药物中常见残留溶剂及其限度
溶剂名称
PDE值
(mg/天）
限度
（％）
溶剂名称PDE值（mg/天）限度（％）
第一类溶剂（应避免使用）第三类溶剂(GMP或
其他质量要求限制使用)
苯0.02 0.0002 乙酸50.0 0.5 四氯化碳0.04 0.0004 丙酮50.0 0.5 1,2-二氯乙烷0.05 0.0005 甲氧基苯50.0 0.5 1,1-二氯乙烯0.08 0.0008 正丁醇50.0 0.5 1,1,1-三氯乙烷15.0 0.15 仲丁醇50.0 0.5 第二类溶剂
（应该限制使用）
乙酸丁酯 50.0 0.5
乙腈 4.1 0.041 叔丁基甲基醚50.0 0.5 氯苯 3.6 0.036 异丙基苯50.0 0.5 氯仿0.6 0.006 二甲亚砜50.0 0.5 环己烷38.8 0.388 乙醇50.0 0.5 1,2-二氯乙烯18.7 0.187 乙酸乙酯50.0 0.5 二氯甲烷 6.0 0.06 乙醚50.0 0.5 1,2-二甲氧基乙烷1.0 0.01 甲酸乙酯50.0 0.5 N,N-二甲氧基乙
酰胺
10.9 0.109 甲酸50.0 0.5 N,N-二甲氧基甲
酰胺
8.8 0.088 正庚烷50.0 0.5 1,4-二氧六环 3.8 0.038 乙酸异丁酯50.0 0.5 2-乙氧基乙醇 1.6 0.016 乙酸异丙酯50.0 0.5 乙二醇 6.2 0.062 乙酸甲酯50.0 0.5
甲酰胺 2.2 0.022 3-甲基-1-丁
醇
50.0 0.5
正己烷 2.9 0.029 丁酮50.0 0.5 甲醇30.0 0.3 甲基异丁基酮50.0 0.5
2-甲氧基乙醇0.5 0.005 异丁醇50.0 0.5 甲基丁基酮0.5 0.005 正戊烷50.0 0.5 甲基环己烷11.8 0.118 正戊醇50.0 0.5
N-甲基吡咯烷酮 5.3 0.053 正丙醇50.0 0.5 硝基甲烷0.5 0.005 异丙醇50.0 0.5 吡啶 2.0 0.02 乙酸丙酯50.0 0.5 四氢噻吩 1.6 0.016 尚无足够毒性资料的溶剂四氢化萘 1.0 0.01 1,1-二乙氧基丙烷
四氢呋喃7.2 0.072 1,1-二甲氧基甲烷甲苯8.9 0.089 2,2-二甲氧基丙烷1,1,2-三氯乙烯0.8 0.008 异辛烷
二甲苯①21.7 0.217 异丙醚
甲基异丙基酮甲基四氢呋喃石油醚
三氯乙酸
三氟乙酸
指导原则编号： 【H】G P H7-1化学药物残留溶剂研究的技术指导原则 二OO五年三月
目 录 一、概述 (1) 二、基本内容 (2) (一)残留溶剂研究的基本原则 (2) 1、确定残留溶剂的研究对象 (2) 2、确定残留溶剂时需要考虑的问题 (2) 3、残留溶剂分类及研究原则 (4) (二)研究方法的建立及方法学验证 (6) 1、研究方法的建立 (6) 2、方法学验证 (8) (三)研究结果的分析及质量标准的制定 (9) 1、残留溶剂表示方法 (9) 2、质量标准制定的一般原则及阶段性要求 (10) (四)需要关注的几个问题 (12) 1、附录中无限度规定和未收载的有机溶剂 (12) 2、未知有机挥发物 (12) 3、多种有机溶剂综合影响 (13) 4、中间体的残留溶剂 (13) 5、制剂工艺对制剂残留溶剂的影响 (14) 6、辅料残留溶剂的研究及对制剂的影响 (14) 三、参考文献 (14) 四、附录 (16) 五、著者 (17)
化学药物残留溶剂研究的技术指导原则 一、概述 药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中、以及在制剂制备过程中使用或产生而又未能完全去除的有机溶剂。根据国际化学品安全性纲要，以及美国环境保护机构、世界卫生组织等公布的研究结果，很多有机溶剂对环境、人体都有一定的危害，因此，为保障药物的质量和用药安全，以及保护环境，需要对残留溶剂进行研究和控制。 本指导原则是在参考人用药物注册技术要求国际协调会（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）颁布的残留溶剂研究指导原则,美国药典（the United States Pharmacopoeia，USP）、英国药典(British Pharmacopoeia, BP)、欧洲药典(European Pharmacopoeia，EP)、中国药典(Chinese Pharmacopoeia, ChP)相关内容的基础上，结合我国药物研发的特点，通过分析、研究残留溶剂问题与药物的安全性、有效性及质量可控性之间的内在关系而制定的。本指导原则总结了对残留溶剂问题的一般认识，旨在帮助药物研发者科学合理的进行残留溶剂方面的研究，也为药物评价者提供参考。 考虑到残留溶剂研究涉及的范围比较广泛，本指导原则主要对原料药的残留溶剂问题进行讨论，并以此为基础，探讨和总结药物研究过程中对残留溶剂问题的一般性原则。药物研发者可参考本指导原则对制剂和辅料的残留溶剂问题进行研究。
残留溶剂测定法
残留溶剂测定法 1 简述 药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用过，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。药物中常见的残留溶剂及限度参照《中国药典》2015年版四部通则0861附表1的规定，除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留量应符合其规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制订相应的限度，使其符合产品质量标准的要求。本法照气相色谱法（《中国药典》2015年版四部通则0521测定。 本测定方法适用于对各论项下未收载残留溶剂检测方法的品种中残留溶剂的检验，也可用于指导建立各论项下具体品种的残留溶剂检查方法。 2 仪器和用具 2.1 气相色谱仪，带FID检测器，顶空进样器。 2.2 计算机，安装工作站软件。 2.3 色谱柱 2.3.1 毛细管柱除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互代使用。