2020前列腺特异性膜抗原在泌尿系统肿瘤中的诊疗进展
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前列腺特异性膜抗原（prostate-specific membrane antigen，PSMA）是前列腺癌生物标志物之一，首先在人前列腺癌细胞系LNCaP 中被发现[1]，目前已在大量临床研究中用于晚期前列腺癌影像显像和靶向治疗。最近研究发现，PSMA不仅表达在前列腺癌细胞的细胞膜，还表达在肾癌、膀胱癌、甲状腺癌、乳腺癌等其他实体瘤组织的新生血管内皮细胞。本文对PSMA在泌尿系统肿瘤中的生物学特性和诊断治疗特别是靶向治疗进展进行综述。
1 前列腺特异性膜抗原的生物学特性
PSMA亦称为谷氨酸羧肽酶Ⅱ，是M28肽酶家族中的Ⅱ型跨膜糖蛋白，在不同营养物质中具有不同的谷氨酸羧肽酶活性，如其在近端小肠中能够水解叶酸多聚谷氨酸，在中枢神经系统中能够代谢大脑神经递质N-乙酰基-L-天冬氨酰-L-谷氨酸，因此又被称为叶酸水解酶1或N-乙酰天冬氨酰-谷氨酸肽酶（N-acetylated alpha-linked acidic dipeptidase，NAALAD酶）[2]。PSMA的蛋白由下列独特的三部分构成：19个氨基酸构成的膜内部分、24个氨基酸构成的跨膜部分和707个氨基酸构成的膜外部分，在前列腺癌所有临床分期的肿瘤细胞表面特异性表达，且表达率高达80%～90%[3]。
无酶活性PSMA以游离体的形式在前列腺分泌性腺泡上皮细胞的细胞质中表达，当前列腺上皮细胞出现癌变时，细胞质中游离的无酶活性PSMA转化为膜镶嵌蛋白PSMA，并发挥相应的酶活性[4]。此外，PSMA 还在神经系统中的星形胶质细胞和施万细胞、小肠中的空肠刷状缘细胞、肾脏中的近端小管上皮细胞中呈低水平表达[5]。PSMA在染色体中有2对基因表达：一对基因位于染色体11p11-12，编码前列腺组织中PSMA的表达；另一对位于染色体11q14.3，被称为PSM样基因，在胰腺癌、肺癌、肾癌、结直肠癌等大多数实体肿瘤的新生血管而非正常组织的脉管系统中表达。
PSMA具有2种酶活性，即NAALAD酶活性（从神经肽二肽中裂解末端谷氨酸）和叶酸水解酶活性或谷氨酸羧肽酶活性（从叶酸多聚谷氨酸中裂解末端谷氨酸）。PSMA能够分解营养物质中的叶酸多聚谷氨酸（维生素B9），释放谷氨酸进行细胞信号转导，释放的谷氨酸与附近的代谢型谷氨酸受体（glutamate receptor，GluR）（如GluR1和GluR5）相结合，激活p110β，并对雄激素受体（androgen receptor，AR）通路进行负性调节，而抑制前列腺癌细胞中AR活性则上调PSMA 的表达水平[6]。Jia等[7]发现前列腺癌中Akt信号转导通路由GluR激活PI3K中p110β亚型启动。同时，Carver等[3]已证明抑制体内p110β活性并与PI3K和AR抑制剂进行联合阻断治疗可以抑制AR和PI3K 两个信号转导通路之间的相互负反馈调节机制。在中枢神经系统中，
PSMA通过分解N-乙酰天门冬氨酰谷氨酸（N-acetyl-aspartyl-glutamate，NAAG）而调节兴奋性信号传导[8]。因此，PSMA作为分解叶酸多聚谷氨酸的锌金属蛋白酶，能够将营养物质等环境信号转换为前列腺癌促癌活性的增殖信号。
2 前列腺特异性膜抗原在泌尿系统肿瘤中的应用
2.1 前列腺特异性膜抗原在前列腺癌中的研究进展2019年，前列腺癌的新发病例数约占所有男性恶性肿瘤的20%，死亡率在所有男性恶性肿瘤中约为9.8%。近年来，虽然前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）作为最广泛应用的前列腺癌诊断指标，因前列腺癌初诊即表现为具有明显症状的局部晚期或转移性癌症的数量增多，但PSA不能满足晚期前列腺癌转移灶的精准定位放疗等临床诉求。因此，需要发现一种新的生物标志物用于检测和治疗前列腺癌。PSMA最初发现于从人激素敏感性前列腺癌细胞系LNCaP的细胞膜中提取的单克隆抗体7E11[1]。免疫组织化学染色表明，在正常前列腺腺上皮细胞向前列腺高级别上皮内病变发展再到前列腺癌的过程中，PSMA的表达水平随着前列腺癌恶性程度的增加而升高，并且其在前列腺癌组织中的表达率高达80%～90%；同时，PSMA表达水平随着肿瘤去分化程度、去势抵抗性及转移性肿瘤的增加而升高；PSMA表达水平与Gleason评分和血清PSA水平之间存在较强的正相关性[5]。这些现象与肿瘤新生血管生成和ETS转录因子相关基因表达下降密切
有关，从而导致维生素D和AR的表达降低[9]。PSMA表达受AR调节，在进行雄激素剥夺治疗时，PSMA表达急剧增加；抑制前列腺癌细胞中AR活性则上调PSMA的表达。尽管雄激素对PSMA的调节机制尚未明确，但AR引起PSMA表达水平下降可能与增强子区域有关。
PSMA表达与前列腺癌细胞的增殖和分化密切相关。在体外试验中，PSMA 的表达与细胞中叶酸含量密切相关，从而诱导表达PSMA的细胞具有增殖特性。此外，PSMA通过LNCaP细胞系中p38磷酸化（P-p38）MAPK 通路促进前列腺癌细胞的增殖和侵袭[10]。Guo等[11]证实敲除LNCaP细胞系中PSMA不仅抑制磷脂酰肌醇3-激酶/Akt信号通路，而且抑制前列腺癌细胞的增殖与侵袭，PSMA还与前列腺癌的转移有关。Xu等[12]在4种前列腺癌细胞系（DU145、LNCaP、PC-3和22RV1）中研究PSMA调控的前列腺癌转移相关基因，其中，CDH6、MMP3和MTSS1被视为PSMA转移相关基因，其表达与肿瘤分期呈负相关，从而抑制了PSMA 诱导的前列腺癌转移途径。
