与硫酸作

用制得。价格较贵，只能用于甲基化和乙基化反应，所以应用不如卤代烃广泛。硫酸二酯分子中有两个烷基，通常只有一个参加反应。为中性化合物，水溶性低，较高温度时易水解成醇和硫酸氢酯(ROS020H)。通常将硫酸二酯加到含被烃化物的碱性水溶液中进行反应，碱可增加被烃化物的反应活性并能中和反应生成的硫酸氢酯，也可在无水条件下直接加热进行烃化。

硫酸二酯类沸点较高，能在较高温度下反应而不需加压。因反应活性大，用量不需要过量很多。硫酸二酯中应用最多的是硫酸二甲酯，毒性非常大，易经呼吸道及皮肤接触而中毒，所以使用时应注意防护，反应液需用氨水或碱液分解。

芳磺酸酯也是一类强烃化剂。通常由芳磺酰氯与相应的醇在低温下反应制得。芳磺酸酯中应用最多的是对甲苯磺酸酯(TsOR)，TsO是很好的离去基团，R是简单的或复杂的、带有各种取代基的烃基。其应用范围比硫酸酯类广泛，可引人分子量较大的烃基。

(三)环氧烷类烃化剂

环氧乙烷及其卫生物的分子内具有三元环结构，张力较大，易开环，能与分子中含有活泼氢的化合物(如水、醇、胺、活性亚甲基、芳环)加成形成羟烃化产物，是一类活性较强的烃化剂。

环氧乙烷及其衍生物的制备，常用相应的烯烃为原料，通过氯醇法或氧化法来完成。因为环氧乙烷及其衍生物烃化活性强，又易于制备，与含活泼氢的化合物加成可得到羟烃化产物。广泛用于氧、氮、碳原子的烃化。

(四)其他烃化剂

除上述介绍的几种常用烃化剂外，还有甲醛-还原剂、有机金属烃化剂、醇类烃化剂、丙烯腈烃化剂、重氮甲烷等。

1.3酰化反应

一、酰化反应的概念

酰化反应是指有机化合物分子中与碳、氧、氮、硫等原子相连的氢被酰基取代的反应。酰基是指从含氧的无机酸和有机羧酸或磺酸等分子中除去一个或n个羟基后所剩余的基团。酰化反应在药物合成中主要用于合成药物的中间体和进行药物结构修饰。有机化合物分子中的羟基、氨基经酰化反应后形成酯基、酰胺基，成为许多药物结构中的必要官能团，而且许多含有羟基、羧基、氨基等官能团的药物可通过形成酯及酰胺的修饰作用作为药物前体在一些药物上得到应用。

二、酰化反应的类型

（一）根据接受酰基的原子不同酰化反应可分氧酰化、氮酰化和碳酰化。

氧酰化羟基氧原子上氢被酰基取代的反应为氧酰化，生成的产物是酯，也称酯化反应。

氮酰化氨基氮原子上的氢被酰基取代的反应为氮酰化，生成的产物是酰胺。

碳酰化碳原子上的氢被酰基取代的反应为碳酰化，生成的产物是醛、酮或羧酸。

（二）根据酰基的引入方式不同，酰化反应可分为直接酰化法(直接将酰基与有机化合物相结合)和间接酰化法(将酰基的等价体与有机化合物相结合，酰基等价体的结构中潜在的被屏蔽的酰基经处理可恢复成酰基)；根据所引入的酰基不同，酰化反应可分为甲酰化、乙酰化、苯甲酰化等。

三、常用酰化剂

在药物合成中常用的酰化剂有羧酸、羧酸酯、酸酐和酰卤四种类型。

(一)羧酸类

羧酸是一类活性较弱的酰化剂，一般适合于醇类和碱性较强的胺类的酰化。在药物合成中常用的有甲酸、乙酸等酰化活性较强的羧酸。例如解热镇痛药安乃近的中间体4-甲酰氨基安替比林(1)是由4-氨基安替比林用甲酸进行酰化而得。

(二)羧酸酯类

羧酸酯的活性虽不如酰氯、酸酐，但易于制备，且在反应中与氨基物不能成盐。所以，在药物合成中以羧酸酯作为酰化剂常被使用。常用的羧酸酯类酰化剂有甲酸乙酯、乙酸乙酯、丙二酸二乙酯等。近年来合成了许多活性酯，被广泛用于酰胺及多肽的制备。羧酸酯作为酰化剂的反应机理是酯的氨解反应。例如，镇静催眠药苯巴比妥(phenobarbital)是由中间体2-乙基-2-苯基丙二酸二乙酯(2)与脲酰化环合，酸化后制得。

（三）酸酐类

酸酐是较强的酰化剂，用于胺类、醇类或酚类的酰化反应。常用的酸酐类酰化剂有乙酸酐、丙酸酐、邻苯二甲酸酐等。例如，解热镇痛药阿司匹林(aspirin)的合成。为了强化酰化剂的酰化能力，在药物合成中常使用混合酸酐，如羧酸-磺酸混合酸酐、羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐。

（四)酰卤类

酰卤为强酰化剂，其中以酰氯应用最多，主要用于活性较小的胺类、醇类或酚类的酰化。常用的酰氯有乙酰氯、苯甲酰氯、碳酰氯、对甲基苯磺酰氯、对乙酰胺基苯磺酰氯等。例如，镇静催眠药地西泮(安定，diazepam)中间体(4)的合成是由二苯酮衍生物(3)采用氯乙酰氯作酰化剂而制得。

2药物合成技术研究内容

研究对象药物合成技术是研究药物的合成路线、合成原理、工业生产过程及实现过程最优化的一般途径和方法的一门学科，是在综合有机化学、分析化学、物理化学、药物化学、有机合成化学、制药化工过程及设备等专业基础之上，并且与化学工程学有着密切关系，特别是与其他学科分支，如微生物学、生物化学等学科及生产工艺学相互渗透，同时与农药学、医学、天然药物化学等也有着不可分割联系的学科；是设计和选用安全、经济、简便的方法

合成药物的一门科学；是药物研究和开发中的重要组成部分。

2.1开发新药

新药和新药开发企业在医药产业中具有极其重要的地位。药物品种多、更新快，在发达国家，新药销售占药物总销售的80％左右。随着社会经济的进步和生活水平的提高，人们对康复保健也不断提出新的和更高的要求，这就要求制药技术不断进步，不断生产出品种更多、疗效更好的新药，以满足需求。药物一般是由化学结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得(称为全合成)；或由已知具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得(称为半合成)。在新药创制中，首先是通过筛选，发现先导化合物(1eadcompound)。具有一定生理活性、可作为结构改造的模型，从而获得预期药理作用的药物)，然后合成一系列目标化合物，进而优选出最佳的有效化合物；其次是对被认为有开发前景的有效化合物进行深入的药效学、毒理学、药代动力学等药理学研究以及药物剂型、生物利用度等药剂学研究。

2 .2改进生产工艺

生产工艺的改进是针对已投产的药物，主要是指产量大、应用面广的品种，对这些类型的药物生产要研究开发出更先进的新技术路线和生产工艺，主要集中在产品收率、三废治理和经济效益方面。

