酒石酸美托洛尔临床研究者手册
一、研究概况
高血压是世界最常见的心血管疾病，也是最大的流行病之一。高血压与高血脂均是心血管疾病的危险因素，一般认为高血压对动脉粥样硬化有促进作用，高血压患者也常并发高脂血症、胰岛素抗性及糖尿病等疾病，常引起心、脑、肾等脏器的并发症，严重危害着人类的健康。我国大多数城市人口死亡原因占第一位的是心血管疾病，并且随着我国人口的老龄化，发病率也在不断攀升。高血压属常见病和多发病，全球发病率已高达24％，我国平均发病率在15％左右。
高血压患者通常都会有头痛、头晕、面赤、恶心等症状，服药后多能缓解，但随着时间的推移，若血压控制不佳，则会逐渐出现靶器官损害：心脏（左心室肥厚、心绞痛或有心梗、心衰）；脑中风或一过性脑缺血；肾功能衰竭；周围血管病；视网膜损害等。高血压病有着患病率高、致残率高、合并症死亡率高的“三高”特点，其死亡率可达10%～30%；在对脑卒中的病人调查中发现，长期收缩压升高9mmHg或舒张压升高5mmHg，脑卒中发生率增加1/3；收缩压升高18mmHg或舒张压升高10mmHg，脑卒中发生率增加50%，而若血压平均降低5～6mmHg，则脑卒中发生率减少35%～40%，所以在高血压治疗中强调终生治疗重要性的同时，亦强调血压控制在收缩压<120mmHg，舒张压<80mmHg 为最佳。
目前临床上常用的降压药主要有以下几大类：利尿剂、α-阻滞剂、β阻滞剂、钙拮抗剂、ACE抑制剂、血管紧张素Ⅱ拮抗剂等，选择用药时强调用量个体化、单一用药与联合用药相结合、长效制剂等原则，同时亦注重合并症的防治及优化、改善生活方式。那么血压控制在什么水平为佳？如上所述收缩压<120mmHg，舒张压<80mmHg为理想血压。各类降压药物均有一定的副作用，如利尿剂、β阻滞剂对血脂、血糖有不良作用，钙拮抗剂有踝部水肿、面赤的副作用， ACE抑制剂有干咳的副作用等。所以请在医师指导下，按每一个人的情况酌定。
心绞痛（angina pectoris）是冠状动脉供血不足，心肌急剧的、暂时缺血与缺氧所引起的临床综合征。其特点为阵发性的前胸压榨性疼痛感觉，可伴有其他症状，疼痛主要位于胸骨后部，可放射至心前区与左上肢，常发生于劳动或情绪激动时，持续数分钟，休息或用硝酸酯制剂后消失。本病多见于男性，多数病人在40岁以上，劳累、情绪激动、饱食、受寒、阴雨天气、急性循环衰竭等为常见的诱因。
使用作用持久的抗心绞痛药物，以防心绞痛发作，可单独选用、交替应用或联合应用下列作用持久的药物。1.硝酸酯制剂2.β受体阻滞剂3.钙通道阻滞剂4.冠状动脉扩张剂。
美托洛尔为β肾上腺素受体阻滞剂，具有阻断拟交感胺类对心率和心收缩力受体的刺激作用，减慢心率，降低血压，减低心肌收缩力和氧耗量，从而缓解心绞痛的发作。此外，还减低运动时血流动力的反应，使在同一运动量水平上心肌氧耗量减少；使不缺血的心肌区小动脉（阻力血管）缩小，从而使更多的血液通过极度扩张的侧支循环（输送血管）流入缺血区。
二、本品特点
1、属于无部分激动活性的β1-受体阻断药(心脏选择性β-受体阻断药)。它对β1-受体有选择性阻断作用，无PAA(部分激动活性)，无膜稳定作用。其阻断β-受体的作用约与普萘洛尔（PP）相等，对β1 -受体的选择性稍逊于阿替洛尔。美托洛尔对心脏的作用如减慢心率、抑制心收缩力、降低自律性和延缓房室传导时间等与普萘洛尔、阿替洛尔（AT）相似，其降低运动试验时升高的血压和心率的作用也与PP、AT相似。其对血管和支气管平滑肌的收缩作用较PP为弱，因此对呼吸道的影响也较小，但仍强于AT。
2、能降低血浆肾素活性。
3、无致突变作用；对胎儿无影响。大鼠服用本品800mg/天，共2年未发现良性及恶性赘生物。
4、口服吸收迅速完全，吸收率大于90%，但肝脏代谢率达95%，首过效应为25%～60%，故生物利用度（F）仅为40%～75%。食物可增加口服本品的血药浓度达空腹时的一倍。口服血浆浓度高峰时间一般在1.5小时，最大作用时间为1～2小时。血压的降低与血药浓度不平行，而心率的降低则与血药浓度呈直线关系。血浆蛋白结合率约12%，可透过血脑屏障和胎盘，美托洛尔口服200mg/日，脑中浓度为1.5μg/g。也可从乳汁分泌。主要在肝脏中被代谢为羟基美托洛尔，其在体内的代谢受遗传因素的影响。快代谢型者的半衰期（t1/2）为3～4小时；慢代谢型者的半衰期（t1/2）可达7.55小时。血浆高峰浓度的个体差异可达20倍。肾功能不全时无明显改变。在肝内代谢，经肾排泄，尿内以代谢物为主，仅少量(〈5%〉为原形物。不能经透析排出。
三、处方
酒石酸美托洛尔100g
羟丙纤维素50 g
羟丙甲基纤维素30 g
硬脂酸镁 1.8g
80%乙醇适量
制成1000片
四、生产工艺
1、羟丙甲基纤维素、羟丙纤维素粉碎过80目筛，硬脂酸镁粉碎过120目筛备用；
制备80%乙醇10kg：量取纯水2L，加入8L乙醇混合均匀备用；
2、按处方量称取羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素倒入搅拌机内干混15分钟；再投入
处方量的酒石酸美托洛尔干混15分钟；
3、加入上述配制的80％乙醇适量，湿混10分钟，制成适宜软材用18目筛制粒；
4、烘干：将湿颗粒置烘干盘中，放入干燥箱中，55～65℃干燥；
5、整粒与总混：将干燥好的颗粒用16目筛整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁总混15
分钟，取样化验颗粒水分及主药含量；
6、压片：根据所测颗粒含量计算所压片重进行压片；
7、包装：铝塑包装。
五、质量标准
经过对有限公司生产的酒石酸美托洛尔缓释片与江西南昌济生制药厂生产的酒石酸美托洛尔缓释片（商品名：恒得）在性状、鉴别、重量差异、释放度、含量等方面进行对比考察，发现两种产品在各方面均无明显差异，质量可靠。
六、稳定性考察
将市售包装的样品，置于下部放有饱和氯化钠溶液的干燥器中，干燥器放入40℃恒温箱中，在此条件下（40℃±2℃，相对湿度75%±5%）放置6个月，于试验的第0、1、2、3和6 个月取样分别按酒石酸美托洛尔缓释片质量标准要求，进行项目的检验，各项质量指标与0月比较，均无明显变化。
七、药理毒理
美托洛尔的一般不良反应少见，且耐受性好，肾功能减退的患者无蓄积作用。引发美托洛尔不良反应的原因可能是剂量较大，亦可能个别患者对β阻滞剂较敏感。在临床应用时，宜从较小剂量开始，逐渐加量，同时观察血压、心率等的变化，一旦不良反应出现，立即停药并及时处理。而且本品无致突变作用；对胎儿无影响。大鼠服用本品800mg/天，共2年未发现良性及恶性赘生物。
