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专论定量检测系统的方法学性能验证实验结果的评价
毕波吕元
【摘要】检验科对每一检测项目的临床允许误差与所进行的精密度和准确度验证实验观察的
检测系统的总误差进行比较，运用ｗｅｓｔｇａｒｄ方法决定图初步判定检测系统的方法学性能。此外，检
验科需对精密度和准确度以外的分析性能验证实验的结果的可接受性进行判定，从而对检测系统的
所有方法学性能验证实验结果进行综合评估，最终判断整个检测系统的可接受性。
【关键词】方法论；诊断技术和方法
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为了确保检测系统中使用的检测方法的可靠性，我们根据美国病理家学会（ｃｏｌｌｅｇｅｏｆａｎ”ｒｉｃａｎｐａｄｌｏｌｏｇｉｓｔｓ，ｃＡＰ）的要求，通过各种实验对检测系统方法学性能的各个方面进行验证，以了解该系统在稳定状态下具有的误差，并对厂商提供的或引用专业文献的相关方法学分析性能予以证实。需验证的方法学性能包括准确度、精密度、灵敏度、可报告范围、参考值范围等。那么，检验科如何对每种方法学性能验证实验结果的可接受范围进行界定呢？
一、通过精密度和准确度验证实验初步判定检测系统分析性能的可接受性
首先，检验科需对每一检测项目的临床允许误差与所进行的方法学验证实验观察的总误差进行比较，如所得到的总误差小于临床允许误差，可初步判断检测系统性能可接受。
（一）如何确定每一个检测项目的临床允许误差？
确定每个检测项目的临床允许误差（ａｌｌｏｗ出ｌｅｔｏ试ｅｒｒｏｒｓ，钉弛）对于检验科来说是非常必要的。临床允许误差的设定是检验科对该检测系统在检测患者标本时可能具有的总允许误差的评估，亦即对患者标本的每个项目只徽一次检测的情况下，检测系统可能出现的“最差”结果的可接受范围。临床允许误差范围的设定方式有多种，１９９９年在瑞典斯德哥尔摩召开会议并提出“全球检验医学分析质量指标设定策略”。…，对临束允许误差范围的主要设定方式及其排序进行具体介绍。近年来国内外学者都主张依据检验项目的生物学变异确定弼ｏ”１，该方法在很大程度上考虑了临床医学的客观需要，几乎适用于所有的定量检测项目；但由于目前国内的检测系统复杂多样，存在大量的开放系统，一些项目在技术上很难达到根据生物学变异确定阿Ⅱ。
本科室主要参考以下几种方式对临床开展的各个检测项目的晒。进行设定。
１．依据美国国会通过的美国临床实验室改进修正法案（ｅｌｉｎｌｃａｌｌａｂｏｍｔｏｒｙｉｍｐｍｖｅｍｅｎｔａｍｅｎｄｍｅｎｔ８８，简称ｃＬＩＡ’８８）：该法案是世界上迄今为止影响最大的、应用最为广泛的、由政府批准的法规，为临床常用的８０余种检测项目提供了可参照的最低质量标准；是基于临床检验科技术上所能达到的分析质量标准，而非满足作者单忙：１０００４０上海，复旦大学附属华山医院检验医学中也
通汛作者：吕元，电子信箱：ｙｕａｌｌｌｎ＠ｈｓｈｇｕＬ出ｃｎ
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临床所需要的质量标准，较为宽泛，是临床检验科各检测指标应达到的基本要求”Ｊ。
２．对于ＣｕＡ７８８未提供丁冒。的检测项目，可依ｃＡＰ室间质量评价计划组织者提供的乃ｋ确定各检测项目的吼：ｃＡＰ室问质评计划所提供的阿ａ充分结合当今检验科的技术水平，但具有经验性和主观性，检验科日常质量管理和控制中应根据检测系统验证实验的实际情况适当调整”沱。
３．美国和欧洲等专业学会在相关建议或指南中提出的７冒ｏ”…：如美国国家胆固醇教育计划（ＮｃＥＰ）提出的血脂和脂蛋白舾ｏ，美国糖尿病学会提出的血糖７乳等。专业学会提出的针对某种重要疾病有关的一种或几种检验项目的ｚ乳在很大程度上反映了临床诊疗的需求，能够更好地为临床服务，检验科应根据自身所能达到的技术水平结台相关专业学会的意见和建议调整相关项目的阿ｏ。
此外，６仃已成为现代全面质量管理的策略，并为美国医疗卫生机构认证联合委员会（ＪｃＡＨｏ）所认可用于医院的质量管理工作中”。，同样也为检验科检测过程制定了更为严格的性能标准。无论是ｃＬＬＡ７８８还是ｃＡＰ室间质量评估的标准对于分析性能的要求与６盯的要求相比都是“较为宽松的”，等同于２叮一３盯水平。
（二）通过检测系统精密度和准确度验证实验确定检测系统的总误差
检验科通过精密度和准确度验证实验，了解检测系统的总误差（ｔｏｔａｌｅｎｕｒ，阿）。ｚＥ是评估检验科检测质量的切实可行的指标之一。它的大小由检测系统的两个重要性能决定：精密度和准确度，其大小分别通过不精密度（ｓ）和不准确度（６ｉ。ｓ）表示。由重复实验对方法的随机误差（舢ｄｏｍｅｒｒｏｒ，ＲＥ）做出评估，以标准差大小反映该检测系统的ｓ水平；用方法学比较实验得到被评价实验和比较方法结果的均值间偏倚，或由回归统计计算某特定医学决定水平的偏倚估计系统误差（ｓｙｓｔｅｍｅｎｕｒ，ｓＥ）。
检验科可根据ＮｃｃＬｓＥＰ５－Ａ文件评价检测系统的不精密度，准确、客观地得出各个项目批内、批间、日间及总的变异程度，有利于工作人员掌握检验科不同项目检测系统的稳定程度。
通过ｃＡＰ室间质评结果确定方法的准确程度是一种简便的方法，可得到相对准确、权威的结果，对于ｃＡＰ未开展的检测项目，其他的室问质评”ｏ及与其他检验科结果的比对也是一个很好的选择。根据室间质评结果来确定各个项目的不准确度，６缸ｓ＝（测定值一均值）／均值×１００％。
检验科分别通过以上方法学性能评估实验，了解检测系统的随机误差和系统误差，但无论医生还是患者所关心的，并不是检测系统是不精密的还是不准确的，他们关心的是检验结果的总误差的大小。所以判断检测系统的性能可否接受，需依据总误差大小决定。共有３种计算总误差的方式，（１）丁Ｅ＝６ｉｎｓ＋２ｓ…１；（２）ｚＥ＝６ｆｎｓ＋３ｓ¨１；（３）丁Ｅ＝６ｆｎｓ＋４ｓ叫１。分别对应ｗｅｓｔｇａｒｄ的方法决定图（ｍｅｔｈｏｄｄｅｃｉｓｉｏｎｃｈａＩｔ）３条线，其与ｘ轴上的交点分别是ｌ／２ｚＥａ、１／３姐ｋ、ｌ“ｚ乳，分别代表对分析过程中精密度的不同要求，小于１／２珏ｋ是对检测系统精密度的最低要求。