2.3.1.1 非极性色谱柱固定液为100%的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 2.3.1.2 极性色谱柱固定液为聚乙二醇(PEG-20M)的毛细管柱。 2.3.1.3 中极性色谱柱固定液为(35%)二苯基-(65%)二甲基聚硅氧烷，(50%)二苯基-(50%)二甲基聚硅氧烷，(35%)二苯基-(65%)二甲基亚芳基聚硅氧烷，(14%)氰丙基苯基-(86%)二甲基聚硅氧烷，(6%)氰丙基苯基-(94%)二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 2.3.1.4 弱极性色谱柱固定液为(5%)苯基-(95%)甲基聚硅氧烷，(5%)二苯基-(95%)二甲基亚芳基硅氧烷共聚物的毛细管柱。 2.3.2 填充柱以直径为0.18~0.25mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。 3 供试品溶液和对照品溶液的制备 3.1 供试品溶液的制备 3.1.1 顶空进样除另有规定外，精密称取供试品0.1~1g；通常以水为溶剂；对于非水溶性药物，可采用N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其他适宜溶剂；
方案批准 注：在方案批准部分签字表明签字者同意方案中规定的检测项目检测方法和记录要求。在执行本方案的过程中可能会出现影响严格执行本方案的偏差，对较小的偏差将通过偏差报告的形式来解决，对于关键性偏差，如对方法的调整、对参数或接受标准的调整必须制定出增补方案并按照原方案批准程序得到批准才能进行。所有的偏差报告和增补方案必须在提交验证报告供批准时一同提交。
目录 1.概述 (3) 2.参考资料 (4) 3. 职责 (4) 4. 色谱系统及色谱条件 (4) 5. 器材与试剂 (5) 6. 验证试验 (5) 6.1系统适应性 (5) 6.2专属性 (6) 6.3耐用性 (7) 6.4定量限 (8) 6.5检测限 (8) 6.6线性与围 (8) 6.7准确度 (9) 6.8精密度 (11) 7.再验证周期 (12) 8.偏差及纠正措施 (13) 9.最终审核和批准 (13) 药品残留溶剂顶空分析方法草案 (14)
1.概述 1.1根据ICH对药品中残留溶剂含量的要求及盐酸噻氯匹定生产工艺，必须控制盐酸噻氯匹定生产工艺中使用到的溶剂乙醇、丁酮、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的残留量。限度分别为：乙醇≤5000ppm、丁酮≤5000ppm、甲苯≤890ppm、DMF≤880ppm。 1.2分析方法草案见附件。 1.3本分析方法属于杂质定量分析，因此需要验证的项目有：系统适应性、专属性、线性、 准确度、检测限、定量限、精密度、耐用性，具体参数及接受标准要求见下表：
2.参考资料 ICH Q3C (R3), November 2005. ICH Q2 (R1), November 2005. <467> Residual Solvents, United States Pharmacopoeia 31, November 2007. <20424> Residual Solvents, European Pharmacopoeia 6.0, June 2007. 3. 职责 4.1色谱系统
残留溶剂处理及分析 标准滞后目前实行的有关软包装复合产品溶剂残蹈量的国家标准，是制定于10多年前的GB／T10005。该标准规定复合后产品的溶剂残留总量不能超过10mg／m2，既包括印刷时残留的苯类、醇类、酯类、酮类等溶剂，也包括复合时残留的酯类溶剂。而且按气相色谱仪记录，还包括所有溶剂在化学反应过程中产生的气体。同时，GB／们0005还限定苯类溶剂残留量不得超过3mg／m2。若将此推荐性标准升级儿强制性，对提高软包装产品的安全性会起到很大的推动作用。 目前，我国的标准同其他国家相比仍然存在不小差距。据有关方面介绍，欧洲对异丙醇、醋酸乙酯等各类溶剂的限量是5mg／m2，日本是3mg／m2；美国对甲苯的限量是2mg/m2，与我国国内的标准相比，要先进许多。 由于软包装产品一般先采用凹印里印，然后再进行干法复合或流延复合，国家标准只规定’了最终产品溶剂残留量的上限，但没有涉及印刷阶段的溶剂残留量。笔者查阅了表印油墨标准与印油墨标准，其中规定溶剂残留量不超过30mg/m2，与国家标准和行业标准相比，这些油墨标准的确是太滞后了。 出于塑料薄膜的印刷复合生产过程中必然会存在有机溶剂的排放，这就涉及到生产环境的气体浓度许可问题。笔者了解到，目前还在执行的卫生部工业企业设计卫生标准规定，车间空气中有害物质的最高允许浓度为：苯40mg／m3，甲苯100mg／m3，二甲苯1OOmg／m3，乙酸乙酯300mg／m3，乙酸丁酯300rug／m3。据了解，前苏联当年的标准就规定甲苯与二甲苯不超过50mg／m3，乙酸乙酯不超过200mg／m3，乙酸丁酯不超过200mg／m3。美国是按照体积浓度值（ppm）来制定标准的，规定甲苯与二甲苯不超100ppm，丁酮不超过200ppm，乙酸乙酯超过4OOppm，乙酸丁酯不超过150ppm。 根据笔者以前在软包装行业长期工作的经验，环境要求对软包装生产过程中溶剂残留量的控制至关重要。当环境温湿度较高、气压较低时，即使接近临界参数还是比较危险的。有些软包装厂的凹印、干式复合、制袋工序都在一个没有分割的场所中，环境中的气体浓度比较高，废气排放不出去，也是造成此后果的重要原因之一此外，还要说说气相色谱仪检测标准与产品取样送检标准。已经在环境中暴露较长时间的塑料袋与刚刚启封的塑料袋，两者的检测结果差距很大。同样，卷料产品的取样部位与最后的检测数据也有很大关系。笔者曾了解到，可口可乐公司的做法是，在直径600mm的产品膜卷上，沿直径方向用锯子锯去100mm，将外层剥离后取样检测。因此，此次新标准的调整，势必还要影响到其他一系列相关检测标准的制定。 凹印工艺中的几个难点在正常条件下，传统的凹印工艺要达到上述指标要求应该是不难的。但是，由于生产过程中的影响因素较多，给控制溶剂残留带来一定的难度。 1．凹版电子雕刻凹版的网穴一般呈倒棱锥体，网穴深度50—60Um，受形状的影口向，棱锥体网穴底部的油墨在印刷过程中很难转移出来，实际网穴的深度一般在30—40um。久而久之，容易发生堵版现象，特别是高光部位的小网穴更容易发生堵塞，造成印品上小网点丢失。虽然通过调节刮刀位置或干燥箱热风可以缓解或减少此类问题酌发生，但并不是总能奏效。 因此，许多操作人员不得不采取向油墨中添加慢干性溶剂（如二甲苯、丁酮、丁酯等）的做法。这些慢干性溶剂的沸点较高，必须要掌握好添加量，否则就可能埋下溶剂残留酌隐患。
