GeneDiagnostic, ZytoVision
MET amplification status in therapy-na?ve adeno-and squamous cell carcinomas of the lung
Schildhaus HU,Schultheis AM,Rüschoff J,et al.
EXPERIMENTAL DESIGN:
We evaluated the prevalence of increased MET gene copy numbers in693treatment-na?ve cancers by FISH,defined clear cutoff criteria,and correlated FISH results to MET IHC.
RESULTS:
Two thirds(67%)of lung cancers do not have gains in MET gene copy numbers,whereas3%show a clear-cut high-level amplification(MET/centromer7ratio≥2.0or average gene copy number per nucleus≥6.0or≥10%of tumor cells containing ≥15MET copies).The remaining cases can be subdivided into intermediate-(6%)and low-level gains(24%). Importantly,MET amplifications occur at equal frequencies in squamous and adenocarcinomas without or with EGFR or KRAS mutations.
CONCLUSION:
MET amplification is not a mutually exclusive genetic event in therapy-na?ve non-small cell lung cancer.Our data suggest that it might be useful to determine MET amplification(i)before EGFR inhibitor treatment to identify possible primary resistance to anti-EGFR treatment,and(ii)to select cases that harbor KRAS mutations additionally to MET amplification and,thus,may not benefit from MET inhibition.Furthermore,our study provides comprehensive epidemiologic data for upcoming trials with various MET inhibitors.
从未接受治疗的肺腺癌和鳞癌的MET扩增状态
试验设计：
我们针对693例未接受治疗的恶性肿瘤，用FISH（ZytoVision，德国蔡图微）方法，以明确的分界标准评估MET基因扩增状态，同时将FISH结果与MET IHC结果进行相关性比较。
结果：
2/3（67%）的肺癌患者无MET基因增多，而3%的患者显示出明显扩增（MET/CEN7≥2.0或细胞平均基因拷贝数≥6.0或有≥10%的细胞MET拷贝数≥15个）。其余样本可细分为中度（6%）和低水平增多（24%）。重要的是，MET扩增在无论是否有EGFR或KRAS突变的腺癌和鳞癌中发生频率相同。
结论：
在尚未接受治疗的非小细胞肺癌患者中，MET基因扩增并不是一个相互排斥性的基因改变。我们的数据提示，检测MET基因扩增可以：1）在使用EGFR抑制剂之前，以便预测抗EGFR治疗可能出现的耐受性，2）分捡出既有KRAS突变又有MET 扩增的病例，这种情况下病人可能不能从MET抑制治疗中获益。此外，我们的研究为将来多种MET抑制剂试验提供了综合的流行病学数据。
肺鳞癌是一种肿瘤科疾病，这种疾病的多发性体是老年男性朋友们。对于肺鳞癌的治疗，放疗和化疗是常用的方法，在临床上中应用比较广泛，可以抑杀癌细胞，控制病情，不过有很多患者对二者并不了解，那究竟治疗肺鳞癌化疗和放疗有什么区别呢? 据了解，很多病人都喜欢将放疗和化疗混为一谈，虽然放疗和化疗只有一字之差，但两者还是有很大区别的。总的来说，放疗和化疗有三点不同，一治疗形式不同，放疗是通过体外放射线杀死肿瘤细胞，化疗是通过体内注射或者口服化疗药物杀死肿瘤细胞。二所需时间不同，放疗一次一般只要几分钟、十几分钟，化疗所需时间比较长，一般来说需要住院进行治疗。三适用范围不同，放疗是局部治疗，而化疗使用范围较广，可用于全身。 需要提醒的大家的是，无论是放疗还是化疗都无法将癌细胞彻底消灭，残留下来的癌细胞经过一段时间很有可能复发和转移。另外，无论是放疗还是化疗均会使病人出现不同程度的副作用，而这些副作用的产生不利于病情康复。建议病人在放疗或者化疗的同时辅以中医治疗，中医治疗优势独特、整体观念较强，辅助放化疗一方面有助于杀死残留癌细胞，减轻放化疗副作用;一方面有助于改善人体免疫功能、提高病人生存质量、延长病人生命。 郑州希福中医肿瘤医院院长袁希福从事中医治疗肿瘤近40年，对数十年来所搜集到的6000多个抗癌秘、单、验方和2000余种中草药进行了精心比较、筛选、整理，并与袁氏医方进行优化组合，摸索出以三联平衡理论为指导的抗癌新思路。而该理论的实质内涵就是：抓住关键病机：“虚”“瘀”“毒”，统筹兼顾，采取“扶正”“通淤”“祛毒”三大对策，有的放矢，重点用药，将扶正补虚，疏导化瘀，攻毒排毒三方面根据病人具体情况辨证施治用药，从而达到调节人体阴阳、气血、脏腑生理机能平衡的根本目的。 