（三）利用ｗｅｓｔｇａｒｄ的方法决定图“啦初步判断检测系统分析性能的可接受性
通过检测系统的ｓ和６ｉ哪确定系统的总误差后，如何用直观、简捷的方法将得到的阿与设定的检测系统的？Ｅ。比较，从而判断检测系统性能是否接受？１９９５年ｗｅｓ培＂ｄ提出应用方法决定图”…，将ｓ和６ｉ咖以图表的形式表达，从而直观地将旭和‰进行比较，判断结果简单明了，便于临床检验科应用。
１．首先，绘制方法决定图。（１）确定某检测项目的州‰，以在某医学决定水平处阿。的百分数来表示。（２）建立坐标图，盖轴和ｌ，轴分别为允许不精密度和允许不准确度表示，ｙ轴顶点为允许总误差ｚ乳，根据分析过程中不精密度的不同要求，在盖轴上有三个允许不精密度水平，依次为ｌ／４ｚ乳、１／３ｚ乳和ｌ／２阿。。不精密度小于ｌ／２饱。和ｌ／３ｚＥｈ是对某合格检测系统的较低要求；小于１／４阿ｎ是检测系统成本、效益比最好的较高要求”“。（３）在图中标出优秀（ｅｘｃｅｕｅｎｌｐｅｒｆｂⅡＩｌａｌｌｃｅ）、良好（ｇｏｏｄｐｅｒｆ０Ⅱｎａｎｃｅ）、临界（ｍ８ｒｇｉｎａｌｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）、较差（ｐｏｏ’ｐｅｒｆｏＨＩｌａｎｃｅ）４个方法学性能分区。
２．其次，方法决定图简单直观，结合ｓ和６ｉ。ｓ形成性能点，依据性能点相对于不同ｚＥｎ指标所在的方法学性能分区，对检测系统的方法学性能进行判定。（１）对“较差”的方法学性能，表明该检测系统不能满足临床质量要求，不能用于常规临床检测，应选择其他替代方法。（２）对处于“临界”区域的方法学性能，表明检测系统尽管能满足临床要求，但系统很不稳定。只有在保证全面的质量控制的前提下，方能满足实际工作的需要，如保证在稳定性很高的仪器上检测，由经严格训练、经验丰富的检验人员操作，加强仪器的维护和保养，密切监测仪器性能和室内质控图提示的失控趋势等。（３）对处于“良好”的性能是可以满足质量要求的，
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检验科只需在常规工作中，做好室内质量控制，并运用ｗｅｓ‘ｇａｒｄ多规则质控方案监测质控结果，即可确保检测质量。（４）对处于“优秀”的方法学性能，表明该检测系统在日常工作中易于管理，只需单规则质控方案就能很好地控制。
二、检测系统其他分析性能的结果判定
只有通过对检测系统的精密度和准确度进行验证，并运用方法决定图初步确定检测系统的方法学性能在可接受范围内，方可进行检测系统其他的性能评估和判定，从而判断相应方法学性能指标可否接受。
（一）最大稀释度验证实验的结果判定
对于临床可报告范围（ｃｈｎｉｃ“ｒｅｐｏｒｔａｂｌｅｒａｎｇｅ，ＣＲＲ）大于分析测量范围的检测项目，需进行最大稀释度验证实验。选择在分析测量范围（ＡＭＲ）上限附近的患者标本为最适宜样品，确定等比系列稀释浓度，使稀释后各点尽可能覆盖该测试项目的ＡＭＲ，依据系列稀释浓度计算各系列样品的分析物浓度的预期值。比较各个稀释度样品的检测值和预期值，分别计算比值（Ｒ＝检测值／预期值）。Ｒ≥８０％定为可接受限，Ｒ＜８０％的相应稀释度为不可接受稀释度，其上一级别的稀释度即为该测试的最大稀释度…。。例如，某测试ｌ：６４倍稀释度Ｒ值为８０％，ｌ：１２８倍稀释度的Ｒ值为６７％，则谚测试的最大稀释度为ｌ：６４。
（二）功能灵敏度验证实验的结果判定
选择略高于检测低限浓度的患者标本重复检测，如变异系数（ｃＰ）小于２０％，则其所对应的检测限样品具有的浓度值即为该检测项目在该测试系统上的功能灵敏度‘“。。
（三）分析测量范围验证实验的结果判定
对分析测量范围验证实验的低、高限值样品各做４次测定，以均值表示该两个样品测定结果。依照等比关系配制系列评价样品浓度，并计算各实验样品内含分析物的预期值。将每个系列评价样品经检测系统或测定方法检测重复测定４次所得值为相应各评价样品的检测值；若所有实验点在坐标图上呈线性趋势，得直线回归ｙ＝ｂ盖＋ａ。若ｂ在Ｏ．９５±ｌ０５范围内，ａ近于０，则可直接判断该测定方法分析测量范围在实验低、高限值浓度之间。若ｂ＜ｏ，９５，或ｂ＞１．０５，提示可能ｂ和１之间差异有统计学意义”“。
（四）标本携带污染实验的结果判定
对于一些ｃＲＲ范围较宽的临床化学检测项目，临床上可能出现极高检测值的标本，且较小的携带污染可产生较显著的临床意义，ｃＡＰ要求检验科需对该检测系统标本的携带污染上限进行界定“１。通过选择尽量接近ｃＲＲ上限的高值标本和接近ＡＭＲ下限的低值标本，按预先设计的实验顺序进行检测，计算与高值标本检测后相邻的低值标本检测值Ｈ?出一Ｌ０ｗ平均值Ｍｌ，低值标本检测后相邻的低值标本检测值Ｉｍｗ—ｈｗ平均值Ｍ２和ｓ，然后计算Ｍｌ与Ｍ２的差值置；将３ｓ值定为可接受限，如置＜３ｓ，即为标本携带污染实验结果可以接受，该高值标本对应的浓度即为该检测系统标本携带污染的上限”川。
（五）参考区间验证实验的结果判定
每个新的测试项目开展前或其分析方法学改变甚至患者人群改变时，都需进行参考区间验证实验。选择恰当的参考个体是参考区间验证实验的关键，检验科可选择无系统疾病、表面健康的男、女参考样本各２０份进行参考区间验证，有性别、年龄组差异的，需分组验证…‘。统计各参考个体检测值，与引用的参考区间比较，计算比率（ｒ＝检测值在引用参考区间的参考个体数／总的参考个体数）。ｒ≥９０％，验证结果可以接受，说明检验科可以引用该参考区间¨４。；ｒ＜９０％，分析查找原因后重新进行参考区间验证实验或进行参考区间的确立实验。
总之，检验科只有对检测系统的所有方法学性能验证实验结果进行综合评估，才能最终判断整个检测系统的可接受性。只有通过所有的检测性能验证实验，证实该检测系统的所有分析性能都符合要求，或与厂商或文献提供的资料一致，才可以将检测系统用于常规工作。