2.3合成方法的评价

在生产上，合成一种药品一般要考虑原料的来源、成本、产物的产率、中间体的稳定性、分离的难易、设备条件、安全性及环境保护等因素。其中反应步数和反应总收率是评价合成方法优劣的最主要和最直接标准。

(一)转化率

对某一组分来说，如A组分，反应物所消耗掉的物料量与投入反应的物料量之比称为该组分A的转化率，一般以百分比例来表示：

A的转化率=反应消耗A组分的量/投入反应A组分的量*100%

(二)收率

某主要产物实际收得的量与投入原料计算的理论产量之比值，也以百分比例表示：收率=产物实际得量/按某一主要原料计算的理论产量*100%

或收率=产物收得量折算成原料量/原料投入量*100%

收率一般要说明是按哪一种主要原料计算的。

(三)选择性

各种主、副产物中，主产物所占比例或百分率何用选择性表示，则有：

选择性=主反应生成量折算成原料量/原料投入量*100%

或收率=转化率*选择性

(四)总收率

总收率是各步收率的乘积。此外，反应的排列方式也直接影响产物的总收率，通常采用现行法和收敛法。线性法是由原料经连续的几步反应获得产物的方法，又称连续法。收敛法或汇聚法是指原料经两个或两个以上的反应平行进行，分别获得的产物再进行进一步反应的方法，又称为平行法。一般说来，在反应步数相同的情况下，收敛法的总收率高于线性法。

3药物合成技术的特点

(一)反应条件温和、操作简便、收率高

反应条件温和是指在常温、常压、中性介质中就可以完成反应。既可以节约能源，又能简化设备和操作程序。收率高才具有经济效益和竞争能力。

(二)具有较高的选择性

在药物合成中常遇到这样的情况：需要在反应物特定的位置上发生特定的转化以达到合成目标分子的目的。这时，首先要考虑采取选择性反应，选择性反应包括化学、区域与立体选择性。

1．化学选择性

化学选择性是一种区别基团的反应选择性，也就是指反应试剂对不同官能团或处于不化学环境的相同官能团的选择性反应。例如，两种不同的还原剂四氢铝锂和硼氢化钠分别与

7-氯5-羰基辛酸乙酯反应，由于前者反应活性高，它可把醛、酮、羧酸均还原为醇，而后

者反应活性低一些，它只对醛、酮还原。又如，间-羟甲基苯酚中，两个羟基的氧化活性不

同，选择合适的氧化剂，可以选择性氧化伯醇为醛，而酚羟基不受影响。

2．区域选择性

区域选择性是指试剂对作用物(也可称为底物)分子中两种不同部位的进攻，从而生成不同的产物。如羰基化合物的两个d一位，不对称环氧乙烷衍生物两侧位置上的选择反应以及d，B不饱和体系的1，2一和1，4一加成反应等。例如在乙酰乙酸乙酯(3)分子中，羰基有两个d一位碳原子，其中一个o：碳原子上连有吸电子基(如酯基)，使该a一位亚甲基活化，在碱的作用下发生指定的反应，从而达到区域选择的目的。

3.立体选择性

立体选择性指的是在给定条件下，产物为唯一的立体异构体或某种立体异构为主。在立体反应中，往往产生两种以上的异构体，而不同的异构体具有不同的药理活性，所以如何控制产物的立体构型是药物合成中需要重点考虑的问题，因此要采取特殊的方法和试剂，尽量提高单一立体异构产物的比例。

(三)导向基的应用广泛

在药物合成中，为了将某一结构单元引入药物分子的特定位置，除了利用药物分子不同官能团的活性差异进行选择性反应外，对一些无法进行直接引入的官能团，常常在反应前连接某种控制基团来促使选择性反应进行，待反应结束后再将它除去。这种预先引入的控制基团叫做“导向基”，它的主要作用是用来引导反应按需要有选择性的进行。导向基包括活化基、钝化基、阻断剂、保护基等。

1．活化导向基由于导向基的引入，使分子的某一部位变得比其他部位更容易发生反应，即此时导向基所起作用是活化和定向导向双重作用。

2．钝化导向基与活化导向基相反，钝化导向基起钝化官能团的作用，使反应停留在某一阶段。例如对溴苯胺的合成，由于氨基是强的邻、对位定位基，如果用苯胺直接溴代，将会有邻、对位的多溴代产物生成，因此需要降低反应物的活性，同时不能改变其定位规律。如果把氨基(一NH)转变成乙酰氨基(一NHCOCH)再进行溴代，由于一NHCOCH是比一NH：活

性低的邻、对位定位基，此时溴代产物主要是对溴乙酰苯胺，然后水解除去乙酰基即得对溴苯胺，合成反应如下：

3．阻断基阻断基的引入可以使反应物分子中某一可能优先反应的活性部位被封闭，目的是让分子中其他活性低的部位发生反应并能顺利引入所需基团，达到目的后再除去阻断基。

例如，邻硝基苯胺的合成，氨基是强的邻、对位定位基，要想获得邻位取代的硝基苯胺需要将对位封闭起来，当完成邻位硝化后再除去阻断基。

4药物合成技术发展趋势

(一)药物合成实现绿色化生产

药物合成在研究新的合成方法，提高原子利用率，选择反应专一性强、收率高、“三废”排放少、污染低的合成路线，实现原料、化学反应、催化剂与溶剂的绿色化是化学制药工业的发展方向，而且已经取得了一定的进展。

(二)微生物转化应用于药物合成中

微生物转化应用于药物合成，使得许多难以用化学方法合成的药物得以顺利进行。如固相酶(或固定化菌体细胞)新技术的兴起，使有生命现象的酶像化学合成反应一样完全由人来驾驭，使整个过程实现连续化和自动化。

(三)半合成药物技术得到广泛的应用

以天然产物中提取或通过微生物发酵提取的化合物为母体，经化学改造制得新药，可以治疗疑难病症，提高原有疗效，扩大抗菌谱，减少毒副作用或弥补其他不足等优点．如紫杉醇、抗生素、维生素等药物的生产。

(四)不对称合成、区域控制和立体选择性控制等技术制备手性药物

据统计，临床常用药物1850种药物，有1045种药物具有手性。高纯度的手性药物具有副作用小，使用计量低，疗效高等特点，使得其研究和开发成为当今药物发展的重要战略方向之一。中国新颁布的新药审批办法中把通过拆分、合成的方法首次得到的某些药物中的光学异构体及其制剂当作二类新药审批，加大了对研究、开发手性药物的重视。