原料药或制剂中有机溶剂的残留量一般要求控制在几个至几千个ppm之间，属于微量或痕量测定，与常量测定有着不同的特点。残留溶剂检查方法的选择对测定结果有着重要的影响，有时采用不同的方法测定同一个样品会得到截然不同的结果。 通过对最近一段申报资料的审评，经常发现在残留溶剂的检查方法尚不合理的情况下，若样品的色谱图中未出现溶剂峰，也未经其它系统验证，研究者就简单地作出样品无该溶剂残留的结论，进而不将其残留定入质量标准，药检所也不再进行复核。针对这种情况，从审评的角度出发，就如何评价残留溶剂检查方法的合理性谈自己的一些认识，与各位业内同仁交流。 有机残留溶剂检查一般采用气相色谱法，评价色谱系统的适用性和方法学验证资料遵循与液相色谱方法评价相同的原则，不再赘述。与液相方法不同的是，气相色谱有多种进样方式，残留溶剂检查常用直接进样法或顶空进样法。针对这两种进样方法不同的特点，评价方法合理性的要点应有所不同。对于直接进样法，应着重评价方法的灵敏度和重复性。目前已普遍用毛细管柱取代填充柱，因为毛细管柱的柱效高，其灵敏度也较填充柱大为提高。但由于毛细管柱直接进样的体积小，一般仅几微升，即使提高供试溶液的浓度，对于测定限量极低的溶剂（如：苯、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等）及对FID检测器响应低的溶剂（如：含氯的溶剂），其检测限一般接近或高于限量，灵敏度难以满足测定的需要。测定此类溶剂最好采用顶空进样法，对含卤素的溶剂可改用电子捕获检测器（ECD）。进样量小也易造成进样重复性差，采用内标法较外标法的结果更为准确。 顶空进样法是将大量样品中的残留溶剂富集在顶空瓶上层的气体中，对绝大多数有机溶剂而言，灵敏度较直接进样法大为提高，但顶空进样系统中存在气液两相的平衡问题，对结果准确性的影响因素增多。评价方法是否合理，应着重关注以下三个方面：1）顶空条件：顶空瓶的平衡温度和时间是最重要的参数，根据溶解样品的溶剂和待测溶剂的不同性质，达到气液平衡所需的温度和时间可能不同，应有试验数据作为选择的依据，但在申报资料中一般都未提及。判断顶空条件是否适用，一般的规律是：顶空瓶的平衡温度应低于溶解样品所用溶剂的沸点10℃以下，能满足检测灵敏度即可；对于沸点过高的溶剂，如DMF、DMSO、聚乙二醇等，用顶空进样测定的灵敏度不如直接进样，不适宜采用顶空法；顶空瓶的平衡时间一般应为30至60分钟，才能保证气液两相达到稳态平衡。 2）供试品和对照品是否平行：由于供试品和对照品的液体部分状态不完全一致而造成的基质效应会直接影响到结果的准确性。采用标准加入法可以消除基质效应，但目前在国内的申报资料中较少见到，其原因可能是方法较为繁琐，且需要消耗大量的样品，对新药研发初期样品量较少的情况或一些贵重的药品不太适用。如果申报资料中提供了回收率数据，就容易判断基质效应的大小，但由于目前对此没有强制要求，大多数资料都未对回收率进行研究。因此在评价方法时，至少应要求对照品和供试品采用相同的溶剂溶解，且液体部分的体积应完全一致。 3）重复性：由于顶空进样法存在气液平衡和气体进样的问题，粗放度较大，中国药典2005年版的要求是：内标法连续五次进样的相对标准偏差小于5％，外标法的相对标准偏差小于10％；欧洲药典则要求相对标准偏差小于15％，因此重复性应密切关注。 此外，无论是直接进样或顶空进样，都应尽量使供试液中的样品完全溶解，否则当残留溶剂被包裹在样品晶格中时就不能被检测出来，可能造成结果与实际情况完全不符。对溶解性差的样品，可采用不挥发性酸或碱的溶液、高沸点的有机溶剂、混合溶剂等来溶解样品，即使样品在加热的条件下可能被破坏，只要待测的残留溶剂不被破坏（如：测定酯类溶剂不
杂质：残留溶剂的指导原则 1．介绍 本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理学上的可接受水平。 药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，它们在工艺中不能完全除尽。在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质，如结晶型。纯度和溶解度。因此．有时溶剂是合成中非常关键的因素。本指导原则所指的溶剂不是谨慎地用作赋形剂的溶剂，也不是溶剂化物，然而在这些制剂中的溶剂含量也应进行测定，并作出合理的判断。 出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能．去，以符合产品规范、GMP或其他基本的质量要求。制剂所含残留溶剂的水平不能高于安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性（第一类，表1），除非被证明特别合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免使用。一些溶剂毒性不太大（第二类，表2）应限制使用，以防止病人潜在的不良反应。使用低毒溶剂（第三类，表3）较为理想。附录1中列出了指导原则中的全部溶剂。 表中所列溶剂并非详尽无遗，其他可能使用的溶剂有待日后补充列人。第一、二类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着。新的安全性资料的获得而调整。含有新溶剂的新药制剂、其上市申请的安全性资料应符合本指导原则或原料药指导原则 （Q3A新原料药中的杂质）或新药制剂（Q3B新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者符合上述三者。 2. 指导原则的范围 指导原则范围包括原料药、赋形剂或制剂中所含残留溶剂．