部分参考案例： 案例1：姚有志（化名），左肺鳞癌，内蒙古赤峰人 2018年3月份的一次感冒后，姚有志开始出现咳嗽、气喘症状。起初家人也没有多想，只是把这当作普通的肺部疾病去寻治，可在当地医院按感冒治疗后，发现虽然症状稍有缓解，却时有反复。后在市医院活检，终于确诊：左肺上叶倾向鳞状细胞癌。由于姚有志比较抗拒放化疗、手术，加上老人家已经近八十高龄，体质可能耐受不住手术、放化疗的副作用。于是，姚有志的女儿决定带着父亲寻求保守治疗。一开始，他们是在北京和当地医院吃中药治疗肿瘤，可吃了一个月后，效果并不理想。2018年10月份去复查发现肿块比9月份又大了，便不敢再吃了。后来，在一次偶然的机会下，他们打听到了郑州希福中医肿瘤医院，于是在2018年10月29日，姚有志在女儿的陪同下到郑州寻治。 初诊时，姚有志咳嗽、气喘，胸闷、胸痛，身体消瘦的厉害，吃了一疗程的中药，就感觉身体舒服了。两个疗程后，就感觉咳嗽、气喘等症状有好转，体重开始逐步上升了。随后一天三顿，一顿一付，因家住赤峰离郑州比较远，都是网上问诊邮寄药物。不过老人病情一直稳定，实在按奈不住，一年后（即2019年9月16日）从内蒙古转车，坐飞机，花了11个半小时专程复诊。此次复诊老人体重增长了十多斤，精神、气色也好，心情也舒畅。除了偶尔胃痛外，基本没有什么不舒服的地方。生活能够自理，干干轻活也都没什么问题。 案例2：付开明（化名），男，左肺鳞癌 2017年1月份，付开明一直咳嗽，起初以为是感冒，可吃完药后没有改善的迹象，持续约一个月，到当地医院检查，查出了左肺占位。因亲戚在北京某医
肺腺鳞癌与低分化腺癌的临床病理及基因突变特征相似 肺腺鳞癌(AdSqLC)隶属非小细胞肺癌，发生率占肺癌的1.6%-4.5%。据世界卫生组织分类将AdSqLC定义为由腺癌和鳞癌组成，且每个组分≥10%。AdSqLCs侵袭性强、恶性程度高，其预后比腺癌和鳞癌差。 目前，由于AdSqLC遗传学基础方面的了解有限，该疾病仍没有标准可行的治疗方法。研究表明AdSqLC的EGFR突变频率相对较高（15%-44%），大部分临床医生根据其类似肺腺癌的特点治疗肺腺鳞癌。最近一项研究报告表明EGFR驱动基因突变的女性AdSqLC患者予以易瑞沙治疗3年内疗效好。 鉴于低分化腺癌亦表现出高度恶性，故有研究者提出假设：AdSqLC和腺癌来源于同种肿瘤干细胞。AdSqLC基因突变的类型及临床病理特征是否与低分化腺癌类似，这点仍不清楚。为了证实该假设，来自中国上海复旦大学附属肿瘤医院胸外科的陈海泉教授等进行了一项研究，研究结果于2014年6月发表于JTO杂志上。 该研究纳入了2002年10月至2012年6月76例AdSqLC患者和646例腺癌患者，对其进行了已知驱动突变基因的筛选，包括EGFR，ERBB2，KRAS，BRAF，PIK3CA，AKT1，RET，和ALK。定义肿瘤在腺体部分中呈腺泡状、鳞状、微乳头状及乳头状生长为经典AdSqLC。 基因突变分析结果如下。76例AdSqLC患者中43例（56.6%）含有已知突变激酶，EGFR 突变（n=24,31.6%），1例EGFR基因19号外显子缺失伴PIK3CA突变。KRAS突变（n=8），ALK融合（n=4），KIF5B-RET融合（n=3），AKT1突变（n=2），ERBB2突变（n=1），PIK3CA突变（n=1）。该研究未发现BRAF突变。33例AdSqLC患者无上述基因突变（图1）。
在中国肺癌的发病率、死亡率一直是很高的，肺鳞癌属于肺癌的一种，鳞状细胞癌(SCC)是来源于支气管上皮的一种恶性上皮性肿瘤，病情到了中晚期，患者往往比较担心癌细胞扩散的问题，因为癌细胞一旦扩散，不仅给患者机体带来较大的损伤，也使治疗变得非常棘手，那肺鳞癌中晚期癌细胞会扩散吗? 一般来说，肺鳞癌中晚期是有可能发生癌细胞扩散的，只不过每位患者病情不同、体质不同、扩散程度会有所不同。患者需要提前做好准备，预防癌细胞扩散。针对癌细胞扩散，首先是早发现、早治疗，越早发现肺鳞癌，控制扩散的效果就越好，建议大家平时多关注自身健康，一旦发现异常，及时到医院进行检查。其次，一旦被检查出来肺鳞癌，要积极配合医生治疗，合理的治疗有助于降低癌细胞扩散几率。即使治疗结束，患者也要继续进行巩固治疗，预防癌细胞扩散。 当然，患者还可以通过中医调理，预防癌细胞扩散。中医治疗肺鳞癌历史悠久，经验丰富。在中医看来，肺鳞癌之所以难治，就在于它的多发、复发和转移。而中医治疗肺鳞癌从整体出发，实施辨证论治，对于改善患者的局部症状和全身状况都具有重要的作用，有助于调养患者身体，改善患者不适症状、预防肿瘤扩散、控制病情发展、提高患者生存质量、延长患者生命。 中华中医药学会肿瘤学会全国委员袁希福从事中医治疗肿瘤近40年，创立了一家以“救死扶伤，关爱生命”为宗旨，以“愿天下苍生无癌痛”为理想，以“厚德、有道、自助、自强”为院训，以“让中医抗癌造福全人类”为使命的中医肿瘤专科医院，郑州希福中医肿瘤医院自建院以来，始终专注于中医，坚持“专科专病专方”，充分发挥中医肿瘤科特色及优势，以院长袁希福提出的三联平衡理论为指导，帮助患者减轻痛苦，延长生命，甚至一些患者实现了临床康复或长期带瘤生存，成为肿瘤患者和家属口中的“康复家园”，被授予“消费者信得过医院”、“老百姓信赖的医疗机构”、“临床安全合理用药示范基地”、“建国70周年中医药科技创新突出贡献单位”等荣誉称号。 部分参考案例： 案例1：张余民(化名)，男，肺鳞癌，重庆人 2017年初，张余民开始出现咳嗽的症状，开始以为咳嗽只是吸烟引起的，并没有在意。直到2017年7月咳嗽的症状一直没有好转，反而不断加重，严重干扰了饮食、睡眠、日常生活。去诊所拿了一些药，吃了一阵子却发现咳嗽没有任何改善，张余民才去当地县医院检查。2017年12月7月，县医院的胸部CT 结果显示：左肺门软组织影大小2.9cmx2.5cm，考虑肿瘤。第三军医大学西南医院做病理活检，确诊：(左上叶)肺鳞癌。医院建议做手术，但张余民却非常抵触，不愿手术、化疗，于是儿子便到处找治疗办法，经介绍到郑州希福中医肿瘤医院寻求中医治疗。 2017年12月18日初诊时，张余民咳嗽特别严重，睡不好，很容易感冒。吃了七、八天的中药，咳嗽明显减轻了，又吃了一段时间，体质也明显好转。从这以后就觉得这药真有效，开始一天一剂，2019年2月复查：肺部病灶较前稳定。但由于过度劳累导致咳嗽反复，体质下降，经袁希福院长调整药方，2019年5月18日患者情况已然好转，病情稳定，2019年8月7日，患者直言：“这两个月效果不错，症状改善，身体明显比之前好许多。”到目前，吃中药这一年半病情一直都稳定。 案例2：梁海峰（化名），肺鳞癌，湖南岳阳人 2018年7月，梁海峰因冲凉发烧、咳嗽就医，经检查被确诊肺癌，左前第五肋骨，右后第七肋骨代谢增高，考虑骨转移。老先生是建筑出身，走南闯北，