(五)药物合成技术与生物技术相结合实现仿生合成

模拟天然产物的生物合成过程，在温和、无污染的条件下合成了许多具有良好生理活性的天然产物，如甾体激素、萜类、抗生素、氨基酸等。

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手性药物的合成与拆分的研究进展

手性药物的合成与拆分的研究进展 手性是自然界的一种普遍现象，构成生物体的基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子。手性化合物具有两个异构体，它们如同实物和镜像的关系，通常叫做对映异构体。对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。 目前市场上销售的化学药物中，具有光学活性的手性药物约占全部化学药40% } 50%，药物的手性不同会表现出截然不同的生物、药理、毒理作用，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性，因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值[Dl 1由天然产物中提取 天然产物的提取及半合成就是从天然存在的光活性化合物中获得，或以价廉易得的天然手性化合物氨基酸、菇烯、糖类、生物碱等为原料，经构型保留、构型转化或手性转换等反应，方便地合成新的手性化合物。如用乳酸可合成(R)一苯氧基丙酸类除草剂[}z}。天然存在的手性化合物通常只含一种对映体用它们作起始原料，经化学改造制备其它手性化合物，无需经过繁复的对映体拆分，利用其原有的手性中心，在分子的适当部位引进新的活性功能团，可以制成许多有用的手性化合物。 2手性合成 手性合成也叫不对称合成。一般是指在反应中生成的对映体或非对映体的量是不相等的。手J险合成是在催化剂和酶的作用下合成得到过量的单一对映体的方法。如利用氧化还原酶、合成酶、裂解酶等直接从前体化合物不对称合成各种结构复杂的手性醇、酮、醛、胺、酸、酉旨、酞胺等衍生物，以及各种含硫、磷、氮及金属的手性化合物和药物，其优点在于反应条件温和、选择性强、不良反应少、产率高、产品光学纯度高、无污染。 手性合成是获得手性药物最直接的方法。手J险合成包括从手性分子出发来合成目标手性产物或在手性底物的作用下将潜在手性化合物转变为含一个或多个手性中心的化合物，手性底物可以作为试剂、催化剂及助剂在不对称合成中使用。如Yamad等和Snamprogetti 等在微生物中发现了能催化产生N-氨甲酞基一D-氨基酸的海因酶( Hy-dantoinase)。海因酶用于工业生产D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸。D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸是生产重要的临床用药半合成内酞胺抗生素(氨节青霉素、轻氨节青霉素、氨节头炮霉素、轻氨节头炮霉素)的重要侧链，目前国际上每年的总产量接近SOOOto 3外消旋化合物的拆分 外消旋拆分法是在手性助剂的作用下，将外消旋体拆分为纯对映体。外消旋体拆分法是一种经典的分离方法，在工业生产中己有100多年的历史，目前仍是获得手性物质的有效方法之一。拆分是用物理化学或生物方法等将外消旋体分离成单一异构体，外消旋体拆分法又可分为结晶拆分法;化学拆分法;生物拆分法;色谱拆分法;膜拆分和泳技术。 3. 1结晶拆分法 3.1.1直接结晶法 结晶法是利用化合物的旋光异构体在一定的温度下，较外消旋体的溶解度小，易拆分的性质，在外消旋体的溶液中加入异构体中的一种(或两种)旋光异构体作为晶种，诱导与晶种相同的异构体优先(分别)析出，从而达到分离的目的。在。一甲基一L一多巴的工业生产中就是使两种对映体同时在溶液中结晶，而母液仍是外消旋的，把外消旋混合物的过饱和溶液通过含有各个对应晶种的两个结晶槽而达到拆分的目的[3]。结晶法的拆分效果一般都不太理想，但优点是不需要外加手性拆分试剂。若严格控制反应条件也能获得较纯的单一对应体。 3. 1. 2非对映体结晶法

设计药物合成路线的方法

设计药物合成路线的方法 一．主要思路 二．主要步骤 1药物结构的剖析：在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。 2药物剖析的方法：对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这些功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。 研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。如：C －O 、C －S 、C －N 键等。 3考虑基本骨架的组合方式，形成方法；如：基本骨架是芳香环，可采用苯或者苯的同系物或衍生物为原料合成； 基本骨架为杂环化合物的，有一部分可以以天然来源的杂环化合物为原料，例如吡啶，但大部分需要采用缩合或者环合的方式合成。 以此化合物的合成为 例： 4.类型反应法 类型反应法—指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计。 主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功能基的形成、转换、保护的合成反应单元。 对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进行设计。 利用典型有机化学反应：如烷基化反应、酰基化反应、酯化反应、缩合反应等等。 例1 抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑） 药物合成工艺路线 和引入次序功能基和侧链形成方法功能基一侧链架组合方式主环形成方法或基本骨主环与基本骨架工艺路线设计??? ? ???????→→?

路线一： 路线二： Cl C 6 H C 6 H 5 5 N H N Cl CH 3 Cl CCl 3 Cl C 6 H 5 C 6 H 5 Cl Cl COOC 2 H 5 Cl C 6 H 5 C 6 H 5 OH Cl C 6 H 5 C 6 H 5 Cl Cl COOH Cl COCl Cl COC 6 H 5 Cl Cl C 6 H 5 Cl Cl C 6 H 5 C 6 H 5 Cl

药物临床试验的一般考虑指导原则

药物临床试验的一般考虑指导原则 一、概述 药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。 二、临床试验基本原则 （一）受试者保护 1．执行相关法律法规 药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。 2．应具备的安全性基础 开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。 在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。

参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受试者职责。 （二）临床试验基本方法 1．临床试验一般规律 药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。通常采用两类方法对临床试验进行描述。 按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。 按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。 两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。 图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系 （实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型） 概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的

免费在线查合成路线

免费在线查合成路线 https://www.doczj.com/doc/f55477600.html,/depts/chem... tice/medialib/data/ 有机合成： Organic Syntheses(有机合成手册), John Wiley & Sons (免费) https://www.doczj.com/doc/f55477600.html,/ Named Organic Reactions Collection from the University of Oxford (有机合成中的命名反应库) (免费) https://www.doczj.com/doc/f55477600.html,/thirdyearcomputing/NamedOrganicReac... 有机化学资源导航Organic Chemistry Resources Worldwide https://www.doczj.com/doc/f55477600.html,/ 有机合成文献综述数据库Synthesis Reviews (免费) https://www.doczj.com/doc/f55477600.html,/srev/srev.htm CAMEO (预测有机化学反应产物的软件) https://www.doczj.com/doc/f55477600.html,/products/cameo/index.shtml Carbohydrate Letters (免费,摘要) https://www.doczj.com/doc/f55477600.html,/Carbohydrate_Letters/ Carbohydrate Research (免费,摘要) https://www.doczj.com/doc/f55477600.html,/locate/carres Current Organic Chemistry (免费,摘要) https://www.doczj.com/doc/f55477600.html,/coc/index.html Electronic Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (有机合成试剂百科全书e-EROS) https://www.doczj.com/doc/f55477600.html,/eros/ European Journal of Organic Chemistry (免费,摘要) https://www.doczj.com/doc/f55477600.html,/jpages/1434-193X/ Methods in Organic Synthesis (MOS,有机合成方法) https://www.doczj.com/doc/f55477600.html,/is/database/mosabou.htm Organic Letters (免费,目录) https://www.doczj.com/doc/f55477600.html,/journals/orlef7/index.html Organometallics (免费,目录) https://www.doczj.com/doc/f55477600.html,/journals/orgnd7/index.html Russian Journal of Bioorganic Chemistry (Bioorganicheskaya Khimiya) (免费,摘要) http://www.wkap.nl/journalhome.htm/1068-1620 Russian Journal of Organic Chemistry (Zhurnal Organicheskoi Khimii) (免费,摘要) http://www.maik.rssi.ru/journals/orgchem.htm Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation https://www.doczj.com/doc/f55477600.html,/ Solid-Phase Synthesis database (固相有机合成)