酒石酸美托洛尔片 【适应症】用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗死、肥厚型心肌病、主动脉夹层、心律失常、甲状腺机能亢进、心脏神经官能症等。 【规格】 25mg*20片/盒 【不良反应】 1.心血管系统：心率减慢、传导阻滞、血压降低、心衰加重、外周血管痉挛导致的四肢冰冷或脉搏不能触及、雷诺现象。 2.因脂溶性及较易透入中枢神经系统，故该系统的不良反应较多。疲乏和眩晕占 10%，抑郁占5%，其他有头痛、多梦、失眠等。偶见幻觉。 3.消化系统：恶心、胃痛、便秘<1%、腹泻占5%，但不严重，很少影响用药。 4. 其他：气急、关节痛、瘙痒、腹膜后腔纤维变性、耳聋、眼痛等。 【禁忌】低血压、显著心动过缓(心率<45/分钟)、心源性休克、重度或急性心力衰竭、末梢循环灌注不良、Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞、病态窦房结综合征、严重的周围血管疾病。 【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠期使用β-受体阻滞剂可引起各种胎儿问题，包括胎儿发育迟缓。β-受体阻滞剂对胎
儿和新生儿可产生不利影响，尤其是心动过缓，因此在妊娠或分娩期间不宜使用。 【儿童用药】儿童使用本品的经验有限。 【老年用药】老年人的药代动力学与年轻人相比无明显改变，因而老年患者用量无需调整。 【注意事项】 1. 普萘洛尔能延缓使用胰岛素后血糖水平的恢复，但选择性β1-受体阻滞药的这一不良反应较小。须注意用胰岛素的糖尿病病人在加用β-阻滞剂时，其β-受体阻滞作用往往会掩盖低血糖的症状如心悸等，从而延误低血糖的及时发现。但在治疗过程中选择性β1-受体阻断药干扰糖代谢或掩盖低血糖的危险性要小于非选择性β-受体阻断药。 2.长期使用本品时如欲中断治疗，须逐渐减少剂量，一般于7～10天内撤除，至少也要经过3天。尤其是冠心病患者骤然停药可致病情恶化，出现心绞痛、心肌梗死或室性心动过速。 3. 大手术之前是否停用β-阻滞剂意见尚不一致，β-受体阻滞后心脏对反射性交感兴奋的反应降低使全麻和手术的危险性增加，但可用多巴酚丁胺或异丙基肾上腺素逆转。尽管如此，对于要进行全身麻醉的患者最好停止使用本药，如有可能应在麻醉前48小时停用。 4. 用于嗜铬细胞瘤时应先行使用α-受体阻断药。
目的：为了规范临床试验的操作流程，使每个员工都能正确的掌握操作方法，有序进行临床试验工作，特制定本标准操作规程。 范围：适用于临床研究Ⅱ、Ⅲ期试验整体操作过程。 职责：VPS临床部门项目经理起草；临床部门主管和QA经理审核；公司总裁批准；VPS部门及有关管理部门执行。严格按照本SOP的规定进行临床试验。 内容： 1.试验启动阶段 1.1收集该药物已有的各种资料 理化性质、药理、药化、药效、毒理以及已有的临床研究资料，制作研究者手册。 研究者手册是临床试验开始前的资料汇编。研究者手册的内容一般包括：目录、序言、化学和物理性质、临床前研究、药理学研究、药代动力学研究、毒理学研究、已有临床资料、药品使用信息。 1.2筛选主要研究者 临床基地名录中筛选医院，然后选择合适的主任级医生； 联系主任医生，约定拜访时间； 携研究者手册拜访； 初步交谈，请他阅读研究者手册； 再次拜访，与其讨论方案、试验时间、试验费用等问题； 如此拜访2-3位主任医生，从中选择最佳人选； 1.3试验文件准备
会同CRO、申办者、主要研究者，共同制定临床试验方案、病例报告表、知情同意书样本、原始文件；CRO制定临床试验中其他用表； 1.4其他研究者筛选 从临床基地名录中选择其他可能的研究者，可根据首研者的推荐以及 公司曾经合作的情况进行综合判断； 准备资料：方案、研究者手册、知情同意书样本、病例报告表； 与其谈论方案，要求提供其医院所能提供的病例数、时间进度和经费 预算； 选定合适研究者，征得其医院管理部门的同意； 1.5召开首次研究者会议，讨论试验方案、CRF等； 1.6取得伦理委员会批件 按照GCP的要求，所有临床试验必须得到伦理委员会的批准。在实际进行临床试验时，首先必须取得牵头单位伦理委员会的批准，其他参加单位是否要过伦理根据各家单位的具体要求而定。 伦理委员会将对有关批件、药检报告、研究者手册、知情同意书样本、试验方案、病例报告表进行审批； 1.7试验药品准备 督促申办方进行试验用药品的送检； 生物统计师设计随机分组方案； 根据随机分组方案，设计药品标签； 设计应急信件； 药品包装：为每一个受试者准备好一盒药物，药盒上贴好标签，并装 入相应的应急信件； 1.8各方签订协议
酒石酸美托洛尔片一致性评价参比制剂/溶出曲线测定 （草案） 【酒石酸美托洛尔】 中文名：酒石酸美托洛尔 英文名：Metoprolol Tartrate 分子式：(C 15H 25NO 3)2·C 4H 6O 4 分子量：684.82 结构式： 解离常数（25℃）： pKa ≈9.7 pH1.2 ：1.0g/ml 以上 pH4.0：1.0g/ml 以上 在各溶出介质中的溶解度（37℃）：pH6.8 ：1.0g/ml 以上 pH 1.2：24小时内稳定 pH 4.0：24小时内稳定 在各溶出介质中的稳定性（37℃）：pH 6.8：24小时内稳定 光：未测定 《标准溶出曲线》 <25mg 规格 片剂 >
<50mg规格片剂> 溶出曲线测定方法： 照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录VD）测定。 色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.1mol/L高氯酸钠溶液（用0.85％高氯酸调节pH值至3.2）-乙腈(3:1)为流动相，检测波长为274nm，柱温为30℃，调整流速使美托洛尔主峰保留时间约为8分钟，理论板数按美托洛尔峰计算不低于2000，拖尾因子不大于1.5。 测定法取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)，分别以规定的三种溶剂900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经5、10、15、30、45、60分钟时，取溶液适量（5～10ml），滤过，并及时补充相同温度相同体积的溶出介质，取续滤液作为供试品溶液；另取酒石酸美托洛尔对照品适量，精密称定，加相应的溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml 中约含28μg（25mg规格）、56μg（50mg规格）的溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液和对照品溶液各50μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片在不同时间点的溶出量。以12片的平均溶出量为纵坐标，时间为横坐标，绘制溶出曲线。
