多巴胺系统相关基因与工作记忆研究进展
摘要: COMT、DRD1、DRD2和DAT1等一系列多巴胺系统基因的多态性均被证实与工作记忆表现具有显著的相关关系. 对工作记忆和调控多巴胺水平相关基因的一些最新国内外研究成果作一综述, 为今后我国工作记忆相关领域的研究提供一些启示与参考.
关键词: 工作记忆; 执行功能; 多巴胺; 基因; COMT; DRD; DAT
随着20世纪50年代认知心理学的兴起, 记忆研究已成为该学科最富有成果、最具代表性的领域.近年来国内外很多研究者热衷于对基因的行为功能的探索. 就执行功能的工作记忆成分而言, 对其相关基因研究多偏向于单基因及其与工作记忆任务成绩的相关关系, 而忽视了对候选基因体内特异性表达的生理作用的探究. 由于单纯的统计学模型无法从神经生理机制的角度将各个基因联系起来, 研究者在解释结果的时候便十分困难. 工作记忆为复杂的认知任务(如学习、理解和推理等)提供临时的存储空间和加工信息, 被心理学家视为认知功能的枢纽,是当前认知心理学和认知神经科学中热点研究课题之一. 本文对现阶段国内外的工作记忆多巴胺系统候选基因研究作一综述, 并从基因的表达水平对多巴胺系统基因间的交互作用进行讨论分析, 进而对
工作记忆候选基因今后的研究方向进行展望, 以期对今后工作记忆的相关研究提供参考. 1.. 工作记忆与多巴胺
1. 1.. 工作记忆系统的概念
工作记忆(Work ing M emo ry, WM ) 的概念最初
由Badde ley和H itch于1974 年在分析记忆信息三
级加工模型中的短时记忆的基础上提出, 认为它是
一种对信息进行暂时加工和贮存的能量有限的记忆
系统. 该模型认为WM 由3 部分组成, 即中央执行
系统、语音回路和视觉空间模板, 后两个子成分是中
央执行系统的服务系统. [ 1 ] 中央执行系统是工作记
忆模型的核心, 它的能量有限, 负责各子系统之间以
及它们与长时记忆的联系, 也负责注意资源的协调
和策略的选择与计划. 在中央执行系统的研究上, 首
先, 研究者已经把信息保存功能以及特定领域信息
的加工功能从中央执行系统中分离出来, 把该系统
看成纯粹的信息执行结构. 其次, 中央执行系统可进
一步区分出下级系统. 根据Badde ley 的研究, 中央
执行系统可以进一步分离为对于双重任务的协调、
抑制无关信息的干扰、策略转换以及对于长时记忆
中信息的保持和操纵这4种执行功能. [ 2]
1. 2.. 工作记忆的遗传基础.. .. .. 神经系统多巴胺
执行功能遗传度处于中等水平, 约为40% ~
60% . 研究证实多种遗传因素影响空间工作记忆和
言语工作记忆过程. 对于人类而言, 中枢系统多巴胺
( dopam ine, DA)是重要的神经递质, 在调节中枢神
经系统各种功能方面起到关键作用, 如高级认知功
能、空间记忆、运动功能、情绪、正性强化和神经激素
的释放. 近来的研究表明, 中枢的中脑一边缘系统的
DA系统在认知学习过程中起着关键性作用, D1和
D2受体都参与了调控前额叶中的记忆过程, 并且脑内DA的缺乏和过量与认知功能有着密切的关系.
临床证据表明, 帕金森、精神分裂症以及注意缺
陷型多动症(ADHD)多是由于多巴胺能神经元减少.. 23..
所致, 因而造成认知功能损伤. 诸多的研究结果[ 3- 5] 显示, 上述神经和精神疾病, 都存在工作记忆障碍症状, 表现为利用线索指导行为反应的能力受损, 但临床上常被疾病的其他症状所掩盖. 目前认为DA 是
与工作记忆关系最密切的中枢神经递质系统, 而上
述疾病的发病机制又与DA 存在着确凿的千丝万缕
的关系. [ 6]
2.. 神经系统多巴胺的代谢通路
2. 1.. 多巴胺的体内代谢
多巴胺、去甲肾上腺素等多种重要神经递质都
属于儿茶酚胺类物质, 其原料都是酪氨酸, 一般直接来源于血液. 在神经元的生物合成中, 酪氨酸先经过酪氨酸羟化酶催化生成儿茶酚丙氨酸, 即多巴( Dopa) , 再经过脱羧酶作用转化为DA, 并运入囊泡, 经DBH 作用成为NE. 而肾上腺素的生成则需要进一
步甲基化(图1).
图1.. 多巴胺( DA)去甲肾上腺素( NE)代谢系统
.. .. 通过儿茶酚氧位甲基转移酶( COMT )、单胺氧
化酶(MAO )和乙醛脱氢酶(AD)的作用, DA 降解为
香草酸(HVA ), 而去甲肾上腺素降解为香草扁桃酸(VMA ) . 中间代谢产物为3- 甲氧酪胺( 3 - MT ) ;
3, 4- 二羟基苯乙醛( DHPA ) ; 3- 甲氧基- 4- 羟苯
基苯乙醛( MHPA ) ; 3, 4 - 二羟基苯丙氨酸
( DOPAC ); 二羟基乙二醇( DHPG ) ; 3, 4- 二羟基扁
桃酸( DHMA ) 和3 - 甲氧基- 4 - 羟苯基乙二醇(MHPG) [ 7] . 图1中方框内为作用背景已经有较为
深入研究的报告基因, 方框旁显示的酶即为该基因
所编码的酶.
PFC 中的DA 传递方式不同于纹状体. 在纹状
体中, DA 转运体负责DA 从突出间隙移除, 而COMT的功能则是次要的. 在PFC中, 突触中DA 转运体的缺失意味着COMT在抑制DA 活性方面起着
更为主要的作用(图2 ). 因此, M et158 携带者与
V al158携带者相比, 其COMT 活性更低, 因此导致PFC 中DA水平更高. [ 7 ]
2. 2.. 多巴胺受体
多巴胺受体作为体内DA 信号的接收者, 在DA
生理效应及其含量水平的反馈调节上具有重要的作
用. 下面对各种DA 受体类型进行介绍.
脑皮质中多巴能神经纤维起源于中脑的A8, A9
和A10区细胞群, 通过受体放射自显影技术可将DA 受体精确定位于额叶和颞叶, 这也是多巴能神经纤
维分布最丰富的地方. Seeman等于1988年根据受
图2.. 纹状体和前额叶皮质( PFC )的多巴胺去路
体与细胞内信号转导偶联的关系, 将DA 受体分为
D1和D2两个亚型.
[ 8]
1990年以后, 人们通过DNA
克隆技术将脑内DA受体分为D1、D2、D3、D4和D5 5种亚型, D1和D5与兴奋性G 蛋白( Gs) 偶联, 统
称为D1 样受体. D2、D3 和D4 与抑制性G 蛋白( G i)偶联, 统称为D2样受体. [ 7]
3.. 影响工作记忆的多巴胺系统基因
3. 1.. COMT
COMT基因编码儿茶酚氧位甲基转移酶( Catecho-
lO-M ethy ltransferase, COMT ), 是具生物活性或毒.. 24..