手性药物的不对称合成90 (3)

手性药物及其不对称合成 [摘要]近年来不对称合成法应用在手性药物及药物中间体的制备中，使手性药物得到了快速的发展，不少手性药物及其中间体已经实现了工业化生产。本文介绍了手性药物及获取手性药物的方法，对不对称合成法尤其是不对称催化法在手性药物工业制备中的应用进行了综述。 [关键词]手性药物；制备；不对称合成；不对称催化 Chiral Drugs and Asymmetric Synthesis Abstract: In recent years ,since the asymmetric synthesis has been used in preparation of the chiral drugs and pharmaceutical intermediates ,there has been fast development in preparation of chiral drugs ,some of which has been already synthesed in industry scale .What is chiral drugs and the ways to abtain the chiral drugs are introduced .The methods of asymmetric synthesis,especially asymmetric catalytic reaction used in synthesis chiral drugs are reviewed . Key words :chiral drugs ,preparation , asymmetric synthesis;asymmetric catalytic synthesis 1 引言 2001 年10 月10 日,瑞典皇家科学院决定将2001年度诺贝尔化学奖授予在催化不对称反应领域做出突出贡献的3 位科学家:威廉·诺尔斯，野依良治与巴里·夏普赖斯。他们利用手性催化剂大大提升了单一对映异构体的产率，为手性药物的制备以及其他行业的发展都做出了突出的贡献。【1】 :2手性药物 手性药物(chiral drug)是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能够重合的

布洛芬合成路线综述

布洛芬合成路线综述 姓名：XXX 班级：制药XXX班学号：XXX 【摘要】 布洛芬（C12H8Q）又名异丁苯丙酸，芳基丙酸类非甾体抗炎药物，本品为白色晶体性粉末，有异臭，无味。不溶与水，易溶于乙醇、乙醚三氯甲烷基丙酮，易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液中。布洛芬具有抗炎、镇痛、解热作用，适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。布洛芬的基本机构为笨环，苯环上含有异丁基与a-甲基乙酸。作为新一代非甾体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多。 【关键词】 布洛芬抗炎镇痛解热非甾体消炎镇痛药物合成路线 【前言】 1964年英国的Nicholso n 等人最早合成了布洛芬，其他各国也逐渐对布洛芬展开研 究，英国的布茨药厂首先获得专利权并投入生产。在最初的生产过程中，由于生产工艺落 后，导致布洛芬的生产成本高，产量低，企业规模受到很大限制。直到20世纪80年代后期，随着羧基化法和1, 2-转位法等布洛芬新工艺的出现，布洛芬的生产成本大大降低， 企业的规模也越来越大。目前，德国的巴斯夫公司，美国的Albemarle公司和乙基公司都 具有庞大的生产规模。他们分别具有自己的核心技术，选择合适的工艺，从而具有经济效 益和规模优势。近十多年来，由于政府扶持，印度的医药工业发展迅速。印度的Sumitra公司和Chemi nor公司的生产规模也达到上述西方国家大公司的水平，而且由于印度的劳动

力价格低廉，使得生产成本较低。印度低价格的布洛芬大量出口，大大冲击了全球的布洛分市场。 【研究现状】 对于布洛芬这种医药结晶产品而言，质量的好坏对产品能否在国际市场竞争中占据有 利地位往往起着重要的作用。目前，国内布洛芬同国外同类产品相比存在着晶形不好、颗粒不均匀等质量方面的差距。国内生产企业所使用的落后结晶技术与设备，一方面导致产品质量差，另一方面导致生产成本居高不下，使得国内布洛芬产品难以与国外产品相竞争，导致在国内市场和中国外的布洛芬产品占主导地位，如中美史可公司的布洛芬制剂占据了中国的70%勺市场份额。如今我国已经加入 WTO要改变这种现状，就必须对结晶及装置进行改进，从而生产出高质量的布洛芬结体产品。有关其工艺改进和新工艺、拆分或不对称合成获得其手性体、其衍生物以及各种制剂的研究报道层出不穷。 【布洛芬的合成】 1转位重排法 芳基1,2-转位重排法是目前国内厂家普遍采用的一种合成方法。它以异丁苯为原料， 经与2-氯丙酰氯的傅克酰化，与新戊二醇的催化缩酮化，催化重排，水解等制得布洛芬反应式为： 该工艺的优点为：避免了酰化时以石油醚作溶剂其中所含微量芳烃杂质所带来的副产 物，或使用二氯乙烷作溶剂时所带来的毒性和溶剂残留问题，避免了传统工艺使用冷冻盐 水的要求，降低了能耗和设备腐蚀等。 2醇羰基化法 醇羰基化法即BHC法，以异丁苯为原料，经与乙酰氯的傅克酰化、催化加氢还原和催化羰基化3步反应制得布洛芬，为目前最先进的工艺路线，为国外多数厂家所采用。

药物临床试验总结报告的设计规范

药物临床试验总结报告的设计规范 版本号 1.0 页数11页 起草人起草日期年月日审核人审核日期年月日批准人批准日期年月日颁布日期年月日起效日期年月日 威海市立医院 药物临床试验机构

药物临床试验总结报告的设计规范 一目的 为真实地反应反映该试验的实施过程和客观地表述药物的有效性和安全性及其应用价值。 二范围 所有由本院牵头或协助参加的新药临床试验。 三内容 1报告封面 参照国家食品药品监督管理总局有关药品注册申报资料的形式要求。 2签名页 1)报告题目 2)执笔者签名。 3)主要研究者对研究试验报告的声明。 申明已阅读了该报告，确认该报告准确描述了试验过程和结果。 4)主要研究者签名和日期。（包括统计学工作者） 3报告目录 每个章节、附件、附表的页码。 4缩略语 正文中首次出现的缩略语应规范拼写，并在括号内注明中文全称。应以列表形式提供在报告中所使用的缩略语、特殊或不常用的术语定义或度量单位。 5伦理学问题 1)确认试验实施符合赫尔辛基宣言及伦理学原则。 2)伦理委员会组成及批准临床试验方案情况说明，并在附件中提供独立伦理委员会成 员表。 3)描述如何及何时获得与受试者入选相关的知情同意书，并在附件中提供原稿。 6报告摘要 报告摘要应当简洁、清晰的说明以下要点，通常不超过1500字。 1)试验题目。 2)临床批件文号。 3)主要研究者和临床试验单位。 4)试验的起止日期（第一例受试者第一次访视至最后一名受试者最后一次访视日期）。