酒石酸美托洛尔治疗慢性心力衰竭疗效观察 目的：研究酒石酸美托洛尔治疗慢性心力衰竭的疗效。方法：回顾分析本院2007年1月～2009年12月门诊和住院收治的64例慢性心力衰竭患者的临床资料，将其随机分为治疗组和对照组各32例，两组患者均采用常规治疗，如休息、低盐饮食、给予钙离子阻滞剂、强心剂、利尿剂、抗心律失常药等，治疗组在常规治疗的基础上加用酒石酸美托洛尔。结果：对照组总有效率为75.00%，治疗组总有效率为93.75%，两组比较，差异有统计学意义（χ2＝4.27，P＜0.05）。治疗组与对照组治疗前心率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后比较，差异有高度统计学意义（P＜0.01）。两组均无不良反应发生。结论：酒石酸美托洛尔治疗慢性心力衰竭，可明显改善心功能和临床症状，提高生活质量，疗效显著，值得推广。 标签：酒石酸美托洛尔；慢性心力衰竭；心脏功能；疗效观察 慢性心力衰竭临床发病率高，较多临床研究证明，β-受体阻滞剂可显著降低心力衰竭患者的住院率，减少死亡率[1]。本资料回顾分析本院2007年1月～2009年12月收治住院的64例慢性心力衰竭患者的临床资料，现报道如下： 1 资料与方法 1.1 一般资料 64例慢性心力衰竭患者，均符合ACC/AHA2001修订的成人慢性心力衰竭诊疗指南诊断标准，其中，男36例，女28例；平均年龄56.5岁；其中冠心病35例，高血压心脏病18例，风湿性心脏病6 例，扩张性心肌病5例；按NYHA 分级，Ⅳ级12例，Ⅲ级34例，Ⅱ级18例。将其随机分为治疗组和对照组各32例，两组年龄、性别、疾病种类和程度方面，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。 1.2 治疗方法 两组患者均采用常规治疗，如休息、低盐饮食、给予钙离子阻滞剂、强心剂、利尿剂、抗心律失常药等，治疗组在常规治疗基础上加用酒石酸美托洛尔，最初剂量为6.25 mg/次，2次/d口服，每2周将剂量加倍，8周内加至最大耐受量。对心功能Ⅳ级患者，病情基本稳定后再用酒石酸美托洛尔治疗，凡用药后心力衰竭加重或静息心率＜55/min者及时减量或缓慢停药。连续观察应用6个月。 1.3 疗效评定标准 显效：心功能较治疗前改善2级，平均心室率为70/min；有效：心功能较治疗前改善1级，平均心室率为87/min；无效：心功能无改善或加重、平均心室率无明显变化。
研究者手册模板 研究者手册（Investigator's Brochure）是有关试验用器械在进行人体研究时已有的临床与非临床资料。它必须包含到某一时间为止对受试器械的所有研究资料，通常也包括相似器械的材料。 临床研究资料手册主要用作： 1．给研究负责人提供所有有关被试器械的信息及研究结果。 2．作为受试器械已获得正式核准的标志。 3．包括所有最新的对受试器械所作研究的总结，这可用于新药临床试验或器械上市许可证的申请。 研究者手册的内容通常包括如下内容： 1．封面页：包括器械名称，公司名称，完槁或更新日期以及资料整理者姓名； 2．目录：列出所有的标题及副标题以及相应的页码； 3．保密声明； 4．试验用医疗器械基本信息。至少应当包括：试验用医疗器械的名称；研究者手册的版本和日期，若有修订，应当提供适当的修订历史概述；试验用医疗器械的申办者或生产企业名称和地址。 5. 试验用医疗器械的概要说明。至少应当包括： （1）.试验用医疗器械的特点、结构组成及图示、作用机理、规格型号及划分等相关信息，以便能够全面识别和追溯试验用医疗器械； （2）.试验用医疗器械的适用范围、预期用途，包括所建议的临床适应症和禁忌症、预定的使用人群； （3）.试验用医疗器械中所用材料的介绍，尤其是与组织或体液接触的试验用医疗器械材料，包括药械结合产品、人和/或动物组织或它们的衍生物或其他生物活性物质的详情； （4）.试验用医疗器械安装和使用说明及标签样稿和样品（图片），包括必要的储存和处理要求，使用前安全性和性能检查以及使用后要采取的有关措施等； （5）.使用试验用医疗器械所必需的培训； （6）.在使用试验用医疗器械的过程中可能涉及的必要医疗措施说明。 6. 支持试验用医疗器械预期用途和临床试验设计理由的概要和评价，至少包括： （1）.文献综述。相关科学文献和/或未发表的数据和报告的评论性综述以及所查询的文献清单。该综述应能证明开展该临床试验的合理性；
临床试验手册（4）——临床试验和注册基本知识 1. 药物的研发过程 2. 何谓GCP GCP是Good Clinical Practice的缩写，即《药物临床试验质量管理规范》。我国共颁布了三次GCP。我国现行的GCP是2003年开始执行的新GCP，上一版的是1999颁布的《药品临床试验管理规范》，第一版是98年由卫生部颁布的《药品临床试验管理规范》。此外，ICH-GCP在我国作为注册的参考标准。关于新和旧的GCP的区别，请参考“资料下载”中的相关内容。 3. 何谓SOP 即标准操作规程（Standard Operating Procedure, SOP），为有效地实施和完成某一临床试验中每项工作所拟定的标准和详细的书面规程。 4. 临床试验和临床研究 在ICH-GCP中，临床试验（clinical trial）和临床研究（clinical study）是同一个概念。在我国的GCP中，上述两个不是同一个概念。根据《药品注册管理办法》第24条，临床研究包括临床试验和生物等效性试验，而临床研究必须遵循GCP的规定。在2004年一次SFDA举办的高级监查员培训班的内容，也说明在国内两个概念不一样。因此，本网中文名采用“临床研究”。 5. CRA应具备的知识和能力 CRA即clinical research associate 的缩写，是一个职位的名称。在我国很多人就叫监查员（非检查员）。根据GCP中监查员的职责，以及科人团队数年的临床研究经验，CRA应该具备下列能力： ●具有耐心和细心的个性 ●具备相关的法规知识和医学知识（尽管在国外，CRA没有是医学背景的，但国内的情况不 一样，需要CRA有一定的专业背景）