目前，超声、CT、骨显像和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等常规技术被用于检测原发性前列腺癌及其转移灶。然而，这些传统成像技术的局限性使其在检测前列腺癌复发或/和转移灶时常表现出低灵敏度，因此需要选择更优化的成像技术对前列腺癌患者进行检查。应用新兴放射性药物的正电子发射断层成像（positron emission tomography，PET）和单光子发射计算机断层成像（single-photon
emission computerized tomography，SPECT）为前列腺癌原发灶的肿瘤分期、转移灶的检测及复发灶的再分期提供了更准确的结果[13]。因此，PSMA PET/CT以及PSMA PET/MRI作为前列腺癌影像和治疗的理想靶点，已受到广泛关注。
PSMA在未来前列腺癌中的研究方向可能与其细胞生物学特性有关。Troyer等[14]证明PSMA定位于质膜内表面并与LNCaP 细胞系中的线粒体相关。Ristau等[15]通过免疫组织化学染色和共聚焦显微镜证实了PSMA的细胞内结合。随着生物学的进一步发展，可能会为前列腺癌治疗提供新途径。
PSMA另一个研究方向可能是前列腺癌的轴突和神经血管形成。如前所述，PSMA在神经系统中具有重要作用，并且已在多种神经系统疾病中进行了临床研究。Ayala等[16]已证明：与肿瘤形成前相比，前列腺癌的新生神经密度增加。此外，前列腺癌患者神经节中神经元的数量也增加。体外试验证实，前列腺癌细胞与神经鞘内侵袭的相互作用诱导神经突向外生长。大脑中的谷氨酸受体已被证明在神经形成中发挥作用[17]。因此，PSMA可能将NAAG分解代谢为N-乙酰天门冬氨酸和谷氨酸，使突触中谷氨酸水平升高，从而导致前列腺癌的神经形成。
2.1.1 前列腺特异性膜抗原在前列腺癌影像学诊断中的应用最近有大量研究报道了PSMA成像在原发性前列腺癌诊断中的应用。目前较为广泛应用的PSMA显像剂有68Ga、18F-DCFBC和11In-7E11等。Fendler等[18]在病理确诊为前列腺癌的患者中评估了68Ga-PSMA-11 PET/CT鉴别前列腺癌的准确性，结果显示鉴别前列腺癌的最大标准摄取值（standard uptake value，SUV）为6.5。因此，68Ga-PSMA-11 PET/CT鉴别前列腺癌的灵敏度、特异度、阳性预测值和准确性分别为67%、92%、97%和72%。
Uprimny等[19]发现Gleason评分为6分或7（3＋4/4＋3）分的前列腺癌患者68Ga-PSMA-11的摄取量较低，最大SUV分别为5.9、8.3和8.2。而Gleason评分＞7分患者的中位最大SUV为21.2。此外，PSA≥10.0 ng/ml的患者具有更高的68Ga-PSMA-11摄取量。Koerber等[20]对前列腺PSMA摄取量与PSA、Gleason 评分和D'Amico风险评分等临床参数之间的相关性进行了分析，结果表明PSA、D'Amico风险评分和Gleason评分较高的患者在PET/CT中PSMA的摄取强度更高。
多参数磁共振成像（multiparametric magnetic resonance imaging，mpMRI）与68Ga-PSMA-11 PET/CT对前列腺癌的检测结果具有一致性。通过改进mpMRI的显像功能，可以避免假阴性结果或肿瘤分期误差，从而对Gleason评分较高的前列腺癌具有更准确的检
测率。此外，PSMA PET/MRI可能有助于发现前列腺惰性肿瘤和筛选出更多的中、高危肿瘤。
在转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）患者中发现隐匿性淋巴结转移灶甚至远处其他器官转移灶对mCRPC的诊断和精准靶向治疗具有非常重要的临床意义，而PSMA PET/CT或PET/MRI具有非常独特的优势。Pyka等[21]对126例患者（包括40例晚期mCRPC患者）进行骨扫描和68Ga-PSMA PET/CT影像学检查发现，与骨扫描相比，68Ga-PSMA PET/CT对mCRPC 淋巴结转移和骨转移灶的灵敏度更高，且对转移灶具有更高的检测准确性（AUC为0.993∶0.945）。因此，通过PSMA PET影像学方法精准定位mCRPC转移灶，有助于mCRPC的靶向治疗和立体定位放疗。
2.1.2 前列腺特异性膜抗原在前列腺癌分期中的影像学应用对于前列腺癌的术前分期，当前最常用的是对中、高危前列腺癌患者行腹部/盆部CT或MRI与骨扫描。一项前瞻性研究对30例中、高危前列腺癌患者术前进行了68Ga-PSMA PET/CT检测，然后行前列腺癌根治术和扩大盆腔淋巴结清扫术，与病理学结果相比，68Ga-PSMA PET/CT 检测淋巴结转移的灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为64%、95%、88%和82%[22]。一项Ⅱ期单中心前瞻性研究分析了25例传统检测为阴性但具有高风险转移性前列腺癌患者应用PSMA靶向18F-DCFPyL PET/CT在术前分期中的诊断价值，结果显示18F-DCFPyL
PET/CT检测前列腺癌的灵敏度和特异度分别为71%和88%，检测淋巴结转移的灵敏度和特异度分别为66%和92%[23]。
Maurer等[24]对130例行术前68Ga-PSMA PET/CT或PET/MRI的中、高危前列腺癌患者进行回顾性研究，证实68Ga-PSMA PET的灵敏度、特异度和准确性分别为65.9%、98.9%和88.5%，而传统形态学成像技术的灵敏度、特异度和准确性分别为43.9%、85.4%和72.3%。因此，在前列腺癌的临床分期影像学检查中，68Ga-PSMA PET有可能取代当前的成像技术，从而能够更完整和准确地对前列腺癌进行术前分期。
