第十二章抗菌药
本章只讨论磺胺类药物及抗菌增效剂；喹诺酮类抗菌药；抗结核药物。
一、磺胺类药物及抗菌增效剂
磺胺类药物为对氨基苯磺酰胺的衍生物，具有以下基本结构：
磺胺类药物在20世纪30年代发展很快，临床上应用的药物曾有20余种，40年代以后由于青霉素等抗生素的出现，磺胺类药物在化学治疗药物中的地位下降，但是磺胺类药物有抗菌谱广、疗效确切、可以口服，吸收较迅速等特点。与抗菌增效剂甲氧苄啶(Trimethoprim)合用可使抗菌作用增强。仍为比较常用的抗菌药。磺胺类药物作用机制的阐明，确立了抗代谢学说，为发展新药开辟了一条新途径。目前临床上使用较多的药物有磺胺嘧啶(Sulfadiazine)和磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole）。
（一）磺胺类药物作用机制
磺胺类药物作用机制有多种学说其中众所公认的Wood-Fields学说认为磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统对PABA利用，PABA是叶酸的组成部分，叶酸为微生物生长中必要物质，也是构成体内叶酸辅酶的基本原料。PABA在二氢蝶酸合成酶的催化下，与二氢蝶啶焦磷酸酯及谷氨酸或二氢蝶啶焦磷酸酯与对氨基苯甲酰谷氨酸合成二氢叶酸。再在二氢叶酸还原酶的作用下还原成四氢叶酸，为细菌合成核酸提供叶酸辅酶。
由于磺胺类药物分子大小及电荷分布和PABA及为相似，使得在二氢叶酸的生物合成中，可以取代PABA位置，磺胺类药物抑制二氢蝶酸合成酶，阻断了二氢叶酸的生物合成。二氢叶酸经二氢叶酸还原酶作用还原为四氢叶酸，后者进一步合成辅酶F。辅酶F为DNA合成中所必需的嘌呤、嘧啶碱基的合成提供一个碳单位。人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取四氢叶酸，因此，磺胺类药物不影响正常叶酸代谢，而微生物靠自身合成四氢叶酸，一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续，因此微生物对磺胺类药物敏感。
（二）磺胺嘧啶(Sulfadiazine)
化学名：4-氨基-N-2-嘧啶基苯磺酰胺
性质：
1．磺胺嘧啶为两性化合物，可在稀盐酸或氢氧化钠试液、氨试液中溶解。这是由于磺胺类药物分子中磺酰氨基上的氢，受磺酰基吸电子作用的影响易解离，显弱酸性。芳氨基显碱性的缘故。
2．磺胺嘧啶结构中有芳伯氨基，显芳香第一胺鉴别反应（重氮化-偶合反应）
3．磺胺嘧啶溶于稀氢氧化钠液中，与硫酸酮试液反应，生成黄绿色沉淀，放置后变为紫色。这是由于磺胺类药物分子中磺酰氨基上的氢原子具有酸性，与硫酸铜试液反应，生成难溶性有颜色的酮盐，各种磺胺类药物的酮盐颜色不同，可供鉴别。如与硝酸银溶液反应，可生成磺胺嘧啶银(Sulfadiazine Silver)为用于烧伤创面的磺胺药。
用途：对脑膜炎双球菌、肺炎链球菌等的抑制作用较强。能透过血脑屏障，可用于预防及治疗流行性脑炎。
（三）磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole）
化学名：4-氨基-N-(5-甲基-3-异噁唑基)苯磺酰胺，又名新诺明，SMZ 性质：与磺胺嘧啶相似，但其酮盐为草绿色沉淀。
用途：抗菌谱与磺胺嘧啶相近，抗菌作用较强。常与抗菌增效剂甲氧苄啶制成复方应用，临床用于尿路感染、呼吸道感染等。
（四）甲氧苄啶(Trimethoprim)
化学名：5-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]-2,4-嘧啶二胺甲氧苄啶为广谱抗菌药。它对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广泛的抑制作用。其作用机制为可逆性抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻，影响辅酶F
的形成，从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制。
与磺胺类药物制成复方合用，使细菌的叶酸代谢受到双重阻断，从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍，同时可减少对细菌的耐药性。
二、喹诺酮类抗菌药
（一）喹诺酮类药物的发展
第一代是以萘啶酸（Nalidixic acid）、吡咯酸（Piromidic acid）为代表的对革兰氏阴性菌有活性的药物，但抗菌谱窄，易形成耐药性，作用时间短，中枢副作用较大，现已少用。
第二代是以吡哌酸（Pipemidic Acid）和西诺沙星（Cinoxacin）为代表，虽然仅对革兰氏阴性菌药物显活性但其副作用较少，在体内较稳定，药物以原形从尿中排出。对尿路及肠道感染也有作用。
第三代喹诺酮类抗菌药为在喹诺酮的6位引入氟原子，使得此类药物具有良好的组织渗透性，药代动力学参数及吸收、分布代谢状况均佳。具有抗菌谱广，对革兰氏阴性菌和阳性菌及支原体、衣原体、军团菌及分枝菌都有明显的抑制作用，特别是对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌的抗菌作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素还强，临床上用于治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病，已经成为新一代的抗菌药物，其发展速度极快。较为有代表性的药物有诺氟沙星（Norfloxacin）、环丙沙星（Ciprofloxacin）、氧氟沙星(Ofloxacin)、左氟沙星(Levofloxacin)、依诺沙星（Enoxacin）、洛美沙星(Lomefloxacin)、培氟沙星（Pefloxacin）、氟洛沙星(Fleroxacin)、妥舒沙星(Tosufloxacin)、斯帕沙星(Sparfloxacin) 、妥美沙星(Tomefloxacin)、巴罗沙星(Balofloxacin)等。
现已证实喹诺酮类药物作用的靶点为DNA拓扑异构酶Ⅱ,又称回旋酶。
（二）诺氟沙星（Norfloxacin）
化学名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，又名氟哌酸
性质：
1．诺氟沙星分子结构母核为喹啉环，由于3位有羧基，7位有哌嗪基因此具有酸、碱两性，可溶于盐酸或氢氧化钠溶液中。
2．诺氟沙星在室温下较稳定，遇光分解颜色变深。
用途：为第三代喹诺酮类药物，用于敏感菌所致的泌尿道、肠道等感染性疾病
（三）环丙沙星（Ciprofloxacin）
化学名：1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，又名：环丙氟哌酸。临床以其盐酸盐一水合物制成片剂供口服，以其乳酸盐供注射用。性质稳定，但加热或光照可致分解。为第三代喹诺酮类药物，抗菌谱与诺氟沙星相似。
（四）氧氟沙星(Ofloxacin)
化学名：(±)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸，又名氟嗪酸。氧氟沙星为第三代喹诺酮类药物，结构中3位为手性碳原子，其左旋体称为左氟沙星(Levofloxacin)抗菌活性为氧氟沙星（消旋体）2倍。氧氟沙星主要用于革兰阴性菌所致的呼吸道、扁桃体、泌尿道等感染。
（五）依诺沙星（Enoxacin）
化学名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-(1-哌嗪基)-1,8-二氮萘-3-羧酸，又名氟啶酸。依诺沙星为第三代喹诺酮类药物，具有广谱抗菌活性，抗菌谱与氧氟沙星相似。