HPLC法测定酒石酸美托洛尔片的含量 发表时间：2018-08-17T14:30:42.973Z 来源：《医师在线》2018年5月上第9期作者：叶晟杰 [导读] 酒石酸美托洛尔为β受体阻滞剂，临床上常用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗死。 （浙江大学医学院附属第一医院浙江杭州310006） 摘要：目的：利用HPLC法测定酒石酸美托洛尔片的含量。方法：色谱柱为Shim-packVP-ODS柱(150mm×4.6mm,5μm)；流动相以甲醇-水(55∶45)1000mL加庚烷磺酸钠950mg与无水醋酸钠82mg，溶解后加冰醋酸0.58mL，混匀；检测波长：223nm；流速：1.0mL/min；柱温：30°C；进样量：20μＬ。结果：酒石酸美托洛尔质量浓度在20.06~497.82μg/mL范围内与峰面积线性关系良好(r=0.9996)，平均回收率为99.50%(n=9)，RSD=0.63%。结论：此法快速简便，准确度高，专属性强，可用于酒石酸美托洛尔片的质量控制。 [关键词]：HPLC法；酒石酸美托洛尔片；含量测定 酒石酸美托洛尔为β受体阻滞剂，临床上常用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗死、肥厚型心肌病、主动脉夹层、心律失常、甲状腺功能亢进、心脏神经官能症等。笔者参考相关文献[2-3]?，利用高效液相色谱法(HPLC)测定酒石酸美托洛尔片的含量，报道如下。 1仪器与试药 岛津LC-20Ａ系列高效液相色谱仪；二极管阵列检测器。酒石酸美托洛尔片对照品（中国药品生物制品检定所，批号：160718，减压干燥4ｈ后使用）；酒石酸美托洛尔片供试品（A公司，批号：161203；B公司，批号：170625；C公司，批号：180105；D公司：批号：171018；规格均为25mg)，甲醇为色谱纯，水为超纯水，其它试剂为分析纯。 2方法与结果 2.1色谱条件 色谱柱为Shim-packVP-ODS柱(150mm×4.6mm,5μm)；以甲醇-水(55∶45)1000mL加庚烷磺酸钠950mg与无水醋酸钠82mg，溶解后加冰醋酸0.58mL，混匀作为流动相；检测波长223nm；流速为1.0mL/min；柱温：30°C；进样量：20μＬ。 2.2溶液制备精密称取酒石酸美托洛尔对照品99．73ｍｇ，置100ｍＬ量瓶中，加流动相超声溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品贮备液，精密量取贮备液5ｍＬ，置50ｍＬ量瓶中，加流动相稀释至刻度，作为对照品溶液。取样品20片，精密称定，研细。精密称取适量（约相当于酒石酸美托洛尔25ｍｇ），置50ｍＬ量瓶中，加流动相超声处理，使酒石酸美托洛尔溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ｍＬ，置25ｍＬ量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密称取约相当于酒石酸美托洛尔25ｍｇ的辅料，按供试品溶液制备方法制备，作为阴性对照品溶液。 2.3系统适用性试验取对照品溶液、供试品溶液、阴性对照品溶液各20μＬ，注入液相色谱仪，记录色谱图。酒石酸美托洛尔峰与其他峰分离完全，柱效为5941。酒石酸美托洛尔的保留时间约为5.3分钟。精密量取对照品溶液与供试品溶液各20μＬ，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算含量。 2.4线性关系考察精密量取对照品贮备液1、2、5、10、25ｍＬ，分别置50ｍＬ量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，得每１ｍＬ含酒石酸美托洛尔20.06μｇ、39.91μｇ、99.69μｇ、199.38μｇ、497.82μｇ的对照品溶液。分别进样20μＬ，记录色谱图，以峰面积为纵坐标、对照品质量浓度（μｇ／ｍＬ）为横坐标绘制标准曲线，得回归方程Ｙ＝13512ｘ＋128142。ｒ＝0.9996，（ｎ＝5）。结果表明酒石酸美托洛尔质量浓度在20.06~497.82μｇ／ｍＬ范围内与峰面积有良好的线性关系。 2.5精密度试验：精密吸取对照品溶液20μＬ，重复进样５次。结果峰面积的RSD为0.21％（ｎ＝5），表明进样精密度良好。 2.6重现性试验：取同批样品，精密称取６份，依法制备供试品溶液，进样测定并计算含量，结果RSD=0.79％（ｎ＝6）。 2.7稳定性试验取“2.6”中同一供试品溶液，分别于0、2、4、6、8、10、12h进样，以峰面积考察期日内稳定性。结果表明，供试品溶液12h内稳定性良好。 2.8回收率试验按照处方量的80%、100%、120%精密称取酒石酸美托洛尔对照品适量，按处方比例加入辅料，按照含量测定方法测定，计算回收率，见表1.
研究者手册模板 研究者手册(Investigator's Brochure )是有关试验用器械在进行人体研究时已有的临床与非临床资料。它必须包含到某一时间为止对受试器械的所有研究资料，通常也包括相似器械的材料。 临床研究资料手册主要用作： 1?给研究负责人提供所有有关被试器械的信息及研究结果。 2?作为受试器械已获得正式核准的标志。 3?包括所有最新的对受试器械所作研究的总结，这可用于新药临床试验或器械上市许可证的申请。 研究者手册的内容通常包括如下内容： 1.封面页：包括器械名称，公司名称，完槁或更新日期以及资料整理者姓名； 2 .目录：列出所有的标题及副标题以及相应的页码； 3.保密声明； 4.试验用医疗器械基本信息。至少应当包括：试验用医疗器械的名称；研究者手册的版本和日期，若有修订，应当提供适当的修订历史概述；试验用医疗器械的申办者或生产企业名称和地址。 5.试验用医疗器械的概要说明。至少应当包括： (1).试验用医疗器械的特点、结构组成及图示、作用机理、规格型号及划分等相关信息，以便能够全面识别和追溯试验用医疗器械；
（2）.试验用医疗器械的适用范围、预期用途，包括所建议的临床适应 症和禁忌症、预定的使用人群； （3）.试验用医疗器械中所用材料的介绍，尤其是与组织或体液接触的 试验用医疗器械材料，包括药械结合产品、人和/或动物组织或它们的衍生物或其他生物活性物质的详情； （4）.试验用医疗器械安装和使用说明及标签样稿和样品（图片），包 括必要的储存和处理要求，使用前安全性和性能检查以及使用后要采取的有关措施等； （5）.使用试验用医疗器械所必需的培训； （6）.在使用试验用医疗器械的过程中可能涉及的必要医疗措施说明。 6.支持试验用医疗器械预期用途和临床试验设计理由的概要和评价，至少包括： （1）.文献综述。相关科学文献和/或未发表的数据和报告的评论性综述以及所查询的文献清单。该综述应能证明开展该临床试验的合理性； （2）?该试验用医疗器械临床前生物学研究、非临床实验室研究和动物 实验的数据摘要和评价，以证明该试验用医疗器械在人类受试者中使用的合理性； （3）.与该试验用医疗器械类似特性的医疗器械以往临床试验中有关发 现的摘要和相关临床经验的总结。同时应当描述试验用医疗器械与类似特性的医疗器械在工作原理、结构组成、制造材料、技术参素和预期用途等方面的异同；