2.1.3 前列腺特异性膜抗原在前列腺癌生化复发中的应用前列腺癌根治术或放疗后，68Ga-PSMA PET/CT对前列腺癌生化复发的检出率与PSA水平升高密切相关。患者接受前列腺癌根治术治疗后，血清PSA水平为0.01～＜0.20 ng/ml、0.20～＜0.50ng/ml、0.50～＜1.00 ng/ml、1.00～＜2.00 ng/ml和≥2.00 ng/ml时，68Ga-PSMA PET/CT 的检出率分别为11.3%、26.6%、5
3.3%、79.1%和95.5%；在接受放疗的患者中，放疗后血清PSA水平为0.01～＜0.50 ng/ml、0.50～＜1.00 ng/ml、1.00～＜2.00 ng/ml和≥2.00 ng/ml时68Ga-PSMA PET/CT的检出率分别为33.3%、71.4%、93.3%和100%[25]。该研究分别按照患者和病灶进行分析，68Ga-PSMA-11 PET的灵敏度分别为
86%和80%、特异度分别为86%和97%。68Ga-PSMA PET阳性率随着PSA倍增时间的缩短而增加。
Raucher等[26]对接受前列腺癌根治术治疗后血清PSA水平为0.2～1.0 ng/ml的患者进行队列研究，发现68Ga-PSMA-11 PET的检出率更高。血清PSA水平为0.2～0.5 ng/ml和＞0.5～1.0 ng/ml的检出率分别为55%和74%。应用多变量分析发现，与68Ga PSMA PET/CT 检出率相关的预测因素是雄激素剥夺治疗和血清PSA水平。识别疾病的复发部位非常重要，不仅可以避免全身性复发患者接受不必要的局灶治疗，还可以避免局部复发患者接受全身性治疗的副作用。
2.1.4 前列腺特异性膜抗原在前列腺癌治疗中的研究进展最近涌现了大量用于提高mCRPC患者生存率的治疗方法。尽管治疗方法的研发已经取得了巨大进展，但与安慰剂相比，这种疗法仅能使多西他赛化疗后mCRPC患者的总生存期延长4～5个月[27]。显然，需要研发新的药物来延长患者的生存期。PSMA在mCRPC前列腺癌细胞中的表达较在正常细胞中的表达高100～1000倍。目前，已研发出基于抗体的放射疗法，应用抗体-药物偶联物（antibody drug conjugate，ADC）的PSMA靶向疗法。
目前最常用的PSMA抗体放疗药物为177Lu。一项Ⅱ期临床试验显示，在使用177Lu靶向治疗mCRPC的47例患者中，60%的患者表现出PSA
水平下降，其中10.6%的患者PSA水平下降＞50%[28]。利用177Lu对CRPC患者进行第二阶段Ⅰ期临床试验表明，分次给药可以使药物的累积剂量更高而毒性更小。目前正在对mCRPC患者进行应用多西他赛、泼尼松和逐渐加量177Lu-J591的第三阶段Ⅰ期临床试验。MLN2704是抗微管药物DM1与177Lu偶联的ADC药物，一项针对23例患者进行的Ⅰ期临床试验表明，2例患者PSA水平下降＞50%，3例患者出现3级毒性[29]。因此，ADC疗法似乎是有效的，目前正在设计新的化合物来降低相关的细胞毒性。
2.2 前列腺特异性膜抗原在肾细胞癌中的研究进展Baccala等[30]对多种病理类型的肾细胞癌进行组织芯片研究，在透明细胞性肾细胞癌和嫌色细胞性肾细胞癌的肿瘤新生血管中发现PSMA表达。然而，在由肾近端小管上皮细胞组成的乳头状肾细胞癌中，PSMA表达却为阴性。因此，这种肿瘤生物学差异为PSMA的精准检测提供了可能。Chang等[31]对转移性透明细胞性肾细胞癌的骨、淋巴结、肝脏、肺和软组织的转移灶进行免疫组织化学分析，发现肾透明细胞癌所有转移灶的肿瘤新生血管内皮细胞皆表达PSMA，预示PSMA作为肾透明细胞癌转移灶的显像剂和预测抗血管生成靶向治疗效果成为可能。Morgantetti等[32]对肾透明细胞癌并发腔静脉血栓的患者进行临床研究，PSMA在腔静脉血栓中表达高于瘤体本身，这与PSMA PET/CT 结果一致，可能是PSMA诱导的肿瘤新生血管导致肾透明细胞癌的进展和转移，其可能作为预测肾细胞癌患者生存期及预后的生物标志物。
2.3 前列腺特异性膜抗原在膀胱癌中的研究进展在膀胱癌中，PSMA的研究进展目前充满了争议。Samplaski等[33]应用组织芯片检测PSMA在膀胱尿路上皮癌以及膀胱癌的其他病理变异类型如鳞状细胞癌、腺癌和小细胞癌等肿瘤组织中的表达，结果显示PSMA在膀胱尿路上皮癌、腺癌和小细胞癌的细胞质中的表达率分别为3%、12%和18%，但在鳞状细胞癌中无任何表达。同时结果还显示，PSMA在膀胱癌所有病理类型的肿瘤新生血管中表达。Gala等[34]应用PSMA mRNA实时定量聚合酶链反应（quantitative real time-polymerase chain reaction，qRT-PCR）和免疫组织化学染色等方法证实膀胱尿路上皮癌细胞系和肿瘤组织中存在PSMA mRNA，并且病理临床T3期以上的PSMA阳性率较高，预示血液中进行PSMA mRNA qRT-PCR可以预测膀胱尿路上皮癌患者的生存期和预后。Chang等[35]应用J591、7E11和PEQ226.5等PSMA抗体和CD34对6例膀胱尿路上皮癌组织进行免疫组织化学染色，结果显示PSMA在膀胱尿路上皮癌新生血管内皮细胞中表达，但在肿瘤组织和正常组织的血管内皮细胞中无表达。Campbell等[36]对3例患有转移性膀胱尿路上皮癌患者进行PSMA靶向18F-DCFPyL PET/CT和18F-FDG PET/CT检测，结合PSMA mRNA qRT-PCR和PSMA与CD34免疫组织化学结果，提出膀胱尿路上皮癌新生血管中PSMA表达较少，因而限制了PSMA 靶向18F-DCFPyL PET/CT在膀胱癌患者中的应用，但由于病例仅有3例，因此需要更大规模的样本进行研究。目前，在膀胱癌中暂无PSMA