因此，当生产或纯化过程中会出现这些溶剂时。应进行残留溶剂的检验。也只有在上述情况下，才有必要作溶剂的检查。虽然生产商可以选择性地测定制剂，但也可以从制剂中各成分的残留溶液水平来累积计算制剂中的残留溶剂。如果计算结果等于或低于本原则的建议水平，该制剂可考虑不检查残留溶剂，但如果计算结果高于建议水平则应进行检测，以确定制剂制备过程中是否降低了有关溶剂的量以达到可接受水平。果制剂生产中用到某种溶剂，也应进行测定。 本指导原则不适用于临床研究阶段的准新原料药、准赋形剂和准制剂。也不适用于已上市的药品。 本指导原则适用于所有剂型和给药途径。短期（如30天或更短）使用或局部使用时，允许存在的残留溶剂水平可以较高。应根据不同的情况评判这些溶剂水平。 有关残留溶剂的背景附加说明见附录2。 3．通则 3.1 根据危害程度对残留溶剂分类 “可耐受的日摄人量”（TDI）是国际化学品安全纲要（IPCS）用于描述毒性化合物接触限度的术语。“可接受的日摄人量”（ADI）是WHO及一些国家和国际卫生组织所用的术语。新术语“允许的日接触量”（PDE）是本指导原则中用于定义药物中可接受的有机溶剂摄人量，以避免与同一物质的ADI混淆。 本原则中残留溶剂的评价以通用名和结构列于附录1，根据它们对人体可能造成的危害分为以下三类； （1）第一类溶剂：应避兔的溶剂 为人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物。 （2）第二类溶剂。应限制的溶剂 非遗传毒性动物致癌或可能导致其他不可逆毒性测神经毒性或致畸性）的试剂。 可能具其他严重的但可逆毒性的溶剂。 （3）第三类溶剂：低毒性溶剂 对人体低毒的溶剂，无须制定接触限度；第三类溶剂的PDE为每天50mg或50mg以上。 3.2 建立接触限度的方法 用于建立残留溶剂的PDE方法见附录3。用于建立限度的毒理数据的总结见Pharmeuropa，Vol . 9，No . l，Suplement，April 1997. 3.3 第二类溶剂限度的选择方法 制定第二类溶剂的限度时有两种选择。 方法1: 使用表 2中以 ppm为单位的浓度限度，假定日给 药量为10g，以方程(1)计算。 方程(1) C(ppm)= PDE：mg／天剂量：g／天 这些限度对所有原料药、赋形剂和制剂均适用。因此，这一方法可用于日剂量未知或未定的情况、只要在处方中所有的赋形剂和原料药都符合方法1给定的限度，就可以以任何比例用于制剂。只要日剂量不超过10g，就无须进一步计算。服用剂量超过 10g／天，应考虑用方法 2。 方法2：制剂中的每一种成分不必符合方法1的限度。药物中允许的残留溶剂限度水平，可根据表2中 PDE mg／天及已知最大日剂量，用方程（1）来计算。只要证明已降低至实际最低水平，便可以认为这种限度是可接受的、该限度能说明分析方法的精度、生产能力和生产工艺的合理变异，并能反映当前生产的标准水平。 应用方法2时可将药物制剂的每种成分中残留溶剂叠加起来，每天的总溶剂量应低于PDE给定的值。 下面举例说明如何用方法l和2来考虑制剂中的乙睛限度。乙睛的允许日接触量是4.1 mg／天，因此由方法1算出限度是
残留溶剂测定法 药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。药品中常见的残留溶剂及限度见附表1，除另有规定外，第一，第二，第三类溶剂的残留限度应符合附表1中的规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制定相应的限度，使其符合产品规范，药品生产质量管理规范（GMP）或其他基本的质量要求。 本法照气相色谱法（通则0521）测定。 色谱柱 1，毛细管柱 除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互换使用。 （1）非极性色谱柱固定液为100%的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 （2）极性色谱柱固定液为聚乙二醇（PEG-20M）的毛细管柱。 （3）中极性色谱柱固定液为（35%）二苯基-（65%）甲基聚硅氧烷、（50%）二苯基-（50%）二甲基聚硅氧烷、（35%）二苯基-（65%）二甲基聚硅氧烷、（14%）氰丙基苯基-（86%）二甲基聚硅氧烷、（6%）氰丙基苯基-（94%）二甲基聚硅氧烷的毛细管柱等。 （4）弱极性色谱柱固定液为（5%）苯基-（95%）甲基聚硅氧烷、（5%）二苯基-（95%）二甲基聚硅氧烷共聚物的毛细管柱等。 2,填充柱 以直径为0.18~0.25mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。 系统适用性试验 （1）用待测物的色谱峰计算，毛细管色谱柱的理论板数一般不低于5000,；填充柱的理论板数一般不低于1000。 （2）色谱图中，待测物色谱峰与其相邻色谱峰的分离度应大于1.5。 （3）以内标法测定时，对作品溶液连续进样5次，所得待测物与内标物峰面积之比的相对标准偏差（RSD）应不大于5%；若以外标法测定，所得待测物峰面积的RSD应不大于10%。 供试品溶液的制备 1，顶空进样 除另有规定外，精密称取供试品0.1~1g;通常以水为溶剂；对于非水溶性药物，可采用N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜或其他适宜溶剂；根据供试品和待测溶剂的溶解度，选择适宜的溶剂且应不干扰待测溶剂的测定。根据各品种项下残留溶剂的限度规定配制供试品溶液，其浓度应满足系统定量测定的需要。 2，溶液直接进样 精密称取供试品适量，用水或合适的有机溶剂使溶解；根据各品种项下残留溶剂的限度规定配制供试品溶液，其浓度应满足系统定量测定的需要。 对照品溶液的制备 精密称取各品种项下规定检查的有机溶剂适量，采用与制备供试品溶液相同的方法和溶剂制备对照品溶液；如用水作溶剂，应先将待测有机溶剂溶解在50%二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺溶液中，再用水逐步稀释。若为限度检查，根据残留溶剂的限度规定确定对照品溶液的浓度；若为定量测定，为保证定量结果的准确性，应根据供试品中残留溶剂的实际残留量确定对照品溶液的浓度；通常对