肺腺癌有哪些类型 肺腺癌 ( lung adenocarcinoma )是肺癌的一种，属于非小细胞癌。不同于鳞状细胞肺癌，肺腺癌较容易发生于女性及不抽烟者。起源于支气管粘膜上皮，少数起源于大支气管的粘液腺。发病率比鳞癌和未分化癌低，发病年龄较小，女性相对多见。多数腺癌起源于较小的支气管，为周围型肺癌。早期一般没有明显的临床症状，往往在胸部 X 线检查时被发现。表现为圆形或椭圆形肿块，一般生长较慢，但有时早期即发生血行转移。淋巴转移则发生较晚。 肺腺癌有哪些类型? 1、局限性哮鸣音：多为吸气阶段出现，咳嗽后并不消失。 2、声音嘶哑：淋巴结转移压迫或侵犯喉返神经时出现。 3、上腔静脉综合症：肿瘤压迫或侵犯上腔静脉，静脉回流受阻，产生头面、颈、上肢水肿，上胸部静脉曲张并水肿，伴头晕、胸闷、气急等症状。 4、肺尖癌：压迫或侵犯颈交感神经节时，出现患侧眼球凹陷，上睑下垂、瞳孔缩小、眼裂狭窄、患侧上半胸部皮肤温度升高、无汗等。 5、肩臂疼痛：肺尖癌压迫或侵犯臂丛神经时，出现该侧肩部及上肢放射状灼热疼痛。 6、膈神经麻痹：膈神经受侵时出现气急胸闷。 7、吞咽困难：纵隔淋巴结肿大压迫食管所致，压迫气管可致呼吸困难。 8、心包受侵：心包受侵时出现心包积液，气急，心律失常，心功能不全等。 9、胸膜转移：可见胸痛，癌性胸水等。 10、肺癌转移：肺癌的血行转移常见部位依次是骨、肝、脑、肾、肾上腺、皮下组织等，另外肺癌内转移也较常见。临床随转移部位不同而有相应的症状、体征。 11、肺外体征：常见有四肢关节疼痛或肥大、杵状指，多发性神经炎，重症肌无力，库欣病、男性乳房增生肥大、高钙血症、精神异常等。 肺腺癌有哪些类型?肺腺癌症状会因病人体质不一样而有一定的差别，肺腺癌晚期时病情比较严重，需要及时对症治疗。局部晚期肺癌的症状，肿瘤侵及以上任一部分均会引起疼痛。因而大多数已发生胸内区域性播散的肺癌患者均有胸痛症状。
老年人食管鳞状细胞癌、腺癌和化生(一) 作者：蔡建春，刘棣，刘凯华，张海萍，钟山，夏宁邵 【关键词】癌,鳞状细胞；食管肿瘤,腺癌；微卫星重复；聚合酶链反应；barrett食管；化生；增生；序列分析 摘要:目的评估老年人食管鳞状细胞癌(ESCC)、食管腺癌(EADC)和Barrett化生不典型增生腺癌序列DNA微卫星的改变。方法应用稀释性PCR技术检测老年人ESCC、EADC和Barrett化生不典型增生腺癌序列中D2S123、D3S1616、D3S1300、BATRII、D5S346、D17S787和D18S617个位点DNA微卫星的改变。结果在非稀释DNA中，23例老年人ESCC和18例老年人EADC 微卫星不稳定性(MSI)的频率分别是47.8%(11/23例)和38.9%(7/18例)，杂合性丢失(LOH)的频率分别是26.1%(6/23例)和16.7%(3/18例)，两者的MSI或LOH频率比较没有显著差别（P＞0.05）。在稀释DNA中，8例老年人正常食管鳞状上皮和Barrett化生异型增生腺癌序列的MSI和LOH频繁出现，尤其在D3S1616、D2S123、D3S1300和D17S787位点上，与非稀释DNA的MSI和LOH频率相比有显著差别（P＜0.05）。结论老年人ESCC和EADC微卫星改变没有差别。老年人正常食管鳞状上皮和Barrett化生异型增生腺癌组织DNA的MSI和LOH普遍存在，它们可能是EADC发生发展的早期分子事件，D3S1616、D2S123、D3S1300和D17S787位点的微卫星改变可能在此过程中起着重要作用。 关键词:癌，鳞状细胞；食管肿瘤，腺癌；微卫星重复；聚合酶链反应；barrett食管；化生；增生；序列分析 Barrett食管发生腺癌危险性是一般人群的125倍，其中间过程是柱状化生上皮向不典型增生上皮转化，称之为Barrett化生不典型增生腺癌序列12]。食管鳞状细胞癌(ESCC)和食管腺癌(EADC)是老年人的常见病。老年人反流性食管炎合并的Barrett食管比年轻人的更易发生不典型增生和腺癌3]。为了更好地了解老年人ESCC和EADC的发生发展过程，笔者检测了ESCC、EADC、正常食管鳞状上皮和Barrett化生不典型增生腺癌序列组织中D2S123、D3S1616、D3S1300、BATRII、D5S346、D17S787和D18S617个位点DNA微卫星的改变。 1材料与方法 1.1病例人与标本选自福建医科大学附属厦门第一医院病理科2002年3月～2005年10月存档手术切除食管癌石蜡标本41例，患者年龄（68.2±9.6）岁（60～80.5岁）；术前未经过化疗和放疗，标本经福建医科大学附属厦门第一医院伦理委员会批准收集。进行常规组织切片,HE染色和病理诊断。组织病理学分析：23例ESCC，18例EADC，其中8例EADC在癌组织旁同时存在Barrett化生和不典型增生上皮。由2位病理医师进行组织病理学分析并核对。 1.2组织病理学分析、显微切割、DNA提取和DNA稀释先行常规组织切片、HE染色和组织病理学分析，在显微镜下标记所要切割的组织区域。