（六）喹诺酮类药物的构效关系
1． 3位羧基和4位羰基是活性必须基团，如果被其他取代基取代则活性消失。
2． 1位取代基对活性影响大，若为脂肪烃基取代，以乙基或乙基体积相近的取代基为好；若为脂环烃基取代，以环丙基最好；若为芳烃基取代，可以是苯基或其它芳烃基。
3． 5位以氨基取代最好。
4． 6，8位分别或同时引入氟原子，抗菌活性增大。
5． 7位引入五元或六元杂环，抗菌活性增大，以引入哌嗪环为最好。
三、抗结核药物
抗结核药物根据化学结构分为合成抗结核药和抗结核抗生素。
（一）合成抗结核药
合成抗结核药主要包括异烟肼(Isoniazid)、对氨基水杨酸钠(Sodium Aminosalicylate)、乙胺丁醇(Ethambutol)。
1．异烟肼(Isoniazid)
化学名：4-吡啶甲酰肼，又名雷米封（Rimifon）。
性质：
（1）异烟肼为无色结晶或白色的结晶性粉末，易溶于水，遇光渐变质。
（2）异烟肼结构中有肼基，与香草醛缩合生成黄色异烟腙。Mp228~231℃,熔融时同时分解。
（3）异烟肼结构中有肼基，肼基具有还原性，与氨制硝酸银试液反应，异烟肼被氧化，生成异烟酸铵，同时有黑色的金属银生成，并在试管壁上生成银镜。
（4）异烟肼在酸性溶液中与溴酸钾反应被氧化，生成异烟酸、溴化钾和氮气，此反应可用于含量测定。
（5）异烟肼分子中有酰肼结构，在酸性或碱性条件下，可水解生成异烟酸和肼。光、温度、pH、重金属离子等可使水解加速。游离肼的毒性大，变质后不可再供药用。
（6）异烟肼可与酮、铁、锌等离子络合，生成有色的螯合物，微量金属离子存在，可使异烟肼溶液变色，因此配置时需避免与金属器皿接触。用途：异烟肼对结核菌有良好的抗菌作用，为临床用的抗结核药。常需于其它抗结核药联合应用，可以增强疗效和减少耐药性。
2．对氨基水杨酸钠(Sodium Aminosalicylate)
化学名：4-氨基-2-羟基苯甲酸钠盐二水合物
性质：
（1）白色或类白色结晶或结晶性粉末，易溶于水。
（2）对氨基水杨酸钠在酸性条件下较易脱羧，生成间氨基酚，失去活性。
（3）对氨基水杨酸钠水溶液不稳定，露置日光下或遇热，脱羧生成间氨基酚，再被氧化生成棕色的联苯醌类化合物，颜色渐变深。
用途：抗结核药。需于其它抗结核药联合应用，可以增强疗效和减少耐药性。
3．盐酸乙胺丁醇(Ethambutol Hydrochloride )
化学名：(2R,2′R)-(+)-2,2′-(1,2-乙二基二亚氨基)-双-1-丁醇二盐酸盐
性质：
(1) 盐酸乙胺丁醇为白色结晶性粉末，略有引湿性，极易溶于水。
(2) 分子中有两个手性碳原子，因为分子的对称性，有右旋体、左旋体、和内消旋体三种旋光异构体。药用为其右旋体，右旋体的活性为消旋体的16倍。
(3) 盐酸乙胺丁醇水溶液，加硫酸铜试液，再加氢氧化钠试液，生成络合物显深蓝色。用途：盐酸乙胺丁醇为二线抗结核药，用于其它抗结核药治疗无效的病例，需于其它抗结核药联合应用，可以增强疗效和减少耐药性。
（二）抗结核抗生素
抗结核抗生素主要有氨基糖苷类的链霉素(Streptomycin)、卡那霉素(Kanamycin)、利福霉素(Rifamycins)、环丝氨酸(Cycloserin)、紫霉素(Viomycin)、卷曲霉素(Capreomycin)等。（链霉素(Streptomycin)、卡那霉素(Kanamycin)见抗生素章）。利福霉素(Rifamycins)是用链丝菌发酵产生的抗生素，其化学结构为大环内酰胺。天然的利福霉素抗菌作用弱，口服吸收差。目前临床上使用的利福霉素类药物是其半合成衍生物，例如利福平(Rifampicin)、利福定(Rifandin)、利福喷丁(Rifapentine)。利福平(Rifampicin, Rifampin)
化学名：3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基]-利福霉素，又名甲哌利福霉素。主要用于肺结核和其它结核病，也可用于麻风病等。
利福定(Rifandin)又名异丁哌利福霉素，抗菌谱与利福霉平相似，主要用于肺结核和其它结核病，也可用于麻风病等。利福喷丁(Rifapentine)又称环戊哌利福霉素，抗菌谱与利福霉平相似，与其它抗结核药联用，主要用于治疗结核病。
复习测试题见：仉文升、雷小平主编《药物应试指南》178～188页。
复习思考题
1．写出化学名为4-氨基-N-(5-甲基-3-异噁唑基)苯磺酰胺的磺胺类药物的药名及其化学结构式，与磺胺嘧啶相比两者在化学结构上有何不同？
2．磺胺嘧啶及磺胺甲噁唑为什么均具有酸碱两性？
3．甲氧苄啶的结构中含有那种杂环，简述其作用机理，为什么常与磺胺甲噁唑合用？
4．第三代喹诺酮类抗菌药的化学结构与第一代、第二代相比有何特点？指出结构改变对活性的影响。写出三例常用的第三代喹诺酮类药物结构式。
5．写出化学名为4-吡啶甲酰肼，又名雷米封（Rimifon）的抗结核药药名及其结构式。从其结构说明其稳定性。
6．写出盐酸乙胺丁醇的化学结构式，指出其结构中是否含有手性碳原子？以那种异构体供药用？
7．利福平(Rifampicin)、利福定(Rifandin)、利福喷丁(Rifapentine)是那种抗生素的半合成衍生物，临床上的主要用途什是么？
抗菌药和抗真菌药 欧阳光明（2021.03.07） （Antimicrobial and Antifungal Agents） 基本要求 第一节磺胺类药物及抗菌增效剂 （Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synerists） 磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元，从发现、应用到作用机制学说的建立，只有十几年的时间。尤其是作用机制的阐明，开辟从代谢拮抗寻找新药的途径，推动药物化学的发展。通过对其副作用的研究，又发现了利尿药和降血糖药。 目前临床上使用频率对高的磺胺药物是磺胺嘧啶(Sulfadiazine)和磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazol），关于其作用机理为磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统PABA利用，PABA是叶酸的组成部分，叶酸为微生物生长中必要物质，也是构成体内叶酸辅酶的基本原料。PABA在二氢叶酸合成酶的催化下，与二氢蝶啶焦磷酸酯及谷氨酸或二氢蝶啶焦磷酸酯与对氨基苯甲酰谷氨酸合成二氢叶酸。再在二氢叶酸还原酶的作用下还原成四氢叶酸，为细菌合成核酸提供叶酸辅酶。由于磺胺类药物和PABA这种类似性，使得在二