杂质：残留溶剂的指导原则
杂质：残留溶剂的指导原则
1．介绍 本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的 可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理 学上的可接受水平。 药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以 及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物， 它们在工艺中 不能完全除尽。 在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药 物的性质，如结晶型。纯度和溶解度。因此．有时溶剂是合成中非常 关键的因素。本指导原则所指的溶剂不是谨慎地用作赋形剂的溶剂， 也不是溶剂化物，然而在这些制剂中的溶剂含量也应进行测定，并作 出合理的判断。 出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能．去，以 符合产品规范、GMP 或其他基本的质量要求。制剂所含残留溶剂的 水平不能高于安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性（第一类， 表 1） ，除非被证明特别合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免 使用。一些溶剂毒性不太大（第二类，表 2）应限制使用，以防止病 人潜在的不良反应。使用低毒溶剂（第三类，表 3）较为理想。附录 1 中列出了指导原则中的全部溶剂。
第 1 页 共 18 页
杂质：残留溶剂的指导原则
表中所列溶剂并非详尽无遗， 其他可能使用的溶剂有待日后补充 列人。第一、二类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着。新的安全性 资料的获得而调整。含有新溶剂的新药制剂、其上市申请的安全性资 料应符合本指导原则或原料药指导原则（Q3A 新原料药中的杂质） 或新药制剂（Q3B 新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者 符合上述三者。 2. 指导原则的范围 指导原则范围包括原料药、 赋形剂或制剂中所含残留溶剂． 因此， 当生产或纯化过程中会出现这些溶剂时。应进行残留溶剂的检验。也 只有在上述情况下，才有必要作溶剂的检查。虽然生产商可以选择性 地测定制剂， 但也可以从制剂中各成分的残留溶液水平来累积计算制 剂中的残留溶剂。如果计算结果等于或低于本原则的建议水平，该制 剂可考虑不检查残留溶剂， 但如果计算结果高于建议水平则应进行检 测， 以确定制剂制备过程中是否降低了有关溶剂的量以达到可接受水 平。果制剂生产中用到某种溶剂，也应进行测定。 本指导原则不适用于临床研究阶段的准新原料药、 准赋形剂和准 制剂。也不适用于已上市的药品。 本指导原则适用于所有剂型和给药途径。短期（如 30 天或更短） 使用或局部使用时，允许存在的残留溶剂水平可以较高。应根据不同 的情况评判这些溶剂水平。 有关残留溶剂的背景附加说明见附录 2。
第 2 页 共 18 页
四、附录 16
1、残留溶剂表示方法 1.1允许日接触量 允许日接触量（permitted daily exposure, PDE）是指某一有机溶剂被允许摄入而不产生毒性的日平均最大剂量，单位为mg/天。某一具体有机溶剂的PDE值是由不产生反应量、体重调整系数、种属之间差异的系数、个体差异、短期接触急性毒性研究的可变系数等推算出的。部分有机溶剂的PDE 值见附录。由于国内目前尚未对此有系统的研究，附录中所列出的数据均是参考ICH残留溶剂研究指导原则中的数据。 1.2浓度限度 在PDE 表示方法的基础上，为了更加便于计算，引入了浓度限度（％）表示方法，其计算公式为浓度限度（％）＝PDE（mg/天）9 /（1000×剂量（g/天））×100％，其中剂量初步定为10g/天。部分有机溶剂的浓度限度见附录。 1.3两种表示方法的比较 以上两种表示方法在残留溶剂研究中均可行，但需要指出的是，PDE值是绝对值，也就是说无论原料药、辅料和制剂，只要能明确各成分的溶剂残留量，以PDE值来计算是很精确的；而对于某一具体制剂来说，由于很难确定处方中各活性成分和各辅料的残留溶剂水平，因此以浓度限度来计算更为简便，只要日摄入总量不超过10g，就无需进一步计算。综合以上情况并考虑目前国内的实际情况，由于大多数药物的日摄入量不会超过10g（包括活性成分和辅料），浓度
限度表示方式是目前更为简便可行的。当然，在某些原料、辅料或制剂的残留溶剂不符合浓度限度时，可根据实际测定的各种残留溶剂量及用法用量计算实际日接触量，并与PDE值比较，如符合限量要求则也属可行。 此外，虽然本指导原则采用浓度限度的表示方式，但由于PDE 值的精确性，药物研发者可采用适当的PDE 值的方式进行残留溶剂研究。
残留溶剂的指导原则 1．介绍 本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理学上的可接受水平。 药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，它们在工艺中不能完全除尽。在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质，如结晶型。纯度和溶解度。因此．有时溶剂是合成中非常关键的因素。本指导原则所指的溶剂不是谨慎地用作赋形剂的溶剂，也不是溶剂化物，然而在这些制剂中的溶剂含量也应进行测定，并作出合理的判断。 出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能．去，以符合产品规范、GMP或其他基本的质量要求。