靶向药物进行临床试验，因此需要更深入研究PSMA在膀胱癌中的生物学功能和影像学特性。
3 结论
PSMA作为当前前列腺癌诊断和治疗的研究热点，不仅可以通过PSMA PET/CT或PET/MRI对前列腺癌特别是mCRPC的原发灶及其转移灶和复发灶进行精准定位以便进行转移灶定位放疗，还可以应用PSMA抗体偶合放疗药物177Lu进行靶向放疗，从而有利于对mCRPC患者开展精准靶向治疗。PSMA不仅在前列腺癌细胞膜上表达，还在肾细胞癌和膀胱癌等实体瘤组织的新生血管上皮细胞的细胞膜上表达；PSMA通过其具有的叶酸水解酶活性水解营养物质叶酸多聚谷氨酸，促进肿瘤细胞的侵袭和转移，因此，未来对PSMA和泌尿系统肿瘤的研究可能集中于PSMA的细胞内功能及其在肿瘤发生、发展中的作用和相应靶向药物。随着对肿瘤生物学进展和分子技术的了解越来越细化，PSMA靶向治疗药物可能会对mCRPC等泌尿系统肿瘤的治疗发挥重要作用。
游离前列腺特异性抗原free-PSA (free prostate specific antigen)游离前列腺特异性抗原,是血液中小部分以游离形式存在，未与α1糜蛋白结合的PSA片段。正常人约80％的t-PSA以结合形式存在，f-PSA约占20％。 PSA仅由前列腺上皮细胞分泌，具有很高的组织特异性，在前列腺癌（Prostate Cancer,PCA）患者血清中可明显升高，但对其诊断的特异性并不高，良性前列腺增生（Benign Prostate Hyperplasia,BPH）、前列腺息肉、前列腺缺血、细菌性前列腺炎等都可轻度升高。 临床应用： 文献报告21％～47％的BPH患者t-PSA高于正常，另有15％～30％的PCA患者血清t-PSA在正常值以下，t-PSA在PCA和BPH两者间有一临界重迭区域，限制了血清t-PSA作为肿瘤标记物的作用，因此，血清t-PSA不能作为诊断有无恶性前列腺疾病的绝对指标。 但同时，f-PSA升高亦并非PCA所特有，单以f-PSA作为对PCA和BPH 的鉴别诊断也是相当困难的，其对PCA的诊断缺乏特异性，也不够理想。 而以f-PSA/t-PSA比值作为对PCA的诊断指标，在对PCA的诊断敏感度和阴性预测值无显著改变的同时可极显著地提高它的特异性和阳性预测值。据报道，f-PSA/t-PSA比值这一参数能提高诊断特异性20％，研究结果显示，f-PSA/t-PSA比值对PCA诊断的特异性比t-PSA、f-PSA 分别高出35％和32％。 fPSA/PSA比值应用：
1)健康男性测得的fPSA与tPSA显示的相关系数不大（γ=0.50）。它提示健康男性的表达是相对独立的； 2)前列腺良性增生的患者fPSA显著增高；前列腺癌患者的fPSA与tPSA 的比值明显降低，采用F/T的比值可以明显提高诊断前列腺癌的敏感性 3)采用F/T比值可以作为BPH与PCA的鉴别诊断指标，结合临床症状、DRE、影象学检查，可以提高PSA对PCA诊断特异性，减少不必要的组织活检； 参考值范围(某仪器)：（单位：μg/L） PSA cut-off(free/total) sensitivity specificity 2-20 0.23 90% 63% 2-20 0.19 82% 82% （各实验室应建立自己的参考范围） 注意事项： 由于直肠指检（DRE）会造成前列腺管上皮细胞挤压或破坏时，导致PSA增高，造成PSA检测假阳性。因此进行PSA检测时，必须在直肠
前列腺特异性抗原的临床应用及进展 作者：许文龙王红旗张菁华沈丽芳顾柳芬 【关键词】 PSA 前列腺肿瘤标志物 【摘要】前列腺特异性抗原（PSA）用作检测前列腺癌的肿瘤标志物之一，在临床实践中得到了广泛的应用。本文就PSA的生物学性质及其在临床医学中的应用与进展进行了综述。 自前列腺特异性抗原（Prostate specific antigen;PSA）发现以来，由于良好的组织特异性，被广泛地用于前列腺癌（prostatic carcinoma，PCa）的检测、诊断和疗效观察，随着人们生活水平的提高，饮食结构的不断优化，我国人口在老龄化的同时，PSA的发病率呈逐年上升趋势，因此对PSA的认识与研究在国内已非常深入。在美国，前列腺癌是除皮肤癌外最常见的男性恶性肿瘤，其死亡率位居男性恶性肿瘤的第二位。一旦前列腺癌发展到激素抵抗的阶段，就没有有效的治疗方法。因此，应该提倡早发现、早诊断、早治疗。 1 PSA的生物学性质 PSA是由前列腺腺泡和导管相连的上皮细胞分泌的一种激肽释放酶样蛋白酶，经纯化后是为30kD的单链糖蛋白，分子量34，000，等电点为6.9，分子中拥有93%的肽链、7%的糖。PSA主要存在精液、前列腺、血液及尿等体液中，正常人精液中PSA浓度为0.5～5.0g/L。PSA是精液中的主要蛋白质，它的功能是使射精后的精液凝块液化，精液中的丝氨酸蛋白酶样的特异物质是PSA作用的底物。它们是凝块的主要组成部分（精液素Ⅰ、Ⅱ及纤维结合素）。这些蛋白质被PSA降解为更小的可溶解的碎片，从而增加了精子的活动力。PSA还能释放激肽类物质刺激平滑肌收缩，消耗精浆中的糖蛋白，这一过程可导致精细胞