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临床研究者手册 1.摘要 AA是第三代磺酰脲类长效抗糖尿病药，1995年9月首次在瑞典上市，1996年经FDA批准进入美国市场，用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的ll型糖尿糖，它是FDA批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物。其作用机制是通过与胰腺β-细胞表面的磺酰脲受体(相对分子质量为6.5×104的蛋白质）结合，此受体与ATP敏感的K+（KATP）通道相耦连，促使KATP通道关闭，引起细胞膜的去极化，使电压依赖性钙通道开放，Ga2+内流而促使胰岛素的释放，并抑制肝葡萄糖的合成。AA对心血管KATP通道的作用弱于格列波脲、格列齐特及格列吡嗪，因此心血管的不良反应亦很少； AA具有高效、长效、用药量少（2-4mg/d）、副作用小等优点，是目前临床评价最优的磺酰脲类降糖药。 AA片在我国有多家企业生产，在国内已临床应用多年。 AA咀嚼片是由AA片改变剂型为咀嚼片而研制的化学药品第5类新药，由于糖尿病人具有用药不能间断的特点，在一些特殊情况下无法服用普通片，而咀嚼片可以在无水的情况下使用，正好填补了这一空缺，为糖尿病人按时服药提供了保障。 2. AA咀嚼片处方组成及活性成分的结构式 2.1处方组成 AA 1.0g 辅料适量 制成 1000片
2.2AA结构式： 3. 活性成分的物理、化学及药学特性 AA为白色或类白色粉末,无臭无味。熔点 202-206℃；在201±2nm和208±1nm 波长处有最大吸收。在氯仿中溶解，在丙酮中微溶，在乙醇中极微溶解，在水中几乎不溶或不溶，在0.1mol/L盐酸液中几乎不溶或不溶，在0.1mol/L氢氧化钠液中极微溶解。 贮藏条件：密封保存。 4.非临床研究 AA的作用机制是通过与胰腺β-细胞表面的磺酰脲受体(相对分子质量为6.5×104的蛋白质)结合，此受体与ATP敏感的K+（KATP）通道相耦连，促使KATP通道关闭，引起细胞膜的去极化，使电压依赖性钙通道开放，Ga2+内流而促使胰岛素的释放，并抑制肝葡萄糖的合成。AA对心血管KATP通道的作用弱于格列波脲、格列齐特及格列吡嗪，因此心血管的不良反应亦很少； 4.1重复给药毒性：Beagle犬本品320mg/kg/日（按体表面积折算相当于人临床推荐量的1000倍）连续给药12个月，结果出现血糖水平降低和胰岛细胞脱颗粒，有一只雌犬和一只雄犬出现双侧被膜下白内障。而非GLP实验结果提示本品可能不会促进白内障的形成，在多种糖尿病及白内障大鼠模型上本品未表现出协同致白内障作用，本品对人工组织培养的牛眼晶状体的代谢也无不良影响。 4.2致畸 遗传毒性：本品Ames试验、CHL细胞染色体畸变试验和昆明小鼠骨髓微核实验结果均为阴性。 4.2生殖毒性：本品经口给药对大鼠（4000mg/kg,按体表面积计算相当于临床最大推荐量的4000倍）和家兔（32mg/kg,按体表面积计算相当于临床最大推荐量的60倍）均未产生致畸作用。对雌性和雄性大鼠的生育力无明显影响。大鼠和家兔经口给予本品的剂量分别相当于临床剂量的50倍和0.1倍时（按体表面积计算）出
酒石酸美托洛尔片 【药品名称】 通用名称：酒石酸美托洛尔片 英文名称：Metoprolol Tartrate T ablets 【成份】 本品主要成分及其化学名称为：1-异丙氨基-3-［对-(2-甲氧乙基)苯氧基］-2-丙醇L(+)-酒石酸盐 【适应症】 用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗死、肥厚型心肌病、主动脉夹层、心律失常、甲状腺机能亢进、心脏神经官能症等。近年来尚用于心力衰竭的治疗，此时应在有经验的医师指导下使用。 【用法用量】 治疗高血压100～200mg/次，一日两次的疗效相当于阿替洛尔100mg/次，一日一次。急性心肌梗死：主张在早期，即最初的几小时内使用，因为即刻使用在未能溶栓的病人中可减小梗死范围、降低短期(15天)死亡率(此作用在用药后24小时既出现)。在已经溶栓的病人中可降低再梗死率与再缺血率，若在2小时内用药还可以降低死亡率。一般用法：可先静脉注射美托洛尔2.5～5mg/次(2分钟内)，每5分钟一次共3次10～15mg。之后15分钟开始口服25～50mg，每6～12小时一次，共24～48小时，然后口服50～100m 【不良反应】 1 心血管系统：心率减慢、传导阻滞、血压降低、心力衰竭加重、外周血管痉挛导致的四肢冰冷或脉搏不能触及、雷诺氏征。 2 因脂溶性及较易透入中枢神经系统，故该系统的不良反应较多。疲乏和眩晕占10%，抑
郁占5%，其它有头痛、多梦、失眠等。偶见幻觉。 3 消化系统：恶心、胃痛、便秘 【禁忌】 显著心动过缓(心率 【注意事项】 普萘洛尔能延缓使用胰岛素后血糖水平的恢复，但选择性β1-受体阻断药的这一不良反应较小。须注意用胰岛素的糖尿病病人在加用β-阻滞剂时，其β-受体阻滞作用往往会掩盖低血糖的症状如心悸等，从而延误低血糖的及时发现。但在治疗过程中选择性β1-受体阻断药干扰糖代谢或掩盖低血糖的危险性要小于非选择性β-受体阻断药。 长期使用本品时如欲中断治疗，须逐渐减少剂量，一般于7～10天内撤除，至少也要经过3天。尤其是冠心病病人骤然停药可致病情恶化，出现心绞痛、心肌梗死或室性心动过速。大手术之前是否停用β-阻滞 【特殊人群用药】 儿童注意事项： 儿童使用本品的经验有限。 妊娠与哺乳期注意事项： 妊娠期使用β-受体阻滞剂可引起胎儿各种问题。包括胎儿发育迟缓。β-受体阻滞剂对胎儿和新生儿可产生不利影响，尤其是心动过缓，因此在妊娠或分娩期间不宜使用。老人注意事项： 老年人的药代动力学与年轻人相比无明显改变，因而老年患者用量无需调鉴。 【药物相互作用】 与西米替丁合用或预先使用奎尼丁均可增加美托洛尔的血中浓度。
新药申报临床研究者手册 临床研究者手册 1.摘要 AA是笫三代磺酰腺类长效抗糖尿病药，1995年9月首次在瑞典上市，1996年经FDA批准进入美国市场，用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的11型糖尿糖，它是FDA批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰腺类药物。其作用机制是通过与胰腺细胞表面的磺酰腺受体（相对分子质量为6.5X104的蛋白质）结合，此受体与ATP敏感的K+ （KATP）通道相耦连，促使KATF通道关闭，引起细胞膜的去极化，使电压依赖性钙通道开放，Ga2+内流而促使胰岛素的释放，并抑制肝葡萄糖的合成。AA对心血管KATP通道的作用弱于格列波腺、格列齐特及格列毗嗪，因此心血管的不良反应亦很少； AA具有高效、长效、用药量少（2-4mg/d）、副作用小等优点，是目前临床评价最优的磺酰JK类降糖药。 AA片在我国有多家企业生产，在国内已临床应用多年。 AA咀嚼片是由AA片改变剂型为咀嚼片而研制的化学药品第5类新药，由于糖尿病人具有用药不能间断的特点，在一些特殊情况下无法服用普通片，而咀嚼片可以在无水的情况