制剂所含残留溶剂的水平不能高于安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性（第一类，表1），除非被证明特别合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免使用。一些溶剂毒性不太大（第二类，表2）应限制使用，以防止病人潜在的不良反应。使用低毒溶剂（第三类，表3）较为理想。附录1中列出了指导原则中的全部溶剂。 表中所列溶剂并非详尽无遗，其他可能使用的溶剂有待日后补充列人。第一、二类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着。新的安全性资料的获得而调整。含有新溶剂的新药制剂、其上市申请的安全性资料应符合本指导原则或原料药指导原则（Q3A新原料药中的杂质）或新药制剂（Q3B新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者符合上述三者。 2. 指导原则的范围 指导原则范围包括原料药、赋形剂或制剂中所含残留溶剂．因此，当生产或纯化过程中会出现这些溶剂时。应进行残留溶剂的检验。也只有在上述情况下，才有必要作溶剂的检查。虽然生产商可以选择性地测定制剂，但也可以从制剂中各成分的残留溶液水平来累积计算制剂中的残留溶剂。如果计算结果等于或低于本原则的建议水平，该制剂可考虑不检查残留溶剂，但如果计算结果高于建议水平则应进行检测，以确定制剂制备过程中是否降低了有关溶剂的量以达到可接受水平。果制剂生产中用到某种溶剂，也应进行测定。 本指导原则不适用于临床研究阶段的准新原料药、准赋形剂和准制剂。也不适用于已上市的药品。 本指导原则适用于所有剂型和给药途径。短期（如30天或更短）使用或局部使用时，允许存在的残留溶剂水平可以较高。应根据不同的情况评判这些溶剂水平。 有关残留溶剂的背景附加说明见附录2。 3．通则 3.1 根据危害程度对残留溶剂分类 “可耐受的日摄人量”（TDI）是国际化学品安全纲要（IPCS）用于描述毒性化合物接触限度的术语。“可接受的日摄人量”（ADI）是WHO及一些国家和国际卫生组织所用的术语。新术语“允许的日接触量”（PDE）是本指导原则中用于定义药物中可接受的有机溶剂摄人量，以避免与同一物质的ADI混淆。 本原则中残留溶剂的评价以通用名和结构列于附录1，根据它们对人体可能造成的危害分为以下三类； （1）第一类溶剂：应避兔的溶剂 为人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物。 （2）第二类溶剂。应限制的溶剂 非遗传毒性动物致癌或可能导致其他不可逆毒性测神经毒性或致畸性）的试剂。 可能具其他严重的但可逆毒性的溶剂。
附件4 化学仿制制剂CTD格式申报资料撰写要求 申报资料正文及撰写要求 3.2.P.1剂型及产品组成 （1）说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成份在处方中的作用，执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。 （2）如附带专用溶剂，参照以上表格方式列出专用溶剂的处方。 （3）说明产品所使用的包装材料及容器。 3.2.P.2产品开发 详细提供包括原研药或者被仿制药的质量概况在内的相关研究资料或文献资料来论证剂型、处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性。 3.2.P.2.1 产品开发目标 说明产品开发目标。如为仿制药，说明原研药或者被仿制药上市情况和制剂质量特性。
3.2.P.2.2 处方组成 3.2.P.2.2.1 原料药 参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，提供资料说明原料药和辅料的相容性，分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性（如晶型、溶解性、粒度分布等）。 3.2.P.2.2.2 辅料 说明辅料是否适合所用的给药途径，并结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制剂特性。 3.2.P.2.3处方开发过程 参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，提供处方的研究开发过程和确定依据，包括文献信息（如对照药品的处方信息）、研究信息（包括处方设计，处方筛选和优化、处方确定等研究内容），辅料种类和用量选择的依据，分析辅料用量是否在常规用量范围内，以及自制样品与对照药品的质量特性对比研究结果（需说明对照药品的来源、批次和有效期，自研样品批次，对比项目、采用方法），并重点说明在药品开发阶段中处方组成的主要变更、原因以及支持变化的验证研究。 如生产中存在过量投料的问题，应提供过量投料的必要性和合理性的相关研究资料。 3.2.P.2.4 生产工艺的开发 简述生产工艺的选择和优化过程，重点描述工艺研究的主要变更（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及相关的支持性验证研究。
本方法用石英毛细色谱柱GC检测，氮气为载气，FID检测器，依据GB/T 5009.37—1996方法并作改动、调整，使准确度提高，检出值可到1ppm,且重复性好，能为食用油产品准确定级提供有效、准确的结果。 关键词：GC 食用油溶剂残留检测 为了提高产品的检测、控制能力，配合国家对五种食用油新标准的制定和落实，更准确的得出食用油脂产品中溶剂残留结果，正确分级。 实验 试剂：N-N-二甲基乙酰胺（DMA）上海精化科技研究所 六号溶剂油宜春石油公司 设备：瓦里安GC 3900 检测器：FID 色谱柱：VB-5（30m×0.32×0.5um） 色谱条件： 进样器温度：250℃ 流速：2.5ml/min 检测器温度：280℃ 柱温箱温度：85℃（1min）20℃/min 130℃(2min) 2、试剂： N-N-二甲基乙酰胺（DMA）：吸取1毫升放入100毫升洗好干燥的带胶塞的玻璃瓶中，在50摄氏度放置30分钟，取液上气1ul注入气相色谱仪在10分钟内无干扰即可使用。如有干扰用超声波处理30分钟。 3、六号溶剂标准溶液：称取洗净干燥的10毫升气化瓶的质量为A，瓶中放入比气化瓶体积少0.5毫升的DMA密塞后称量为B（M5），用50ul的注射器取约0.2毫升六号溶剂标准通过塞注入瓶中，混匀，准确称量为C。用下式计算六号溶剂的浓度：X7=（M5-M6）/（M6-M7）/0.935×1000 4、标准曲线的绘制 取预先在气相色谱仪测试无溶剂的成品油（新机榨毛油），分别称取25克放入以试过漏的6只气化瓶中，密塞。通过塞子注入六号溶剂标准液0、20ul 、40ul 、60ul、80ul、100ul。放入50摄氏度烘箱中，平衡30分钟，分别取液上气体注入色谱，各响应扣除空白后，绘制标准曲线。 5、测定 称取25克食用油样，密塞后于50摄氏度恒温烘箱加热30分钟，取出后立即用微量注射器吸取15ul液上气体注入色谱，记录组分测量峰高，与标准曲线比较，求出液上六号溶剂的含量。 6、计算 六号溶剂含量=测定气化瓶六号溶剂的质量/样品质量