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（收稿Ｒ期：２００７＿０７－１０）
（本文编辑：唐栋）
只有具备良好的可比性才能真正实现检验结果互认
编辑同志：近日，笔者拜读了贵刊２００７年第９期“质量控制”栏日中彭明婷等”的文章，受益匪浅。这篇文章对如何实现检验结果的互认、检验结果互认的前提等问题进行了详细的讨论，为解决这些问题提供了思路和具体的办法，具有很强的实用性，对指导各级各类检验人员的实际工作帮助很大。当前，各省市深入落实贯彻卫生部“切实减轻患者负担”的号召，出台了有关检验结果互认的文件并向本地区的公布。然而，检验结果要实现互认的科学前提是能够实现互认。如果仅仅靠氆￡文件，不问条件是否成熟就实行互认，恰恰是对患者最大的不负责任，不但不能减轻患者负担，反而会给患者带来更大的麻烦。彭明婷等发表的《北京市三级医院全血细胞计数结果可比｜生和准确性橱查》一文，通过现场调查、量值溯源、榆测系统校准、结果比对等措施，制定了北京市血细胞计数结果的允许偏差范围，为实现北京市的全
血细胞计数结果的互认奠定了基础。这篇论文的发表，明确
了检验结果互认的前提和条件，为其他省市如何做好仝血细胞计数的结果互认提供了很大帮助。各地区之间检验结果的互认，需耍各地区检验专家和同行的通力合作，但无论是哪个地区，榆验结果互认的前提和条件都是一样的。在全国范围内进行讨论，明确检验结果互认的前提和条件，对各地区具有普遍的指导意义。另一方面，由于各地区、各专业技术水平参差不齐，对检验结果互认
的前提和条件的理解可能存在偏差，在权威杂志上进行讨
．读者来信．
论，可以统一各地区和各专、Ｉｋ专家的认识，明确做法、标准和
流程，使互认工作能够科学严谨地进行。
当前，各省市卫生行政部门要求实现互认的检验项目很多，望贵刊不惜篇幅，能多刊登一些这方面的文章。如生化检验项目很多，可以细分为肝脏功能检验项目、肾脏功能检验项目、脂类和酶类等检验项目，对这些类别项目的结果互
认的条件进行深入的探讨，宴属必要。检验结果只有具备良好的可比性，才能实现检验结果的互认，更好地为医生和患者服务，切实减少重复检查。然而．真正做到检验结果互认还有很长的路要走，需要我们根据检验项目的不同，明确认识和做法，创造相应的条件。
作为一名凄者，我衷心希望贵刊今后能多刊登有关检验项目可比性和互认的文章，多介绍一些成功的经验供同行借鉴，推进榆骑结果互认工作扎实有效地完成。
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９９ｌ
福州，福建医科大学附属第一医院检验科（３５０００５）欧启水
（收稿日期：２００７－ｌＯ一１６）（本文编辑：史红）
定量检测系统的方法学性能验证实验结果的评价
作者：毕波， 吕元， BI Bo， L(U) Yuan
作者单位：复旦大学附属华山医院检验医学中心,上海,200040
刊名：
中华检验医学杂志
英文刊名：CHINESE JOURNAL OF LABORATORY MEDICINE
年，卷(期)：2007,30(12)
被引用次数：23次
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11.戴燕.万海英RAMP200荧光免疫分析仪临床应用评价[期刊论文]-检验医学与临床 2013(2)
12.张琼.孟存仁.张朝霞医学检验专业本科实习中临床技能培训体系的建立[期刊论文]-中国高等医学教育
2011(11)
13.徐建华.何敏.黄宪章.庄俊华.柯培锋.郑松柏.许伟华强生干化学检测系统方法学性能验证实验结果分析[期刊论文]-中国现代医学杂志 2010(23)
14.邱方.张世忠.冯涛COBA E601电化学发光检测系统测定β-HCG的分析测量范围和临床可报告范围的验证[期刊论文]-临床检验杂志 2008(5)
15.吴元健乳胶增强散射比浊法检测CRP分析性能验证与评价[期刊论文]-国际检验医学杂志 2011(20)
16.徐建华.何敏.黄宪章.庄俊华.柯培锋.郑松柏.许伟华强生干化学检测系统方法学性能验证实验结果分析[期刊论文]-中国现代医学杂志 2010(23)
17.刘晓敏.谭玉华.谢文锐.罗建安.何海荣.季涛.李贵清.沈健.卢顺舵.吴道贫癌胚抗原时间分辨荧光免疫分析法的建立及方法学评价[期刊论文]-中国现代医生 2009(32)
18.马升俊免疫比浊法检测血浆D-二聚体的性能评价[期刊论文]-国际检验医学杂志 2013(5)
19.马升俊Stago STA-R全自动血凝仪性能验证与评价[期刊论文]-国际检验医学杂志 2013(1)
20.刘怀平.刘树业实验室认可中封闭检测系统的性能验证及评价[期刊论文]-现代预防医学 2011(19)
21.栾玉杰.郭丽丽.李守霞.郭胜利.陈丁莉BH2100型钨舟原子吸收光谱仪分析性能验证[期刊论文]-国际检验医学杂志 2012(21)
22.谭玉华.刘海平.张正武.卢顺舵.吴木清.彭中华.朱延彬.吴道贫自建新生儿苯丙氨酸荧光定量检测系统的应用评价[期刊论文]-现代检验医学杂志 2010(2)
23.郑桂喜.王传新.刘延红.梁永媛化学发光微粒子免疫法检测人附睾蛋白方法学性能评价[期刊论文]-山东大学学报（医学版） 2012(10)
引用本文格式：毕波.吕元.BI Bo.L(U) Yuan定量检测系统的方法学性能验证实验结果的评价[期刊论文]-中华检验医学杂志 2007(12)
分发部门：
目录 一、概述 二、验证前准备 三、验证记录与结果 四、漏项与偏差处理 五、评价与建议 六、验证结论 七、附件：相关记录