性的儿茶酚胺的主要代谢酶, 也是中枢神经系统外DA 的主要降解酶. 该基因定位于22pll区域, 有6个外显子、2 个启动子和2 个开放性阅读框架, 即
663bp和813bp. 在第4外显子158号反密码子上可发生碱基G与A的置换, 导致COMT上第158个氨
基酸残基出现氨基酸V al与Met的置换, 基因型为
V al /V al、Va l/Met、M et/Met 的酶活性依次降低. COMT是Va l等位基因表达损伤认知功能, 继而损
害工作记忆; M et等位基因表达可以维持DA 含量,
有利于PFC 的功能执行. [ 9 ]
COMT可能增加精神分裂症发病的易感性[ 3 ] ,
且影响工作记忆所涉及的神经元功能. 该基因的一
种普遍突变型( va l108 /158met) 被广泛地报道对前
额叶介导的工作记忆有所影响, 其Va l等位基因在
与更新和目标探测相关的测验中指向最差的行为成绩. [ 10] 另外, COMT 基因的缺失可能造成一种先天性疾病, 即.. 软颚.. 心.. 面综合征... 该病患者常伴
有精神障碍如精神分裂症、注意缺陷多动障碍和双
相障碍, 而且精神障碍的患病率远高于一般
人群. [ 11 ]
元分析研究显示, COMT 位点的Met /M et基因
型与高IQ有显著正相关性, 相当于0. 1% 的表型变异; 而V al等位基因与较高的n- back 任务准确性
有显著相关性, 相当于4%的表型变异, 且病患和正
常群体中, 研究之间的异质性相关性在数量和方向
上有所不同. [ 12]
3. 2.. 多巴胺受体1( DRD1)
在中枢神经系统中D1 受体主要分布在尾状
核、纹状体、伏隔核、嗅结节、黑质网状区和杏仁内核. PFC中DA 受体1信号通路在维持高水平认知
功能(如工作记忆) 上具有非常关键的作用. K is-i levsky等运用免疫沉淀的方法在细胞水平证明了PFC 中D1 受体.. N .. 型离子通道信号通路复合体
的存在, 并且发现了受体.. 离子通道直接交互作用
的证据, 从而揭示了D1受体所介导的PFC 中认知
功能调控机制. [ 13]
D1受体激活会提高工作记忆成绩[ 14] , 其功能
缺损与老年记忆功能下降有关. D1受体在PFC 中
与精神分裂症的认知功能扮演重要角色. 正电子发
射扫描技术证明神经分裂症病人的前额叶D1 受体减少与其认知损害有关. 在一个以精神分裂症患为
对象的研究显示, D1受体基因多样性中AA 等位基
因对应工作记忆受损更为严重, 而短时记忆则影响
不大, AG 和GG 均表现出较严重的工作记忆
损伤. [ 6 ]
3. 3.. 多巴胺受体2( DRD2)
人类D2受体基因( DRD2)位于11q22 ~ 23, 至
少包含8个外显子, 长度为50kb. 人脑内D2受体表达最高的区域是尾状核、豆状核、伏隔核、嗅球.
D2受体信号系统与精神分裂症的病因有很强
的相关. 最近研究表明, D2受体的3种SNP功能有
所不同: 启动子rs12364283影响总D2 mRNA 表达; rs2283265和rs1076560 将mRNA 的剪切转化为两
种功能上差异很大的异构体, 即短型D2和长型D2. 这两种异构体分别作用于前额叶皮层和纹状体的
DA信号系统. B erto lino等发现内含子突变中的m-i nor等位基因与PFC 中的mRNA 的D2S表达相关,
并且与工作记忆损伤行为表现相关. 因此3种D2
受体功能性变异可能通过更改不同总D2 密度的前后链接的D2S /D2L 比来调控精神分裂症表型. [ 15] 另外, 根据小鼠迷宫任务的结果证实, D2受体
的激活会损害工作记忆, 并认为其同时必伴有对运
动的抑制, 暗示其影响是间接作用或协同作用.
[ 14]
3. 4.. 多巴胺受体4( DRD4)
D4受体基因定位于1 lp15. 5区域. 目前已发现
位于编码区的6种多态性和位于非编码区15种多
态性. D4受体基因第3外显子上的48bp重复序列
是该基因最常见的多态性, 可出现2 ~ 8、10倍的重
复, 具较多突变体. D4受体表达水平最高的脑区是
前额叶皮质、中脑、杏仁核和延脑.
H errm ann等研究D4基因第3外显子上的多态
性对于PFC活性的影响, 发现D4受体基因的7次
重复等位基因与大脑的低活性相关. [ 16] 另外, 遗传学研究支持DRD4和DAT1基因在ADHD中的重要
地位.. .. .. DRD4 的7倍重复等位基因和DAT1的10 倍重复纯合体同时存在时, 与不存在的ADHD 被试区域性脑血流水平有显著差异. [ 4]
3. 5.. 多巴胺转运体1( DAT1)
DAT1基因定位于5p15. 3, 该基因cDNA3..端末
翻译区有一段40bp重复序列, 以其为核心序列可出现3~ 11倍的重复, 常见为9倍、10倍重复. 该多态性影响了DAT1基因的表达, 9 /10 基因型的个体比10 /10基因型者转运能力减低约1 /4. [ 17]
DAT存在于大多数DA 通路的神经质膜上, 主
要位于基底节区、纹状体和伏隔核. 研究发现, DAT 基因小鼠与野生型小鼠相比, 适应新环境的能力较差、缺乏空间学习能力, 有关空间学习和记忆的过程均受损.
[ 18 ]
一般认为, DA在完成神经信息传递后, 绝大多
数被位于突触前膜上的DA 转运体摄取并转运至突.. 25..
触前神经元, 以重复利用. 然而, 近年来研究发现, DAT并非简单地重摄取DA 和调节DA 在神经冲动过程中出现的时间空间位置, 而是兼具调控突触间隙DA 水平和维持突触前DA 合成及储存功能于一身. [ 19] 另外, DAT还是许多精神药物潜在的作用靶点, 如可卡因和安非他命.
4.. 基因间相互作用
4. 1.. DAT 与COMT
在COMT和DAT 基因型相互作用方面, Bertol-i
no等对62名健康被试所做研究表明, 相对于携带Va l和9 /10- repeat等位基因的被试而言, 携带Met 和10- repeat等位基因的被试具有更加集中的大脑BA 6、9和24区域参与, 同时也对应更好的任务成绩(图3) . [ 9]
图3.. 基于基因型的工作记忆BOLD Mf RI反应
4. 2.. DRD2和COMT
Xu等研究了D2 受体和COMT 基因相互作用
对于工作记忆的影响, 发现具有DRD2 C /C 等位基因的被试相比其他组在字符串位置测试中表现较差. 另外, 在与COMT V al158M et多态性存在交互作
用时, C957T 基因型的影响会加强. 研究发现DRD2 C957T基因型只在COMT Met /M et组中与系列字符位置测验表现呈现显著相关, 而其他COMT基因型
中这种影响不显著. [ 5 ]
Gosso 等提出DRD2 - tagg ingSNP ( rs2075654)
在WM 方面与COMT 有相互作用. 研究发现DRD2 和COMT基因的交互作用只在与较低的受体密度
相关的DRD2 基因型中具有显著性. 此结果支持WM任务高水平表现是以PFC 最佳DA 信号水平为前提的说法, 而该最佳水平又是以控制DA 水平的
酶活性及DRD敏感性为基础的, 且二者均可随年龄和基因型变化. [ 20]
5.. 总结与展望
目前国内外对工作记忆的研究均处于发展阶
段, 已取得了丰富的成果. 然而仍存在两方面的问题: 首先, 由于工作记忆研究的广泛性和角度的多样性, 不同研究者都在研究.. 工作记忆.., 但其内涵却有相当大的差距. 工作记忆基本理论需要进一步完善, 需要不同研究者加强交流, 秉着.. 求同存异..的原则完善理论. 其次, 目前国内外关于工作记忆以及相关基因的研究焦点主要在于各种候选基因多态性各自与工作记忆的相关关系检测, 其中很多研究目
标集中在候选基因的筛查上. 陆续报道越来越多的
阳性发现, 但这些阳性结果的可重复性较低. 究其原因, 可能主要是由于研究者通常只从单一基因位点
多态性出发来探究其对整个个体的行为层面影响,
而忽略了其他基因位点的多态性变量, 从而导致研
究结果的低可重复性. DA 系统是人体神经系统传
导的一个非常重要的方面, 它的相关蛋白包括各种
受体和代谢酶的表达差异, 对人具有极其重要且多
元化的影响, 因此为整个系统基因的多态性建立一
种结构化的模型来进行研究和数据处理的方法, 也
许能够进一步揭示工作记忆与DA 系统基因的内在关系. 这种研究方法上的突破, 需要通过行为实验、结构方程建模、计算机模拟、脑损伤以及脑成像等多种途径进行理论创新. 因此, 将上述多种方法技术密切结合起来可能是推动当前工作记忆研究进展的重要保证.