5)试验目的及观察指标。 6)对研究药物的作用类别和主治功能的描述。 7)对试验设计作简短描述，包括试验设计类型（平行、交叉、成组序贯等）、设盲水 平（双盲、单盲或开放）、随机分组方法、对照的形式（安慰剂、阳性药对照、剂 量对照）、疗程。 8)试验人群。 9)给药方案（包括对照组） 10)评价标准（有效性和安全性评价指标）。 11)统计分析方法或模型（包括基线评价、组间比较、协变量分析、综合比较等）。 12)受试者入组情况及各组人口学资料。 13)各组疗效结果（主要和次要疗效指标）。 14)各组安全性结果（不良事件及严重不良事件）。 15)结论（有效性和安全性结论）。 7报告正文 1)前言 一般包括：受试药品研究背景；研究单位和研究者；目标适应症和受试人群、 治疗措施；受试者样本量；试验的起止日期；国家食品药品监督管理局批准临床试验的文号；制定试验方案时所遵循的原则、设计依据；申报者与临床研究单位之间有关特定试验的协议或会议等予以说明或描述。简要说明临床试验经过及结果。 2)试验目的 应提供对特定试验目的的陈述（包括主要、次要目的）。注意具体说明本项试验的受试因素、受试对象、研究效应，明确试验要回答的主要问题，明确药品的临床定位。 3)试验方法 (1)试验设计 a)总体研究设计和计划的描述（包括临床试验的流程图）。如试验过程中方案有 修正，应说明原因、更改内容及依据。 b)对试验总体设计的依据、合理性进行讨论，具体内容应视设计特点进行有针对 性的阐述。如采用单盲或开放试验设计，应说明理由。 c)提供样本含量的具体计算方法、计算过程以及计算过程中所用到的统计量的估 计值及其来源依据。 d)描述期中分析计划。

手性药物

我报告的题目是手性技术与手性药物。 首先让我和大家一起来回忆一下药物给人类带来空前灾难的反应停事件。1953年，联邦德国Chemie制药公司研究了一种名为“沙利度胺”的新药，该药对孕妇的妊娠呕吐疗效极佳，Chemie公司在1957年将该药以商品名“反应停”正式推向市场。两年以后，欧洲的医生开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升，此后又陆续发现12000多名因母亲服用反应停而导致的海豹婴儿！这一事件成为医学史上的一大悲剧。 后来研究发现，反应停是一种手性药物，是由分子组成完全相同仅立体结构不同的左旋体和右旋体混合组成的，其中右旋体是很好的镇静剂，而左旋体则有强烈的致畸作用。 到底什么是手性药物？用什么技术或方法能够分别获得左旋体和右旋体来进行研究和安全有效地使用呢？ 这就是今天我要报告的主题——手性技术和手性药物。 要阐明这一主题，首先我们要认识什么是手性药物。手性药物分子有一个共同的特点就是存在着互为实物和镜像关系两个立体异构体，一个叫左旋体，另一个叫右旋体。就好比人的左手和右手，相似而不相同，不能叠合。 目前临床上常用的1850多种药物中有1045多种是手性药物，高达62%。像大家所熟知的紫杉醇、青蒿素、沙丁胺醇和萘普生都是手性药物。 手性是宇宙的普遍特征。早在一百多年前，著名的微生物学家和化学家巴斯德就英明地预见“宇宙是非对称的……，所有生物体在其结构和外部形态上，究其本源都是宇宙非对称性的产物”。 因此，科学家推断，由于长期宇宙作用力的不对称性，使生物体中蕴藏着大量手性分子，如氨基酸、糖、DNA和蛋白质等。绝大多数的昆虫信息素都是手性分子，人们利用它来诱杀害虫。很多农药也是手性分子，比如除草剂Metolachlor，其左旋体具有非常高的除草性能，而右旋体不仅没有除草作用，而且具有致突变作用，每年有2000多万吨投放市场，其中1000多万吨是环境污染物。Metolachlor自1997年起以单旋体上市，10年间少向环境投放约1亿吨化学废物。研究还发现，单旋体手性材料可以作为隐形材料用于军事领域。 左旋体和右旋体在生物体内的作用为什么有这么大的差别呢？由于生物体内的酶和受体都是手性的，它们对药物具有精确的手性识别能力，只有匹配时才能发挥药效，误配就不能产生预期药效。正如“一把钥匙开一把锁！”因此，1992年美国FDA规定，新的手性药物上市之前必须分别对左旋体和右旋体进行药效和毒性试验，否则不允许上市。2006年1月，我国SFDA也出台了相应的政策法规。 怎样才能将非手性原料转变成手性单旋体呢？从化学角度而言，有手性拆分和手性合成两种方法。经典化学反应只能得到等量左旋体和右旋体的混合物，手性拆分是用手性拆分试剂将混旋体拆分成左旋体和右旋体，其中只有一半是目标产物，另一半是副产物，而且需要消耗大量昂贵的手性拆分试剂。化学家一直在探索，是否有更经济的方法，将非手性原料直接转化为手性单旋体呢？ 上世纪60年代初，科学家们开始研究在极少量的手性催化剂作用下获得大量的单旋体，这就是手性合成

全合成综述

阿枯米灵生物碱(?)-Vincorine的全合成分析 阿枯米灵生物碱(?)-Vincorine具有复杂的多环结构以及重要的生物活性一直吸引着众多化学合成工作者的关注。早在2009年，秦勇课题组率先完成了(?)-Vincorine的全合成工作，最近马大为课题组应用分子内氧化偶联的方法成功地以18步，总收率5%的路线合成了(?)-Vincorine。本文将对马课题组合成该化合物的方法进行简单的介绍。 一：(?)-Vincorine的逆合成分析 先将N4-C21键断开得到化合物11，化合物11可由12得到，12可由化合物13经分子内氧化偶联而得，化合物13则由14与15经迈克尔加成得到（Figure1）。 Figure1：(?)-Vincorine的逆合成分析 二：(?)-Vincorine的合成路线 该课题组以市售的5 - 甲氧基色胺为原料（16）经(Boc)2O及Pd(OAc)2的催化作用得到1,2,3,5四取代吲哚17，后烯烃双键氢化加成，酯基还原得到化合物18。18在IBX氧化下得到醛与丙二酸二甲酯反应得到化合物14，后经迈克尔加成得到化合物20.化合物20为一非对映异构体，将其混合物进行反应，氧化消除

得烯烃化合物21,该化合物为E式和Z混合物。选择性还原醛基，加上TBS保护，移除Boc即得化合物13。（Figure2） Figure2 得到关键化合物13后便可尝试分子内氧化偶联反应，经反复实验确定在LiHMDS, I2, THF, ?40 °C to r.t.条件可以成功得到只有一种构型的目标产物23且

产率为67%。后经Krapcho的反应条件成功去除一个酯基，再通过氯化，环合，甲基化成功合成得到(?)-Vincorin。（Figure3） Figure3 三：关键反应的应用 在全合成的路线中，用到了一些关键反应，正是这些反应的精妙使用，使这个复杂的分子的合成得以实现。 1：钯催化的C-H功能化反应 反应广泛应用于吲哚等的芳基化和烯烃化反应中，它不需要以往所需的卤素等离去集团的参与，直接在C-H键上交叉耦合。其普遍形式如Figure4。