一、概述 为更好实现产品过程控制，我中控实验室依据《分析方法确认与验证管理规程》（文件编码：F0004-00）与《中华人民共和国药典》2010版附录中相关规定和相应指导原则的要求，制定出一系列检验方法验证实验来考察本产品中间产品检验方法的适用性，从而确保该方法能够可靠有效地用于控制药品的内在质量。 本中间产品检验标准操作规程中所列检验项目有：含量测定，溶出度，干燥失重。其方法验证参见相应成品检验方法验证，现主要对酒石酸美托洛尔含量测定检验项目进行方法验证。 验证实施时间：自年月日开始至年月日完成。 二、验证前准备 1、培训确认 2、所用仪器设备，包括电子分析天平、检验方法中规定的仪器设备已经校验，且在有效期内。 3、试验所用的玻璃计量器具需清洁，并经检定后符合要求。 4、相关对照品、试剂试药均符合《中国药典》要求。 三、验证结果 1、含量测定方法各项验证实验结果 含量——专属性验证结果 试验人/日期复核人/日期
含量——重复性验证结果 试验人/日期复核人/日期 含量——准确度验证结果 是否符合要求： 试验人/日期复核人/日期 含量——线性验证结果 试验人/日期复核人/日期2、含量测定方法验证小结 小结人：日期：
四、漏项与偏差处理 无 五、评价与建议 小结人：日期：六、验证结论 总结人：日期：七、附件 相应验证记录与图谱。
酒石酸美托洛尔片中间产品检验方法验证记录 1 检验依据：《中国药典》2005版。 2 检验方法：取相当于本品20片的颗粒，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于酒石酸美托洛尔0.12g），置100ml量瓶中，加2%氯化钠溶液适量，振摇使酒石酸美托洛尔溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，滤过，精密量取续滤液5ml，置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀。照紫外-可见分光光度法（中国药典2005年版二部附录IV A），在274nm的波长处测定吸收度。另精密称取酒石酸美托洛尔对照品适量，加水制成每1ml中含0.12mg的溶液，同法测定，计算，即得。 3 验证记录： 3.1相关物料 3.2 仪器用具 3.3 验证步骤 3.3.1 专属性：分别取空白辅料混合物、空白溶剂，按照“2”项下所述方法配制空白溶液，在200～600nm处进行紫外扫描。 实验结果： 3.3.2 准确度：按处方比例配制3个不同浓度（80%、100%、120%）的试样，每个浓度的样品按照“2”
目的：明确检验方法的验证和确认的管理规程，确保所采用的检验方法科学、合理，符合检验要求并能有效控制药品的内在质量。 范围：仅适用于本公司对物料、产品的理化检验方法的验证和确认；清洁验证方法的验证。 职责：质量管理部QC QA人员、质量管理部负责人对本规程的实施负责。 内容： 1.方法验证及确认工作职责分工 1.1质量控制部QC负责验证或确认方案的起草、验证或确认工作具体实施以及报告的填写。1.2质量控制部负责人或其指定人员负责验证或确认方案、报告的审核，组织验证或确认工作的实施，对验证或确认工作中出现的问题及时纠正。 1.3质量保证部QA负责验证或确认方案、报告的审核，监督确认工作实施，对确认工作中出现的问题提出改进意见并监督落实。确保检验方法验证或确认程序达到符合性要求，程序被遵照执行，并且方法的预定用途被有效的且以文件记录的数据所支持。 1.4质量管理部负责人负责验证或确认方案及报告的审核批准。 2方法验证 2.1定义：方法验证就是根据检验项目的要求，预先设置一定的验证内容和验证标准要求，并通过设计合理的实验来验证所采用的分析方法是否符合检验项目的要求。 2.2目的：方法验证是证明采用的方法适合于相应检测要求。 2.3适用范围：符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证： (1)采用新的检验方法； (2)检验方法需变更的; (3)米用《中华人民共和国药典》及其他法定标准未收载的检验方法； (4)法规规定的其他需要验证的检验方法。
2.3.1在建立药品质量标准时，应对分析方法中的各检验项目进行完整的验证。 2.3.2当药品生产工艺变更时，制剂的组分变更、原分析方法修订时，可根据变更的内 容决定对分析方法进行部分验证还是完全验证。 2.3.3当原料药合成工艺发生变更时，可能引入新的杂质，杂质检查方法和含量测定方法的专属性就需要进行验证，以证明有关物质检查方法能够检测新引入的杂质，且新引入的杂质对主成分的含量测定应无干扰。 2.3.4当质量标准中某一项目分析方法发生部分改变时，如采用高效液相色谱法测定含量时，检测波长发生改变，则需要重新进行检测限、定量限、专属性、准确度、精密度、线性等内容的验证，证明修订后的分析方法的合理可行。 2.3.5当变更达到一定程度时，则需要完整的验证。如分析方法完全改变，则应按新方法进行完整的验证。 2.4方法验证的一般原则 2.4.1通常情况下，检验方法需进行方法验证。对于仅需按照实验室日常测试操作步骤即可测定的检验项目不需进行方法验证，如外观、崩解时限、密度、重量、pH值、灰分、 装量、硫酸盐等。 2.4.2方法验证的内容应根据检验项目的要求，结合所采用分析方法的特点确定。 2.4.3同一检验方法用于不同的检验项目会有不同的验证要求。 2.5方法验证中需要验证的检验项目 2.5.1检验项目是为控制药品质量，保证药品安全有效而设定的测试项目。根据检验项目的设定目的和验证内容的不同，将需验证的检验项目分类如下： (1)鉴别试验； (2)杂质的限度检查；