氢叶酸的生物合成中，磺胺类药物可以取代PABA位置，生成无功能的化合物，妨碍了二氢叶酸的生物合成。二氢叶酸经二氢叶酸还原酶作用还原为四氢叶酸，后者进一步合成辅酶F。辅酶F为DNA合成中所必需的嘌呤、嘧啶碱基的合成提供一个碳单位。人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取四氢叶酸，因此，磺胺类药物不影响正常叶酸代谢，而微生物靠自身合成四氢叶酸，一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续，因此微生物对磺胺类药物都敏感。本机理开辟了抗代谢学说，所谓代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用，或掺与生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成（Lethal Synthesis），从而影响细胞的生长。抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理（Bioisosterism）。代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药物等设计中。 甲氧苄啶（Trimethoprim）是在研究5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类化合物对二氢叶酸还原酶的抑制作用时发现的广谱抗菌药。它对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广泛的抑制作用。其作用机制为可逆性抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻，影响辅酶F的形成，从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制。与磺胺类药物联
抗菌药和抗真菌药 Antimicrobial and Antifungal Agents ) 基本要求 第一节 磺胺类药 物及抗菌增 效剂 Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synerists ) 作用。其作用机制为可逆性 抑制二氢叶酸还原 酶，使二氢叶酸还 原为四氢叶酸的过 程受阻， 影响辅酶 F 的形成，从而影响微生物 DNA 、RNA 及 蛋白质的合成，使其 生长繁殖受到抑制 。 与磺胺类药物联用 ，使细菌代谢受到 双重阻断 ，从而使其抗菌作 用增强数倍至数十 倍， 同时 ， 使对细菌的耐药性减少。甲 氧苄氨嘧啶的 4- 位甲氧基取代的衍生物也具有 抗菌活性。 通过对大量磺胺类药物的结 构与活性的研究， 总结出其活性与结 构关系： 1. 氨基与磺酰氨基在苯环上必 须互为对位，邻位 及间位异构体均无 抑菌作用。 2. 苯环被其 它环替代 时或在 苯环上 引入其它 基团时 将都使 抑菌作用 降低或 完全失 去抗 菌活性。 3. 以其它与 磺酰氨基 类似的 电子等 排体替代 磺酰氨 基时， 多数情况 下均使 抗菌作 用基 本减弱。 磺胺类药物的发现，开创 只有十几年的时间。尤其是 了化学治疗的新纪 元，从发现、应用到 作用机制学说的建 立， 作用机制的阐明， 开辟从代谢拮抗寻 找新药的途径，推 动药物化 的研究，又发现了 利尿药和降血糖药 。 学的发展。通过对其副作用 目 前 临 床 上 使 用 频 率 对 高 的 磺 胺 药 物 是 磺 胺 嘧 啶 (Sulfadiazine) 和 磺 胺 甲 噁 唑 (Sulfamethoxazol )，关于其作用机理为磺 胺类药物能与细菌生长所必 需的对氨基苯甲酸 (PABA )产生 竞争性拮抗，干扰了细 菌的酶系统 PABA 利用， 酸为微生物生长中必要物质 的催化下，与二氢蝶啶焦磷 氢叶酸。再在二氢叶酸还原 ，也是构成体内叶 酸酯及谷氨酸或二 酶的作用下还原成 酸辅酶的基本原料 PABA 是叶酸 的组成部分，叶 。 PABA 在二氢叶 酸合成酶 氢蝶啶焦磷酸酯与 四氢叶酸，为细菌 对氨基苯甲酰谷氨 酸合成二 合成核酸提供叶酸 辅酶。由 于磺胺类 药物和 PABA PABA 位置，生成无功能的 酶作用还原为四氢叶酸，后者进 碱基的合成提供一个碳单位 磺胺类药物不影响正常叶酸 这 种类似性 ，使得 在二氢 叶酸的 生物合 化合物，妨碍了二 步合成辅酶 氢叶酸的生物合成 F 。辅酶 F 为 DNA 成中， 磺胺类 药物可 以取代 。二氢 叶酸经二氢 叶酸还原 合成中所必 需的嘌呤、嘧啶 不能继续，因此微生物对磺 设计与生物体内基本代谢物 。人体作为微生物 代谢，而微生物靠 胺类 药物都敏感。 的结构有某种程度 的宿主，可以从食 自身合成四氢叶酸 物中摄取四氢叶酸 ，一旦叶酸代谢受 谢学说，所谓代谢 与基本代谢物竞争 ，因此， 阻，生命 拮抗就是 性或干扰 本机理开辟了抗代 相似的化合物，使 或掺与生物大分子的合成之中形成伪 生物大分子，导致致死合成 基本代谢物的被利用 ， ( Lethal Synthesis )， 从 而 影 响 细 胞 的 生 长 。 抗 代 谢 物 的 设 计 多 采 用 生 物 电 子 等 排 原 理 ( Bioisosterism )。代谢拮 抗概念已广泛应用 于抗菌、抗疟及抗 癌药物等设计中。 甲氧苄啶( Trimethoprim ) 是在研究 5-取代苄基 -2 ， 4-二氨基嘧啶类化合物对二氢叶 酸 还原酶的抑制作用时发现的 广谱抗菌药。它对 革兰氏阳性菌和革 兰氏阴性菌具有广 泛的抑制
天然的抗生素 β-内酰胺类抗生素 抑制细胞粘肽合成酶，阻断细胞细胞壁粘肽合成。 抗菌机理相同 （1）通过竞争细菌的粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白，抑制细胞壁的粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌体内，使细菌肿胀、破裂、死亡； （2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。 青霉素对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用； 敏感菌株包括G+菌、G-球菌及螺旋体，属窄谱抗生素。 1、G+球菌：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌（除金葡菌以外）等 2、G+杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌、厌氧破伤风菌、难辨梭菌、产气夹膜杆菌、丙酸杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等 3、G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌、流感杆菌与百日咳杆等 4、螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体等 5、放线菌 但对大多数的G-杆菌无效，对金葡菌产生的 _内酰胺酶不稳定 大环内酯类 抗菌机制为通过与敏感细菌核蛋白体的50S亚基结合，主要抑制肽酰基—tRNA由A位移向P位，抑制移位酶，阻碍肽链延长，抑制敏感细菌蛋白质合成，发挥抑菌或杀菌作用。 抗菌谱 抗菌谱和抗菌活性基本相似，主要对需氧G+菌、G-球菌、厌氧球菌及军团菌属、支原体属、衣原体属有良好作用，仅作用于分裂活跃的细菌，属生长期及抑菌剂。 林可胺类抗生素 药理作用 抗菌谱与红霉素略窄，其最大特点是对厌氧菌有良好的抗菌活性，如消化链球菌、破伤风梭菌、产气荚膜芽胞杆菌以及大多数放线菌均对本类抗生素敏感。对G+菌如葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌等有较强作用，对支原体亦有作用，对G-菌无效。 氨基糖苷类 作用机理 1）阻碍细菌蛋白质的合成2）使胞膜缺损通透性增加 抗菌谱： 较广，对多数G-杆菌有强大的抗菌作用，低浓度抑菌，高浓度杀菌；绿脓杆菌、耐青霉素金葡菌对其中某些品种亦敏感；对G-球菌如淋球菌、脑膜炎球菌的作用较差。 四环素类抗生素 机理：本类药物为快速抑菌剂，抑制细菌的生长繁殖。 抗菌谱： 属于碱性广谱抗生素，对G+、G-菌均有作用，对立克次体、支原体、衣原体、螺旋体、放线菌、原虫（球虫、阿米巴原虫）等亦有抑制作用。 不良反应 1）局部刺激 2）二重感染 3）静注时偶见过敏反应 4）影响骨牙生长。