手性药物拆分技术的研究进展

手性药物拆分技术的研究进展 摘要:简要阐述了手性药物的世界销售市场。综述了目前实验室和工业生产领域手性药物的拆分方法,包括:结晶拆分法,化学拆分法,动力学拆分法,生物拆分法,色谱拆分法,手性萃取拆分法和膜拆分法等,并简要介绍了每种方法的应用情况及优缺点。 关键词:手性药物; 外消旋体; 手性拆分 自然界存在各种各样的手性现象,比如蛋白质、氨基酸、多糖、核酸、酶等生命活动重要基础物质,都是手性的。据统计,在研发的1200种新药中,有820种是手性的,占世界新药开发的68%以上[ 1 ]。美国FDA在1992年发布了手性药物指导原则,该原则要求各医药企业今后在新药研发上,必须明确量化每一对映异构体的药效作用和毒理作用,并且当两种异构体有明显不同作用时,必须以光学纯的药品形式上市。随后欧共体和日本也采取了相应的措施。此项措施大大促进了手性药物拆分技术的发展,手性药物的研究与开发,已经成为当今世界新药发展的重要方向和热点领域[ 2 ]。当前大多数药物是以外消旋体的形式出现,即药物里含有等量的左右两种对映体。但是近年来单一对映体药物市场每年以20%以上的速度增长。1993年全球100个热销药中,光学纯的药物仅仅占20%;然而到了1997年, 100个中就有50个是以单一对映体形式存在,手性药物已占到世界医药市场的半壁江山。在1993年,手性药物的全球销售额只有330亿美元;到了1996年,手性药物世界市场已增长到730亿美元; 2002年总销售额更是达到1720亿美元, 2010年可望超过2500亿美元[ 3～5 ]。广阔的应用前景和巨大的市场需求触发了更多的医药企业和学者探索更新更高效地获得单一手性化合物的方法。 不同的立体异构体在体内的药效学、药代动力学和毒理学性质不同,并表现出不同的治疗作用与不良反应,研究与开发手性药物是当今药物化学的发展趋势。随着合理药物设计思想的日益深入,化合物结构趋于复杂,手性药物出现的可能性越来越大;另一方面,用单一异构体代替临床应用的混旋体药物,实现手性转换,也是开发新药的途径之一[ 1 - 3 ]。1985～2004年上市的550个新化学合成药物中,有313个药物具有手性中心,其中以单一异构体上市的手性药物为167个,手性药物数量呈逐年上升趋势; 2005年世界药物的销售总额为6 020亿美元,而手性药物的销售总额为 2 250亿美元,占全球制药市场销售总额的37% , 2010年可望超过 5 000亿美元[ 4 - 6 ]。总之, 手性药物大量增长的时代已经来临,手性药物制备技术的发展亦日趋完善,这为以制备和生产手性药物为主要内涵的手性工业的建立和发展奠定了基础。 手性药物的制备技术由化学控制技术和生物控制技术两部分组成。手性药物的化学控制技术可分为普通化学合成、不对称合成和手性源合成3类;手性药物的生物控制技术包括天然物的提取分离技术和控制酶代谢技术。以前手性化合物为原料,经普通化学合成可得到外消旋体,再将外消旋体拆分制备手性药物中间体或手性药物,这是工业生产手性药物的主要方法。1985～2004年上市的58个含有一个手性中心的手性药物中,有27个手性药物是通过手性拆分法生产的[ 4 ]。 1结晶法拆分 结晶法拆分包括直接结晶法拆分( direct crys ta llization resolution )和非对映异构体拆分( dias te reom er crys tallization resolution) ,分别适用于外消旋混合物( conglom e rate)和外消旋化合物( racem ic compound)的拆分。在一种外消旋混合物的过饱和溶液中,直接加入某一对映体的晶种,即可得到一定量的该对映体,这种直接结晶的拆分方法仅适用于外消旋混合物,其应用几率不到10%。外消旋化合物较为常见,大约占所有外消旋体的90%。通过与非手性的酸或碱成盐可以使部分外消旋化合物转变为外消旋混合物,扩大直接结晶法拆分的应用范围。 对于外消旋化合物,可采用与另一手性化合物(即拆分剂, reso lving agent)形成非对映异

手性药物的合成综述

手性合成的综述 姓名： 学号： 专业： 院系： 目录 手性合成的概念与简介 (2) 手性药物的合成的发展历程 (3) 手性合成的方法 (5) 几种手性药物合成方法的比较 (7) 化学—酶合成法合成手性药物的实例 (7) 手性药物的研究现状和展望 (10) 参考资料 (13) 手性药物的概念与简介 手性（英文名为chirality, 源自希腊文cheir）是用来表达化合物分子结构不对称性的术语。人的手是不对称的，左手和右手相互不能叠合，彼此是实物和镜像的关系，这种关系在化学中称为“对映关系”，具有对映关系的两个物体互为“对映体”。 化合物的手性与其空间结构有关，因为化合物分子中的原子的排列是三维的。例如，图1中表示乳酸分子的结构式1 a和1 b，虽然连接在中心碳原子上的4个基团，即H, COOH, OH和CH3都一样，但它们却是不同的化合物。它们之间的关系如同右手和左手之间的关系一样，互为对映体。 手性是人类赖以生存的自然界的本质属性之一。生命现象中的化学过程都是在高度不对称的环境中进行的。构成机体的物质大多具有一定空间构型，如组成蛋白质和酶的氨基酸为L-构型，糖为D-构型，DNA的螺旋结构为右旋。在机体