标准操作规程STANDARD OPERATING PROCEDURE 目的：建立检验方法验证标准操作规程，规范验证操作。 适用范围：所有检验方法的验证。 责任者：质量保证部、质量控制部 程序： 1、检验方法验证的基本内容 检验方法验证的基本内容包括方案的起草及审批，检测仪器的确认．适用性验证(包括准确度试验、精密度测定．线性范围试验、专属性试验等)和结果评价及批准四个欠的方面。它的基本内容可以用下图表示。 2、检验方法验证的基本步骤 首先是制定验证方案，然后对大型精密仪器进行确认，最关键的一步是检验方法的适用性试验，最后是检验方法评价及批准。 2．1验证方案的制定 检验方法的验证方案通常由质量验证小组提出。根据产品的工艺条件、原辅料化学结构、中间体、分解产物查阅有关资料，提出规格标准，确定检查项目，规定杂质限度，即为质量标准草案。根据质量标准草案确定检查和试验范围，对检验方法拟定具体操作步骤，最后经有关标题检验方法验证标准操作规程共7页第1页 制定人颁发部门GMP办公室编号： SOP--F—004 分发部门质量验证小组、质量保证部新订√替代 审核人批准人生效日期年月日
人员审批方可实施。 2．2大型精密仪器的确认 分析测试中所用的检测仪器一般可分为三类 (1)普通仪器：崩解仪，折光仪、分析天平、酸度计、溶点测定仪、电导仪等： (2)较精密仪器：旋光仪、永停滴定仪、费休氏水分测定仪、自动滴定仪、药物溶出度仪、可 共7页第2页见分光光度计、电泳仪等； (3)大型精密仪器：紫外分光光度计、红外分光光度计、气相色谱仪、高效液相色谱仪、薄层扫描仪等。 为了保证分析测试数据准确可靠，每台检测仪器在投入正式使用之前都应进行确认。检测仪器的确认是检验方法验证的基础，应在其它验证试验开始之前首先完成。检测仪器确认工作内容应根据仪器类型。技术性能而定，通常包括：安装确认、校正、适用性预试验和再确认。2．2．1安装确认 同工艺验证中机械设备一样，仪器安装确认的土要内容包括如下各点： (1)要登记仪器名称．型号。生产厂商的编号、生产日期．生产厂商名称，企业内部的固定资产设备登记号及安装地点； (2)收集汇编和翻译仪器使用说明书和维修保养手册； (3)检查并记录所验收的仪器是否符合厂方规定的规格标准： (4)检查并确保有该仪器的使用说明书。维修保养手册和备件清单： (5)检查安装是否恰当，气、电及管路连接是否符合要求； (6)制定仪器标准操作规程(SOP)和维修保养制度，建立使用记录和维修记录； (7)制定清洗规程；． (8)明确仪器设备技术资抖(图纸，手册，备件清单、各种指南及该机器设备有关的其它文件)的专管人员及存放地点。 除上面提到的内容外，在安装确认方案中对仪器的性能用途应有一概述并记录维修服务单位名称。联系人、电话号码、传真号、银行帐号等，以利于日后的维修保养活动，这对大型精密仪器尤为重要。对于仪器来说，安装确认中的一项重要内容是功能试验。这项工作在安装结
定量分析方法的方法学验证 定量分析方法的方法学验证 定量分析方法验证的目的是证明采用的含量测定方法适合于相应分析要求，在进行定量分析方法学研究或起草药品质量标准时，分析方法需经验证。 验证内容有：线性、范围、准确度、精密度（包括重复性和重现性）、检测限、定量限和耐用性等。 一，线性 线性是指在设计的范围内，测试结果与试样中被测物质浓度直接呈正比关系的程度。 应在规定的范围内测定线性关系。可用一贮备液经精密稀释，制备一系列供试品的方法进行测定，至少制备五份供试样品；以测得的响应信号对被测物浓度作图，观察是否呈线性，再用最小二乘法进行线性回归。必要时，响应信号可经数学转换，再进行线性回归计算。回归方程的相关系数( r ) 越接近于1 ，表明线性关系越好。 用UV 法测定时，以对照品配制一定浓度范围的对照品系列溶液，吸光度A一般在0.3 ～0.7 ，浓度点n ＝5 ，用浓度C 对A作线性回归，得一直线方程，方程的截距应接近于零，相关系数r 应大于0.9999 。 用HPLC 法测定时，以对照品配制一定浓度范围的对照品系列溶液，浓度点n ＝5 ～7 ，用浓度 C 对峰高h 或峰面积A或被测物与内标物的响应值之比进行线性回归或非线性拟合（如HPLC-ELSD ），建立方程，方程的截距应趋于零，相关系数r 应大于0.999 。 线性关系的数据包括相关系数、回归方程和线性图。 二，范围 范围系指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间。 范围应根据分析方法的具体应用和线性、准确度、精密度结果及要求确定。对于有毒的、具特殊功效或药理作用的成分，其范围应大于被限定含量的区间。 三，精确度 准确度系指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率( ％) 表示。准确度应在规定的范围内测试。用于定量测定的分析方法均需做准确度验证。 1. 测定方法的准确度 可用已知纯度的对照品做加样回收率测定，即于已知被测成分含量的供试品中再精密加入一定量的已知纯度的被测成分对照品，依法测定。用实测值与供试品中含有量之差，除以加入对照品量计算回收率。 在加样回率收试验中须注意对照品的加入量与供试品中被测成分含有量之和必须在标准曲线线性范围之内；加入的对照品的量要适当，过小则引起较大的相对误差，过大则干扰成分相对减少，真实性差。 回收率% = [(C-A)/B]*100% 式中，A为供试品所含被测成分量；B 为加入对照品量；C 为实测值。 2. 数据要求 在规定范围内，取同一浓度的供试品，用 6 个测定结果进行评价；或设计 3 个不同浓度，每个浓度各分别制备 3 份供试品溶液进行测定，用9 个测定结果进行评价，一般中间浓度加入量与所取供试品含量之比控制在l ∶ 1 左右，其他两个浓度分别约为供试品含量的80% 和120% 。应报告供试品取样量、供试品中含有量、对照品加入量、测定结果和回收率( ％) 计算值，以及回收率( ％) 的相对标准偏差(RSD) 或可信限。 四，精密度 精密度是指在规定的测试条件下，同一个均匀供试品，经多次取样测定所得结果之间接近的程度。 1. 精密度的表示方法 气相色谱法和高效液相色谱法是对同一供试液进行至少五次以上的测定；精密度一般用相对标准偏差(relative standard deviation, RSD) 表示：RSD= 标准偏差/ 平均值′ 100 ％