前列腺特异性抗原的临床应用及进展 自前列腺特异性抗原（Prostate specific antigen;PSA）发现以来，由于良好的组织特异性，被广泛地用于前列腺癌（prostatic carcinoma，PCa）的检测、诊断和疗效观察，随着人们生活水平的提高，饮食结构的不断优化，我国人口在老龄化的同时，PSA的发病率呈逐年上升趋势，因此对PSA的认识与研究在国内已非常深入。在美国，前列腺癌是除皮肤癌外最常见的男性恶性肿瘤，其死亡率位居男性恶性肿瘤的第二位。一旦前列腺癌发展到激素抵抗的阶段，就没有有效的治疗方法。因此，应该提倡早发现、早诊断、早治疗。 1 PSA的生物学性质 PSA是由前列腺腺泡和导管相连的上皮细胞分泌的一种激肽释放酶样蛋白酶，经纯化后是为30kD的单链糖蛋白，分子量34，000，等电点为6.9，分子中拥有93%的肽链、7%的糖。PSA主要存在精液、前列腺、血液及尿等体液中，正常人精液中PSA浓度为0.5～5.0g/L。PSA是精液中的主要蛋白质，它的功能是使射精后的精液凝块液化，精液中的丝氨酸蛋白酶样的特异物质是PSA作用的底物。它们是凝块的主要组成部分（精液素Ⅰ、Ⅱ及纤维结合素）。这些蛋白质被PSA降解为更小的可溶解的碎片，从而增加了精子的活动力。PSA还能释放激肽类物质刺激平滑肌收缩，消耗精浆中的糖蛋白，这一过程可导致精细胞过早死亡。在血清中PSA的半衰期只有2.2～3.5d。Stenman ［1］等证实PSA在血清中主要有两种存在形式:一种是游离型的PSA（F-PSA），约占血清PSA总浓度的10%～30%。另一种是与α1 -抗糜蛋白酶（ACT）结合的PSA（PSA-ACT），约占血清PSA总浓度的70%～90%。对于健康男性，释放入血中的PSA浓度很低，为<4μg/L。另据文献报道，PSA还能和α 2 巨球蛋白（α 2 M）以及α 1 -蛋白酶抑制剂（API）结合。PSA和α2M结合后，PSA的表位完全被占据，没有多余表位与抗体结合并识别;然而，ACT、APⅠ和PSA分子结合后，PSA仍保留部分抗原表位。因此临床上可以直接通过免疫学方法测定PSA有PSA-ACT、PSA-API和F-PSA三种形式。但是，在前列腺癌病人血清中，PSA会同现另外的组合形式，比如PSA与蛋白C抑制剂的组合等。 2 PSA的临床应用及进展 2.1 PSA在前列腺疾病诊断和治疗中的应用目前PSA在临床上主要用作PCa与良性
?１６?生堡匡堂苤查！塑§芏！旦！旦筮塑鲞筮！翅堕塑丛鲤』ｇ！ｉ塑：』塑！！盟！，呈塑！：！！！：盟：盟生！ ．临床研究．不同水平前列腺特异抗原的前列腺癌诊断率 李鸣那彦群 【摘要】目的了解不同水平前列腺特异抗原（ＰｓＡ）在前列腺系统穿刺下的活检阳性率，确定 游离ＰｓＡ／总ＰｓＡ（ｆＩ’ｓＡ／ｔＰｓＡ）在低ＰｓＡ域值（ＰＳＡ４—１０ｎｇ／ＩＩｌｌ）的诊断价值。方法自２０００年１月 至２００５年６月我们对１２４４例因ＰｓＡ升高或直肠指检阳性结节的患者进行Ｂ超引导下经直肠前列腺 穿刺活检，采用前列腺５区１２针或１３针系统穿刺方法，将ＰｓＡ水平与组织学结果进行对比分析。 结果根据ＰｓＡ水平将患者分为：ＰｓＡ＜４ｎ∥Ｉｎｌ，直肠指检发现结节；ＰＳＡ４—１０ｎｇ／ＩＩｌｌ，ｆＩ’ｓＡ／ｔＰｓＡ＞ ０．１６；ＰＳＡ４—１０ｎｇ／Ｉｌｌｌ，伊ｓＡ／ｔＰｓＡ＜Ｏ．１６；ＰＳＡ１０．１—２０ｎ∥ＩＩｌｌ；ＰｓＡ＞２０ｎｇ／ｒ１１ｌ；共５组，穿刺阳性率 分别为１８．１％，１１．６％，１７．４％，２４．９％，和５６．７％。随着ＰｓＡ值增加，高危ＧｌｅａＬｓｏｎ评分（Ｇｌｅａｓｏｎ评 分≥８）的比例明显增加。结论不同ＰＳＡ值的前列腺癌诊断率明显不同。直肠指检发现前列腺结 节或ＰｓＡ＞１０ｎｇ／ｍｌ应作为前列腺穿刺的指征。ＰｓＡ４～１０ｎ∥ｒＩｌｌ之间，参考伊ｓＡ／ｔＰＳＡ（＜０．１６）有 利于提高穿刺阳性率。 【关键词】前列腺肿瘤；前列腺特异抗原 Ｔｈｅｄ“ｅｃｔｉｏｎｍｔｅｏｆｐｒｏｓｔａｔｅ啪ｃｅｒｉⅡｄｉｆｆｅｒｅｎｔｐｍｓｔａｔｅ－ｓｐｅｄ６ｃ粕ｔｉｇ明（ＰＳＡ）ｌｅＶｅｌｓｉｎＣｈｉｎ鹳ｅ ｍ蚰Ⅱ胞昭＋，Ｍ玩ｎ—ｑｕ儿＋Ｐｅ兢昭踟劫ｅ瑙妙Ｓｃ危ＤｏＺ旷０Ｍｏｚ９９ｙ，＆咖ｇ仇Ｍｅｒ日唧讹ｚ＆凰疵纰， ＆彬昭ＪＯＤ０＿粥，醌ｉ船 ｃｏｒ，郡ｐｏ凡击昭口砒ｏｒ：Ⅱ埘增，助ｍ以：ｍｉ，卅记３４巧＠ｓｉｎ仉ｃｏｍ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】ｏｂｊｅｃ６ｖｅＴｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｌｌｅｄｅｔｅｃｔｉｏｎｒａｔｅｏｆｐｍｓｔａｔｅｃａＩｌｃｅｒｉｎｄｉｆｋｒｅｎｔＰｓＡｖａｌｕｅｓ ａｎｄｅｖａｌｕａｔｅｔｈｅｉｍｐ叫ａｎｃｅｏｆｆ南ｅＰＳＡ／ｔｏｔａｌＰＳＡｉｎｔｌｌｅｄｉａｇｎｏｓｉ８ｏｆｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒｉｎＣｈｉｎｅｓｅ ｍｅｎ．Ｍｅ拙吣ｄｓＷｅｈａｖｅａｎａｌｙｚｅｄ１２４４ｐａｔｉｅｎｔ８ｗｈｏｗｅｒｅｓｕｂｍｉｔｔｅｄｔｏｎｅｅｄｌｅｂｉｏｐｓｖｓｉｎｃｅＪａｎ２０００ｔｏ Ｊｕｎｅ２００５ｉｎｔｈｅＩｎ８ｔｉｔｕｔｅｏｆＵｒｏｌｏｇｙ，ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ．Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ１２．ｏｒ１３．ｃｏｒｅｂｉｏｐｓｉｅｓｗｅｒｅｔａｋｅｎ ｔｒａｎｓｒｅｃｔａｌｌｖｕｎｄｅｒｕｌｔｍｓｏｕｎｄ（ＴＲＵＳ）ｇｕｉｄｅｆｏｒａＵｏｆｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓ．ＲｅｓＩｌｌｔｓＴｈｅｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｍ￡ｅｓｉｎｔｈｅｔＰＳＡｒａｎｇｅｓｏｆ＜４ｎｇ／ＩＩｌｌｗｉｔｈｐｏｓｉｔｉｖｅＤＲＥ；４—１０ｎｇ／ｍｌｗｉｔｈ、￡／ｔＰＳＡ＞０．