再切厚度为10μm的组织3片，在显微镜下按照HE染色切片上的标记进行显微切割，取出组织，装入0.5mL离心管。余下蜡块组织再行常规切片、HE染色并与切割前的切片比较（图1）。切割不同蜡块时均清洁石蜡切片机刀头和刀片，显微切割不同组织均用不同的洁净器械。采用蛋白酶K （10mmol/LTrisHCl,pH8.0,100mmol/LKCl, 2.5mmol/LMgCl2,0.45%Tween20，2.5mg/mL蛋白酶K）消化方法提取基因组DNA：组织在50μL蛋白酶K消化液中95℃变性10min，常温冷却1h，然后在65℃孵育1h，最后在95℃变性10min去除多余的蛋白酶K，混合物离心（5000r/min，5min），吸出上清液，移至洁净的离心管。DNA质量测定值在 1.0723～1.2401D(260nm)/D(280nm)],DNA含量为255.36～406.98ng/μL。8例正常鳞状上皮、Barrett 化生上皮、不典型增生上皮和EADC组织的DNA分别按1∶100，1∶1000，1∶5000，1∶10000和1∶50000稀释度用三蒸水进行稀释。 1.3稀释性PCR和微卫星改变7个微卫星位点是D2S123，D3S1616，D3S1300，BATRⅡ，D5S346，D17S787和D18S61（PCR引物购自美国ResearchGenetics公司），分别位于hMSH2，hMLH1，
中国乡村医药杂志 周围型肺鳞癌2例诊治体会林彩侠林芳芳许春伟田玉旺 在全球范围内，肺癌已跃居为患病率和病死率最高的恶性肿瘤[1]。肺癌中非小细胞肺癌（NSCLC）占80%～85%[2]。目前，肺鳞癌多属于中心型肺癌，但周围型肺鳞癌亦时有发生。2013年江山市人民医院曾收治周围型肺鳞癌2例，现将诊治体会报道如下： 1 临床资料 例1男，76岁，因“反复胸闷气浅4个月”于2013-04-28入住江山市人民医院。患者4个月前无明显诱因出现胸闷气促，反复发作，当时未在意，后症状加重，少许咳嗽，偶有痰中带血，左背部稍有疼痛，于2013—03—22在江山市人民医院门诊查肺部CT：左上肺占位性病变（左上肺叶见不规则团片影，大小约63mm×46mm，密度不均匀，可见斑点状高密度影及液化坏死密度影，增厚呈不均匀明显强化），周围型肺癌伴肋骨局部侵犯（见图1）。2013—04—28江山市人民医院查胸部CT：左上肺占位性病变（左上肺叶见不规则团片影，大小约61mm×70mm，密度不均匀，可见斑点状高密度影及液化坏死密度影，增厚呈不均匀明显强化），周围型肺癌伴肋骨局部侵犯，病灶稍增大。2013—04—29查肿瘤指标：人细胞角蛋白19片段抗原21-1（CYFRA21-1）16.5ng/ml，癌抗原72-4（CA72-4）12.5U/ml，癌抗原125（CA-125）40.2U/ml，癌胚抗原（CEA）21.76ng/ml。经放射科会诊后，于2013—05—02在CT引导下行肺部穿刺活检术，第三天将病理切片送中国人民解放军北京军区总医院会诊，最终确诊为肺鳞状细胞癌（周围型），肿瘤细胞呈巢团状排列，浸润纤维间质，细胞核大深染，异型性明显，可见细胞间桥及角化珠（见图2）。临床诊断：①左肺周围型鳞状细胞癌伴骨转移；②恶病质。建议患者行放化疗治疗，患方拒绝，之后住院期间主要给予止痛对症治疗，住院6天出院。随访检查：①2013-09-24江山市人民医院查胸部CT：左上肺周围型肺癌伴肋骨及胸壁侵犯；与前片比较病灶有增大（左 作者单位：324100 浙江江山市人民医院肿瘤内科（林彩侠），病理科（林芳芳）；北京，〇 中国人民解放军第三七医院病理科（许春伟）；中国人民解放军北京军区总医院病理科（田玉旺）通信作者：许春伟，Email:xuchunweibbb@https://www.doczj.com/doc/eb8302450.html, 肺上叶见不规则团片影，大小约80mm×90mm，密度不 均匀，可见斑点状高密度影及液化坏死密度影，周围约第 2、3肋骨骨质呈溶骨性破坏，左下肺见无肺纹理透亮区）。 ②2013—09—25该院肿瘤指标：C Y F R A21-1 69.1ng/ml，CA72-429.3U/ml，CA-125119.9U/ml，CEA52.88ng/ml。2014—04—19，患者死于多器官功能衰竭。 例2女，72岁，因“右肺癌术后3年余，要求化疗”于2013-06-24入住江山市人民医院。患者3年前因“咳嗽、咳痰2周”行肺部CT检查，提示“右肺下叶内基底段肺炎伴肺不张，周围型肺癌可能”，于2010—01—22在上海瑞金医院行右肺癌根治术，术中情况不详，术程顺利，术后病理提示右肺下叶低分化癌，部分为低分化鳞状细胞癌（周围型），术后恢复可。术后行吉西他滨+奥沙利铂方案化疗4个周期，后因严重骨髓抑制改用多西紫杉醇+奈达铂方案化疗2个周期，化疗过程顺利。1年余前，患者在家中自行发现左锁骨上肿块，直径约2cm大小，局部无红、肿、热、痛，无发热、咳嗽、咳痰，于2012—01—10在江山市人民医院外科行左锁骨上肿块切除术，术程顺利，术后病理示淋巴结转移癌，当地病理科送北京军区总医院病理科会诊，见肿瘤细胞分化较差，无明显角化珠及细胞间桥，亦呈巢片状浸润性生长（见图3）。免疫组化示肿瘤细胞p63、CK5/6阳性，甲状腺转录因子1（TTF-1）、细胞角蛋白7（CK-7）阴性，提示左锁骨上淋巴结转移性鳞状细胞癌。肿瘤科分别于同年02-01、03-06、04-16予多西紫杉醇100mg d1+奈达铂40mg d1～3方案化疗3个周期，过程顺利，无明显不适。患者于同年04-23、05-24给予培美曲塞0.8g d1+卡铂0.4g d1方案化疗2个周期，过程顺利。2013—04—10浙江大学医学院附属第一医院B 超示：脂肪肝，左侧颈部多发淋巴结肿大；同年04-11该院胸部CT示：右下肺纤维灶，左锁骨上窝及纵隔内转移性肿大淋巴结，T 11 椎体右侧见一结节样高密度影，转移待排除。临床诊断：右肺周围型鳞状细胞癌术后伴淋巴结转移。随访检查：2013—12—12江山市人民医院胸部CT示：右肺术后改变，两肺少许纤维索条，纵隔及左锁骨区多发肿大 淋巴结，约T 11 椎体右侧见结节状致密影。2014—03—13 74