标准操作规程 STANDARD OPERATING PROCEDURE 目的：建立检验方法验证标准操作规程，规范验证操作。 适用范围：所有检验方法的验证。 责任者：质量保证部、质量控制部 程序： 1、检验方法验证的基本内容 检验方法验证的基本内容包括方案的起草及审批，检测仪器的确认．适用性验证(包括准确度试验、精密度测定．线性范围试验、专属性试验等)和结果评价及批准四个欠的方面。它的基本内容可以用下图表示。 2、检验方法验证的基本步骤 首先是制定验证方案，然后对大型精密仪器进行确认，最关键的一步是检验方法的适用性试验，最后是检验方法评价及批准。 2．1验证方案的制定 检验方法的验证方案通常由质量验证小组提出。根据产品的工艺条件、原辅料化学结构、中间体、分解产物查阅有关资料，提出规格标准，确定检查项目，规定杂质限度，即为质量标准草案。根据质量标准草案确定检查和试验范围，对检验方法拟定具体操作步骤，最后经有关人员审批方可实施。 2．2大型精密仪器的确认 分析测试中所用的检测仪器一般可分为三类 (1)普通仪器：崩解仪，折光仪、分析天平、酸度计、溶点测定仪、电导仪等： (2)较精密仪器：旋光仪、永停滴定仪、费休氏水分测定仪、自动滴定仪、药物溶出度仪、可
见分光光度计、电泳仪等； (3)大型精密仪器：紫外分光光度计、红外分光光度计、气相色谱仪、高效液相色谱仪、薄层扫描仪等。 为了保证分析测试数据准确可靠，每台检测仪器在投入正式使用之前都应进行确认。检测仪器的确认是检验方法验证的基础，应在其它验证试验开始之前首先完成。检测仪器确认工作内容应根据仪器类型。技术性能而定，通常包括：安装确认、校正、适用性预试验和再确认。2．2．1安装确认 同工艺验证中机械设备一样，仪器安装确认的土要内容包括如下各点： (1)要登记仪器名称．型号。生产厂商的编号、生产日期．生产厂商名称，企业内部的固定资产设备登记号及安装地点； (2)收集汇编和翻译仪器使用说明书和维修保养手册； (3)检查并记录所验收的仪器是否符合厂方规定的规格标准： (4)检查并确保有该仪器的使用说明书。维修保养手册和备件清单： (5)检查安装是否恰当，气、电及管路连接是否符合要求； (6)制定仪器标准操作规程(SOP)和维修保养制度，建立使用记录和维修记录； (7)制定清洗规程；． (8)明确仪器设备技术资抖(图纸，手册，备件清单、各种指南及该机器设备有关的其它文件)的专管人员及存放地点。 除上面提到的内容外，在安装确认方案中对仪器的性能用途应有一概述并记录维修服务单位名称。联系人、电话号码、传真号、银行帐号等，以利于日后的维修保养活动，这对大型精密仪器尤为重要。对于仪器来说，安装确认中的一项重要内容是功能试验。这项工作在安装结束，检查合格后即可着手进行。仪器功能试验足在不使用样品的前提下，确认仪器达到设计要求，也可认为是空载试验。例如气相色谱仪的程序升温设定后能否按设定程序执行，溶出仪转速能否达到规定的性能要求。紫外分光光度计的吸收度与透光率的转换是否符合要求。高效液相色谱仪高压泵过压保护是否起作用等，这是检查仪器安装后能达到规定的性能指标。对普通仪器进行的功能试验比较简单，有的除仪器校正外，没有其它特殊的功能试验要做，如酸度计，电导仪，折光仪等。不同的仪器有不同的技术标准，应根据仪器使用说明书的要求进行试验。 2．2．2校正 校正是仪器确认及检验方法验证中的一个重要环节，应当在验证试验以前进行校正。紫外分光光度计校正包括波长校正、吸收度测试、准确度测试、杂散光检查。 气相色谱仪与高效液相色谱仪均要求做系统适用性试验。在规定的色谱条件下测定色谱柱的最小理论塔板数。分离度和拖尾因子，并规定变异系数应不大于2％。 对于化学检验中使用的计量仪器包括容量瓶、移液管、滴定管、分析天平亦均应校正。
定量分析方法的方法学验证 定量分析方法验证的目的是证明采用的含量测定方法适合于相应分析要求，在进行定量分析方法学研究或起草药品质量标准时，分析方法需经验证。 验证内容有：线性、范围、准确度、精密度（包括重复性和重现性）、检测限、定量限和耐用性等。 一，线性 线性是指在设计的范围内，测试结果与试样中被测物质浓度直接呈正比关系的程度。 应在规定的范围内测定线性关系。可用一贮备液经精密稀释，制备一系列供试品的方法进行测定，至少制备五份供试样品；以测得的响应信号对被测物浓度作图，观察是否呈线性，再用最小二乘法进行线性回归。必要时，响应信号可经数学转换，再进行线性回归计算。回归方程的相关系数 ( r ) 越接近于 1 ，表明线性关系越好。 用 UV 法测定时，以对照品配制一定浓度范围的对照品系列溶液，吸光度 A 一般在 0.3 ～ 0.7 ，浓度点 n ＝ 5 ，用浓度 C 对 A 作线性回归，得一直线方程，方程的截距应接近于零，相关系数 r 应大于 0.9999 。 用 HPLC 法测定时，以对照品配制一定浓度范围的对照品系列溶液，浓度点 n ＝ 5 ～ 7 ，用浓度 C 对峰高 h 或峰面积 A 或被测物与内标物的响应值之比进行线性回归或非线性拟合（如 HPLC-ELSD ），建立方程，方程的截距应趋于零，相关系数 r 应大于 0.999 。 线性关系的数据包括相关系数、回归方程和线性图。 二，范围 范围系指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间。 范围应根据分析方法的具体应用和线性、准确度、精密度结果及要求确定。对于有毒的、具特殊功效或药理作用的成分，其范围应大于被限定含量的区间。 三，精确度 准确度系指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率 ( ％ ) 表示。准确度应在规定的范围内测试。用于定量测定的分析方法均需做准确度验证。 1. 测定方法的准确度 可用已知纯度的对照品做加样回收率测定，即于已知被测成分含量的供试品中再精密加入一定量的已知纯度的被测成分对照品，依法测定。