关于多巴胺的用量 多巴胺的使用剂量要视你的使用目的而定。它是正性心血管活性药，alpha-受体、beta受体及多巴胺受体兴奋作用兼有，其产生效果如何完全取决于当时所用的剂量和滴速。 1。小剂量多巴胺（1～5 ug/kg/min)，仅是单纯beta受体及多巴胺受体兴奋作用，主要作用在于：扩张周围血管，加强心肌收缩，降低外周血管阻力，其作用结果是，心排血量增加，尿量得以增加，血压轻度改善。 2。中剂量多巴胺（5～15 ug/kg/min）是alpha-和beta-受体兴奋作用兼有，心肌收缩作用加强，外周血管收缩作用明显，血压得以升高，但尿量不见明显增加。（已经未见血管扩张作用）。 3。大剂量多巴胺（20 ug/kg/min）只有alpha-受体兴奋作用，如同间羟胺一样，主要作用只是外周血管收缩，血压得以明显增高，但外周血管阻力也同时显著增高，肾脏血流无增加，尿量未能改善，甚至减少，或无尿。 在我工作中的实际运用中，对于心衰的病人，比较喜欢用小剂量的多巴胺、多巴酚丁胺、速尿等药物配伍使用，但对于低血压休克的病人，常联用间羟胺通过微量泵控制适当滴速。 1：在血容量不足的情况下建议先补充有效血容量，再使用血管活性药物。 2：单纯使用多巴胺来维持血压，效果较为缓慢，而且临床中该药使心率增快明显，故大部分情况可连用间羟胺，我们常用多巴胺200mg+间羟胺100mg+NS 20ml泵入来升压，效果不错。 3：若是感染性休克造成的顽固性低血压，若单独使用多巴胺效果不好，可连用去甲肾上腺素。 4：若心排出量不足，可使用小中剂量的多巴胺连用多巴酚丁胺。 5：关于小剂量多巴胺的"肾脏血流灌注改善"讲法，目前认为不能保护肾功能和减少死亡率，故已不主张应用。 （学习的目的是增长知识，提高能力，相信一分耕耘一分收获，努力就一定可以获得应有的回报） 1 / 1下载文档可编辑
?药理学中一系列受体（肾上腺素受体α1、α2，β1、β2?、β3?，胆碱受体M1、M2、M3……；N1（NN）、N2（NM）），被激动时，什么时候什么地方哪些收缩哪些舒张，一直没有没搞清楚，也一直没贯通的去总结过，困惑了我五年，问过同学问过度娘，没有一个满意的答案。 ? ? ??现在纵览各受体，突然发现了一点大体的规律，有少数特殊的不符合这个规律，有些地方有点另类或牵强，能方便记忆才是王道！ 把兴奋性质的，如收缩、收缩增强、自律性增高、心率加快、传导加快、 瞳孔开大肌收缩所致的散瞳，瞳孔括约肌收缩所致的缩瞳，统一归为收缩 把其它相反性质的，如舒张、松弛、收缩减弱、自律性降低、心率减慢、传导减慢?，统一归为舒张 那么有如下规律： 激动??β（β1、β2）、M2?的效应为舒张 但激动??β（β1、β2）对心脏、括约肌（胃）为收缩 激动其它受体：?α（α1、α2）、M（M、M1、M3）、N2的效应均为收缩?? 但激动α对胃肠运动和张力为减弱，激动M3对除瞳孔括约肌外的胃肠、膀胱括约肌为舒张? α1、β、M、N1均为增加分泌 但α1对体内腺体（支气管、肠）的作用为抑制分泌 α1、β2、β3对肝脏各项代谢均为增加代谢 肾上腺素受体?、胆碱受体M 在心脏和胃肠处的效应相反 更精简的话就一句话了：激动??β、M2?舒张，其它的为收缩，激动各受体均为增加分泌与代谢。（但有红色的那些例外，要注意） PS： α?受体主要分布于血管平滑肌、瞳孔开大肌、心脏等 β?1受体主要分布于心脏、肾小球旁系细胞
β?2受体主要分布于平滑肌、骨骼肌、肝脏 M受体主要分布于胆碱能神经节后纤维支配的效应器：心脏、胃肠平滑肌、膀胱逼尿肌、瞳孔括约肌、各种腺体N1（N N）受体分布于神经节、肾上腺髓质 N2（N M）受体主要分布于神经肌肉接头（骨骼肌） 多巴胺受体主要分布于肾、肠血管平滑肌 肾上腺受体、M胆碱受体均为G蛋白偶联型受体 N受体为配体门控离子通道型受体 典型药物： M激动－毛果芸香碱 N激动－烟碱 M、N激动－卡巴胆碱 抗胆碱酯酶－溴新斯的明、有机磷酸酯类 M 拮抗－阿托品 N1 拮抗－美卡拉明 N2 拮抗－筒箭毒碱、琥珀胆碱 胆碱酯酶复活－氯解磷定 α、β?激动－肾上腺素? α?激动－去甲肾上腺素 β?激动－异丙肾上腺素 α1?激动－去氧肾上腺素 α2?激动－可乐定 β1?激动－多巴酚丁胺 β2?激动－沙丁胺醇
α、β及多巴胺受体激动药 ●多巴胺（DA） ●DA是合成NE的前体 ●药用为人工合成品 ●体内过程 ●p.o无效，多采用静脉滴注 ●易被MAO和COMT代谢 ●不易穿过BBB，外源性DA几乎无中枢作用（左旋多巴） 多巴胺（DA） ●药理作用：主要激动DA受体，也可激动α和β受体 ●1、兴奋心脏 ●激动β1受体，兴奋心脏，作用弱于异丙肾上腺素 ●促进NE释放，正性肌力作用较强 ●小剂量：心肌收缩力 +，心输出量 +，心率变化不明显●大剂量：心率 + ●2、血管 ●作用于血管的α受体和DA受体 ●小剂量舒张血管：收缩压 +，舒张压不变，脉压 +（DA）●大剂量收缩血管：收缩压 +，舒张压 +，脉压 -（α） 多巴胺（DA） ●3、肾脏 ●小剂量 ●激动肾血管D1受体，舒张肾血管，肾小球滤过率增加 ●抑制肾小管重吸收钠，有排钠利尿作用 ●大剂量 ●激动肾血管α受体，收缩肾血管 多巴胺（DA） ●临床应用 ●抗休克，如心源性休克、感染性休克和出血性休克 ●对于伴有心肌收缩力减弱或肾功能不良的休克疗效好 ●急性肾衰，与利尿药合用 ●充血性心力衰竭 ●不良反应 ●恶心，呕吐，心动过速，心律失常 ●大剂量引起肾血管收缩，导致肾功能下降 ●禁忌症 ●高血压，器质性心脏病患者禁用
●肾上腺素 ●α、β受体兴奋药，肾上腺素是代表 ●血管收缩血压升，局麻用它延时间 ●局部止血效明显，过敏休克是首选 ●心脏兴奋气管扩，哮喘持续它能缓 ●心跳骤停用“三联”，应用注意心血管 ●α受体被阻断，升压作用被翻转 老三联针：肾上腺素，去甲肾上腺素，异丙肾上腺素新三联针：肾上腺素，阿托品，利多卡因 ●去甲肾上腺素 ●去甲强烈缩血管，升压作用不翻转 ●只能静滴要缓慢，引起肾衰很常见 ●用药期间看尿量，休克早用间羟胺 ●异丙肾上腺素 ●异丙扩张支气管，哮喘急发它能缓 ●扩张血管治“感染”，血容补足效才显 ●兴奋心脏复心跳，加速传导律不乱 ●哮喘耐受防猝死，甲亢冠心切莫选
中文名称:盐酸多巴酚丁胺注射液 英文名称:Dobutamine Hydrochloride Injection 英文又名:Injectio Dobutamini Hydrochloridi 药品介绍 本品为无色的澄明液体. 药理作用： 本品为β肾上腺素受体激动药. 主要兴奋β1肾上腺素受体,有轻微的α作用,大剂量时有β2的血管扩张作用,对心肌有正性肌力和较弱的正性频率作用,能激活腺苷环化酶,使ATP转化为c-AMP,促进钙离子进入心脏细胞膜,从而增强心肌收缩力,增加心排血量,降低肺毛细血管楔压.本品可与硝普普钠等血管扩张药联合使用. 本品静脉注入1-2分钟内起效,如缓慢滴注可延长到10分钟,一般静注后10分钟作用达高峰,t1/2约为2分钟,一般静注后10分钟作用达高峰.T1/2约为2分钟. 适应症 用于治疗各种不同原因引起的心肌收缩力衰弱的心衰,如冠心病引起的急性心肌梗塞泵衰竭,扩张型心肌病,风湿性瓣膜病引起的心衰,心脏直视手术后所致的低排血量综合征以及难治性心力衰竭等. 注意事项 不良反应： 可有心悸、恶心、头痛、胸痛、气短等.剂量较大时偶有收缩压增加或心率增快. 注意事项： 1.梗阻型肥厚性心肌病患者禁用. 