的代谢和调控过程中所涉及的物质（如酶和细胞表面的受体）一般也都具有手性，在生命过程中发生的各种生物-化学反应过程均与手性的识别和变化有关。 由自然界的手性属性联系到化合物的手性，也就产生了药物的手性问题。手性药物是指药物的分子结构中存在手性因素，而且由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只含有效对映体或者以有效的对映体为主。这些对映异构体的理化性质基本相似，仅仅是旋光性有所差别，分别被命名为R-型（右旋）或S-型（左旋）、外消旋。药物的药理作用是通过与体内的大分子之间严格的手性识别和匹配而实现的。 手性制药是医药行业的前沿领域，2001年诺贝尔化学奖就授予分子手性催化的主要贡献者。自然界里有很多手性化合物，这些手性化合物具有两个对映异构体。对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。当一个手性化合物进入生命体时，它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性。对于手性药物，一个异构体可能是有效的，而另一个异构体可能是无效甚至是有害的。手性制药就是利用化合物的这种原理，开发出药效高、副作用小的药物。在临床治疗方面，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性。因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值。目前世界上使用的药物总数约为1900种手性药物占50%以上，在临床常用的200种药物中，手性药物多达114种。全球2001年以单一光学异构体形式出售的市场额达到1 472亿美元，相比于2000年的1 330亿美元增长了10%以上。预计手性药物到2010年销售额将达到2 000亿美元。 在许多情况下，化合物的一对对映异构体在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等存在显著的差异。另外在吸收、分布和排泄等方面也存在差异，还有对映体的相互转化等一系列复杂的问题。但按药效方面的简单划分，可能存在三种不同的情况：1、只有一种对映体具有所要求的药理活性，而另一种对映体没有药理作用，如治疗帕金森病的L-多巴（图2中a），其对映异构体对帕金森病无治疗效果，而且不能被体内酶代谢，右旋体聚积在体内可能对人体健康造成影响；2、一对对映异构体中的两个化合物都有等同的或近乎等同的药理活性，如盖替沙星（图2中b），其左旋体和右旋体的活性差别不大；3、两种对映体具有完全不同的药理活性，如镇静药沙利度胺（又名反应停，图2中c），(R)-对映体具有缓解妊娠反应作用， (S)-对映体是一种强力致畸剂[1,2]。因此，1992年3月FDA发布了手性药物的指导原则，明确要求一个含手性因素的化学药物，必须说明其两个对映体在体内的不同生理活性，药理作用，代谢过程和药物动力学情况以考虑单一对映体供药的问题。目前，手性药物受到世界各国的关注和重视，手性药物的合成也成为目前各国研究的一项迫切的任务。 手性药物的合成的发展历程

手性药物的合成与生物转化

手性药物的合成与生物转化 摘要：药物分子的立体化学决定了其生物活性，手性已成为药物研究的一个关键因素，生物技术在手性药物合成中具有重要意义，利用酶催化的相关性质，通过酶拆分外消旋体酶法不对称合成等方法合成手性药物，采用定向进化技术酶分子修饰辅酶再生等方法对手性药物合成方法进行改进。 关键词：手性药物生物转化生物合成 手性(Chirality) 是自然界的本质属性之一。构成生命有机体的分子都是不对称的手性分子，生命界中普遍存在的糖为D型,，氨基酸为L型，蛋白质和DNA的螺旋构象又都是右旋的。手性药物( Chiral drug) 是指有药理活性作用的对映纯化合物。 手性药物的制备方法包括化学制备法和生物制备法，生物转化具有一些化学方法无可比拟的优点：反应条件比较温和；产物比较单一，具有很高的立体选择性（Enantioselectivity）、区域选择性（Regioselectivity）和化学选择性（Chemoselectivity）；并且能完成一些化学合成难以进行的反应。目前，生物转化已涉及羟基化、环氧化、脱氢、氢化等氧化还原反应；水解、水合、酯化、酯转移、脱水、脱羧、酰化、胺化、异构化和芳构化等各类化学反应。 生物合成手性药物法主要包括酶拆分外消旋体法、酶法不对称合成和微生物发酵法。 1 酶法拆分外消旋体合成手性药物 近年来随着酶技术的发展，利用酶的高度立体选择性进行外消旋体的拆分从而获得光活性纯的化合物是得到手性药物的重要途径。酶是由L-氨基酸组成，其活性中心构成了一个部队称环境，有利于对消旋体的识别，属于高度手性的催化剂，催化效率高，有很强的专一性，

反应产物的对映体过量百分率（ee）可达100%。因此，在售性药物合成过程中，用酶拆分消旋体是理想的选择。D-苯甘氨酸金额D-对羟基苯甘氨酸是生产半合成青霉素和头孢菌类抗生素的重要侧链。DSM公司（Geleen，荷兰）利用恶臭假单胞菌（Pseydomonas putida）和L-氨肽酶拆分DL-氨基酸酰胺获得了D-苯甘氨酸和D-对羟基苯甘氨酸。拆分过程中生成的不要的对映体可通过与苯甲醛形成的酰胺的Schiff碱性成加合物，在升高pH值时发生外消旋化，外消旋后的氨基酸酰胺可重复利用。 如果想成功地提供药物中间体和药物活性组分，就必须有供选用的大量合成平台，生物催化仅是其中的一个办法。虽然产生一种现代的药物活性组分中通常只有一步是采用生物催化的，但这常常是把手性引入到化合物中的关键一步，并且由于药物结构中，分子手性部分变得越来越重要，随着分子中手性中心的增多，生物转化方法的良好专一性和选择，就必然要比其他手性合成方法发展得更快。 2 酶法不对称合成手性药物 将具有氧化或还原作用的酶及相关微生物作的手性合成催化剂，催化前手性底物，从而构建药物的手性中心的反应，利用氧化还原酶、合成酶、裂解酶等直接从前体化合物不对称合成各种结构复杂的手性醇、酮、醛、胺、酸、酯、酰胺等衍生物以及各种含硫、磷、氮及金属的手性化合物和药物。Pfizer等采用脱氧核糖-5-磷酸醛缩酶来催化连续的醇醛缩合反应，利用1mol氨基醛和2mol乙醛反应形成氨基内酯，随后通过常规氧化、保护和酯化形成他汀侧链，这一生物催化

尼莫地平的合成路线综述

尼莫地平的合成 尼莫地平是德国拜耳公司开发的二氢吡啶类钙拮抗剂，该药物对于治疗各种原因引起的蛛网膜下隙出血后的脑血管痉挛和改善脑血管恢复期的血液循环有着很好效果。因此，在过去的近三十里，关于该药物合成路线的优化提高一直没有停止过。到目前为止，尼莫地平的合成路线主要有以下几种: 1.拜耳公司的原始合成路线[1]： 1985年，拜耳采用了如下的路线合成了尼莫地平：A. 首先，以异丙醇做溶剂，乙酰乙酸2-甲氧基乙基酯(1)与间硝基苯甲醛(2)在冰醋酸/哌啶的催化下缩合生成2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸2-甲氧基乙基酯(3)。B. 然后2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸2-甲氧基乙基酯(3)与3-氨基-2-丁烯酸异丙酯(4)在异丙醇中进行环化反应得到尼莫地平化合物。 2.山东新华制药厂的工艺优化[2]： 在上世纪八十年开始，山东新华制药厂对尼莫地平的合成路线进行了不断的优化。1988年，他们在化合物A 和化合物B的环化反应中，不使用溶剂(两种化合物直接在熔融状态下)或使用环己烷做溶剂，是反应从体系中迅速