四种类型教你认清肺癌 众所周知，肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人体健康和生命威胁最大的肿瘤之一。肺癌主要分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）。非小细胞约占肺癌总数的85%。其中肺腺癌、鳞状上皮细胞癌和大细胞癌都属于非小细胞肺癌。 一、小细胞肺癌：约占10% 小细胞肺癌，癌细胞生长速度快，转移迅速，并且容易产生抗药性，大多都是因为吸烟引起的，也跟环境因素或者基因有关。 小细胞肺癌的特点：恶性程度较高，小细胞肺癌的发生和吸烟密切相关，仅有约1%的小细胞肺癌和抽烟无关。它往往在较大的气道上占位，因此小细胞肺癌往往位于肺脏中心。小细胞肺癌的分期也比较特别，它分为局限期和扩散期：前者的癌细胞局限于半侧胸腔或局部淋巴结；后者则超越局限期的范围，出现远端转移病灶。初期使用化疗和放疗会有比较好的疗效。 二、肺腺癌：约占50%，以女性为主 肺腺癌是最常见的肺癌，也是不吸烟者最常见的类型（多数是45岁以下的女性），容易源端转移是其特征。腺癌包含了很多亚型。比如腺泡状腺癌、乳头状腺癌、细支气管肺泡癌和实性腺癌以及多种混合型。其中细支气管肺癌起源于肺泡，生长速度较为缓慢，相比于其它的非小细胞肺癌转移的可能性较小，细支气管肺泡癌往往被认为是预后较好的亚型。肿瘤经常在肺脏的周围占位。比较常见的突变基因是EGFR、ALK、CMET、ROS1、HER2、KRAS等，也是靶向药最多的癌种。亚裔非吸烟女性患者EGFR突变概率高达50%，可以选用的药物有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。ALK突变可以选用的靶向药物有克唑替尼（包括辉瑞原厂克唑替尼和印度版卡布宁克唑替尼）、色瑞替尼。艾乐替尼等。 三、肺鳞癌：约占30%，吸烟男士需注意 肺鳞癌经常发生在男性吸烟者，早期多由局部向外延伸的转移，后期则经由血路扩散。常发端于较大的气道，因此往往在肺脏的中央。显微镜下是大而扁平的细胞，往往产生角蛋白，这种角蛋白可以在显微镜下被观察到，血液检测角蛋白也是一个监控指标。比较常见的基因突变有FGFR1（属于受体型蛋白酪氨酸激酶）、PDGFRA(血小板源性生长因子受体α多肽)等，可用的靶向药物有PD-1免疫点
肺腺癌与肺鳞癌胸腔积液差异蛋白质组学分 析 作者：施孟如，林全，郑易，王良兴 【摘要】目的：建立肺腺癌与肺鳞癌胸腔积液的双向电泳图谱，分析二者蛋白质表达的差异和特点。方法：选取肺腺癌伴胸腔积液标本12例，肺鳞癌伴胸腔积液标本8例，以固相pH梯度等电聚焦为第一向，垂直板SDS-PAGE为第二向分离胸水蛋白质，银染显色，扫描仪获取凝胶图像并对其进行分析。结果：同组实验重复3次，其中肺腺癌胸腔积液蛋白质点平均(376±17)个，同组匹配率为88.3%;肺鳞癌胸腔积液蛋白质点平均(383±21)个，同组匹配率为86%。经软件分析，肺腺癌胸腔积液中表达增高2倍的差异蛋白点29个，降低50%的蛋白质点50个。有3个点仅在肺腺癌胸腔积液表达，5个点仅在肺鳞癌胸腔积液中表达。结论：肺腺癌与肺鳞癌胸腔积液差异蛋白可能是不同病理类型的肺癌细胞分泌的特殊蛋白或特异性蛋白标志物。 【关键词】胸腔积液;肺腺癌;肺鳞癌;双向电泳;蛋白质组 肺癌是引起胸腔积液最常见的原因之一[1]。目前临床上主要采用胸水脱落细胞以及实验室生化检查等方法来鉴别胸腔积液的原因。利用双向电泳分离蛋白质，能够从大量蛋白质中直接筛选出特异蛋白质，为很多疾病的发病机制研究和临床诊断提供依据[2-3]。本研究利用双向凝胶电泳技术分析肺腺癌与肺鳞癌胸水的蛋白质组，试图为寻找不同类型肺癌相关蛋白或特异性蛋白标志物打下基础，为肿瘤的诊断、分型、药物研究带来新的思路和途径。
1 材料和方法 1.1 主要试剂和仪器丙烯酰胺、甲叉双丙烯酰胺、超纯尿素(ultraurea)、硫脲(thiourea)、3-[3-(胆酰胺基丙基)二甲氨基]丙磺酸盐(CHAPS)、四甲基乙二胺(TEMED)、二硫苏糖醇(DTT)、碘乙酰氨、固相pH干胶条(17 cm，pH 4～7)，Bio-lyte pH 3～10，2-D clean up 试剂盒等(Bio-Rad公司);蛋白酶抑制剂混合液protase inhibitor cocktail(Sigma公司)，所有溶液均用MilliQ水配制。 PROTEAN IEF CELL等电聚焦仪，PROTEAN Ⅱ Xi垂直板电泳仪及其附件，GS-800扫描成像系统，PDQuest凝胶图像分析软件(Bio-Rad公司)，UV2800紫外可见分光光度计(上海尤尼柯公司)。 1.2 标本来源温州医学院附属第一医院2007年11月-2008年6月门诊及住院患者20例，年龄32～78岁。肺腺癌伴胸腔积液12例，肺鳞癌伴胸腔积液8例，所有病例均经支气管镜组织活检和刷取涂片细胞学检查所确诊。 1.3 实验方法 1.3.1 标本制备：每例胸腔积液标本各取10 mL，同组标本混合后4 ℃，4 000 r/min 离心10 min，取上清液。所有标本按照1:4(V/V)比例加入10% TCA-丙酮溶液，混匀后于-20 ℃放置过夜，4 ℃，14 000 r/min，离心30 min，弃上清，沉淀用预冷的丙酮，4 ℃，14 000×g，离心5 min，洗2次，弃上清，沉淀用裂解液(8 mol/L 尿素，4% CHAPS，50 mmol/L DTT，0.2% Bio-Lyte )重悬后用Bradford 法[4]测蛋白质浓度，-80 ℃冰箱保存备用。