用实测值与供试品中含有量之差，除以加入对照品量计算回收率。 在加样回率收试验中须注意对照品的加入量与供试品中被测成分含有量之和必须在标准曲线线性范围之内；加入的对照品的量要适当，过小则引起较大的相对误差，过大则干扰成分相对减少，真实性差。 回收率 % = [(C-A)/B]*100% 式中， A 为供试品所含被测成分量； B 为加入对照品量； C 为实测值。 2. 数据要求 在规定范围内，取同一浓度的供试品，用 6 个测定结果进行评价；或设计 3 个不同浓度，每个浓度各分别制备 3 份供试品溶液进行测定，用 9 个测定结果进行评价，一般中间浓度加入量与所取供试品含量之比控制在 l ∶ 1 左右，其他两个浓度分别约为供试品含量的 80% 和 120% 。应报告供试品取样量、供试品中含有量、对照品加入量、测定结果和回收率 ( ％ ) 计算值，以及回收率 ( ％ ) 的相对标准偏差 (RSD) 或可信限。 四，精密度 精密度是指在规定的测试条件下，同一个均匀供试品，经多次取样测定所得结果之间接近的程度。
实验室检验方法的验证和确认 1、检验方法验证的基本内容 检验方法验证的基本内容包括方案的起草及审批，检测仪器的确认，适用性验证(包括准确度试验、精密度测定、线性范围试验、专属性试验等)和结果评价及批准四个方面。 2、检验方法验证的基本步骤 首先是制定验证方案，然后对大型精密仪器进行确认，最关键的一步是检验方法的适用性试验，最后是检验方法评价及批准。 1）验证方案的制定 检验方法的验证方案通常由质量验证小组提出。根据产品的工艺条件、原辅料化学结构、中间体、分解产物查阅有关资料，提出规格标准，确定检查项目，规定杂质限度，即为质量标准草案。根据质量标准草案确定检查和试验范围，对检验方法拟定具体操作步骤，最后经有关人员审批方可实施。 2）大型精密仪器的确认 分析测试中所用的检测仪器一般可分为三类 (1)普通仪器：崩解仪，折光仪、分析天平、酸度计、溶点测定仪、电导仪等： (2)较精密仪器：旋光仪、永停滴定仪、费休氏水分测定仪、自动滴定仪、药物溶出度仪、可见分光光度计、电泳仪等； (3)大型精密仪器：紫外分光光度计、红外分光光度计、气相色谱仪、高效液相色谱仪、薄层扫描仪等。 为了保证分析测试数据准确可靠，每台检测仪器在投入正式使用之前都应进行确认。检测仪器的确认是检验方法验证的基础，应在其它验证试验开始之前首先完成。检测
仪器确认工作内容应根据仪器类型。技术性能而定，通常包括：安装确认、校正、适用性预试验和再确认。 校正 校正是仪器确认及检验方法验证中的一个重要环节，应当在验证试验以前进行校正。紫外分光光度计校正包括波长校正、吸收度测试、准确度测试、杂散光检查。 气相色谱仪与高效液相色谱仪均要求做系统适用性试验。在规定的色谱条件下测定色谱柱的最小理论塔板数。分离度和拖尾因子，并规定变异系数应不大于2％。 对于化学检验中使用的计量仪器包括容量瓶、移液管、滴定管、分析天平亦均应校正。适用性预试验 仪器的安装确认完成以后，在其功能试验符合要求的情况下，应用标准品或对照品对其进行适用性检查，以确认仪器是否符合使用要求。例如对熔点测定仪的适用性预试验是采用已知溶点的甲硝唑做试验，测试结果与已知熔点比较。紫外分光光度计可用已知含量的某标准品试验，测得结果与已知数值对比，确定仪器是否符合使用要求。在完成上述各项试验工作的同时，应做好相应的文件记录等资料归档工作，每一台仪器均应有一套完整的档案资料。 再确认 为了确保仪器处于良好的使用状态，对于一台新购买的仪器在确认工作结束以后，应根据仪器的类别。确认的经验制定再确认的计划。再确认的时间间隔和内容要根据仪器类别和使用情况决定，一般是3个月、6个月或1年。仪器再确认的内容通常包括线路连接、附件备品消耗品检查、清洁工作、功能试验、工作日记等，其中重点是安装确认中的功能试验。 3、检验方法的适用性验证
检验方法确认方案
目录确认方案 1、概述 2、验证依据 3、验证范围 4、验证目的 5、验证内容 6、验证人员分工
1、概述 单硝酸异山梨酯注射液收载于《中华人民共和国药典》2010年版二部。质量标准中采用高效液相色谱法测定单硝酸异山梨酯的含量，为进一步确认药典方法的可行性及有效性，更好控制产品质量，现对药典方法进行确认。 2、验证依据 《中华人民共和国药典》2010年版二部“单硝酸异山梨酯注射液”项下规定 《高效液相色谱法标准操作规程》（SOP-E-5-009-A01） 《中华人民共和国药典》2010年版二部附录XIXA“药品质量标准分析方法验证指导原则” 3、验证范围 本方案适用于单硝酸异山梨酯注射液检测方法的验证。 4、验证目的 对单硝酸异山梨酯注射液含量测定方法进行确认，以确保检验结果的准确性和可靠性。 5、验证内容 5.1色谱条件与系统适用性试验 色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇－水（25：75）为流动相；检测波长为210nm。取单硝酸异山梨酯对照品与2-单硝酸异山梨酯对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中各约含5μg的溶液，取20μl注入液相色谱仪，理论板数按单硝酸异山梨酯峰计算不低于3000，单硝酸异山梨酯峰与2-单硝酸异山梨酯峰的分离度应大于2.0。 对照品溶液的制备取单硝酸异山梨酯对照品，用流动相定量稀释制成每1ml约含单硝酸异山梨酯0.1mg的溶液，作为对照品溶液。 供试品溶液的制备精密量取本品适量，用流动相定量稀释制成每1ml约含单硝酸异山梨酯0.1mg的溶液，作为供试品溶液。 5.2 线性和范围 取单硝酸异山梨酯对照品12μl、16μl、20μl、24μl、28μl进样，线性范围1.2μg～2.8μg 按上述色谱条件进样，相应的色谱峰面积为纵坐标（Y），进样量为横坐标（X，μg），绘制标准曲线，计算线性方程，相关系数R。
9012 生物样品定量分析方法验证指导原则