2.本品不能与β肾上腺素受体阻滞药联合使用. 3.对房颤伴有室率增快患者,需先用洋地黄,再用本品治疗. 4.滴速超过每分钟每公斤体重10μg时,可能出现血管扩张,血压下降. 5.本品在使用期间要持续观察心率、血压、心电图,根据病情调节合适剂量. 6.本品不得与碳酸氢钠等碱性药物混合使用. 用法用量 成人常用量：静脉滴注取本品,加入5%葡萄糖或0.9%氯化钠注射液中稀释后滴注,每分钟每公斤体重2.5-10μg.htt p://https://www.doczj.com/doc/f4614685.html,:8088/datalib/2003/Leechdom/DL/DL-64456/ 多巴胺的药理作用特点和临床适应症是什么? [关键词] 多巴胺药理作用临床适应症 健康网讯:多巴胺（Dopamine）是去甲肾上腺素生物合成的前体.临床应用的多巴胺为人工合成品.多巴胺对α、β受体均有激动作用,同时还能激动多巴胺受体. 药理作用： （1）小剂量的多巴胺：即用量2-5微克／（公斤·分）.主要是通过激动多巴胺受体起作用.多巴胺受体除存在于中枢神经系统外,还存在于肾、肠系膜、脑和冠状血管.外源性多巴胺不能透过血脑屏障.多巴胺受体被激动的结果是使血管扩张,肾血流量增加尤其明显,肾小球滤过率增加,从而产生强大的利尿作用,并使尿钠增加.小剂量的多巴胺还能使总血管外周阻力降低,血压下降. （2）中等剂量的多巴胺：即用量6-10微克／（公斤·分）.可直接兴奋心脏的民受体,使心肌收缩力增强,心输出量增加,对心率影响不明显；能扩张冠状动脉；还能作用于交感神经末梢,使之释放去甲肾上腺素.
多巴胺的药理作用与临床应用 摘要：多巴胺是去甲肾上腺素生物合成的前体，为中枢性递质之一，具有兴奋β 受体、α受体和多巴胺受体的作用，最为突出的作用为使肾血流量增加，肾小球 滤过率增加，促使尿量增加，尿钠排泄也增加。多巴胺临床用于各种类型的休克，尤其适用于休克伴有心收缩力减弱，肾功能不全者。使用多巴胺过程中可能出现 恶心、呕吐，对症处理即可。 关键词：多巴胺；药理作用；临床应用 多巴胺常用其盐酸盐，为白色或类白色有光泽的结晶；无臭，味微苦；露置 空气中及遇光色渐变深。在水中易溶，在无水乙醇中微溶，在氯仿或乙醚中极微 溶解[1]。用于各种类型休克，包括中毒性休克、心源性休克、出血性休克、中枢 性休克，特别对伴有肾功能不全、心排出量降低、周围血管阻力增高而已补足血 容量的患者更有意义。 1.药理作用 由于多巴胺（DA）的特殊肾脏作用，它已成为治疗伴有低心排出量和（或） 少尿型ARF危重病人的最常用药物。多巴胺是由L-多巴脱羧形成的一种儿茶酚胺，人体存在二种特殊的多巴胺受体，即 DA-1受体和DA-2受体。DA-1受体位于血管 平滑肌细胞上，其激动后可抑制近曲小管、髓袢升支粗段的Na+-K+ATP酶，通过cAMP机制引起血管扩张；DA-2受体主要位于交感神经节后胞突末端，参与抑制 醛固酮生成，降低腺苷酸环化酶活性，抑制Na+-H+交换，其激动后可抑制正肾上 腺素分泌，间接引起血管扩张[2]。多巴胺也能激动外周的α和心脏β1肾上腺素 能受体，已发现在肾脏也存在DA-1受体和DA-2受体，多巴胺能使实验动物和人 体的肾血流量（RBF）增加，还可产生利尿和利钠作用，其作用主要与肾血流动 力学改变有关，有人发现多巴胺还能使肾小球滤过率（GFR）增加，但这一反应 不甚明显，且存在物种差异，还有人证实多巴胺有直接抑制肾小管对钠的重吸收。多巴胺也能促进自由水的排泄，可能通过抑制抗利尿激素（ADH）的释放，并拮 抗ADH对集合管细胞的作用而实现。 2临床应用 多巴胺调节RBF的作用有剂量依赖性，小剂量多巴胺即0.5～1.0μg／ （kg?min）作用DA-1受体和DA-2受体，通过扩张肾内血管增加RBF；中等剂量 即2～3>g／（kg? min）则可刺激β1受体，增加心排出量，也可增加RBF，较大 剂量即5～20μg／（kg?min）则刺激α1和α2受体引起血管收缩，可能抵消刺激 多巴胺受体和β1受体产生的效应。多巴胺总的作用是支持全身动脉压，小到中 等剂量（肾用剂量）的多巴胺可维持和增加RBF和GFR。 2.1抗休克药中最常用的药物它的治疗作用为剂量依赖性，且颇为复杂，其 作用于心脏、血管的a、β受体和 DA受体及肾脏的DA1受体。在低速滴注时，如每分钟1～5μg／kg，DA主要激动β1受体；同时，也有释放去甲肾上腺素作用， 能增加心肌收缩力，心输出量，加快心率；并通过激动肾血管和肠系膜血管的 DA受体增加其血流量。当增加滴注速度至每分钟5～20μg／kg时，以DA激动皮 肤粘膜的a受体为主，伴有微弱的β2受体作用，故主要产生外周血管收缩，增 加外周阻力，血压上升[3]。抗休克时，一般可用大剂量，如20μg／（kg?min），这时主要产生升高血压作用；用量过大，则可产生心率加速的缺点。 2.2 DA较去甲肾上腺素对心脏β1受体激动增加心收缩力作用较强。由于增 加肾和肠系膜的血流量，防止由这些器官缺血所至的休克恶性发展。这一点很重
药理： 药效学 ①激动交感神经系统肾上腺素受体和位于肾、肠系膜、冠状动脉、脑动脉的多巴胺受体，效应与剂量相关；②小量时（每分钟按体重0.5～2μg/kg）主要作用于多巴胺受体，使肾及肠系膜血管扩张，肾血流量及肾小球滤过率增加，尿量及钠排泄量增加；③小到中等量时（每分钟按体重2～10μg/kg），能直接激动β1受体以及间接促使去甲肾上腺素自贮藏部位释放，对心肌产生正性应力作用，使心肌收缩力及心搏出量增加，最终使心排血量加大，收缩压升高，脉压可能增大，舒张压无变化或有轻度升高，外周总阻力常无改变，冠脉血流及心肌氧耗改善；④大量时（每分钟按体重大于10μg/kg）激动α受体，导致周围血管阻力增加，肾血管收缩，肾血流量及尿量反而减少。由于心排血量及周围血管阻力增加，致使收缩压及舒张压均增高。 药动学 口服无效，静脉滴入后在体内分布广泛，不易通过血脑屏障。静注5分钟内起效，持续5～10分钟，作用时间的长短与用量不相关。在体内很快通过单胺氧化酶及儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）的作用，在肝、肾及血浆中降解成
无活性的化合物，一次用量的25％左右在肾上腺素神经末梢代谢成去甲肾上腺素。半衰期约为2分钟左右。经肾排泄，约80％在24小时内排出，尿液内以代谢物为主，极小部分 为原形。 适应症： 适用于心肌梗塞、创伤、内毒素败血症、心脏手术、肾功能衰竭、充血性心力衰竭等引起的休克综合征；补充血容量效果不佳的休克，尤其有少尿及周围血管阻力正常或较低的休克。由于本品可增加心排血量，也用于泮地黄及利尿药 无效的心功能不全。 用法用量： 成人常用量静脉滴注，开始时每分钟按体重1-5μg/kg，10分钟内以每分钟1-4μg/kg速度递增，以达到最佳疗效。 慢性顽固性心力衰竭，静滴开始时每分钟按体重 0.5-2μg/kg，逐渐递增，多数病人给予每分钟按体重1-3μg ／kg即可生效。闭塞性血管病变患者，静滴开始时每分钟按体重1μg/kg，渐增至每分钟5-10μg/kg，直到每分钟20μg/kg，以达到最满意效应。如危重病例，先以每分钟按体重5μg/kg滴注，然后以每分钟5-10μg/kg递增至 20-50μg／kg，以达到满意效应。