溶剂残留量检测方法 气相色谱仪检测器(氢火焰离子检测器) 色谱柱:25%PEG-1500，301有机担体，柱长2m,内径2mm(也可以采用专业的毛细管柱) 条件:柱室温度90℃检测器温度：150℃气化室温度：150℃ 1.包装材料溶剂残留量的检测 采用气相色谱仪或等同原理的仪器，按生产实际使用溶剂的种类配制标准溶剂样品，用微升注射器取0.5μl、1μl、2μl、 3μl和4μl样品，换算成质量。将样品分别注入用硅橡胶密封好的清洁干燥的500ml三角瓶中，送入80±2℃恒温烘箱中放置30 分钟后，用5ml注射器从瓶中取1ml气体，迅速注入色谱仪中测定。以其出峰总面积值分别与对应的样品质量做出标准曲线。 裁取0.2m2样品，将样品迅速裁成10mm×30mm碎片，放入清洁的、在80℃条件下预热的500ml 三角瓶中，用硅胶塞密封，送入80±2℃恒温烘箱中加热30分钟后，用5ml注射器取1ml瓶中气体注入色谱仪中测定。以出峰总面积值在标准曲线上查出对应的溶剂残留量，试验结果以mg/m2表示。 2.油墨溶剂残留量的检测 采用气相色谱仪或等同原理的仪器，按产品标准要求的溶剂种类配制标准溶剂，将每种溶剂用10μl进样器通过密封胶塞向300ml输液瓶中注入1μl标准溶剂，放入80±1℃恒温烘箱中20分钟后取出，隔日再放入50±1℃恒温烘箱中20小时以上，取出后用1ml注射器分别从瓶中抽取0.2、0.6、0.8、1.0ml的气体进行测试，做出标准曲线。 将油墨在双向拉伸聚丙烯薄膜上制成印样，悬空放置2小时，将试样裁切成4条，规格为5cm ×10cm，总面积为200cm2，立即置于300ml输液瓶中塞紧瓶口，置于80±1℃恒温烘箱中30分钟，取出后用1ml注射器抽取气体，注入色谱仪测定，以出峰总面积值在标准曲线上查出对应的溶剂残留量，试验结果以mg/m2表示。 中心以化工行业技术需求和科技进步为导向，以资源整合、技术共享为基础，分析测试、技术咨询为载体，致力于搭建产研结合的桥梁。以“专心、专业、专注“为宗旨，致力于实现研究和应用的对接，从而推动化工行业的发展。 科标化工分析检测中心致力于推动化工产业发展，欢迎各行同仁前来洽谈、合作。
化学药物残留溶剂研究的技术指导原则 一、概述 药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中、以及在制剂制备过程中使用或产生而又未能完全去除的有机溶剂。根据国际化学品安全性纲要，以及美国环境保护机构、世界卫生组织等公布的研究结果，很多有机溶剂对环境、人体都有一定的危害，因此，为保障药物的质量和用药安全，以及保护环境，需要对残留溶剂进行研究和控制。 本指导原则是在参考人用药物注册技术要求国际协调会（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）颁布的残留溶剂研究指导原则,美国药典（the United States Pharmacopoeia，USP）、英国药典(British Pharmacopoeia, BP)、欧洲药典(European Pharmacopoeia，EP)、中国药典(Chinese Pharmacopoeia, ChP)相关内容的基础上，结合我国药物研发的特点，通过分析、研究残留溶剂问题与药物的安全性、有效性及质量可控性之间的内在关系而制定的。本指导原则总结了对残留溶剂问题的一般认识，旨在帮助药物研发者科学合理的进行残留溶剂方面的研究，也为药物评价者提供参考。 考虑到残留溶剂研究涉及的范围比较广泛，本指导原则主要对原料药的残留溶剂问题进行讨论，并以此为基础，探讨和总结药物研究过程中对残留溶剂问题的一般性原则。药物研发者可参考本指导原则对制剂和辅料的残留溶剂问题进行研究。 考虑到药物研究开发的阶段性，本指导原则适用于药物研发的整个过程。 二、基本内容 （一）残留溶剂研究的基本原则 1、确定残留溶剂的研究对象 从理论上讲，药物制备过程中所使用的有机溶剂均有残留的可能，均应进行残留量的研究。但是，药物研发者可以通过对有机溶剂的性质、药物制备工艺等进行分析，提出科学合理的依据，有选择性的对某些溶剂进行残留量研究，这样，既可以合理有效的控制产品质量，又有利于降低药物研究的成本，避免不必要的浪费。因此，药物研发者在进行残留溶剂研究之前，需要首先对药物中可能存在的残留溶剂进行分析，以确定何种溶剂需要进行残留量的检测和控制。 2、确定残留溶剂时需要考虑的问题 原料药中有机残留溶剂与其制备工艺密切相关，同时也需要结合其制剂的临床应用特点来考虑如何对可能残留的溶剂进行研究。