１６；４—１０ｎ∥ＩＩｌｌ ｗｉｔｈ￡／ｔＰＳＡ＜０．１６；１０．１．２０ｎ∥ｒｎｌａｎｄ＞２０ｎｇ／ｒｎｌ．弛ｅｐｏｓｉｔｉｖｅｂｉｏｐｓｙｒａｔｅｓｗｅｒｅ１８．１％（１３／７２）， １１．６％（１０／８６），１７．４％（４５／２５８），２４．９％（１１０／４４２），５６．７％（２１９／３８６）ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｔｈｅｈｉｇｈｅｒ １ｅｖｅｌｓｏｆｔｈｅＰＳＡ，ｔｈｅｈｉｇｈｅｒｐｅｒｃｅｎｔａｇｅｏｆｈｉｇｈｇｒａｄｅ（ＧｌｅａＬｓｏｎｓｃｏｒｅ≥８）ｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅＬＩｎｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ， ｐａｔｉｅｌｌｔｓｗｉｔｈＰＳＡ＞１０ｎ∥ｌｌｌｌｏｒｐｏｓ越ｅｄｉ画ｔａｌｒｅｃｔａｌｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（ＤＲＥ）ｗｅｒｅｓｔｒｏｎ出ｙｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄｔｏ ｂｉｏｐｓｙｆｏｒｄｅｔｅｃｔｉｎｇｐｍｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒｂｅｃａｕｓｅｏｆｈｉｇＩｌｐｏｓｉｔｉｖｅｒａｔｅ－ＦｏｒｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｍＰｓＡ４—１０ｎｇ／ｌＩｌｌ， ｔｈｅｆ南ｅＰＳＡ（伊ＳＡ／ｔＰＳＡ＜０．１６）诵ｌｌｐｌａｙａｎｉｍｐｏｒ【ａｎｔｒｏｌｅｔｏｉｍｐｒｏｖｅｃａｎｃｅｒｄｅｔｅｃｔｉｏｎｒａｔｅ． 【ＫｅｙｗｏｒｄＳ】Ｐｍｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ；ＰｓＡ 前列腺癌发病率在不同种族和地区有着极大的差异。在美国、加拿大、澳大利亚等国家，前列腺癌发病率占男性恶性肿瘤第１位（１／３），死亡率占第２位。前列腺特异抗原（ＰＳＡ）４ｎｇ／ｍｌ是多年来公认的临界值。近年来有报道显示大约１／４的前列腺癌ＰｓＡ＜４ｎｇ／ｍｌ，因此有人提出将ＰｓＡ临界值降至２．５ｎ∥ｍｌ¨。３ｏ。中国人是前列腺癌发病率最低的种族之一，降低ＰｓＡ临界值是否适用于中国人至今没有相关报道。我们对不同ＰｓＡ水平与前列腺癌穿 作者单位：１０００３６北京大学临床肿瘤学院，北京肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所（李鸣）；北京大学第一医院北京大学泌尿外科研究所（那彦群） 通讯作者：李鸣，Ｅｍａｉｌ：ｍｉｎｇｌｉ２３４５５＠８ｉｎａ＿ｃｏｍ刺阳性率进行了研究，现将结果报道如下。 对象与方法 １．对象：２０００年１月至２００５年６月，我们对北京市２１４５８例男性因排尿症状或有前列腺癌家族史进行了ＰｓＡ筛查和直肠指检（ＤＲＥ）。发现１１７２例（５．４６％）ＰｓＡ升高（ＰｓＡ＞４ｎ∥ｍ１）；７２例ＰｓＡ正常（ＰｓＡ＜４ｎｇ／ｍ１），但ＤＲＥ发现前列腺结节。我们对１２４４例患者进行了经直肠超声引导下前列腺穿刺活检。平均年龄６７．５岁（４４～８９岁）。采用前列腺５区１３针或１２针系统穿刺方法。根据患者个体情况增减穿刺针数，如对临床诊断（ＤＲＥ、ＰＳＡ、影像学等）较明确的患者可减少穿刺针数以减轻痛 万方数据
Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2019, 9(5), 697-702 Published Online May 2019 in Hans. https://www.doczj.com/doc/f313583692.html,/journal/acm https://https://www.doczj.com/doc/f313583692.html,/10.12677/acm.2019.95106 Progress in the Diagnosis and Treatment of Prostate Cancer Specific Membrane Antigen for Prostate Cancer Hongjun Shen Urology Department of Chongqing Yubei District People’s Hospital, Chongqing Received: May 3rd, 2019; accepted: May 21st, 2019; published: May 28th, 2019 Abstract Prostate specific membrane (PSMA) is a type 2 integral membrane glycoprotein with folate hy-drolase and carboxypeptidase, which has high prostate tissue specificity and is high in poorly dif-ferentiated and metastatic prostate cancer. The expression is positively correlated with the de-gree of malignancy of prostate tumors. Based on this, the imaging method for