多巴胺应如何使用？剂量如何把握？（丁香园） 1 用于治疗各种原因引起的休克 急性血液动力学障碍所致全身性微循环功能障碍, 是各种原因所致休克的共同特点。而重要器官的微循环障碍的程度决定细胞损伤的程度, 进而影响预后。小剂量多巴胺激动多巴胺受体, 而使肾、脑、肠等重要器官的血管扩张, 使有限的血流重新分配, 首先保证重要器官的血液供应。而中等剂量的多巴胺兴奋心脏 B1 受体使心输出量有所增加。故在休克早期中小剂量的多巴胺对机体是有利的。对心源性休克尤为适宜。如能与A受体激动剂合用增强皮肤、粘膜、骨骼肌等非重要器官的血管收缩则疗效更佳。 2 在慢性充血性心衰中的应用 多巴胺能激活心肌细胞膜上的B1 受体, 通过G 蛋白的偶联, 激活腺苷酸环化酶, 催化A TP 生成cAM P。c AM P 使L 型钙通道的钙内流增加, 细胞内钙水平增加, 而有正性肌力作用。主要适用于慢性充血性心衰急性恶化时及对一线药物(利尿剂、洋地黄、血管扩张剂) 治疗无效时。宜用中等剂量多巴胺。临床应用仅有短期血液动力学效应, 长期应用缺乏持续血液动力学效应。 3 在急性肾功能衰竭(A cute renal failue,ARF) 中的应用 ARF 约70% 以上与急性有效血容量不足所致的肾缺血有关。即使是肾毒性ARF 亦有继发的肾素2血管紧张素系统活性增强, 导致入球动脉强烈收缩而使肾血流量减少。小剂量多20mg, 注射速尿100mg, 1～ 2?d巴胺激动肾血管的多巴胺受体, 扩张肾血管, 使肾脏的血液灌流量增加, 故可用于治疗急性肾功能衰竭。一般与利尿剂合用效果更好。有报道以1～ 3Lg?kg〃m in 的速率静滴多巴胺, 治疗急性肾功能衰竭11 例, 结果治愈8 例。另有报道以多巴胺20mg, 酚妥拉明20mg 加入5% 葡萄糖200m l, 15～ 30 drop?m in 静滴, 速尿80mg 2～ 3?d 静滴, 治疗甘露醇所致急性肾功能衰竭12 例, 其中8 例未经透析治疗者中5 例肾功能恢复。笔者体会多巴胺治疗ARF 早期应用效果较好。 4用于顽固性腹水的治疗 有人报道 5% 葡萄糖200m l 加6% 低分子右旋糖酐100m l、多巴胺40mg 静滴, 合用少量弱利尿剂治疗顽固性肝硬化腹水13 例, 结果腹水消退明显, 且肝功能好转, 无电解质紊乱。另有报道用多巴胺20～ 60mg、速尿40～ 240mg 腹腔内注射, 从小剂量开始, 根据利尿反应逐渐增加剂量, 每48～ 72 小时一次, 共治疗肝硬化、肝癌合并腹水患者67 例, 结果腹水消失率达92. 6%。 5 在多器官功能障碍综合症(MODS) 中的应用 目前认为大多数MODS 的发病机制中都有微血管收缩、脏器及组织的低血流量灌注、微循环摄取和(或) 利用氧受损等因素参与.小剂量多巴胺扩张内脏血管, 增加脏器的灌流量, 而用于MODS 的治疗。另有学者认为感染性休克患者外周阻力的持续低下是导致MODS 的根源。而大剂量的多巴胺激动A受体使外周阻力增加, 对阻断高排低阻型休克向MODS 发展应该是有益的。有人在治疗各种原因所引起的多器官功能障碍中, 在补液输血维持中心静脉压0. 78～ 0. 98kPa 后应用多巴胺5Lg?kg 〃m in 静滴以改善心功能, 随后视病情逐渐增加至20Lg?kg〃m in 以提高外周阻力。结果两个脏器功能障碍的病死率为26% , 三个脏器功能障碍的病死率为60. 3% , 较一般治疗明显下降。 6 用于难治性支气管哮喘的治疗 有报道以20～ 80Lg?m in 的速度静滴多巴胺10～ 20mg,1? d , 治疗用激素及
神经递质受体激动剂和 拮抗剂的类型 SANY标准化小组 #QS8QHH-HHGX8Q8-GNHHJ8-HHMHGN#
2、神经递质、受体、激动剂和拮抗剂的类型 神经递质受体激动剂拮抗剂 胆碱类:乙酰胆碱M-受体：M1-M5 N-受体：N1、N2 M： 毒菌碱 毛果芸香碱 槟榔碱 氧化震颤素 N: 烟碱 M、N: 杀虫剂 促使Ach释放： 蝎毒 黑寡妇蜘蛛毒液 α-银环蛇毒 Ca2+、Mg2+ 胆碱酯酶抑制 剂：新斯的明 毒扁豆碱 腾喜龙 有机磷脂类 M: 阿托品 N1： 六烃季胺 十烃季胺 美加明 N2： 箭毒 抑制Ach合成： 密胆碱-3 三乙基胆碱 4-吡啶 抑制Ach释放： 肉毒毒素 河豚毒 单胺类: （1）儿茶酚胺 : a 去甲肾上腺素 b 多巴胺 c 肾上腺素 (2) 吲哚胺: 5-羟色胺 血清紧张素去甲肾上腺素受 体： α1、α2 β1、β2 多巴胺受体： D1—D5 受体 5-羟色胺受体： 5-HT1—5-HT7受 体 多巴胺激动剂： 左旋多巴 苯丙胺（安非他 明） 可卡因 哌甲酯（利他 灵） 司来吉米 肾上腺素激动 剂： 咪唑克生 5-羟色胺激动 剂： 氟西汀 芬氟拉明 MDMA LSD 去甲肾上腺素激 动剂： α： 多巴胺拮抗剂： AMPT 氯内嗪 氯氮平 利血平 肾上腺素拮抗 剂： 镰刀菌酸 5-羟色胺拮抗 剂： PCPA 去甲肾上腺素拮 抗剂： α： 酚妥拉明 β： 心得安 心得平 心得静
异丙肾上腺素、NE β：NE、E 氨基酸类: (1)抑制性氨基酸类: 甘氨酸 （2) 兴奋性氨基酸类: 谷氨酸 天冬氨酸谷氨酸门控离子 通道受体： NMDA受体 非NMDA受体 （AMPA受体、KA 受体） G蛋白耦联谷氨受 体： ACPD受体 L-AP4 NMDA受体 谷氨酸激动剂： NMDA AMPA 红藻氨酸 γ-氨基丁酸激动 剂： 毒蝇蕈醇 巴氯芬 苯二氮卓类 巴比妥酸盐 类固醇 谷氨酸拮抗剂: AP5 酒精 PCP γ-氨基丁酸拮抗 剂： 荷牡丹碱 CGP335348 印防己毒素 烯丙基甘氨酸 甘氨酸拮抗剂： 士的宁 多肽类:神经肽类阿片肽类 胃肠肽类 激肽类阿片肽类受体： κ、δ、μ 阿片肽类激动 剂： 吗啡 海洛因 杜冷丁 芬太尼 美沙酮 阿片肽类拮抗 剂： 纳洛芬 纳洛酮 纳曲酮 其他： 前列腺素 组胺 内皮源性舒张因子(NO、CO) 核苷类核苷类的阻断剂： 咖啡因 NO的拮抗剂：L-NAME
多巴胺药物的作用机理及其副作用 一、多巴胺的药理作用 多巴胺(dobamine)主要与多巴胺受体结合，产生多巴胺作用。为多巴胺受体激动药。在体内为合成去甲肾上腺素及肾上腺素的前体物，存在于外周交感神经、神经节和中枢神经系统，为中枢神经递质之一，但因不易透过血-脑脊液屏障，主要表现为外周作用。具有兴奋肾上腺素α、β受体的作用，但对β2受体作用较弱；同时也作用于肾脏和肠系膜血管、冠状动脉的多巴胺受体，为较理想的抗休克药物，其末梢作用较复杂。 1、小剂量静脉滴注(每分钟1～5μg/kg或每分钟200μg)时，多为β作用，心输出量增加、肾血流量增加（肾动脉和肾小球血管扩张）、尿量增加，临床上可见到明显的升血压效果，而心率增加不明显。 2、等剂量静脉滴注(每分钟5～20μg/kg或每分钟0.3～1mg)时由于α受体兴奋的缘故，虽然血压仍可升高，但由于外周血管收缩及肾血管的收缩作用，使心脏后负荷明显增加，心率亦可增快（多巴胺的正性频率作用出现）或减慢（升压反射所致），尿量反而减少（肾脏的有效滤过率下降）。 3、大剂量(每分钟1.5～3μg)时，由于其较强的α作用，组织灌注并不好，此时应加用扩血管药物，如硝普钠等扩血管药，减轻心脏的前后负荷，改善组织的灌注状态。一般情况下，如果多巴胺的用量已经达到或超过20ug/（kg? min）时，应及时加用第二种正性肌力药如多巴酚丁胺、肾上腺素、异丙肾上腺素等。二、多巴胺的配制和应用方法 多巴胺200mg加入5%GS 500ml中，可根据拟给病人的用量设定每小时的滴注量，用微量输液泵进行输注，或用每分钟滴数的方法进行简单计算（一般输液滴管乳头14~15滴为1ml)；也可用一简便的方法进行计算，即每小时输注的毫升数与病人的体重公斤数的数字相同时，其多巴胺的用量刚好为6.67ug/（kg? min），此数字可作为一常数以便于临床应用。 病人的体重（kg）×3（常数）为多巴胺的总剂量，用NS或GS稀释至50ml 后，用微量推注泵给药，每小时推注的毫升数即为病人应用的多巴胺的量化数。此方法配制的多巴胺溶液浓度较高，因此必须在有微量推注泵的情况下由中心静脉给药。