肺鳞状细胞癌(SqCLC)，又称肺鳞癌，是肺癌中的一种，约占肺癌的两到三成。目前老人仍是肺鳞癌发病的常见人群，且很多患者在就诊时已属晚期了，给治疗带来很大的难度，也有不少患者认为病情进入晚期就没救了，为了不拖累家人并不愿意接受治疗，那老人肺鳞癌晚期是治疗还是放弃呢？ 目前对于肺鳞癌的治疗仍以西医治疗为主，但老人由于年龄较大，身体各方面的机能也会随之下降，元气亏虚，对于西医的创伤往往很难承受，即使有部分老人身体尚好，经医生建议做了手术或者化疗，但身体很快垮了下来，不但没有控制病情，反而元气更虚，缩短了寿命，因此有不少老人为了避免人财两空的情况出现，想要放弃。其实对于老年肺鳞癌晚期患者来说，也并非毫无办法，中医同样也发挥了重要的作用，如果患者满足西医的条件，则可以考虑西医，同时在西医治疗过程中辅助中医药的治疗，有助于保护患者的免疫系统，调节机体内的环境，提高免疫力和抵抗力，提高临床疗效，使治疗顺利完成。 另外对于失去西医治疗机会的老人，也不要轻易的放弃，袁希福表示：“老年肺鳞癌患者治疗的主要目的是提高生活质量、延长生命。不能说西医没法治，中医就不行。相反中医效果更好，因为老年人元气亏虚，不适合手术和放化疗，服用中药可以全面调理机体内环境，扶正补虚、理气活瘀，把提高元气与抗癌同时进行，有效控制病情,缓解痛苦,延长生命。国内研究已经证实，我国老年人恶性肿瘤患者的生存期长于国外，这与中药的应用是密不可分的。” 作为百年袁氏中医世家传人的袁希福，自幼便接触中医，熟读中医古典名著。此后，其还曾先后至北京中医药大学及中国中医研究院深造，为从事中医治疗肿瘤打下坚实的理论基础。他在传统中医理论及袁氏“阴阳平衡疗法”的基础上，结合自身30余年临床抗癌实践经验，摸索出了专业治疗各种恶性肿瘤的辨证论治新体系-三联平衡理论。该理论的实质内涵是：针对“虚”、“瘀”、“毒”三大病机，统筹兼顾，采取“扶元”、“通瘀”、“排毒”三大治疗措施，有的放矢，重点用药。目的在于调节人体阴阳、气血、脏腑生理功能，使人体紊乱的内环境重新得以平衡，此时五脏六腑都处在一种和谐的状态，疾病亦趋康复。如今，在该理论的指导用药下，部分肿瘤患者减轻了痛苦，延长了生命，甚至有些患者实现了临床康复或长期带瘤生存。 部分参考案例： 案例1：马宏图（化名），男，右肺鳞癌，河南焦作人 2014年4月6日，马宏图因车祸到医院检查，发现肺部有阴影，后做了穿刺活检，确诊为右肺鳞癌。5月底，马宏图按照医生建议接受了手术切除，为了预防术后复发，又接受了4个疗程的化疗。一系列治疗下来，马宏图瘦了十几斤，而且食欲、精神非常差。由于他的姐夫也是肺癌，且在北京某医院做过手术、化疗，但还是与世长辞了。家人害怕他走上老路，于是到处打听其他的治疗办法，一次偶然的机会下，在同病房的食道癌病友那里打听到了郑州希福中医肿瘤医院的信息。 2014年6月6日，马宏图的家人到希福中医院代诊，开始中医治疗后，咳嗽、疼痛便较前减轻，双下肢无力缓解。服药半年后，复查病情基本已经稳定，2014年11月17日，马宏图开始进入巩固期治疗，每逢春初、秋末巩固两个月。2015年9月1日，复查CT显示：较前片未见明显变化。随后每隔三个月或隔六个月复查一次，始终未见任何异常，每次复查结果都是较前片相仿。 截至2019年9月27日，马宏图再次复诊，取药巩固。感叹到：“有几位和我一同做手术的病友，如今都不在了。自己还能在家，正常经营自家的农资生意，
肺癌的分类以及病理学 一、肺癌的临床大体分型 （一）肺癌分为周围型肺癌及中心型肺癌。 肺癌可发生于两肺的任何肺叶，但右肺多于左肺，上叶多于下叶，中叶最少，上叶前段最多。 1.中心型肺癌（20%~40%） （1）发生于主支气管、叶支气管，即段支气管开口近肺门侧者称中心型肺癌。 （2）以鳞癌或小细胞癌多见。 （3）生长在气管或其分叉处的为气管癌；中心型肺癌早期，瘤体很小时局限于气管内者为管内型；以浸润管壁为主时称管壁浸润型；以浸润管壁外 为主，并与管壁外转移淋巴结融合者称为腔外型。 （4）中心型肺癌之肿瘤发展至局部晚期时，肿瘤原发灶与其转移的肺门及（或）、淋巴结融合并将肺门血管包裹其中，形成大块，则成为肺门巨 块型肺癌。 2.周围型肺癌（60%~80%） （1）发生于段支气管开口以远的支气管或肺泡的肺癌称周围型肺癌。 （2）以腺癌或肺泡细胞癌多见。 （3）弥漫型肺癌：肺癌发生于细支气管或肺泡，常常累及双侧，亦可发生于单侧，散在的数不清的球状病灶分布于整个肺野称为弥漫型肺癌。此型 应注意与粟粒性肺结核、肺平滑肌瘤病、肺淋巴管癌、肺真菌感染、肺 多发小脓肿相鉴别。 （4）肺炎型肺癌：胸片及CT显示整个大叶性肺炎的浸润型改变，但发热、寒战、周围血象白血球升高的中毒症状均不严重、不典型。纤维支气管 镜也可能无特殊发现，纵膈淋巴结常无明显转移，故术前诊断很为难。 术中发现叶裂完好处病灶界限清楚，叶裂发育不良处病变界限也不清楚，应切除部分健康肺组织。病人能耐受时应考虑全肺切除术，此型称为肺 炎型肺癌，病理诊断常为细支气管肺泡癌。
（5）纵膈型肺癌：病灶起源于贴近纵膈处的肺组织边缘，原发灶不太大，却与纵膈胸膜粘连并浸润纵膈胸膜，且转移至纵膈淋巴结，继而融合成团，常引起纵膈内血管或心包或椎体受侵。一些病人以上腔静脉受压为第一 临床表现，但病变并无远隔转移，手术切除后部分病人可获得长期存活，此型称为纵膈型肺癌。 （6）胸膜型肺癌：当周围型肺癌病灶起源于肺组织边缘，原发灶不大，很难确认，甚至胸片和CT仅显示为胸膜下的纤维条索增厚。有可能发生胸 水。剖胸后发现原发灶并不很大，但胸膜脏层和壁层已经布满黄豆、绿 豆大的小结节，此型为胸膜型肺癌。可考虑胸膜全肺切除术，如无根治 可能时，则考虑作原发灶姑息切除并尽量摘除壁层胸膜和脏层胸膜结节，尽量保留有功能的肺组织，或行化疗及支持治疗，此型病变的病理常为 低分化腺癌。 （7）肺沟瘤：为一种位于肺尖而向外发展破坏肋骨、椎骨并侵害臂丛神经的肺恶性肿瘤，也称为pancoast tumor。常见的症状是臂丛神经的炎性疼 痛、臂部和手部肌肉萎缩、Horner’s综合征、胸1~2肋骨后部和下颈上 胸椎骨骨质溶解破坏可引起严重的骨痛和活动功能障碍，骨质破坏严重 时可引起高位截瘫，以上症状群也称pancoast 综合征。X线胸片可见肺 尖部阴影，CT，最好是增强CT，可以显示肿瘤及其周围结构的关系， 协助诊断。 （二）肺癌的治疗学分类 从临床治疗角度出发，结合生物学特性可将肺癌分为两大类：小细胞肺癌和非 小细胞肺癌。 1.小细胞肺癌主要表现为神经内分泌特性，恶性程度高，生长快，较早出现淋 巴转移和血行播散，对化疗和放疗敏感； 2.大多数非小细胞肺癌缺乏神经内分泌特性，组织学上包括鳞癌、腺癌和大细 胞癌三大类，对化疗和放疗的敏感性明显低于小细胞肺癌。 3.非小细胞肺癌约占所有肺癌病例的80%~85%，小细胞肺癌占15%~20%。 （三）肺癌的组织学分类