下使用，正好填补了这一空缺，为糖尿病人按时服药提供了保障。 2.AA咀嚼片处方组成及活性成分的结构式 2.1处方组成 AA l.Og 辅料适量 制成1000片 2. 2AA结构式: 3.活性成分的物理、化学及药学特性 AA为白色或类白色粉末，无臭无味。熔点202-206'C；在201 土2nm和208±lnm 波长处有最大吸收。在氯仿中溶解，在丙酮中微溶，在乙醇中极微溶解，在水中几乎不溶或不溶，在0. lmol/L盐酸液中几乎不溶或不溶，在0. lmol/L氢氧化钠液中极微溶解。 贮藏条件：密封保存。 4.非临床研究 AA的作用机制是通过与胰腺B ■细胞表面的磺酰豚受体（相对分子质量为6. 5 X 10°的蛋白质）结合，此受体与ATP敏感的K+（KATF）通道相耦连，促使KATP通道关闭, 引起细胞膜的去极化，使电压依赖性钙通道开放，Ga2+内流而促使胰岛素的释放，并抑制肝葡萄糖的合成。AA对心血管KATP通道的作用弱于格列波腺、格列齐特及格列毗嗪，因此心血管的不良反应亦很少； 4.1重复给药毒性：Beagle犬本品320mg/kg/H （按体表面积折算相当于人临床推荐量的1000倍）连续给药12个月，结果出现血糖水平降低和膜岛细胞脱颗粒，有一只雌犬和一只雄犬出现双侧被膜下白内障。而非GLP实验结果提示本品可能不会促进白内障的形成，在多种糖尿病及白内障大鼠模型上本品未表现出协同致白内障作用，本品对人工组织培养的牛眼晶状体的代谢也无不良影响。 4.2致畸 遗传毒性：本品Ames试验、CHL细胞染色体畸变试验和昆明小鼠骨髓微核实验结果均为
临床研究者手册 一、研究概况 流行性感冒（Influenza）简称流感，是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，传染性强，发病率高，容易引起暴发流行或大流行。其主要通过含有病毒的飞沫进行传播，人与人之间的接触或与被污染物品的接触也可以传播。典型的临床特点是急起高热、显著乏力，全身肌肉酸痛，而鼻塞、流涕和喷嚏等上呼吸卡他症状相对较轻。秋冬季节高发。本病具有自限性，但在婴幼儿、老年人和存在心肺基础疾病的患者容易并发肺炎等严重并发症而导致死亡。 一般治疗：呼吸道隔离1周或至主要症状消失。宜卧床休息，多饮水，给予易消化的流质或半流质饮食，保持鼻咽及口腔清洁，补充维生素C、维生素B1等，预防并发症。 对症治疗：对发热、头痛者应予对症治疗;但不宜使用含有阿司匹林的退热药，尤其是16岁以下患者，因为该药可能与Reye综合征的发生有关。伴随有高热、食欲不振、呕吐的患者应予以静脉补液。补液速度要根据病人的身体条件、药物性质、补液的总量三个方面来考虑的，一般成人约每分钟40～80滴。滴速太快，不但会降低药物的作用(会很快从小便中排出体外)，而且短时间内输液过多，会使人体内血循环中血容量急剧增加，尤其是有心脏病的人，一般20～40滴/分为宜。同时，要随时观察有无胸闷，气短，心跳快等症状，液体补速太快会使心脏负担加重，引起心力衰竭，肺部水肿等严重症状。抗病毒治疗(1)离子通道M2蛋白阻抑剂：金刚烷胺(amantadine)：适用于原发性帕金林病、脑炎后的帕金森综合征、药物诱发的锥体外系反应、一氧化碳中毒后帕金森综合征及老年人合并有脑动脉硬化
的帕金森综合征。也可用于预防或治疗亚洲甲-Ⅱ型流感病毒所引起的呼吸道感染。本品与灭活的甲型流感病毒疫苗合用时可促使机体产生预防性抗体。 1.抗震颤麻痹口服，成人常用量：一次100mg，每日1―2次，每日最大量为400mg。肾功能障碍者应减量。小儿不用。 2.抗病毒口服，成人常用量：一次200mg，每日1次;或一次100mg，每12小时1次，最大量为每日200mg。肾功能障碍者，应减少剂量。 小儿常用量：①新生儿与 1岁内婴儿不用;②1―9岁小儿，每 8小时按体重1.5―3mg/kg，或每 12小时按体重2.2―4.4mg/kg，也有推荐每 12小时按体重用 1.5mg/kg的;每日最大量勿超过150mg;③9―12岁小儿，每 12小时口服100mg;④12岁或 12岁以上小儿，一般同成人量。口服,成人每次0.1g,早晚各1次,最大日剂量400mg,小儿用量酌减,可连服3-5日,最多10日.1-9岁小儿每日3mg/kg,最大量不超过150mg/kg金刚乙胺(rimantadine)：主要应用于由A型流感病毒引起的畜禽疾病及畜禽感冒期间的治疗，同时还具有解热和提高体液免疫力的作用，猪传染性胃肠炎病毒有抑制作用，对败血症、病毒性肺炎等也有疗效。金刚烷胺经肾脏排泄，以原形经尿排出，故有明显肾功能障碍时能引起严重的神经系统副作用，有肾功能不良的患者需慎用或减少剂量。(2)神经氨酸酶抑制剂：鉴于流感病毒的神经氨酸酶对涎酸的降解作用具有重要的病毒生物学意义，例如可使其穿入宿主细胞膜、从感染细胞中释放、减少病毒被呼吸道黏液灭活等。故设计涎酸类似物竞争性抑制神经氨酸酶活性，可望达到抗流感病毒效果，此即神经氨酸酶抑制剂。在理论上，神经氨酸酶抑制剂对于甲、乙型流感病毒均有效。扎那米韦(zanamivir)：适用于成年患者和12岁以上的青少年患者，治疗由A型和B 型流感病毒引起的流感。本品经口吸入给药。使用前患者应在其主治医生
