小容量注射剂的制备
一、实验目的
1．掌握空安瓿与垂熔玻璃滤器的处理方法。
2．掌握注射液的配制、滤过、灌封、灭菌等基本操作。
3．熟悉小容量注射剂的漏气检查和澄明度检查。
4．掌握注射剂的质量要求和手工生产的工艺过程及操作要点。
5．熟悉微孔滤膜的选择，预处理和使用方法。
6. 熟悉易氧化药物溶液稳定化的方法。
7．通过实验了解抗氧剂及金属络合剂的抗氧作用。
二、实验指导
1．配液配液用器具按要求处理洁净干燥后使用。一般配液方法有两种。
（1）稀配法:即将原料药加入溶剂中，一次配成所需的浓度。
（2）浓配法:即将原料药加入部分溶剂中，配成浓溶液，加热滤过，必要时可加活性炭处理，也可冷藏后再过滤，然后稀释到所需浓度。
4．滤过过滤方法有加压滤过，减压滤过和高位静压滤过等。滤器的种类也较多，以供粗滤、预滤和精滤。按实验室条件，安装好滤过装置。
5．灌封将滤清的药液立即灌封。要求剂量准确，药液不沾安瓿颈壁。易氧化药物，在灌装过程中可通惰性气体。
6．灭菌与检漏安瓿熔封后按规定及时灭菌。灭菌完毕，趁热取出放入冷的1% 亚甲蓝溶液中检漏。
7．药物制剂的基本要求是安全、有效、稳定。药物制剂稳定性系指药品从生产、贮存、直至临床应用的整个过程中，保持其物理、化学、微生物学稳定性，并保持其疗效和用药的安全性。
三、实验内容
1．维生素C注射液的制备
[处方] 维生素C 10.5g
碳酸氢钠 4.9g
焦亚硫酸钠0.3g
%依地酸二钠1ml
注射用水加至100 ml
[制备] 取配制总量80%的注射用水，通二氧化碳（或氮气）饱和，加维生素C溶解后，分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使溶；另将焦亚硫酸钠和依地酸二钠溶于适量注射用水中；将两液合并，搅匀，调pH值～，添加二氧化碳（或氮气）饱和的注射用水至足量，取样测定含量合格后，滤过至澄明，在二氧化碳（或氮气）气流下灌封，100℃流通蒸气灭菌15分钟，即可。
[作用与用途] 维生素类药物。用于防治坏血病，也用于急慢性传染性疾病及紫癜等辅助治疗。
[用法与用量] 静脉或肌内注射，一次～0.25g,一日～0.5g.
[附注]
（1）维生素C分子中有烯二醇结构，易氧化。其水溶液与空气接触，自动氧化成脱氢
抗坏血酸，后者再经水解生成2，3-二酮L-古罗糖即失去疗效，此化合物再被氧化成草酸及L-丁糖酸。成品分解后呈黄色。影响本品稳定性的因素主要是空气中的氧，溶液的pH值和金属离子，因此生产上采取通惰性气体、调节药液pH值、加抗氧剂和金属离子螯合剂等措施。
（2）本品稳定性与温度有关。有人实验证明用100℃灭菌30分钟，含量减少3%，而100℃灭菌15分钟只减少2%，故以100℃灭菌15分钟为好。
（3）维生素C酸性强，注射时刺激性大，故加入碳酸氢钠使之中和成盐，以减少注射疼痛。同时碳酸氢钠起调节pH值的作用。
2．质量检查
（1）漏气检查将灭菌后的安瓿趁热置于有色溶液中,稍冷取出，用水冲洗干净，剔除被染色的安瓿，并记录漏气支数。
（2）澄明度检查将安瓿外壁擦干净, 1～2ml安瓿每次拿取6支,于伞棚边处，手持安瓿颈部使药液轻轻翻转，用目检视。每次检查18秒钟。50ml或50ml以上的注射液按直立、倒立、平视三步法旋转检视。按以上装置及方法检查，除特殊规定品种外，未发现有异物或仅带微量白点者作合格论。
（3）检查结果将检查结果记录表中。
总检支数
废品支数合格成
品支数
成品率漏气玻屑纤维白点白块焦头其他
[附注]
白块：系指用规定的检查方法，能看到有明显的平面或棱角的白色物质。
白点：不能辨清平面或棱角的按白点计。但有的白色物质虽不易看清平面、棱角（如球形），但与上述白块同等大小或更大者，应作白块论。在检查中见似有似无或若隐若现的微细物，不作白点计数。
微量沉积物：指某些生化制剂或高分子化合物制剂，静置后有微小的质点沉积，轻轻倒转时有烟雾状细线浮起，轻摇即散失者。
异物：包括玻璃屑、纤维、色点、色块及其它外来异物。
特殊异物：指金属屑及明显可见的玻璃屑、玻璃块、玻璃砂、硬毛或粗纤维等异物。
金属屑有一面闪光者即是，玻璃屑有闪烁性或有棱角的透明物即是。
3．亚硫酸氢钠对维生素C的抗氧化作用称取维生素C14.0g，加纯化水适量溶解，用碳酸氢钠溶液调pH值为±，加纯化水280ml，搅匀。量取上液三份（分别记作1、2、3），一份作为空白对照，一份加入亚硫酸氢钠0.4g；另一份加入亚硫酸氢钠溶液0.8g，搅匀。分别吸取药液于430nm处测定透光率，将其余药液灌封，置水浴锅中100℃加热30分钟，取出放冷，再分别于430nm处测定透光率。将数据填入表中，比较结果。
表6 亚硫酸氢钠对维生素C的抗氧化作用
编号维生素C含量亚硫酸氢钠含量
（%）（%）
透光率
加热前加热后
1 5 0
2 5
3 5
4．乙二胺四醋酸二钠延缓维生素C氧化的作用
量取上液三份（分别记作1、2、3），按下表加入相应物质，搅匀。分别吸取药液于430nm 处测定透光率，将其余药液灌封，置水浴锅中100℃加热30分钟，取出放冷，再分别于430nm 处测定透光率。将数据填入表中，比较结果。其余药液灌封置水浴锅中100℃加热30分钟，取出，放冷，再分别于430nm处测定透光率，将数据填入表7中，比较结果。
表7 金属离子影响与络合剂的作用
编号空白 1 2 3
维生素C含量（%）LCuSO4 (ml)
5%EDTA-2Na (ml) 加热前透光率
加热后透光率5 5
5
5
1
四、思考题
1．举例说明抗氧剂在其他处方中的抗氧作用。
2．乙二胺四醋酸二钠延缓维生素C氧化作用的机理是什么？3．何谓注射用水？如何制备？