医药中常用有机溶剂分类及残留限度 医药中常用有机溶剂分类及残留限度 药品的残留溶剂无治疗作用并可能对人体的健康和环境造成危害，本文对国际协调大会（ICH）制订的指导原则及各国执行情况作了较为详尽的介绍。 药品的残留溶剂，又称有机挥发性杂质，是指在活性药物成分、辅料和药品生产过程中使用和产生的有机挥发性化学物质。药品还可被来自包装、运输、仓储中的有机溶剂污染。药品生产商有责任确保终产品中的任何一种残留溶剂对人体无害。 各国药监部门曾使用不同的药品残留溶剂指导原则，为此国际组织展开了协调工作。经相关程序讨论和审查后，国际协调大会的指导原则于1997年7月17日获得通过，被推荐至国际协调大会（ICH）的指导委员会采用。该指导原则要求,如果某个药品的生产或纯化过程可导致溶剂残留，就应对这个药品进行检测，并且只检测生产过程或纯化中使用或产生的那种溶剂。根据使用量的多少，可采用累加的方法计算药品中残留溶剂的量。如果累加量低于或等于指导原则中的推荐量，则该药品无需进行残留溶剂检测；如果累加量高于推荐量，则必须对该药品进行残留溶剂检测。该指导原则适用于颁布以后上市的所有剂型和给药途径，但不适用于在临床研究阶段使用的潜在新药和新辅料，也不适用于已上市的现有药物。在某些情况如短期（小于30天）或局部应用下，视具体情况，溶剂的高残留量也可接受。 按照毒性大小和对环境的危害程度，该指导原则将溶剂分成三类（所列举的溶剂并不完全，应对合成和生产过程所有可能的残留溶剂进行评估）： 第一类溶剂 是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂。在可能的情况下，应避免使用这类溶剂。如果在生产治疗价值较大的药品时不可避免地使用了这类溶剂，除非能证明其合理性，残留量必须控制在规定的范围内，如： 苯（2ppm）、四氯化碳（4ppm）、1，2－二氯乙烷（5ppm）、1，1－二氯乙烷（8ppm）、1，1，1－三氯乙烷（1500ppm）。
残留溶剂测定法 1 简述 药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用过，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。药物中常见的残留溶剂及限度参照《中国药典》2015年版四部通则0861附表1的规定，除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留量应符合其规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制订相应的限度，使其符合产品质量标准的要求。本法照气相色谱法（《中国药典》2015年版四部通则0521测定。 本测定方法适用于对各论项下未收载残留溶剂检测方法的品种中残留溶剂的检验，也可用于指导建立各论项下具体品种的残留溶剂检查方法。 2 仪器和用具 2.1 气相色谱仪，带FID检测器，顶空进样器。 2.2 计算机，安装工作站软件。 2.3 色谱柱 2.3.1 毛细管柱除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互代使用。 2.3.1.1 非极性色谱柱固定液为100%的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 2.3.1.2 极性色谱柱固定液为聚乙二醇(PEG-20M)的毛细管柱。 2.3.1.3 中极性色谱柱固定液为(35%)二苯基-(65%)二甲基聚硅氧烷，(50%)二苯基-(50%)二甲基聚硅氧烷，(35%)二苯基-(65%)二甲基亚芳基聚硅氧烷，(14%)氰丙基苯基-(86%)二甲基聚硅氧烷，(6%)氰丙基苯基-(94%)二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。 2.3.1.4 弱极性色谱柱固定液为(5%)苯基-(95%)甲基聚硅氧烷，(5%)二苯基-(95%)二甲基亚芳基硅氧烷共聚物的毛细管柱。 2.3.2 填充柱以直径为0.18~0.25mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。 3 供试品溶液和对照品溶液的制备 3.1 供试品溶液的制备 3.1.1 顶空进样除另有规定外，精密称取供试品0.1~1g；通常以水为溶剂；对于非水溶性药物，可采用N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其他适宜溶剂；根
兽用化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则 （兽药研究技术指导原则之4） 来源中国兽药监察所中国兽药信息网 编辑南宁兽药科技网Dongy 2010-9-5 1 概述 兽用化学药物中的残留溶剂系指在原料药或赋形剂的生产中、在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。根据国际化学品安全性纲要、美国环境保护机构、世界卫生组织等一些国际组织的研究结果，很多有机溶剂对环境、人体有一定的危害，为保障靶动物和动物食品安全，控制产品质量，需要对有机溶剂残留量进行研究和控制。 本指导原则是在参考兽用药物注册技术要求国际协调会（International Cooperation on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Veterinary Medicinal Products，VICH）的有机溶剂残留量研究指导原则、人用化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则、中国兽药典第三版附录的基础上，从兽药研究开发自身的规律出发，结合我国药物研发的特点，通过分析、研究有机溶剂残留量与药物的安全性、有效性及质量可控性之间的内在关系，总结形成的对有机溶剂残留问题的一般认识，以帮助药物研发者科学合理的进行兽药研究，为兽药评价提供相关指导。 本指导原则主要讨论原料药的有机溶剂残留问题，通过对原料药的讨论，探讨和总结药物研究过程中对有机溶剂残留量控制的一般性原则；同时建议药物研发者关注制剂和辅料中有机溶剂残留量的控制。考虑到药物研究开发的阶段性，本指导原则适用于药物研发的整个过程。 2 残留溶剂的确定 2-1 通则 从理论上讲，兽药制备过程中所使用的有机溶剂均有残留的可能，均应进行残留量的研究。但是，药物研发者可以通过对有机溶剂的性质、药物制备工艺等的分析，提出科学合理的依据，有选择性的对某些溶剂进行残留量研究，并根据研究结果制定相应的质量标准，这样，既可以合理有效的控制产品质量，又能降低药物研究的成本。因此，药物研发者在进行有机溶剂残留量研究之前，需要首先对药物中可能存在的残留溶剂进行分析，以确定何种溶剂是需要进行残留量的检测和控制。 2-2 确定进行残留量研究的有机溶剂时需要考虑的问题