酒石酸美托洛尔片(倍他乐克) 药品名称: 通用名称：酒石酸美托洛尔片 英文名称：Metoprolol Tartrate Tablets 商品名称：倍他乐克 ---------------------------------------- 同心堂后中医院官方网站：https://www.doczj.com/doc/ef11723503.html,/ 同心堂乳腺专科网站：https://www.doczj.com/doc/ef11723503.html,/ 成份: 酒石酸美托洛尔 适应症: 用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗死、肥厚型心肌病、主动脉夹层、心律失常、甲状腺功能亢进、心脏神经官能症等。近年来尚用于心力衰竭的治疗，此时应在有经验的医师指导下使用。 规格: (1) 25mg (2) 50mg (3)100mg 用法用量: 口服。剂量应个体化，以避免心动过缓的发生。应空腹服药，进餐时服药可使美托洛尔的生物利用度增加40%。 治疗高血压：每日100～200mg，分1至2次服用。 急性心肌梗死：主张在早期，即最初的几小时内使用，因为即刻使用在未能溶栓的患者中可减小梗死范围、降低短期（15天）死亡率（此作用在用药后24小时既出现）。在已经溶栓的患者中可降低再梗死率与再缺血率，若在2小时内用药还可以降低死亡率。一般用法：可先静脉注射美托洛尔一次 2.5-5mg(2分钟内)，每5分钟一次，共3次总剂量为10～15mg。之后15分钟开始口服25～50mg，每6-12 小时1次，共24～48小时，然后口服一次50～100mg，一日2次。 不稳定性心绞痛：也主张早期使用，用法用量可参照急性心肌梗死。 急性心肌梗死发生心房颤动时若无禁忌可静脉使用美托洛尔，其方法同上。 心肌梗死后若无禁忌应长期使用，因为已经证明这样做可以降低心源性死亡率，包括猝死。一般一次50～100mg，一日2次。 在治疗高血压、心绞痛、心律失常、肥厚型心肌病、甲状腺功能亢进等症时一般一次25～50mg，一日2～3次，或一次100mg，一日2次。 心力衰竭：应在使用洋地黄和（或）利尿剂等抗心力衰竭的治疗基础上使用本药。起初一次6.25mg，
通用名酒石酸美托洛尔片 曾用名 英文名METOPROLOL TARTRA TE TABLETS 拼音名JIUSHISUAN MEITUOLUO'ER PIAN 药品类别抗心律失常药 性状本品为白色片。 药理毒理药理：本药属于2A类即无部分激动活性的β1-受体阻断药(心脏选择性β-受体阻断药)。它对β1-受体有选择性阻断作用，无PAA(部分激动活性)，无膜稳定作用。其阻断β- 受体的作用约与普萘洛尔（PP）相等，对β1 -受体的选择性稍逊于阿替洛尔。美托洛尔对心脏的作用如减慢心率、抑制心收缩力、降低自律性和延缓房室传导时间等与普萘洛尔、阿替洛尔（A T）相似，其降低运动试验时升高的血压和心率的作用也与PP、A T相似。其对血管和支气管平滑肌的收缩作用较PP为弱，因此对呼吸道的影响也较小，但仍强于A T。美托洛尔也能降低血浆肾素活性。毒理：本品无致突变作用；对胎儿无影响。大鼠服用本品800mg/天，共2年未发现良性及恶性赘生物。 药代动力学口服吸收迅速完全，吸收率大于90%，但肝脏代谢率达95%，首过效应为25%～60%，故生物利用度（F）仅为40%～75%。食物可增加口服本品的血药浓度达空腹时的一倍。口服血浆浓度高峰时间一般在1.5小时，最大作用时间为1～2小时。血压的降低与血药浓度不平行，而心率的降低则与血药浓度呈直线关系。血浆蛋白结合率约12%，可透过血脑屏障和胎盘，美托洛尔口服200mg/日，脑中浓度为1.5μg/g。也可从乳汁分泌。主要在肝脏中被代谢为羟基美托洛尔，其在体内的代谢受遗传因素的影响。快代谢型者的半衰期（t1/2）为3～4小时；慢代谢型者的半衰期（t1/2）可达7.55小时。血浆高峰浓度的个体差异可达20倍。肾功能不全时无明显改变。在肝内代谢，经肾排泄，尿内以代谢物为主，仅少量(〈5%〉为原形物。不能经透析排出。 适应症用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗死、肥厚型心肌病、主动脉夹层、心律失常、甲状腺机能亢进、心脏神经官能症等。近年来尚用于心力衰竭的治疗，此时应在有经验的医师指导下使用。 用法用量治疗高血压100～200mg/次，一日2次，在血液动力学稳定后立即使用。急性心肌梗死主张在早期，即最初的几小时内使用，因为即刻使用在未能溶栓的患者中可减小梗死范围、降低短期(15天)死亡率(此作用在用药后24小时即出现)。在已经溶栓的患者中可降低再梗死率与再缺血率，若在2小时内用药还可以降低死亡率。一般用法：可先静脉注射美托洛尔2.5～5mg/次(2分钟内)，每5分钟一次，共3次10～15mg。之后15分钟开始口服25～50mg，每6～12小时一次，共24～48 小时，然后口服50～100mg/次，一日2次。不稳定性心绞痛也主张早期使用，用法与用量可参照急性心肌梗死。急性心肌梗死发生心房纤颤时若无禁忌证可静脉使用美托洛尔，其方法同上。心肌梗死后若无禁忌证应长期使用，因为已经证明这样做可以降低心性死亡率，包括猝死。一般50～100mg/次，一日2次。在治疗高血压、心绞痛、心律失常、肥厚型心肌病、甲状腺机能亢进等症时一般25～50mg/次，一日2～3次，或100mg /次，一日2次。心力衰竭应在使用洋地黄和/或利尿剂等抗心衰的治疗基础上使用本药。起初 6.25mg/次，一日2～3次，以后视临床情况每数日至一周增加6.25～12.5mg/次，一日2～3次，最大剂量可用至50～100mg/次，一日2次。最大剂量不应超过300～400mg/天。 不良反应 1. 心血管系统：心率减慢、传导阻滞、血压降低、心衰加重、外周血管痉挛导致的四肢冰冷或脉搏不能触及、雷诺现象，2. 因脂溶性及较易透入中枢神经系统，故该系统的不良反应较多。疲乏和眩晕占10%，抑郁占5%，其他有头痛、多梦、失眠等。偶见幻觉。 3. 消化系统：恶心、胃痛、便秘<1%、腹泻占5%，但不严重，很少影响用药。 4. 其他：
酒石酸美托洛尔缓释片的处方工艺研究 Studie and preparation on Metoprolol Tartrate Sustaind-release Tablets 王晓峰1 张发成1 殷连珍1李莉1王淑玲1 1 南京荣世医药科技有限公司 【摘要】目的研究酒石酸美托洛尔缓释片处方和制备工艺，并和市售制剂做释放行为比较。方法采用UV法测定酒石酸美托洛尔缓释片的释放度，比较f2因子。结果f2因子均大于50。结论该制备工艺简单、稳定，和被仿药释放行为相似。 【关键词】美托洛尔；缓释片；释放度；骨架 【Abstract】Objective: To prescription and preparation of Metoprolol Tartrate Sustaind-release Tablets were designed and studied. Method: Release degrees of Metoprolol Tartrate Sustaind-release Tablets was determined by UV. Conclusion: F2 of Metoprolol Tartrate Sustaind-release Tablets was greater than 50. KEY WORDS : Metoprolol Tartrate; Preparation; f2 酒石酸美托洛尔属于2A类即无部分激动活性的β1-受体阻断药（心脏选择性β受体阻断药）。