detecting and treat-ing prostate cancer with PSMA is continuously developed. The aim of this article is to review the progress of PSMA as a marker for imaging diagnosis and treatment of prostate cancer. Keywords Prostate Specific Membrane, Prostate Cancer 前列腺癌特异性膜抗原用于前列腺癌的诊断与治疗研究进展 沈洪君 重庆市渝北区人民医院泌尿外科，重庆 收稿日期：2019年5月3日；录用日期：2019年5月21日；发布日期：2019年5月28日 摘要 前列腺特异性膜抗原(Prostate specific membrane, PSMA)是具有叶酸水解酶和羧肽酶的2型整合膜糖蛋白，具有较高的前列腺组织特异性，其在低分化及转移性前列腺癌中呈现高表达，与前列腺肿瘤恶性程度正相关，基于此，以PSMA为靶标检查及治疗前列腺癌的影像学方式不断发展。该文章目的在于回
前列腺特异性抗原检测的临床意义 前列腺特异性抗原（PSA）是一种存在于精液中的蛋白酶，也是前列腺癌最主要的肿瘤标志物，具有高度脏器特异性，可用于前列腺癌的筛查。血中的PSA以有活性的游离形式（f-PSA）和与α1-抗糜蛋白酶或α2-巨球蛋白结合的复合物（c-PSA）形式存在，通常以f-PSA与c-PSA的和代表血清总前列腺特异性抗原（t-PSA）水平。血清t-PSA水平通常分为以下三种情况： 一、正常水平 在正常情况下，血清中的t-PSA浓度小于4 ng/ml，随着年龄的增长，前列腺体积增大，血清t-PSA会相应升高，因此，临床上常需根据患者年龄调整t-PSA正常参考范围:60~69岁，0～4.5ng/ml;70～79岁, 0～6.5ng/ml。 二、t-PSA＞10 ng/ml 当发生前列腺癌时，前列腺和淋巴系统间组织屏蔽破坏，PSA进入血液循环，使血中t-PSA升高。当单独检测t-PSA＞10ng/ml时，患前列腺癌的可能性较大。 三、4ng/ml＜t-PSA＜10ng/ml 随着年龄的增长，前列腺体积增大，血清PSA会相应升高，同时，前列腺炎也能引起血中t-PSA轻度升高，但一般不会超过10ng/ml。当单独检测t-PSA处于4~10ng/ml时，对于诊断前列腺癌和前列腺增生则有较大部分重叠，此时，可通过以下方式来帮助鉴别诊断： 1、计算f-PSA/t-PSA比值 t-PSA在4~10ng/ml时，前列腺增生与前列腺癌的特异性抗原含量无显著性差异，但f-PSA/t-PSA比值的差异显著。血清f-PSA/t-PSA比值以0.15为临界点，可作为前列腺肥
大和前列腺癌的鉴别要点： 临床实验证明t-PSA与f-PSA/t-PSA比值联合运用，可提高前列腺良恶性疾病的诊断特异性。 2、t-PSA增长速率 当t-PSA增长速率大于0.75ng/ml每年时，可以提示前列腺癌的存在。 3、血清PSA密度 血清t-PSA浓度/超声测量前列腺体积（PSA密度）。当t-PSA在4~10ng/ml,且PSA 密度＞0.15提示存在前列腺癌风险。 前列腺癌是迄今为止影响男性健康的第二大杀手，尤其在中老年男性中最为常见，近年有年轻化趋势。早期发现是提高前列腺癌治愈率的最有效途径，我国卫生部《中华人民共和国卫生行业标准-前列腺癌诊断》提出：对50岁以上有下尿路症状的男性可进行t-PSA和f-PSA检测，对有前列腺癌家族史的男性人群，可从45岁开始定期检查、随访。在前列腺癌的任何阶段均需要检测PSA，前列腺癌术随访需3~6个月做一次PSA检查。
生命素养健康管理 ■定义 前列腺特异性抗原(ProstateSpecificAntigen，PSA)是由前列腺腺泡和导管的上皮细胞分泌的一种单链糖蛋白，在功能上属于类激肽释放酶的一种丝氨酸蛋白酶，参与精液的液化过程，是临床常规用于前列腺良性与恶性疾病诊断与鉴别诊断及前列腺癌患者术后随访的重要指标。 血清前列腺特异抗原（PSA）正常值一般<4ng/mL，当前列腺癌发生时PSA>10ng/mL。年龄大于40岁的男性查前列腺会常规查特异性抗原（PSA），主要是为了排除前列腺癌。正常男性血清中仅可检测到微量的PSA（0-4ng/ml），在精液中其浓度大约是血清中浓度的100万倍（0.5-5.5mg/ml）。 PSA作为前列腺癌的特异性标志物，对前腺癌的诊断特异性达90％。被认为是最有价值的前列癌的肿瘤标志物，被广泛应用于前列腺癌的筛选、诊断及治疗后的监测。最近一项新的研究认为，前列腺癌的标志性物质--前列腺特异性抗原(PSA)的水平在平均之上的40到50多岁的男性，其后期患上该病的可能性将会增大2倍。引起前列腺特异性抗原水平异常升高的因素有很多，其中包括前列腺感染、良性前列腺增生以及近期膀胱感染等。另外，前列腺物理检查也会刺激前列腺特异性抗原的异常分泌。 ■素养生活方式 预防前列腺疾病，我们应该有一个什么样的健康的生活习惯以及健康的生活规律呢？ 1.不要太劳累 如果有时因身体劳累或其他原因，前列腺偶尔所复发或反复一下，是正常现象，没必要大惊小怪，只要没有什么明显不适就没关系，男人成年后90%或轻或重的存在一点毛病。 2.有益和有害的食物 要多吃西红柿、苹果，少吃油腻的煎炸食品，还有家里的花生油一定要用好的，医学证明调和油对前列腺不好。 3.坚决不能熬夜 最好是不要熬夜，不要感冒，不要上火以及最重要的一点就是要有充足的睡眠。还有不要有心里负担，一切随心而行。 4.按摩足部，有益于前列腺。 坚持做足疗，要定期每周一次，到足浴或浴池做足疗，烫脚和按脚，促进血液循环和经络的反射。没有条件的可以坚持睡觉前用热水泡脚20分钟，自己按一下。 5.关于性生活的问题 性生活一定要坚持一周最少一次，也可以两次，性交结束后要记得连续的提肛运动20次，可以排出炎症物质，不断更新前列腺的内环境，促进康复。然后洗干净睡觉。 6.多排尿 一个最重要的习惯就是在每次排尿即将结束的时候就要用手去按压几下会阴，可那样就可以把残留在前列腺部位的残余尿液排出，会减少炎症的危害，最重要的就是不要有憋尿的现象。 7.久坐肯定不利于前列腺 不久坐，即使久坐也要座硬底的椅子；凡是坐下后立即松开腰带，保持腰部以下血液循环良好。 8.关于喝水