远程药学专升本药物化学平时作业（抗菌药和抗真菌药） 参考答案 、写出下列药物的化学结构或名称、结构类型及其临床用途 1磺胺甲恶唑 3诺氟沙星 ^rx^CONHNH ? 「￥ 吡啶类 抗结核病药物 5盐酸乙胺丁醇 CH 2OH CH 2OH CH 3CH 2CHNHCH 2CH 2NHCHCH 2CH 3 2 HCl 6咪康唑 喹啉羧酸类 抗菌药 姓名 ---------- 学号 ----------------- 成绩 ------- 磺胺类 抗菌作用 H 3C0 NH 2 嘧啶类 磺胺类药物抗菌增效剂 合成类抗结核病药物 H 3C0
Cl 7氟康唑 N 1N N H Cl Cl OH COOH 咪唑类抗真菌药 三氮唑类抗真菌药 N NH- \ N 磺胺嘧啶磺胺类抗菌药 环丙沙星喹啉羧酸类抗菌药
、写出下列药物的结构通式 1磺胺类抗菌药 R 三、 名词解释： 1. 抗菌药：是一类抑制或杀灭病原微生物的药物，如磺胺类药物、喹诺酮 类药 物。 2 ?抗结核药：是指对结核杆菌有抑制或杀灭作用，用于治疗各种类型结核 病的 化合物，分抗生素类与合成类，如异烟肼。 四、 选择题： 1、 磺胺类药物从作用机理而言，与叶酸合成中的哪个物质结构类似 （C ） A ?对羟基苯甲酸 B.对羟基苯甲酸钠 C.对氨基苯甲酸 D 、对氨基水杨酸 2、 以下哪个不属于第三代喹诺酮类抗菌药物 （C ） A ?诺氟沙星 B.环丙沙星 C.西诺沙星 D 、左氟沙星 3、 诺氟沙星的母核称为：（D ） A 、萘啶 B.吡啶并嘧啶 C.噌啉 D.喹啉 4、 以下哪个叙述不符合异烟肼 （C ） A 中国药典规定检查有毒杂质游离肼 B 可以和硝酸银反应生成银 C 可以与三氯化铁试剂反应呈紫色 D 分子中没有手性碳原子 5、 以下属于三氮唑类抗真菌药的是 （D ） A 克霉唑 B 酮康唑 C 两性霉素B D 氟康唑 6 以下哪个是深部抗真菌的首选药物 （C ） A 磺胺嘧啶 B 酮康唑 C 氟康唑 D 硫康唑 F O CH 3 COOH 左氟沙星喹啉羧酸类抗菌药 R 2NH SO 2NH — R i COOH N 2喹诺酮类抗菌药 O
人工合成抗菌药 重点：喹诺酮类抗菌作用机制、临床应用、TMP与SMZ的协同抗菌机制及临床应用。一、喹诺酮类药物 第一代：萘啶酸第二代：吡哌酸。仅用于泌尿道和肠道感染 第三代：氟喹诺酮类主流药第四代：新氟喹诺酮类—“呼吸道喹诺酮类药物” 【药理作用】 1.抗菌谱广，杀菌作用强，对G+、G-、铜绿假单胞菌、结核、支原体、衣原体、厌氧菌、军团菌等各种菌均有作用。 2.药动学特性好：吸收迅速完全，分布广，浓度高，可杀菌，t1/2长。 3.细菌对本类药物与其他抗菌药物之间无交叉耐药性。 4.临床应用广：呼吸道、尿路、骨关节及皮肤软组织。 5.不良反应少、轻微：恶心、光敏性皮炎和骨关节病。 【抗菌作用机制】 1.抑制DNA回旋酶:这是该类药物抗革兰阴性菌的主要机制。通过形成DNA回旋酶-DNA-喹诺酮三元复合物，抑制回旋酶切口和封口功能，从而阻止DNA复制。此类药物对人体内的拓扑异构酶II影响较小。 2.抑制拓扑异构酶IV(解链酶) :这是该类药物抗革兰阳性菌的主要机制。喹诺酮通过抑制其解旋活性，干扰DNA复制。 3.其他：诱导DNA错误复制及抗生素后效应等。 【耐药机制】交叉耐药，故两种喹诺酮药不能交替使用。与其他类别药无交叉耐药。 1.酶与药物亲和力下降； 2.细菌细胞膜孔蛋白通道改变或缺失，使细菌对药物的通透性降低，进入菌体的药物减少； 3.药物外排增加。 【临床应用】 1.泌尿生殖道感染：首选环丙沙星、氧氟沙星、β-内酰胺；铜绿假单胞菌：环丙沙星 2.呼吸道：耐青霉素肺炎链球菌：左氧氟沙星、莫西沙星与万古霉素联用；代替大环内酯类治疗支原体、衣原体肺炎、军团病。 3.肠道与伤寒：志贺菌痢疾、胃肠炎、伤寒、副伤寒 4.旅行性腹泻 【不良反应】胃肠反应、中枢神经系统毒性：CNS兴奋表现、皮肤反应及光敏反应、幼年动物软骨组织损害、肝、肾功能损害、跟腱炎、心脏毒性 常用药物： 诺氟沙星(norfloxacin)：用于泌尿系和肠道感染。 环丙沙星(ciprofloxacin)：应用广，是体外抗菌活性最强的药物，用于革兰阴性菌、耐药菌株感染。 氧氟沙星(ofloxacin)和左氧氟沙星（左旋体）：用于全身感染左氧氟沙星活性更强，不良反应更小。 二、磺胺类药物（对氨基苯磺酰胺衍生物）广谱抑菌药。曾广泛应用于临床，不良反应使应用受限。 1.用于全身感染的磺胺类（易吸收）：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲恶唑(SMZ)。 2.用于肠道感染的磺胺类（难吸收）：柳氮磺吡啶(sulfasalazine，SASP) 治疗非特异性结肠。 3.外用磺胺药：磺胺嘧啶银(SD-Ag)用于烧伤、创伤伴铜绿感染。磺胺醋酰(SA-Na) 用于眼部感染。 【抗菌作用机制】磺胺类药物结构与对氨基苯甲酸（PABA）相似，与PABA竞争菌体二氢
抗菌药和抗真菌药Newly compiled on November 23, 2020
抗菌药和抗真菌药 （Antimicrobial and Antifungal Agents） 基本要求 第一节磺胺类药物及抗菌增效剂 （Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synerists）磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元，从发现、应用到作用机制学说的建立，只有十几年的时间。尤其是作用机制的阐明，开辟从代谢拮抗寻找新药的途径，推动药物化学的发展。通过对其副作用的研究，又发现了利尿药和降血糖药。 目前临床上使用频率对高的磺胺药物是磺胺嘧啶(Sulfadiazine)和磺胺甲恶唑（Sulfamethoxazol），关于其作用机理为磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统PABA利用，PABA是叶酸的组成部分，叶酸为微生物生长中必要物质，也是构成体内叶酸辅酶的基本原料。PABA在二氢叶酸合成酶的催化下，与二氢蝶啶焦磷酸酯及谷氨酸或二氢蝶啶焦磷酸酯与对氨基苯甲酰谷氨酸合成二氢叶酸。再在二氢叶酸还原酶的作用下还原成四氢叶酸，为细菌合成核酸提供叶酸辅酶。由于磺胺类药物和PABA这种类似性，使得在二氢叶酸的生物合成中，磺胺类药物可以取代PABA 位置，生成无功能的化合物，妨碍了二氢叶酸的生物合成。二氢叶酸经二氢叶酸还原酶作用还原为四氢叶酸，后者进一步合成辅酶F。辅酶F为DNA合成中所必需的嘌呤、嘧啶碱基的合成提供一个碳单位。人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取四氢叶酸，因此，磺胺类药物不影响正常叶酸代谢，而微生物靠自身合成四氢叶酸，一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续，因此微生物对磺胺类药物都敏感。本机理开辟了抗代谢学说，所谓代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用，或掺与生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成（Lethal Synthesis），从而影响细胞的生长。抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理（Bioisosterism）。代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药物等设计中。 甲氧苄啶（Trimethoprim）是在研究5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类化合物对二氢叶酸还原酶的抑制作用时发现的广谱抗菌药。它对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广泛的抑制作用。其作用机制为可逆性抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻，影响辅酶F的形成，从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制。与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断，从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍，同时，使对细菌的耐药性减少。甲氧苄氨嘧啶的4-位甲氧基取代的衍生物也具有抗菌活性。