多巴胺受体激动剂的药理研究进展 【摘要】目的对多巴胺受体激动剂的药理作用进行综述。方法在查阅近十几年的文献资料基础上，从多巴胺受体激动剂的分类、分布、功能、作用机制、临床应用及其副作用进行论述。结论多巴胺受体激动剂在许多的疾病治疗中已得到了广泛的临床应用，并获得相应的临床治疗效果。 【关键词】多巴胺受体激动剂；药理作用；临床应用 多巴胺（DA）在体内是合成肾上腺素和去甲肾上腺素的前体物质，多巴胺受体激动剂是一类在分子构象上同多巴胺相似，能直接作用于多巴胺受体的药物。近年来随着受体分子生物学的发展，人们成功的克隆了多巴胺受体，并将多巴胺受体分成了两类五种亚型，它们各具有不同的功能药理特征［1］，为不同疾病的研究和治疗提供了新的途径。 1 多巴胺受体激动剂的分类、分布及功能 目前的多巴胺受体按照基因表受体结构、效应器和配体等分为D1~D5五个亚型。根据不同受体亚型与激动剂结合后信号转导机制的差异，这些多巴胺受体亚型可分为两类：D1类和D2类受体。D1类受体与Gs蛋白偶联，受到刺激后是腺苷酸环化酶活性升高。这类受体包括D1和D5两种亚型，D2类受体与Gi蛋白偶联，受刺激后不改变腺苷酸环化酶的活性或使其活性降低，它包括D2、D3、D4三种亚型［2］。 多巴胺受体广泛分布于全身，D1样受体主要分布于肾脏，肾上腺心脏和肠系膜动脉等组织。激活D1样受体可刺激腺苷酸环化酶产生产生cAMP扩张肾动脉、冠状动脉和肠系膜动脉［3］，调节肾小管细胞Na.+-K.+-ATP酶和Na.+/H.+交换子（Na.+/H.+ exchanger）活性，促进钠排泄，促进近球细胞分泌肾素［4］，刺激肾上腺皮质释放肾上腺和去甲肾上腺素。此外心肌细胞和血液中的淋巴细胞也有D1样受体分布，但其功能还不清楚，常用的D1样的多巴胺受体激动剂有多巴胺、异波帕明等。D2样受体主要分布于突触前肾上腺素能神经末肖和交感神经节，激活时可抑制去甲肾上腺素释放［5］，主要作用为D2样的多巴胺受体激动剂，包括有溴麦角环肽（又名溴隐亭）、甲磺酸培高利特（又名硫丙麦角林）、卡麦角林、氢麦角碱、特麦角脲、美舒麦角、麦角氢、麦角乙脲。另一类为非麦角碱类D2受体激动剂，包括吡贝地尔、普拉克索、罗平尼洛、阿扑吗啡、N-丙基去甲阿扑吗啡等［6］。 2 多巴胺受体激动剂的作用机制 人体运动要由纹状体-丘脑-皮质的环路调整的，有两条主要的通路，一条是直接通路，由纹状体直接连接到苍白球内侧核（Gpi）的神经细胞主要有D1受体；第二条通路为间接通路，是由纹状体经苍白球外侧核（Gpe）和下丘脑核连接到Gpi，将纹状体和Gpe连接起来的神经细胞主要有D2受体，正常情况下多巴胺有增加D1受体神经原的活性而降低D2受体神经原的活性，两条通路的
多巴胺的生理作用及其应用 乔博 胡剑青 张一弛 张文涛 关键词 多巴胺 突触传递 中枢神经系统递质 受体 帕金森病 摘要 多巴胺（DA）是一种中枢神经递质，由多巴胺能神经元合成并储存在囊泡中，可能是通过胞裂外排的方式由神经元释放。多巴胺作用于多巴胺受体，通过一系列反应，改变细胞膜对离子的通透性，从而产生生理作用。 多巴胺有调节躯体活动、精神活动、内分泌和心血管活动的作用。多巴胺能神经元的病变可导致多种疾病，如帕金森病，精神分裂症等。 1． 概述 多巴胺（DA）按系统命名法，名为邻苯二酚乙胺，属于儿茶酚胺类物质。其盐酸盐为白色、有光泽结晶。熔点243—249℃（分解）。无臭。味微苦。置于空气中及遇光时颜色渐变深。易溶于水。 在五十年代以前，多巴胺一直被认为是合成去甲肾上腺素的前体。瑞典哥德堡大学教授阿维德·卡尔森（Arvid Carlsson）在五十年代进行了一系列开拓性的研究，证实了多巴胺是脑内的一种重要的神经递质，并且还和帕金森病之间存在着密切的关系。此后，科学家们进行了大量关于多巴胺的研究，人们对多巴胺这个神奇的小分子在大脑内的作用的认识也不断加深。卡尔森也因为他的研究成果，获得了2000年的诺贝尔生理或医学奖。 2． 多巴胺作为神经递质 2.1 解释几个名词 黑质：在中脑被盖与大脑脚底之间有一大的灰质团块是黑质，见于中脑全长。黑质细胞富含黑色素，是脑内合成多巴胺的主要核团。黑质主要与端脑的新纹状体(尾状核和壳核)有往返纤维联系。在正常生理状态下，黑质是调节运动的重要中枢。 纹状体：是基底神经节的主要组成部分，是由尾状核及豆状核组成。豆状核又分为内侧的苍白球和外侧的壳核。纹状体分为新纹状体和旧纹状体两部分。 新纹状体：在发生学上比较年轻，包括尾状核及壳核，它们起源于端脑。在这两个神经细胞团中，含有大量的小细胞和较少的大细胞。小细胞接受来自大脑皮层各部以及来自丘脑的神经，因此，新纹状体直接受到大脑皮层的影响，而且还间接地受到通过丘脑传来的小脑以及其它锥体
可能不是EH的相关基因。 10 总是与展望 尽管EH的相关基因研究取得了很大进展,但究竟哪些基因真正与高血压相关?相关程度如何?能否用于高血压的诊断?对高血压的治疗是否具有参考价值?都还不十分清楚。EH存在多基因决定性、遗传一质性、外显不全、表型模糊等诸多因素,不同高血压群体中可能存在不同的高血压相关基因,而且EH相关基因可能是一群,即形成一个高血压相关基因群谱,相信随着研究策略的不断发展,将会使原发性高血压相关基因研究取得突破性进展。 参考文献 1 O’Donnell C J,Lindpaintner K,Larson M G,et al.Evi2 dence for association and genetic linkage of the angiotensin2 coverting enzyme locus with hypertension and blood pressure in men but not women in the framingham heart study.Circulation, 1998;97∶1766 2 Fomicheva EV,Gukova SP,Larionova2Vasina VI,et al. G ene2gene interaction in the RAS in the predisposition to my2 ocardial infarction in elder population of St.Peterburg(Russia). Mol G enet Metab,2001;69(1)∶76 3 Keidar S,Kaplan M,Shapira L,et al.Low density lipopro2 tein isolated from patient with essential hypertension:a possible role for angiotensinⅡ.Atherosclerosis,1994;107∶71 4 