仁记说体检（四十）肿瘤标志物：前列腺特异性抗原（PSA） 前列腺特异性抗原（Prostate specific antigen，PSA）是由前列腺上皮细胞合成分泌至精液中，是精浆的主要成分之一，正常时血中含量很少。前列腺特异性抗原（PSA）检测是早期发现前列腺癌最简便有效的方法，只需抽血检查就可以。一旦患有前列腺癌，PSA值将升高，其特异性高达97％。 PSA临床意义 1、筛选和诊断前列腺癌：前列腺特异抗原被认为敏感性高，特异性强的诊断前列腺癌的首选肿瘤标志物，因而于筛选和辅助诊断前列腺癌。69％～92％的前列腺癌患者血清PSA阳性，约有7％～20％的急性前列腺炎、前列腺肥大患者PSA也可升高，但前列腺良性肥大患者血清PSA浓度一般低于20ng／ml。 2、判断是否发生骨转移。血清PSA水平的检测也是判断初治患者是否有骨转移的一个有用指标。
3、进行疗效评估。在前列腺癌根治术后或放射治疗后，PSA可认为是反应疾病变化和转归的第1指标。 4、PSA也是评价放疗后前列腺癌细胞生物学行为的有用指标。 5、在激素治疗过程中，PSA降到最低也是反映治疗显效的重要指标。 PSA正常值 所有年龄正常值<4.0ng/ml（根据年龄调整：40～49岁<2.5；50～59岁<3.5；60～69岁<4.5；70岁以上<6.5 ） 需要检测的人 1、有下面症状的人需要做PSA检测：有下尿路症状；肛门指诊异常；进行性骨痛，特别是背痛；无法解释的贫血、厌食和体重减轻；无诱因的血栓和单侧下肢水肿。 2、50岁以上的男性每年做1次前列腺特异抗原测定。 3、前列腺癌与遗传相关度明显，直系亲属中如有患前列腺癌的，本人患前列腺癌的风险要比其他人高而且更容易早年发病，所以专家建议有前列腺癌家族史者从45岁开始定期做前列腺特异抗原测定。 特别提醒 为确保检测结果准确，一般认为在前列腺按摩后1周、直肠指诊、膀胱镜检查、导尿等操作48小时以后;射精24小时后;前列腺穿刺活检和前列腺电切术1个月后再抽血检查PSA。另外，大便秘结、发热等都会对PSA造成不同程度的影响，所以患者要保持大便通畅，发热退去一段时间以后再查PSA。
2020前列腺特异性膜抗原在泌尿系统肿瘤中的诊疗进展 （完整版） 前列腺特异性膜抗原（prostate-specific membrane antigen，PSMA）是前列腺癌生物标志物之一，首先在人前列腺癌细胞系LNCaP 中被发现[1]，目前已在大量临床研究中用于晚期前列腺癌影像显像和靶向治疗。最近研究发现，PSMA不仅表达在前列腺癌细胞的细胞膜，还表达在肾癌、膀胱癌、甲状腺癌、乳腺癌等其他实体瘤组织的新生血管内皮细胞。本文对PSMA在泌尿系统肿瘤中的生物学特性和诊断治疗特别是靶向治疗进展进行综述。 1 前列腺特异性膜抗原的生物学特性 PSMA亦称为谷氨酸羧肽酶Ⅱ，是M28肽酶家族中的Ⅱ型跨膜糖蛋白，在不同营养物质中具有不同的谷氨酸羧肽酶活性，如其在近端小肠中能够水解叶酸多聚谷氨酸，在中枢神经系统中能够代谢大脑神经递质N-乙酰基-L-天冬氨酰-L-谷氨酸，因此又被称为叶酸水解酶1或N-乙酰天冬氨酰-谷氨酸肽酶（N-acetylated alpha-linked acidic dipeptidase，NAALAD酶）[2]。PSMA的蛋白由下列独特的三部分构成：19个氨基酸构成的膜内部分、24个氨基酸构成的跨膜部分和707个氨基酸构成的膜外部分，在前列腺癌所有临床分期的肿瘤细胞表面特异性表达，且表达率高达80%～90%[3]。
无酶活性PSMA以游离体的形式在前列腺分泌性腺泡上皮细胞的细胞质中表达，当前列腺上皮细胞出现癌变时，细胞质中游离的无酶活性PSMA转化为膜镶嵌蛋白PSMA，并发挥相应的酶活性[4]。此外，PSMA 还在神经系统中的星形胶质细胞和施万细胞、小肠中的空肠刷状缘细胞、肾脏中的近端小管上皮细胞中呈低水平表达[5]。PSMA在染色体中有2对基因表达：一对基因位于染色体11p11-12，编码前列腺组织中PSMA的表达；另一对位于染色体11q14.3，被称为PSM样基因，在胰腺癌、肺癌、肾癌、结直肠癌等大多数实体肿瘤的新生血管而非正常组织的脉管系统中表达。 PSMA具有2种酶活性，即NAALAD酶活性（从神经肽二肽中裂解末端谷氨酸）和叶酸水解酶活性或谷氨酸羧肽酶活性（从叶酸多聚谷氨酸中裂解末端谷氨酸）。PSMA能够分解营养物质中的叶酸多聚谷氨酸（维生素B9），释放谷氨酸进行细胞信号转导，释放的谷氨酸与附近的代谢型谷氨酸受体（glutamate receptor，GluR）（如GluR1和GluR5）相结合，激活p110β，并对雄激素受体（androgen receptor，AR）通路进行负性调节，而抑制前列腺癌细胞中AR活性则上调PSMA 的表达水平[6]。Jia等[7]发现前列腺癌中Akt信号转导通路由GluR激活PI3K中p110β亚型启动。同时，Carver等[3]已证明抑制体内p110β活性并与PI3K和AR抑制剂进行联合阻断治疗可以抑制AR和PI3K 两个信号转导通路之间的相互负反馈调节机制。在中枢神经系统中，