肺鳞癌主要是由于支气管黏膜柱状上皮细胞受慢性刺激和损伤、纤毛丧失、基底细胞鳞状化生、不典型增生和发育不全，比较容易突变成癌。当肺鳞癌到了晚期时，随着病情的不断发展，患者症状表现也越来越多，而疼痛非常常见，常常令患者难以忍受，严重影响患者的生存质量以及治疗的信心和积极性，那肺鳞癌病人晚期为什么疼痛怎么办呢？ 疼痛是肺鳞癌晚期常见的症状表现，随着病情的发展逐渐加剧，给患者带来极大的痛苦。肺鳞癌晚期疼痛的出现是由多方面的原因造成的，肿瘤在生长过程中压迫神经，出现其他脏器组织的扩散转移以及治疗的损伤等。当出现疼痛症状时，可以采用三阶梯止痛法，根据患者的疼痛程度按阶梯用药，可以在短时间内看到明显的镇痛效果，但患者需要按时、按量的长期用药，容易出现不良反应，甚至会产生耐药性和依赖性，治标不治本。 对于肺鳞癌晚期患者来说，要想从根本上缓解疼痛，关键是要积极进行抗肿瘤的治疗，控制病情发展，并减轻其他治疗带来的损伤，提高患者生存质量。当肺鳞癌到了晚期时，手术切除的几率较低，放化疗虽然能控制病情，在一定程度上缓解疼痛症状，但是会产生一定的副作用，需要慎重考虑。中医治疗肺鳞癌副作用小，基本上不会损伤机体，像年龄大、身体弱、广泛转移的患者也能耐受。中医治疗重在治本，从患者的整体出发，能在一定程度上控制病情发展，还有助于调节机体内紊乱的环境，恢复气血、阴阳、脏腑功能的平衡，提高患者的免疫力和抵抗力，减轻患者痛苦，提高生存质量，延长生存时间。 中医治疗与阴阳、五行相结合，注重调节患者全身机制的平衡，提倡标本兼治，郑州希福中医肿瘤医院院长、希福抗癌团队首席专家、百年袁氏中医世家传人、《袁氏医方》继承人、三联平衡理论创始人、中华中医药学会肿瘤学会全国委员袁希福，通过长期的研究与总结，指出癌症的病机非常复杂，但主要病机可以简单地概括为三个字“虚、瘀、毒”。他强调:在治疗中仅着眼于局部是不够的，要想达到治疗目的，必须全面调理、重点用药，从而使人体达到自然状态下的阴阳平衡。就这样逐渐形成了他独特的中医抗癌三联平衡理论。 “三联”是指联系到肿瘤患者存在的元气亏虚、痰凝血淤、癌毒结聚三大基本病因病机，用药进行扶正补虚、消痰化淤、攻毒散结；“平衡”是指使患者气血、阴阳平衡。概括地说，就是联系到“虚”“淤”“毒”三大病因，以“扶正”“通淤”“排毒”辨证施治，达到调节人体阴阳、气血生理机能平衡的根本目的。如今，在该理论的指导用药下，众多肿瘤患者受益，如减轻了痛苦，延长了生命，甚至有部分患者实现了临床康复或长期带瘤生存。 部分参考案例： 案例1：马宏图（化名），男，右肺鳞癌，河南焦作人 2014年4月6日，马宏图因车祸到医院检查，发现肺部有阴影，后做了穿刺活检，确诊为右肺鳞癌。5月底，马宏图按照医生建议接受了手术切除，为了预防术后复发，又接受了4个疗程的化疗。一系列治疗下来，马宏图瘦了十几斤，而且食欲、精神非常差。由于他的姐夫也是肺癌，且在北京某医院做过手术、化疗，但还是与世长辞了。家人害怕他走上老路，于是到处打听其它的治疗办法，一次偶然的机会下，在同病房的食道癌病友那里打听到了郑州希福中医肿瘤医院的信息。 2014年6月6日，马宏图的家人到希福中医院代诊，开始中医治疗后，咳嗽、疼痛便较前减轻，双下肢无力缓解。服药半年后，复查病情基本已经稳定，2014年11月17日，马宏图开始进入巩固期治疗，每逢春初、秋末巩固两个月。
GeneDiagnostic, ZytoVision MET amplification status in therapy-na?ve adeno-and squamous cell carcinomas of the lung Schildhaus HU,Schultheis AM,Rüschoff J,et al. EXPERIMENTAL DESIGN: We evaluated the prevalence of increased MET gene copy numbers in693treatment-na?ve cancers by FISH,defined clear cutoff criteria,and correlated FISH results to MET IHC. RESULTS: Two thirds(67%)of lung cancers do not have gains in MET gene copy numbers,whereas3%show a clear-cut high-level amplification(MET/centromer7ratio≥2.0or average gene copy number per nucleus≥6.0or≥10%of tumor cells containing ≥15MET copies).The remaining cases can be subdivided into intermediate-(6%)and low-level gains(24%). Importantly,MET amplifications occur at equal frequencies in squamous and adenocarcinomas without or with