Jeunematine X,Soubrier F,K otelevtser Y,et al.Molecular basis of human hypertension:role of angiotensiogen.Cell,1992; 71∶169 5 Hyung2Suk K im,Kerge J H,et al.G enetic control of blood pressure and the angiotensinogen locus.Natl Acad Sci USA, 1995;92∶2735 6 胡爱华,周宪梁,邱长春,等1血管紧张素原基因5′调控区部分序列基因变异与高血压病的关系1中华心血管病杂志,1999;27∶51 7 Bonnardeaux A,Davies E,Jeunemaitre X,et al.An2 giotensinⅡtype1receptor gene polymorphisms in human es2 sential hypertension.Hypertension,1994;24∶63 8 Schmieder RE,Erdmann J,Delles C,et al.Effect of the angiotensinⅡtype22receptor(+1675G/A)on left ventricular structure in humans.J Am Coll Cardiol,2001;37(1)∶175 9 Timmermann B,Mo R,Luft FC,et al.Beta22adrenocep2 tor genetic variation is associated with genetic predisposition to essential hypertension,The Bergen Blood Pressure study.K id2 ney Int,1998;53∶1455 10 Xie HG,Stein CM,K im RB,et al.Human beta22a2 drenogin receptor polymorphisms:no association with essential hypertension in black or white Americans.Clin Pharmacol Ther,2000;67∶670 11 Jia H,Sharma P,Hopper R,et al.Beta22adrenoceptor gene polymorphisms and blood pressure variations in East An2 glian Caucasians.J Hypertension,2000;18∶687 12 Manunta P,Burnier M,D’Amico M,et al.Adducin poly2 morphism effects renal proximal tubule reabsorption in hyperten2 sion.Hypertension,1999;33∶694 13 Wang YS,Adams DJ,G lenn CL,et al.The G ly460Trp variant ofα2adducin is not associated with hypertension in white Anglo2Australians.Am J Hypertens,1999;12∶632 14 Kato N,Sugigama T,Nabika T,et https://www.doczj.com/doc/f4614685.html,ck of association between theα2adducin locus and essential hypertension in the Japanese population.Hypertension,1998;31∶730 15 Siffert W,Posskopt D,Siffert G,et al.Association of a human G2proteinβ22subunit variant with hypertension.Nat G enet,1998;18∶8 16 Baker EH,Dong Y B,Segnella GA,et al.Association of hypertension with T594M mutation inβ2subunit of epithelial sodium chnnel in black people resident in https://www.doczj.com/doc/f4614685.html,ncet, 1998;351∶1388 17 Shama J N,Uma K,Noor AR,et al.Blood pressure regu2 lation by the kallinkrein2kinin system.G en Pharmacol,1996;27∶55 18 Braum A,Kammerer S,Maier E,et al.Polymorphism in the gene for the humanβ2bradykinin2associated disease.Im2 munopharmacology,1996;33∶32 19 G ainer J V,Brown NJ,Bachvarova M,et al.Altered fre2 quency of a promotor polymorphism of the kininβ2receptor gene in hypertension African2Americans.Am J Hypertension,2000; 13(12)∶1268 20 Iwai N,Ohmichi N,Hanai K,et al.Human SA gene locus as a candidate locus for essential hyper2tension.Hypertension, 1994;23∶375 外周多巴胺受体研究进展 汤四文 综述 唐显玲 审校 (四川泸州医学院附院麻醉科 泸州 646000) 摘 要 综述外周多巴胺受体类型、分布及作用和作用机制。