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抗菌药和抗真菌药 （Antimicrobial and Antifungal Agents） 基本要求 第一节磺胺类药物及抗菌增效剂 （Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synerists）磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元，从发现、应用到作用机制学说的建立，只有十几年的时间。尤其是作用机制的阐明，开辟从代谢拮抗寻找新药的途径，推动药物化学的发展。通过对其副作用的研究，又发现了利尿药和降血糖药。 目前临床上使用频率对高的磺胺药物是磺胺嘧啶(Sulfadiazine)和磺胺甲恶唑（Sulfamethoxazol），关于其作用机理为磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统PABA利用，PABA是叶酸的组成部分，叶酸为微生物生长中必要物质，也是构成体内叶酸辅酶的基本原料。PABA在二氢叶酸合成酶的催化下，与二氢蝶啶焦磷酸酯及谷氨酸或二氢蝶啶焦磷酸酯与对氨基苯甲酰谷氨酸合成二氢叶酸。再在二氢叶酸还原酶的作用下还原成四氢叶酸，为细菌合成核酸提供叶酸辅酶。由于磺胺类药物和PABA这种类似性，使得在二氢叶酸的生物合成中，磺胺类药物可以取代PABA位置，生成无功能的化合物，妨碍了二氢叶酸的生物合成。二氢叶酸经二氢叶酸还原酶作用还原为四氢叶酸，后者进一步合成辅酶F。辅酶F为DNA合成中所必需的嘌呤、嘧啶碱基的合成提供一个碳单位。人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取四氢叶酸，因此，磺胺类药物不影响正常叶酸代谢，而微生物靠自身合成四氢叶酸，一旦叶酸
第三十八章 抗菌药物概论 基本要求 重点难点 讲授学时 内容提要 1.1掌握①抗菌药物的常用术语；②抗菌药物的作用机制；③细菌耐药性。 1.2熟悉抗菌药物合理应用原则。 2 重点难点 [TOP] 2.1 重点 抗菌药物的常用术语；抗菌药物的作用机制。 细菌耐药性。 1. 抗菌药 能抑制或杀灭细菌，用于预防和治疗细菌性感染的药物。抗菌药包括人工 合成抗菌药（喹诺酮类等）和抗生素。 2. 抗生素 是微生物（细菌、真菌和放线菌属）的代谢产物，分子量较低（ <5000）, 低浓度时能杀灭或抑制其他病原微生物。抗生素包括天然抗生素和人工半合成抗生素两类。 3?抗菌谱 抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围。 4?抗菌活性药物抑制或杀灭细菌的能力。可用体内和体外两种方法测定。 5. 抑菌药（bacteriostatic drugs ） 是指仅具有抑制细菌生长繁 殖而无杀灭细菌作用的 抗菌药物。 6. 杀菌药（bactericidal drugs ） 是指不但具有抑制细菌生长、繁殖的作用而且具有杀 灭细菌作用的抗菌药物，如青霉素类、头孢菌素类、氨基苷类等。 7. 最低抑菌浓度（MIC ） 药物能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度。 &最低杀菌浓度（MBC ） 药物能够杀灭培养基内细菌的最低浓度。 3讲授学时 [TOP] 抗菌药物的基本概念
9．化疗指数一般可用动物实验的LD 50/ED 50或LD 5/ED 95的比值表示。 10．抗菌后效应将细菌暴露于浓度高于MIC 的某种抗菌药后，再去除培养基中的抗菌药，去除抗菌药后的一定时间范围内细菌繁殖不能恢复正常，这种现象称为抗菌后效应或抗生素后效应。 11．首次接触效应( first expose effect ) 是抗菌药物指在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间(数小时)以后，才会再起作用 第二节各类抗菌药物的作用机制 1. 化疗药物对病原体的作用，主要是与干扰病原体的生化代谢过程，影响病原体的结构与功能。 2. 抗菌药物作用机制以及主要作用的药物 (1)干扰细菌细胞壁的合成： 3 -内酰胺类抗生素。 (2)损伤细菌细胞膜及其功能：多肽类抗生素中的多黏菌素B、多黏菌素E,多烯类抗生素的两性霉素B、制霉菌素。 (3)影响细菌蛋白质的合成：①影响核糖体循环多个环节：氨基苷类抗生素；②抑制 核糖体30s 亚基功能：四环素类抗生素；③抑制核糖体50s 亚基功能：氯霉素、林可霉素类、大环内酯类抗生素。 (4)影响细菌体内叶酸和核酸的代谢合成：①影响细菌的叶酸代谢：磺胺类药物；② 抑制细菌的核酸合成：喹诺酮类抗菌药，利福平。 第三节细菌的耐药性 耐药性分为固有耐药性 (天然耐药性) 与获得耐药性两种。固有耐药性是指基于药物作用机制的一种内在的耐药性。获得耐药性是指某种细菌对某种抗菌药不具有固有耐药性，其耐药基因是后天获得的。使用抗菌药是形成获得耐药性的重要原因之一，也是抗菌药物临床应用中的一个严重问题。 1．获得耐药性的几种表现 (1)产生灭活酶，水解酶：3 -内酰胺酶使3 -内酰胺类抗生素耐药。 ( 2)产生合成酶氨基苷类抗生素钝化酶，氯霉素乙酰转移酶。 (3)抗菌药物作用靶位的改变：青霉素结合蛋白(PBPs)改变导致对3 -内酰胺类抗生 素的亲和力下降。 （4）细菌胞浆膜通透性改变：多黏菌素类抗生素难通过革兰阳性球菌的细胞壁。
第二章合成抗菌药能抑制或杀灭病源性微生物的药物 包括喹诺酮类、磺胺类两类 第一节喹诺酮类抗菌药 一、结构分类 一个通式，三种结构类型 一个通式，三种结构类型，结构特点 如何掌握这个考点？ 1、掌握通式的结构特征A环 2、各类的基本母核区别B环 1、萘啶羧酸类 B环：吡啶环 2、吡啶并嘧啶羧酸类
B环：嘧啶环 3、喹啉羧酸类 二、理化性质和毒性 喹诺酮药物共同性质 如何掌握这个考点？ 1、掌握各类药物化学结构通式的特点 2、结构的基本母核以及有什么取代基 3、这些结构特征决定了药物的基本理化性质（通性） 4、这些结构特征对药物的稳定性、使用过程有什么影响以诺氟沙星为例
（1）3位羧基 酸性，可溶于碱（成盐） （2）4位酮基 （3）7位哌嗪 碱性，可溶于酸（成盐） 诺氟沙星 （1）酸碱两性（羧基，哌嗪）在酸碱中均溶解 （2）3位羧基和4位酮基易和金属离子（钙、镁、铁、锌）等形成螯合物，降低活性，同时也使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。 理化性质和毒性（其他类似物举一反三） （3）光照分解（产生光毒性，用药期间避免日晒）；光照3位脱羧（产物无活性） （4）7位哌嗪杂环分解，7位哌嗪增加中枢毒性 （5）8位有F，有光毒性