它对β1-受体有选择性阻断作用，无PAA（部分激动活性），无膜稳定作用。其阻断β受体的作用约与普萘洛尔(PP)相等，对β1受体的选择性稍逊于阿替洛尔。美托洛尔对心脏的作用如减慢心率、抑制心收缩力、降低自律性和延缓房室传导时间等与普萘洛尔、阿替洛尔（AT）相似，其降低运动试验时升高的血压和心率的作用也与PP、AT相似。其对血管和支气管平滑肌的收缩作用较PP为弱，因此对呼吸道的影响也较小，但仍强于AT。美托洛尔也能降低血浆肾素活性。 1 仪器与试药 RCZ-8A智能药物溶出仪（天大）；CE-2041型紫外可见分光光度计（英国）；PB-10型精密pH计（Sartorius）；TDP-5T单冲压片机（江苏金泰），试剂为分析纯。。 酒石酸美托洛尔原料药（**药业有限公司提供，批号****），对照品由中国生物制品鉴定所提供（批号：*****），酒石酸美托洛尔缓释片（自制，批号0*****）。市售缓释片（批号*****）。 2 处方及制备工艺 处方：酒石酸美托洛尔，100g；HPMC(K15M,CR)，20g；MCC，80g；10%PVP-K30乙醇溶液，适量；二氧化硅，0.6g；硬脂酸镁，2.0g；18%欧巴代Ⅱ水溶液，适量；制成1000片。
Compound ID Compound Name(英文)Compound Name(中文)CAS 号结构式M.W.（分子量）Formula（分子式）PN5310-IMP-A Metoprolol Tartrate Impurity A酒石酸美托洛尔杂质 A N/A253.342C14H23NO3 PN5310-IMP-B Metoprolol Tartrate Impurity B酒石酸美托洛尔杂质 B152.193C9H12O2 PN5310-IMP-D Metoprolol Tartrate Impurity D酒石酸美托洛尔杂质 D226.272C12H18O4 PN5310-IMP-C Metoprolol Tartrate Impurity C酒石酸美托洛尔杂质 C237.299C13H19NO3 PN5310-IMP-E Metoprolol Tartrate Impurity E酒石酸美托洛尔杂质 E267.369C15H25NO3 PN5310-IMP-F Metoprolol Tartrate Impurity F酒石酸美托洛尔杂质 F209.289C12H19NO2 PN5310-IMP-G Metoprolol Tartrate Impurity G酒石酸美托洛尔杂质 G138.166C8H10O2 PN5310-IMP-H Metoprolol Tartrate Impurity H酒石酸美托洛尔杂质 H253.342C14H23NO3 PN5310-IMP-J Metoprolol Tartrate Impurity J酒石酸美托洛尔杂质 J341.448C18H31NO5 PN5310-IMP-N Metoprolol Tartrate Impurity N酒石酸美托洛尔杂质 N133.191C6H15NO2 PN5310-IMP-M Metoprolol Tartrate Impurity M酒石酸美托洛尔杂质 M174.288C9H22N2O PN5310-IMP-O Metoprolol Tartrate Impurity O酒石酸美托洛尔杂质 O475.626C27H41NO6 PN5310-IMP-USPB Metoprolol Tartrate Impurity USPB酒石酸美托洛尔杂质 USPB244.72C12H17ClO3
酒石酸美托洛尔片的加速试验及长期稳定性试验研究 发表时间：2016-08-20T11:52:41.530Z 来源：《系统医学》2016年第2卷第9期作者：陈曦[导读] 酒石酸美托洛尔（metoprolol tartrate，MT）是一种疗效确切的β受体阻滞剂，多用于治疗高血压、心力衰竭、心绞痛等疾病。 哈尔滨市中医医院 150000 【摘要】目的：建立酒石酸美托洛尔片的加速试验及长期稳定性试验。方法：根据中国药典2015年版四部通则9001对药物制剂稳定性考察试验的指导原则要求，对试生产的酒石酸美托洛尔片分别进行了加速试验及长期稳定性试验。结果：经加速试验6个月，酒石酸美托洛尔片各项检测指标与0月相比均无明显变化，有效期暂定为24个月。经长期稳定性试验9个月，酒石酸美托洛尔片各项检测指标与0月相比均无明显变化。根据上述试验结论，本品应遮光，密封保存。【关键词】酒石酸美托洛尔片；加速试验及长期稳定性试验；方法【中图分类号】Q946.81+8.4 【文献标识码】A 【文章编号】2096-0867（2016）09-224-01酒石酸美托洛尔（metoprolol tartrate，MT）是一种疗效确切的β受体阻滞剂，多用于治疗高血压、心力衰竭、心绞痛等疾病。临床长时间应用发现对医治高血压、心力衰竭、心绞痛、心肌梗塞、慢性心力衰竭和心律失常等心血管疾病都有很好的效果[1，2]。美托洛尔在体内吸收较好，吸收率为百分之九十左右，肝脏代谢率为百分之九十五，首过效应为百分之二十五到百分之六十，因此生物利用度为百分之四十到六十。口服血浆浓度的高峰时间为1.5小时，有效时间为1到2小时。心率、血压与血药浓度的关系分别为直线关系和不平行关系[3]。1实验材料及仪器高效液相色谱仪（岛津2010）；电子天平：梅特勒XS205DU（梅特勒-托利多仪器有限公司）；溶出度检测仪：RC806（天津天大天发科技有限公司）；脆碎度检查仪：FT-2000A（天津天大天发科技有限公司）；纯化水（哈三联药业股份有限公司自制）；药物稳定性检查仪；PYX-DHS-Ⅱ隔水式电热恒温培养箱。酒石酸美托洛尔片自制样品（来源：哈三联药业股份有限公司；批号：150801、规格：50mg）；酒石酸美托洛尔片原研市售样品（商品名：倍他乐克，生产商：阿斯利康制药有限公司，国药准字H32025390，批号：1503064，规格：50mg）；乙腈为色谱纯，其他试剂为分析纯。 2实验方法 2.1加速试验 取三批样品（批号：150801、150802、150803），模拟市售包装，在温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。分别于第0，1，2，3，6个月末取样，考察项目为性状、溶出度、有关物质、含量。结果见表4-3。 2.2长期稳定性试验取三批样品（批号：150801、150802、150803），模拟市售包装，在温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%的条件下放置36个月。分别于第0，3，6，9，12，18，24，36个月末取样，考察项目为性状、溶出度、有关物质、含量。结果见表4-4。