EGFR or KRAS mutations. CONCLUSION: MET amplification is not a mutually exclusive genetic event in therapy-na?ve non-small cell lung cancer.Our data suggest that it might be useful to determine MET amplification(i)before EGFR inhibitor treatment to identify possible primary resistance to anti-EGFR treatment,and(ii)to select cases that harbor KRAS mutations additionally to MET amplification and,thus,may not benefit from MET inhibition.Furthermore,our study provides comprehensive epidemiologic data for upcoming trials with various MET inhibitors. 从未接受治疗的肺腺癌和鳞癌的MET扩增状态 试验设计： 我们针对693例未接受治疗的恶性肿瘤，用FISH（ZytoVision，德国蔡图微）方法，以明确的分界标准评估MET基因扩增状态，同时将FISH结果与MET IHC结果进行相关性比较。 结果： 2/3（67%）的肺癌患者无MET基因增多，而3%的患者显示出明显扩增（MET/CEN7≥2.0或细胞平均基因拷贝数≥6.0或有≥10%的细胞MET拷贝数≥15个）。其余样本可细分为中度（6%）和低水平增多（24%）。重要的是，MET扩增在无论是否有EGFR或KRAS突变的腺癌和鳞癌中发生频率相同。 结论： 在尚未接受治疗的非小细胞肺癌患者中，MET基因扩增并不是一个相互排斥性的基因改变。我们的数据提示，检测MET基因扩增可以：1）在使用EGFR抑制剂之前，以便预测抗EGFR治疗可能出现的耐受性，2）分捡出既有KRAS突变又有MET 扩增的病例，这种情况下病人可能不能从MET抑制治疗中获益。此外，我们的研究为将来多种MET抑制剂试验提供了综合的流行病学数据。
肺腺癌新分类 2011年伊始，国际肺癌研究学会、美国胸科学会、欧洲呼吸学会（IASLC、ATS、ERS）联手在《胸部肿瘤学杂志》上公布了关于肺腺癌的国际多学科分类新标准（J Thorac Oncol. 2011，6: 244–285）。 新分类方法的提出 新的肺腺癌分类标准首次提出了分别适用于手术切除标本、小活检及细胞学的分类方法。大约7 0%的肺癌是以小活检和细胞学为诊断依据的，因此新分类标准提供了较详细的针对小活检和细胞学标本的指引。 如果病理医生不能在光镜的基础上对肿瘤进行明确分类，则应该借助于免疫组化和（或）组织化学染色等来进一步分类，同时在病理报告中要注明分类是在进行免疫组化或组织化学染色的基础上得出的。应该尽可能地少用组织学类型不明确型NSCLC（NSCLC-NOS）这一术语。 此外，新分类标准对标本也有特定要求。不应在小活检或细胞学标本中作出AIS、MIA或大细胞癌的诊断。这是因为，此类诊断须在对肿瘤进行全面取材基础上得出。新分类还提出，对活检组织标本的统筹安排至关重要，尤其是对小活检和细胞学标本，应该提供尽可能多的、高质量的组织来进行分子研究。 新分类标准的概念更新 首先，新分类推荐不再使用细支气管肺泡癌（BAC）和混合型腺癌的名称，而代之以原位腺癌（a denocarcinoma in situ ，AIS)和微浸润腺癌（minimally invasive adenocarcinoma ，MI A）。AIS被定义为局限性，肿瘤细胞沿肺泡壁呈鳞屑样生长，无间质、血管或胸膜浸润的小腺癌（≤3 cm）。MIA则被定义为孤立性、以鳞屑样生长方式为主且浸润灶≤0.5 cm的小腺癌（≤3 cm）。AI S和MIA通常表现为非黏液型或极罕见黏液型亚型，这两类患者若接受根治性手术，则其疾病特异性生存率分别为100%或接近100%。 其次，浸润性腺癌可被分为以鳞屑样、腺泡样、乳头状、实性生长方式为主的亚型，推荐新增“微乳头状生长方式”亚型，因其与预后差相关。将原WHO分类中透明细胞腺癌、印戒细胞腺癌归入实性为主亚型。 再其次，浸润性腺癌的变异型包括浸润性黏液型腺癌（之前的黏液型BAC）、胶样型腺癌、胎儿型腺癌、肠型腺癌，取消原WHO分类中黏液性囊腺癌，新分类认为这只是胶样型腺癌局部形态学表现。肠型则是新提出的亚型，在形态学上要将其与消化道来源的腺癌进行鉴别。 最后，对浸润性腺癌提倡全面、详细的组织学诊断模式，而不再笼统地将其归为混合亚型。诊断模式举例：肺腺癌，以实性生长方式为主，10%呈腺泡样生长方式，5%呈乳头状生长方式；在之前WHO分类中，仅当肿瘤成分（某一特殊生长方式）所占比例达到10%时才被视为一种构成成分，而新分类推荐，只要达到5%就应该在诊断中进行描述。 新分类标准的临床理由 对于进展期NSCLC，应尽可能地将其细分为更明确的类型，如腺癌或鳞癌。理由如下：①应检测腺癌或NSCLC-NOS的表皮生长因子受体（EGFR）突变状态，因其能预测EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）疗效；②与鳞癌相比，腺癌是培美曲塞治疗有效、强有力的预测因子；③潜在致命性大出血可发生于接受贝伐珠单抗治疗的鳞癌患者。 分类标准中，有关病理学的内容有一些值得我们注意的改变：首次提出了分别适用于手术切除标本、小活检及细胞学的分类方法；概念的更新变动较大，如不再使用细支气管肺泡癌 （BAC）和混合型腺癌的名称，而代之以原位腺癌（AIS）和微浸润腺癌（MIA）的命名； 对浸润性腺癌提倡全面而详细的组织学诊断模式等。