三、喹诺酮药物代谢特点：代谢是考点 （补充知识）药物代谢：在酶的作用下，将药物转变成极性分子，再排出体外的过程，称为代谢。药物代谢的主要反应有：氧化、还原、水解、结合等 1、3位羧基与葡萄糖醛酸结合反应 2、哌嗪3’位氧化成羟基，进一步氧化成酮 四、喹诺酮药物代表药 如何掌握这个考点？ 1、共5个代表药 2、掌握诺氟沙星（代表该类药物共同的特点） 3、取代基的区别 4、各自的特殊性 1、盐酸诺氟沙星
SO 2NH N H 2N 抗菌药和抗真菌药测试题 一、 A 型选择题 1. 最早发现的磺胺类抗菌药为 A. 百浪多息 B. 可溶性百浪多息 C. 对乙酰氨基苯磺酰胺 D. 对氨基苯磺酰胺 E. 苯磺酰胺 2. 复方新诺明是由 A. 磺胺醋酰与甲氧苄啶组成 B. 磺胺嘧啶与甲氧苄啶组成 C. 磺胺甲噁唑与甲氧苄啶组成 D. 磺胺噻唑与甲氧苄啶组成 E. 对氨基苯磺酰胺与甲氧苄啶组成 3. 能进入脑脊液的磺胺类药物是 A. 磺胺醋酰 B. 磺胺嘧啶 C. 磺胺甲噁唑 D. 磺胺噻唑嘧啶 E. 对氨基苯磺酰胺 4. 磺胺嘧啶的那种碱金属盐可用于治疗绿脓杆菌 A. 钠盐 B. 钙盐 C. 钾盐 D. 铜盐 E. 银盐 5. 甲氧苄啶的化学名为 A. 5-[[3，4，5- trimethoxyphenyl]methyl]-2，6-pyrimidinediamine B. 5-[[3，4，5- trimethoxyphenyl]methyl]-4，6-pyrimidinediamine C. 5-[[3，4，5- trimethoxyphenyl]methyl]-2，4-pyrimidinediamine D. 5-[[3，4，5- trimethoxyphenyl] ethyl]-2，4-pyrimidinediamine E. 5-[[3，4，5- trimethyphenyl]methyl]-2，4-pyrimidinediamine 6. 磺胺嘧啶的化学名为 A.5-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamide B. 4-Amino-N-4-pyrimidinylbenzenesulfonamide C. 3-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamide D. 4-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamide E. 4-Amino-N-2-pyridinylbenzenesulfonamide 7. 的名称为 A. Sulfadiazine B. Sulfsmethoxazole C. Sulfathiazole D. Sulfacetamide E. sulfamethoxypyridazine
常见抗真菌药物比较 编辑版word
表1，常见抗真菌药物抗菌谱比较 1、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、棘白菌素、多烯类抗菌谱摘自于第39版桑福德抗微生物治疗指南，咪康唑、丙烯胺类抗菌谱搞自于产品说明书； 2、-无活性；±可能有活性；+有活性，三线治疗（至少临床有效）；++有活性，二线用药（临床作用稍差）；+++有活性，一线用药（临床常常有效）； 3、棘白菌素类、伏立康唑、多烯类尿中浓度很低； 表2，真菌药物不良反应比较 编辑版word
抗真菌药物严重不良反应汇总（不良反应分系统排序） 胃肠道反应： 特比奈芬>咪康唑>两性霉素B >两性霉素B脂质体>伊曲康唑>伏立康唑、氟康唑>米卡芬净、卡泊芬净肝功能不良反应： 两性霉素B >两性霉素B脂质体>卡泊芬净、米卡芬净>伊曲康唑>伏立康唑>氟康唑 编辑版word
米卡芬净说明书中黑框警告：有严重肝损害的报道，有导致肝脏肿瘤的潜在风险。肾功能不良反应： 两性霉素B >两性霉素B脂质体>伊曲康唑>伏立康唑>氟康唑>卡泊芬净、米卡芬净表3，真菌药代动力学比较 编辑版word
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备注：该表格数据来源于各产品说明书 与细菌感染性比较，侵袭性真菌感染发病隐匿、不易诊断，抗真菌治疗目标性差，合理使用抗真菌药物已经成为临床严峻的挑战。临床医师需要加强对侵袭性真菌感染的关注，掌握不同类别抗真菌药物特点，合理使用。 临床可供使用的治疗侵袭性真菌感染的药物有如下几类，各自特点不同，需要注意选择。 两性霉素B及其脂类制剂 两性霉素B是最早应用于临床的治疗侵袭性新型真菌感染药物，其普通制剂为去氧胆酸盐，不良反应明显。近年来开发的两性霉素B脂制剂安全性明显提高，成为临床重要的侵袭性真菌感染治疗药物。这些制剂包括两性霉素B脂质复合体、两性霉素B胶质分散体、两性霉素B脂质体。 编辑版word
综述 Revie w 抗真菌药伊曲康唑的临床药理学研究进展 Advance i n search for cli n i ca l pharmacology on an ti fuga l drug of itraconazole 收稿日期:2008-06-05修回日期:2008-10-25 作者简介:陈江飞(1979-),男,主管药师,主 要从事临床药学工作 通讯作者:陈江飞 Tel:(0574)87085157E 2mail:chenjiangfei@1631com 陈江飞1,苗彩云2,朱素燕1 ,胡毅坚 1 (11宁波市第一医院药剂科,浙江宁波 315010;21宁波市妇女儿童医院药剂科,浙江 宁波 315012) CHE N J iang 2fei 1 ,M I A O Cai 2yun 2 ,ZHU Su 2yan 1 ,HU Yi 2jian 1 (11D epart m en t of Pha r m acy,N ingbo N o 11Hospita l,N ingbo 315010,Zhe 2jiang P rovince,China;21D epart m ent of Phar m acy, N ingbo W o m en and Children p s Hospital,N ingbo 315012,Zhejiang P rovince,China ) 摘要: 伊曲康唑为三唑类抗真菌药物,对浅表真菌、深部真菌感染均有显著疗效,毒副作用小,临床应用广泛。本文对其在人体内的吸收、分布、代谢、排泄特征及临床研究作一综述。 关键词:伊曲康唑;抗真菌药;药代动力学 中图分类号:R96911;R97815 文献标识码:A 文章编号:1001-6821(2009)02-0153-05 Abstract: Itraconaz ole,as one of the triz ole antifugal drug,is notably effective on superficial and deep fungal infecti on,and widely used f or br oad 2s pectru m antibacterial with little side effect 1This article revie ws the phar macokinetic characters and clinical research of itraconaz ole 1Key words:itraconaz ole;antifugal drug;phar macokinetics 伊曲康唑(itraconaz ole )为三唑类广谱抗真菌药,由美国强生公司研制,分子式为C 35H 38Cl 2N 8O 4,不溶于水,分子结构中有3个手性中心,是由4种异构体按1∶1∶1∶1组成的消旋体混合物。