通用名称： 盐酸多巴胺注射液 功能主治： 本品适用于心肌梗死、创伤、内毒素败血症、心脏手术、肾功能衰竭、充血性心力衰竭等引起的休克综合征；补充血容量后休克仍不能纠正者，尤其有少尿及周围血管阻力正常或较低的休克。由于本品可增加心排血量，也用于洋地黄和利尿剂无效的心功能不全。 用法用量： 静脉给药： 1. 成人常用量：静脉注射，开始时每分钟按体重1～5μg/㎏，10分钟内以每分钟1～4μg/㎏速度递增，以达到最大疗效。 2. 慢性顽固性心力衰竭：静滴开始时，每分钟按体重0.5～2μg/㎏逐渐递增。多数病人按1～3（μg/㎏）/分给予即可生效。 3. 闭塞性血管病变：静滴开始时按1（μg/㎏）/分，逐增至5～10（μg/㎏）/分，直到20（μg/㎏）/分，以达到最满意效应。 4. 危重病例：先按5（μg/㎏）/分滴注，然后以5～10（μg/㎏）/分递增至20～50（μg/㎏）/分，以达到满意效应。或本品20㎎加入5%葡萄糖注射液200～300ml中静滴，开始时按75～100μg/分滴入，以后根据血压情况，可加快速度和加大浓度，但最大剂量不超过每分钟500μg。 剂型： 注射剂 不良反应： 常见的有胸痛、呼吸困难、心悸、心律失常(尤其用大剂量)、全身软弱无力感；心跳缓慢、头痛、恶心呕吐者少见。长期应用大剂量或小剂量用于外周血管病患者，出现的反应有手足疼痛或手足发凉；外周血管长时期收缩，可能导致局部坏死或坏疽；过量时可出现血压升高，此时应停药，必要时给予α受体阻滞剂。 药理： 药效学 ①激动交感神经系统肾上腺素受体和位于肾、肠系膜、冠状动脉、脑动脉的多巴胺受体，效应与剂量相关；②小量时（每分钟按体重0.5～2μg/kg）主要作用于多巴胺受体，使肾及肠系膜血管扩张，肾血流量及肾小球滤过率增加，尿量及钠排泄量增加；③小到中等量时（每分钟按体重2～10μg/kg），能直接激动β1受体以及间接促使去甲肾上腺素自贮藏部位释放，对心肌产生正性应力作用，使心肌收缩力及心搏出量增加，最终使心排血量加大，收缩压升高，脉压可能增大，舒张压无变化或有轻度升高，外周总阻力常无改变，冠脉血流及心肌氧耗改善；④大量时（每分钟按体重大于10μg/kg）激动α受体，导致周
多巴胺能效应 在中枢，主要有4条多巴胺能通路，一是中脑-边缘通路，二是中脑-皮质通路，三是黑质-纹状体通路，四是下丘脑-漏斗通路，现将介绍这些通路激动时的中枢效应和药物治疗。 精神分裂症发病的三条神经通路 精神分裂症涉及以下三条神经通路： ①中脑-边缘通路。从中脑腹侧被盖部到边缘系统有一条神经通路，称中脑-边缘通路，该通路经多巴胺传导，故又称中脑-边缘多巴胺能通路。 ②中脑-皮质通路。从中脑腹侧被盖部到前额皮质有一条神经通路，称为中脑-皮质通路，该通路经多巴胺传导，故又称中脑-皮质多巴胺能通路。 ③皮质-边缘谷氨酸-伽马氨基丁酸通路。从前额皮质到边缘系统有一条神经通路，称皮质-边缘通路，该通路先由谷氨酸能神经元传导，中途换元为伽马氨基丁酸神经元，终止于边缘系统，故又称皮质-边缘谷氨酸-伽马氨基丁酸能通路。 三条神经通路中多巴胺能的病态情况 ①中脑-边缘通路。当中脑-边缘多巴胺能通路功能亢进时，激动边缘系统的多巴胺D2受体，引起阳性症状，如幻觉、妄想。 ②中脑-皮质通路。当中脑-皮质多巴胺能通路功能低下时，前额皮质背外侧的多巴胺D1受体功能不足，引起阴性、认知症状，前额皮质背内侧部、眶部、扣带皮质前部的D1受体功能不足，引起心境症状（抑郁、悲哀、心境不稳和烦恼）。 ③皮质-边缘谷氨酸-伽马氨基丁酸通路。当前额皮质功能低下时，皮质-边缘谷氨酸-伽马氨基丁酸能通路功能减退，该通路本是抑制边缘系统多巴胺能的，
当其功能减退时，中脑-边缘通路中多巴胺能脱抑制性释放，D2受体功能亢进，引起阳性症状。 药物治疗机制 ①典型抗精神病药阻断中脑-边缘通路的多巴胺D2受体，治疗阳性症状； ②不典型抗精神病药不但阻断中脑-边缘通路的多巴胺D2受体，治疗阳性症状，而且阻断中脑-皮质通路突触前膜上的5-羟色胺（5- HT）2a受体，该受体兴奋时能抑制多巴胺释放，当被阻断时，导致多巴胺脱抑制性释放增加，激动前额皮质的多巴胺D1受体，改善阴性、认知和心境症状。 ③抗阳性症状的其他机制如下： A．抗α1受体能强化抗D2受体效应，治疗阳性症状； B．激发胆碱能M4受体有抗D2受体效应，治疗阳性症状； C．激发谷氨酸能激动皮质-边缘通路，抑制D2受体功能，治疗阳性症状； D．激发GABA（伽马氨基丁酸）能激动皮质-边缘谷氨酸-伽马氨基丁酸能通路功能，抑制D2受体功能，治疗阳性症状。 一、中脑-边缘通路（D2受体） 中脑-边缘通路多巴胺能亢进引起精神分裂症阳性症状、物质滥用、唤醒和激越，不足引起抑郁症和社交恐怖症。 ㈠精神分裂症阳性症状 ⒈激动多巴胺D2受体：由中脑腹侧被盖部到边缘系统（膈区、伏膈核和嗅结节）的通路称中脑-边缘通路，该通路经多巴胺能传导，故又称中脑-边缘多巴胺能通路。当中脑-边缘通路的多巴胺能亢进时，激动突触后膜D2受体，引起阳性症状（如幻觉、妄想、瓦解症状和精神病性攻击）。三环抗抑郁药阻断多巴胺回收，单用于精神分裂症时，可能恶化偏执和瓦解症状；舍曲林有拟多巴胺能，曾有引起幻视的报告。尽管精神分裂症的神经化学变化多种多样，但最终的共同途径都是经多巴胺能亢进引起阳性症状。机制是：多巴胺能亢进提供一种异常驱动力，使病人的精神异常兴奋。当知觉和记忆异常兴奋时，表现为幻觉；当异常系统去解释异常体验时，表现为妄想。 ⒉阻断多巴胺D2受体：抗精神病药阻断D2受体，消除异常动力，衰减异常兴奋。幻觉、妄想逐渐瓦解，退入意识幕后。阻断多巴胺D2受体的强度由强到弱依次为氟奋乃静、利培酮、氟哌啶醇、奥氮平、氯丙嗪、甲硫哒嗪、奎硫平和氯氮平。因为阻断D2受体强度与改善阳性症状程度有关，而在阻断D2受体强度
药理学—肾上腺素受体拮抗剂 交感神经兴奋时，效应器的表现？——应急反应 β-受体拮抗剂
注：A类药物均无内在拟交感活性（ISA） B类药物均有内在拟交感活性（ISA） β受体阻断药---洛尔 β-受体阻断药，普萘洛尔是代表， 临床治疗高血压，心律失常心绞痛。 三条禁忌记心间，哮喘心衰心动缓。 β1-长在心脏上，阻断效果是四降； 降率降传降耗氧，降低输出降血压； β2-长在气管上，还有冠脉和腿上； 阻断无益反不良，哮喘急冠和肢凉。 【普萘洛尔（心得安）的药理作用、临床应用和不良反应】
【例题】 β肾上腺素受体阻断药能引起 A.脂肪分解增加 B.肾素释放增加 C.心排出量增加 D.支气管平滑肌收缩 E.房室传导加快 『正确答案』D 『答案解析』β肾上腺素受体阻断剂可以收缩支气管平滑肌。 β肾上腺素受体阻断药禁用于 A.糖尿病 B.支气管哮喘 C.窦性心动过速 D.心绞痛 E.甲状腺功能亢进 『正确答案』B 『答案解析』β肾上腺素受体阻断剂可以收缩支气管平滑肌，因此禁用于支气管哮喘。 以下不可用β受体阻断药治疗的是 A.过速型心律失常 B.感染性休克 C.心绞痛 D.高血压
E.甲状腺功能亢进 『正确答案』B 『答案解析』β受体阻断药不治疗感染性休克。 下列哪项不属于β受体阻断药的不良反应 A.诱发或者加剧哮喘 B.掩盖低血糖的症状 C.引起末梢循环不良 D.心动过缓 E.诱发或加剧溃疡穿孔 『正确答案』E 『答案解析』ABCD是β受体阻断药的不良反应。 【多选题】 用β受体阻断药时要注意 A.用药剂量要个体化，长期用药不能突然停药 B.重度房室传导阻滞病人禁用 C.严重左室心功能不全的患者禁用 D.支气管哮喘及窦性心动过缓者禁用 E.肝功能不良及心肌梗死者应慎用 『正确答案』ABCDE 『答案解析』本题五个选项都正确，注意掌握。 【其他药物】 1.有内在拟交感活性的β1.β2受体阻断药 ——吲哚洛尔（吲哚心安，心得静） □对β1、β2受体无选择性 □作用强度为普萘洛尔的6～15倍 □有膜稳定作用，较弱 □其特点是内在拟交感活性最强 2.无内在活性的β1受体阻断药 □阿替洛尔（氨酰心安）、美托洛尔（美多心安，倍他乐克）□选择性阻断β1受体，无ISA； □一般不诱发或加重支气管哮喘； □对血糖影响少（糖尿病患者宜选用）； □主要用于治疗高血压、心律失常和心绞痛、甲亢、偏头痛等。 3.有内在活性的β1受体阻断药 □醋丁洛尔（醋丁酰心安） □选择性阻断β1受体，有ISA，有膜稳定作用 □首过效应较明显 □用于高血压，心绞痛及心律失常，一般不良反应同普萘洛尔。 α-受体阻断药 1.非选择性α受体拮抗剂——酚妥拉明 2.选择性α1-受体拮抗剂——妥拉唑林、特拉唑嗪