分离，反应时间短，尼莫地平的收率最高达88.56%；缺点是反应温度高，而环己烷对于两种化合物的溶解性很差，几乎也是在熔融状态下反应。1992年，他们在该步反应中采用乙醇/环己烷为混合溶剂(V乙醇/V环己烷= 1/4)，产率达到89.21%，而杂质含量小于0.2%。 2011年他们对化合物B的合成工艺也进行了优化，反应后先用CaCl2干燥除水，然后蒸馏，其收率达到81.5%，纯度达98.8%。环化反应中采用异丙醇/环己烷作为反应溶剂，尼莫地平收率为78.8%，杂质含量0.74%。 3. 1994年，Burgurs保护了一条新的合成路线[3]：第一步(a), 乙酰乙酸异丙酯(6)与3-硝基苯甲醛(2)在异丙醇中，以冰醋酸/哌啶为催化剂进行缩合反应，生成2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸2-甲氧基乙基酯(7); 第二步(b), 乙酰乙酸2-甲氧基乙基酯(1)与醋酸铵在绝对乙醇中回流生成3-氨基-2-丁烯酸2-甲氧基乙基酯(8); 第三步(c), 2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸2-甲氧基乙基酯(7)和3-氨基-2-丁烯酸2-甲氧基乙基酯(8)与铝粉先微波下活化15分钟，或100摄氏度下活化2小时，然后将化合物悬浮与了二氯甲烷中，后将二氯甲烷旋干，100摄氏度下再反应30分钟。经后处理结晶可得纯尼莫地平，收率71%。该方法提出用醋酸铵代替氨气方法合成3-氨基-2-丁烯酸2-甲氧基乙基酯(8)，操作相对简单，但第三部环化反应操作复杂，收率较低。

药物临床试验数据管理与统计分析的计划和报告指导原则

附件 药物临床试验数据管理与统计分析的 计划和报告指导原则 一、前言 规范的数据管理计划有助于获得真实、准确、完整和可靠的高质量数据；而详细的统计分析计划则有助于保证统计分析结论正确和令人信服。为保证临床试验数据的质量和科学评价药物的有效性与安全性，必须事先对数据管理工作和统计学分析原则制定详细的计划书。在试验完成时，对试验中的数据管理和统计分析工作进行全面完整的总结至关重要，通过数据管理报告真实反映临床试验过程中的数据质量和试验样本特征，通过统计分析报告为临床试验总结报告的内容和研究结论提供主要依据。因此，在药物上市注册时，监管部门将数据管理计划和报告与统计分析计划和报告视为评价临床试验结果的重要文件和依据。 虽然我国《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Pr actice，GCP）中对药物临床试验数据管理与统计分析进行了原 则要求，且国家食品药品监督管理总局已发布的有关药物临床试验及其统计学的相应技术指南也涉及数据管理和统计分析工作的主要环节，但针对数据管理计划和报告、统计分析计划和报告却没有详细的技术规范和指导性建议。因此，本技术指导原则对此进行了较为详细的介绍和阐述，并提出具体要求，旨在为临床试验的数据管理和统计分析人员提供技术指导，帮助其更好地完

成相关工作以达到监管要求。 二、数据管理的计划和报告 （一）一般考虑 数据管理计划（Data Management Plan, DMP）是由数据管理人员依据临床试验方案书写的一份动态文件，它详细、全面地规定并记录某一特定临床试验的数据管理任务，包括人员角色、工作内容、操作规范等。数据管理计划应在试验方案确定之后、第一位受试者筛选之前定稿，经批准后方可执行。通常数据管理计划需要根据实际操作及时更新与修订。 数据管理工作涉及多个单位或业务部门，包括数据管理、临床研究者、统计分析、医学事务、临床监查、临床稽查等单位或部门。数据管理的职责可分为负责、参与、审核、批准、告知等，各单位/部门在数据管理各步骤的职责不尽相同。数据管理计划需明确参与数据管理的相关组织及人员职责。数据管理各步骤需建立并遵循相应的标准操作规程（Standard Operation Procedure，SOP），数据管理计划应列出项目所遵循的SOP清单。 数据管理报告是在临床研究结束后，数据管理人员撰写的研究项目数据管理全过程的工作总结，是数据管理执行过程、操作规范及管理质量的重要呈现手段。通常以定性和定量的参数来表达，如数据量、疑问数等，并与数据管理计划一起作为药物注册上市的申请材料提交给监管部门用于对临床试验结果的评价。 （二）数据管理计划的基本内容 数据管理计划应全面且详细地描述数据管理流程、数据采集与管理所使用的系统、数据管理各步骤及任务，以及数据管理的质量保障措施。

临床试验资料综述撰写格式和内容

化学药品申报资料撰写格式与内容 技术指导原则 ——临床试验资料综述撰写格式和内容 （第二稿草稿） 二OO五年三月

目 录 一、概述 (3) 二、临床试验资料综述撰写的格式与内容 (4) （一）临床文献与试验总结 (4) 1、临床文献总结 (4) 2、临床试验总结 (5) 2.1生物药剂学研究总结 (5) 2.2临床药理学研究总结 (5) 2.3临床有效性总结 (6) 2.3.1受试人群 (7) 2.3.2有效性研究结果及比较 (7) 2.3.3不同受试人群间结果比较 (7) 2.3.4与推荐剂量相关的临床信息 (8) 2.3.5长期疗效与耐受性问题 (8) 2.4临床安全性总结 (8) 2.4.1用药/暴露情况 (8) 2.4.2 不良事件 (9) 2.4.3 实验室检查指标评价 (11)

2.4.4与安全性相关的症状体征和其他发现 (11) 2.4.5特殊人群的安全性 (12) 2.4.6上市后数据 (12) 2.5 生物等效性研究总结 (13) (二)临床试验总体评价 (13) 1、立题分析 (13) 2、生物药剂学总体评价 (14) 3、临床药理学总体评价 (14) 4、有效性总体评价 (14) 5、安全性总体评价 (15) 6、获益与风险评估 (16) 三、名词解释 (17) 四、参考文献 (18) 五、起草说明 (19) 六、著者 (21)

一、概述 按照《药品注册管理办法》（试行）附件二的要求，化学药品申报注册时应提供的第28项申报资料为“国内外相关的临床试验资料综述”。该综述由注册申请人撰写。 为指导和规范注册申请人撰写该综述，现参考国际协调会议（ICH）申报资料中通用技术文件（CTD）临床部分的相关技术要求，在充分考虑国内药品注册现状的基础上，制定“临床试验资料综述撰写的格式与内容”指导原则（以下简称本指导原则），其内容和形式与“化学药品申报资料的撰写格式和要求”系列指导原则中“对主要研究结果的总结及评价撰写格式和要求”指导原则和“临床试验报告的撰写的格式与内容”指导原则相衔接。 临床试验资料综述，是药品注册所必需的临床信息总结与评价，包括临床试验与文献总结和临床试验总体评价两部分。 临床试验与文献总结，是指与研究药物有关的临床试验与文献信息的详尽的事实性总结。根据国内注册实际，将临床试验与文献总结分为两部分：（1）研究药物的临床文献总结；（2）临床试验总结。 不同注册分类药物，其临床试验文献总结的内容可有所不同：（1）国内外均未上市的药物，如果有相关的临床文献资料，应提供完善的临床试验文献总结；如果确系没有相关的临床试验文献资料，应进行说明，但应提供与临床试验密切相关的生物药剂学研究或文献总结。（2）国外上市、国内尚未上市药物，应提供尽可能详细的国内外临床试验文献总结，同时该总结应尽可能包括上市后临床应用信息。（3）已有国家药品标准的品种，应提供临床试验文献总结，同时，该总结应尽可能包括上市后临床应用信息。