目前临床所用的伊曲康唑剂型有胶囊剂、口服液和注射液,后2种剂型以羟丙基2β2环糊精为增溶剂,包裹亲脂性的伊曲康唑制成。1992年9月,伊曲康唑胶囊获F DA 批准,在美国上市;次年在我国上市;口服液、注射液分别于1997年和1999年,在美国上市;并于2003-2004年,进入中国,在中国上市。10多年来,已经广泛用于治疗多种真菌感染性疾病。伊曲康唑作用机制与酮康唑类似,通过干扰真菌细胞膜的重要成分麦角甾醇的合成而发挥抗真菌作用,可用于浅表真菌感染及深部真菌引起的系统感染,包括皮肤癣菌、念珠菌、曲霉菌、组织胞浆菌、着色真菌、芽生菌、球孢子菌等,由于其良好的疗效和低毒性,在临床上发挥重要作用。1 药代动力学111 吸收 伊曲康唑胶囊在健康志愿者口服达峰时间(T max )为2～5h,绝对生物利用度约为55%,具有剂量依赖的非线性饱和药代动力学行为, 见下表[1] 。伊曲康唑有弱碱性(pKa =317),仅在低pH 条件下解离溶解,因此必需在胃酸中溶解和吸收,在禁食状态或胃酸减少病人 中,吸收降低 [2] 。H 2受体拮抗剂雷尼替丁,可抑制胃酸分泌,使pH 升高,导致伊曲康唑生物利用度降低约50%;而与酸性饮料(如可乐)同服,可提高生物利用度[3] ;质子泵抑制剂奥美拉唑分别降低伊 曲康唑药时曲线下面积(AUC )和达峰浓度(C max )64%、66%[4] 。伊曲康唑为不溶于水的亲脂性药物,其溶解度是吸收的限速步骤,食物
药物化学-化学治疗药习题及部分答案
第 九 章 化学治疗药 自测练习 一、 项选择题： 9-1、环丙沙星的化学结构为A A. N N O O OH F B. N N O O OH F F NH 2HN C. N N O O OH F O HN D. N N O OH F O N H O E. N N O OH F O CH 3F N 9-2、在下列喹诺酮类抗菌药物中具有抗结核作用的药物是C A. 巴罗沙星 B. 妥美沙星 C. 斯帕沙星 D. 培氟沙星 E. 左氟沙星 9-3、下列有关喹诺酮类抗菌药构效关系的那些描述是不正确的B A. N-1位若为脂肪烃基取代时，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好。 B. 2位上引入取代基后活性增加 C. 3位羧基和4位酮基时此类药物与DNA 回旋酶结合产生药效必不可缺少的部分 D. 在5位取代基中，以氨基取代最佳。其它基团活性均减少
E. 在7位上引入各种取代基均使活性增加，特别是哌嗪基可使喹诺酮类抗菌谱扩大。 9-4、喹诺酮类抗菌药的光毒性主要来源于几位取代基D A. 5位 B. 6位 C. 7位 D. 8位 E. 2位 9-5、喹诺酮类抗菌药的中枢毒性主要来源于几位取代基C A. 5位 B. 6位 C. 7位 D. 8位 E. 2位 9-6、下列有关利福霉素构效关系的那些描述是不正确的B A. 在利福平的6，5，17和19位应存在自由羟基 B. 利福平的C-17和C-19乙酰物活性增加 C. 在大环上的双键被还原后，其活性降低 D. 将大环打开也将失去其抗菌活性。 E. 在C-3上引进不同取代基往往使抗菌活性增加， 9-7、抗结核药物异烟肼是采用何种方式发现的C A. 随机筛选 B. 组合化学 C. 药物合成中间体 D. 对天然产物的结构改造 E. 基于生物化学过程 9-8、最早发现的磺胺类抗菌药为A A. 百浪多息 B. 可溶性百浪多息 C. 对乙酰氨基苯磺酰胺 D. 对氨基苯磺酰胺 E. 苯磺酰胺 9-9、能进入脑脊液的磺胺类药物是B
抗生素及人工合成抗菌药 抗菌药物概论 β-内酰胺类抗生素 大环内酯类、林克霉素类机多肽类抗生素 氨基糖苷类抗生素 四环素类及氯霉素类 人工合成抗菌药 抗病毒药及抗真菌药 抗结核药和抗麻风药 抗寄生虫药 抗恶性肿瘤药物 影响免疫功能的药物 基因治疗 （一）单选题 1．抗菌药物是（） A.对病原菌有杀灭作用的药物 B.对病原菌有抑制作用的药物 C.对病原菌有杀灭或抑制作用的药物 D.能用于预防细菌性感染的药物 E.能治疗细菌性感染的药物 2．抗菌谱是（） A.药物的治疗指数 B.药物的抗菌范围 C.药物的抗菌能力 D.抗菌药的治疗效果 E.抗菌药的适应证 3．下列药物哪种是静止期杀菌药（） A.氯霉素 B.青霉素 C.头孢唑啉 D.万古霉素 E.庆大霉素 4．下列药物哪种是繁殖期杀菌药（） A.青霉素 B.庆大霉素 C.多粘菌素 D.四环素 E.阿米卡星 5．化疗指数是指（） A. ED95/LD5 B. LD95/ED5 C. LD50/ED50 D. LD50=ED50 E. ED5=LD95 6．有关化疗指数（CI）的描述中错误的是（） A. CI反映药物的安全性 B. LD50/ED50反映CI C.CI大说明药物临床应用更安全 D.CI是衡量药物安全性的有效指标 E.CI也可用 LD5/ED95表示 7．可产生抑制骨髓造血功能不良反应的药物是（） A.四环素 B.米诺环素 C.氯霉素 D.红霉素 E.氨苄西林 8.四环素的抗菌谱中不包括（）。 A.金葡菌 B.真菌 C.大肠埃希菌 D.立克次体 E.支原体 9.大剂量可损伤肝功能的药物是（）。 A.青霉素 B.庆大霉素 C.四环素 D.头孢曲松 E.氧氟沙星 10.下列四环素类药物中抗菌作用最强的是（）。 A.米诺环素 B.多西环素 C.四环素 D.土霉素 E.金霉素 11. 治疗伤寒和副伤寒的药物是（）。 A.氯霉素 B.金霉素 C.四环素 D.红霉素 E.米诺环素 12．四环素类的不良反应中不包括（）。 A.二重感染 B.胃肠道反应 C.肝肾毒性 D.内分泌紊乱 E.过敏反应 13. 新生儿使用磺胺类药物易出现脑核黄疸，是因为药物（）。
《药物化学》期末考试复习题及答案
2015年春《药物化学》复习题答案 一、填空题 （一） 1.环丙沙星的临床用途是治疗呼吸道感染。 2.环磷酰胺属于氮芥类烷化剂，甲氨蝶呤是叶酸类拮抗剂。 3、当分子结构中引入极性大的羧基、羟基、氨基时，则药物的水溶性增大，脂水分配系数减小。 4.在磺胺类药物分子中芳伯氨基与磺酰胺基在苯环上必 须处于对位，在喹诺酮类药物分子中的6位引入氟原子可大大增加抗菌活性。 5、头孢菌素与青霉素相比特点为过敏反应少、抗菌活性 及稳定性高。 6、组胺受体主要有H1受体和H2受体两种亚型，H1受体拮抗剂临床用作抗过敏药，H2受体拮抗剂临床用作抗溃疡药。 7、青蒿素是我国学者子黄花蒿中分离出的具有强效抗疟 作用的药物，其分子中的过氧键是必要的药效团。（二） 1、d 2、C 3、b 4、c 5、c 6、a 7、d 8、 c 9、b 10、 d 11、b 12、d 13、b 14、c 15、
C.磺胺甲噁唑与甲氧苄啶 D.盐酸乙胺丁醇与甲氧苄啶 7、药物经化学结构修饰得到无活性或活性很低的化合物，在体内经代谢又转变为原来的药物发挥药效，此化合物称为（ B ） A.硬药 B.前药 C.原药 D.软药 8、从植物中发现的先导物的是（B） A. 二氢青蒿素 B. 紫杉醇 C. 红霉素 D.链霉素 9、硫酸沙丁胺醇临床用于（D） A.支气管哮喘性心搏骤停 B.抗心律失常 C.降血压 D.防治支气管哮喘和哮喘型支气管炎 10、血管紧张素（ACE）转化酶抑制剂可以（A） A.抑制血管紧张素Ⅱ的生成 B.阻断钙离子通道 C.抑制体内胆固醇的生物合成 D.阻断肾上腺素受体 11. 下列药物中为局麻药的是（ E ） A.氟烷 B.乙醚 C.盐酸氯胺酮 D. 地西泮 E. 盐酸普鲁卡因 12.在喹诺酮类抗菌药的构效关系中，这类药物的必要基团是下列哪点（C ） A.1位氮原子无取代 B.5位有氨基 C.3位上有羧基和4位是羰基 D.8位氟原子取代
化学合成抗菌药 第一节磺胺药 磺胺药是应用最早的一类人工合成抗菌药，自1935年发现百浪多息能够治愈实验性感染，并证明其有抑制菌活性的基本结构是对位氨苯磺胺（简称磺胺）以来，磺胺药发展很快，对细菌性感染的化学治疗作出了巨大的贡献。磺药抗菌谱广，性质稳定，使用简便，价格较低，但是它只能抑菌，且易产生耐药性。近年来，一些新型磺胺药及甲氧苄氨嘧啶的出现，为磺胺药的发展开拓了广阔前景。 [构效关系]磺胺药的基本结构是磺胺，其分子中含有苯环、对位氨基和磺酰胺基。 一般说来，只有保持了游离对位氨基时才有抗菌活性；氨基端取代的化合物在体内解离，放出游离氨基，才有抗菌作用；取代磺酰胺基上的氢原子，可以得到许多抗菌效力更强的磺胺药，常用磺氨药的化学结构见表24-1。 [理化性状]磺胺药一般为白或黄色结晶性粉末，在水中溶解度很低，较易溶于稀碱。制成钠盐后易溶于水，水溶液呈碱性。 [抗菌作用]磺胺药属广谱抑菌药，血中最低有效浓度为5mg/100ml。严重感染时则需10-15mg/100ml。对大多数革兰氏阳性菌和一些革兰氏阴性菌有效。根据病原菌对磺胺药的敏感性，可分为：①.高度敏感菌，如链球菌、肺炎球菌、沙门氏菌、化脓棒状杆菌、大肠杆菌等；②.次敏感菌，如葡萄球菌、变形杆菌、巴氏杆菌、产气荚膜杆菌、肺炎杆菌、炭疽杆、绿脓杆菌等。此外，对某些真菌和衣原体亦有抑制作用。某些磺胺药还不够对球虫、住白细胞虫、疟原虫、弓形体等有效。磺胺药对螺旋体、立克次氏体、结核杆菌、病毒等无作用。 [作用机理]磺胺药是通过与PABA竞争二氢叶酸合成酶，妨碍敏感菌叶酸合成而发挥抑菌作用的。对磺胺药敏感的细菌不能直接利用外源性（宿主）叶酸，在其生长繁殖过程中，必须利用PABA、二氢喋啶，在二氢叶酸合成酶的催化下，合成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶的作用，形成四氢叶酸。四氢叶酸是形成嘌呤和嘧啶必需的一碳基团转移酶的辅酶，嘌呤和嘧啶是合成核酸的必需原料，而核酸是细菌繁殖的物质基础。磺胺与PABA的结构极为相似，因而可与PABA竞争二氢叶酸合成酶，妨碍二氢时酸的合成；或者，形成以磺胺代替PABA 的伪叶酸，最终使核酸合成受阻（图24-1），从而影响细菌的生长繁殖，产生抑菌作用，磺胺对已合成的叶酸无影响，故作用发生较慢。能利用外源性叶酸的细菌，对磺胺药则不敏感。畜禽细胞能直接利用叶酸，故不易受磺胺药阻断叶酸合成的危害。 值的注意的是，磺胺药只有在机体防御机能健全的条件下，才能取得理想的抗感染效果。此外，由于PABA与二氢叶酸合成酶的亲和力较磺胺药强，所以磺胺药的浓度必须大大高于PABA，才能有效的抑制细菌。此外，脓液和坏死组织中含有大量的PABA，能耐减弱磺胺药的作用；局麻药普鲁卡因在体内水解时可产生PABA，亦妨碍磺胺药的疗效。这些情况，在用药时应予以注意。 [耐药性]敏感菌对磺胺药在体内外均易产生耐药性，而且对一种磺胺药产生耐药性后，对其他磺胺药亦往往有交叉耐药性。耐药性的形成，是由于细菌改变代谢途径，生成大量PABA 竞争二氢叶酸合成酶，或直接利用外源性叶酸的结果。 [体内过程]根据磺胺药在肠道的吸收情况，可分为易吸收型与难吸收型两类。前者主要用于全身感染，后者适用于肠道感染。磺胺药的体内过程见图24-2。 1.吸收：多数磺酰胺基端取代的磺胺药易经小肠吸收，但其吸收率因药物和动物的种类而异。其顺序分别为：SM2>SM1>SDM’>SN>SD；禽>犬、猫> 猪> 马> 羊> 牛。一般而言，肉食动物内服磺胺药后，经3-4h即可吸收完毕，其他单胃动物需经4-6h，反刍兽则要经12-24h才能全部吸收，尚无反刍机能的犊和羔，对磺胺药的吸收大致与单胃动物相似。此外，胃肠内容物过度充盈、胃肠机能减弱时，均级影响磺胺药的吸收。可溶性磺胺制剂（如各种磺胺药的钠盐）亦可经肌肉、腹腔注射或由子宫、乳腺注入而迅速吸收。 2.分布：磺胺药吸收后分布于全身组织及体液，其中以血液、肝、肾含量较高，神经、
抗菌药和抗真菌药 （ Antimicrobial and Antifungal Agents ） 基本要求 第一节磺胺类药物及抗菌增效剂 （ Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synerists ） 磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元，从发现、应用到作用机制学说的建立，只有十几年的时间。尤其是作用机制的阐明，开辟从代谢拮抗寻找新药的途径，推动药物化学的发展。通过对其副作用的研究，又发现了利尿药和降血糖药。 目前临床上使用频率对高的磺胺药物是磺胺嘧啶 (Sulfadiazine) 和磺胺甲噁唑 （ Sulfamethoxazol ），关于其作用机理为磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨 基苯甲酸 （PABA ）产生竞争性拮抗，干扰了 细菌的酶系统 PABA 利用， PABA 是叶酸的组成部分，叶 酸为微生物生长中必要物 质，也是构成体内叶酸辅酶的基本原料。 PABA 在二氢叶酸合成酶 的催化下，与二氢蝶啶焦 磷酸酯及谷氨酸或二氢蝶啶焦磷酸酯与对氨基苯甲酰谷氨酸合成二氢叶酸。再在二氢叶酸还 原酶的作用下还原成四氢叶酸，为细菌合成核酸提供叶酸辅酶。由 于磺胺类药物和 PABA 这种类似性，使得在二氢叶酸的生物合成中，磺胺类药物可以取 代 PABA 位置，生成无功能 的化合物，妨碍了二氢叶酸的生物合成。二氢叶酸经二氢叶酸还原 酶作用还原为四氢叶酸，后者进一步合成辅酶F 。辅酶 F 为 DNA 合成中所必需的嘌呤、嘧啶 碱基的合成提供一个碳单 位。人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取四氢叶酸，因此， 磺胺类药物不影响正常叶 酸代谢，而微生物靠自身合成四氢叶酸，一旦叶酸代谢受阻，生命 不能继续，因此微生物对 磺胺类药物都敏感。本机理开辟了抗代谢学说，所谓代谢拮抗就是 设计与生物体内基本代谢 物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰 基本代谢物的被利用，或掺与生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成（ Lethal Synthesis ），从而影响细胞的生长。抗代谢物的设计多采用生物电子等 排原理 （ Bioisosterism ）。代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药物等设计中。 甲氧苄啶（Trimethoprim ）是在研究5- 取代苄基-2 ，4- 二氨基嘧啶类化合物对二氢叶酸 还原酶的抑制作用时发现的广谱抗菌药。它对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广泛的抑制 作用。其作用机制为可逆性抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻， 影响辅酶 F 的形成，从而影响微生物DNA 、 RNA 及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制。 与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断，从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍，同时， 使对细菌的耐药性减少。甲氧苄氨嘧啶的4- 位甲氧基取代的衍生物也具有抗菌活性。 通过对大量磺胺类药物的结构与活性的研究，总结出其活性与结构关系：