1. 范围
准确测定生物基质（如全血、血清、血浆、尿）中的药物浓度，对于药物和 制剂研发非常重要。这些数据可被用于支持药品的安全性和有效性，或根据毒动 学、药动学和生物等效性试验的结果做出关键性决定。因此，必须完整地验证和 记录应用的生物分析方法，以获得可靠的结果。
本指导原则提供生物分析方法验证的要求，也涉及非临床或临床试验样品实 际分析的基本要求，以及何时可以使用部分验证或交叉验证，来替代完整验证。
生物样品定量分析方法验证和试验样品分析应符合本指导原则的技术要求。 应该在相应的生物样品分析中遵守 GLP 原则或 GCP 原则。
2. 生物分析方法验证
2.1 分析方法的完整验证
分析方法验证的主要目的是，证明特定方法对于测定在某种生物基质中分析 物浓度的可靠性。此外，方法验证应采用与试验样品相同的抗凝剂。一般应对每 个物种和每种基质进行完整验证。当难于获得相同的基质时，可以采用适当基质 替代，但要说明理由。
一个生物分析方法的主要特征包括：选择性、定量下限、响应函数和校正范 围（标准曲线性能）、准确度、精密度、基质效应、分析物在生物基质以及溶液 中储存和处理全过程中的稳定性。
有时可能需要测定多个分析物。这可能涉及两种不同的药物，也可能涉及一 个母体药物及其代谢物，或一个药物的对映体或异构体。在这些情况下，验证和 分析的原则适用于所有涉及的分析物。
对照标准物质 在方法验证中，含有分析物对照标准物质的溶液将被加入到空白生物基质 中。此外，色谱方法通常使用适当的内标。 应该从可追溯的来源获得对照标准物质。应该科学论证对照标准物质的适用 性。分析证书应该确认对照标准物质的纯度，并提供储存条件、失效日期和批号。 对于内标，只要能证明其适用性即可，例如显示该物质本身或其相关的任何杂质 不产生干扰。 当在生物分析方法中使用质谱检测时，推荐尽可能使用稳定同位素标记的内 标。它们必须具有足够高的同位素纯度，并且不发生同位素交换反应，以避免结 果的偏差。
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目的:检验方法验证的目的是证明采用的方法适合于相应检测要求。 适用范围:在制定药品质量标准时所采用的检验方法应验证，药物生产方法变更、制剂组分变更、原检验方法进行修订时，检验方法应进行再验证。 责任者:化验室、研究开发实验室 内容: 1.验证项目药品检验方法包括化学检验、生物测定和仪器分析三种。验证项目应包括： 鉴别试验； 杂质定量或限度检查； 制剂中其他成分(如降解产物、防腐剂等)测定； 有效成分含量测定； 溶出度释放度检查中溶出量的测试方法。 2.一般步骤 2.1方案的起草及审批 通常由研究开发实验室提出，检验实验室会签，根据产品工艺条件、原辅料化学结构、中间体、分解产物查阅有关资料提出规格标准，确定检查项目，规定杂质限度和操作步骤，并经有关领导审批方可实施。 2.2仪器的确认验证过程中所用的仪器设备均应校验，对于新的大型
精密仪器应进行确认，确保测试数据的准确可靠。大型精密仪器应制定确认方案，经安装确认、运行确认符合要求，有关领导批准确认报告后方可投入使用。 2.3适用性试验适用性试验内容包括：准确度试验、精密度测定、线性范围试验、选择性试验、检测限等。 2.3.1准确度试验准确度是指测量值与真值接近的程度，测量值与真值愈接近，测量值的误差愈小，测量就愈准确。在准确度试验中可用对照试验、回收试验和空白试验三种方法。准确度通常用回收率表示。 原料含量测定方法的准确度一般用已知含量的对照品或标准品作样品，以所用的方法对它进行定量测定，从分析结果与标准样品或纯净物的含量差值就可知道误差。 制剂含量测定方法的准确度一般用已知含量的原料和处方中相应的辅料按比例模拟配制成制剂进行测定。 杂质定量测定方法的准确度一般用加入已知量杂质进行测定，应能明确证明单一杂质或杂质总量相当于主成分的重量百分比。 在规定范围内，至少用9次测定结果进行评价，如制备3个不同浓度的样品，各测定3次，或把被测物浓度当作100%，用至少测定6次的结果进行评价。 2.3.2精密度测定精密度系指在规定的测试条件下，用同一方法对某一成份进行多次测定，所测得值彼此符合的程度，所以也称重现性，测定值彼此愈接近，测量值的偏差愈小，测量就愈精密。 精密度通常用相对标准偏差表示。 在规定的范围内至少用9次测定结果进行评价。 2.3.3线性范围试验在检验过程中取样量或样品浓度是允许在一定范围内变化的，测定的结果也应随取样量或样品浓度成正比的变化，这样的检验方法才能达到准确度和精密度的要求。取样量在一定范围内变化时，测得含量的结果也成正比的变化，这样的取样范围称之为线性范围。 线性范围的测试通常精密配制一系列供试样品(至少5份)进行测定，以测得的响应信号作为被测物浓度的函数，用最小二乘法进行线性回归。
检验方法是指实验室用于实施检验检测工作所依据的标准检验方法和技术规范。检验方法是实验室实施检验工作的主要依据，是开展检验检测工作所必须的资源，如果方法及程序不同 就会造成结果不同。本文就来聊聊如何对检验方法进行确认。文章为原创大赛往期作品回顾， 在此仅作为对大家的启发之用。欢迎批评指正。 <<实验室资质认定评审准则>> 条款中规定：“实验室应确认能否正确使用所选用的新方法。 如果方法发生了变化，应重新进行确认。实验室应确保使用标准的最新有效版本。”在条款中也有相应的规定。 实验室采用的检测方法包括样品的抽取、处理、运输、存储和制备等各个环节，确认时应当 记录确认所获得的结果、使用确认的程序、确认对方法是否适合于预期的用途等，必要时还应包括不确定度和分析数据的统计学处理技术。 ? 下面谈谈就方法发生了变更时或颁布新标准时，对方法如何进行确认： 1.在首次对外出具数据之前应确认（证实）标准方法已被正确的运用。 2.标准方法发生了变化应重新确认。 3.对标准方法定期清理或者查新，以确保最新有效版本。 一、检测方法的选择及使用要求 实验室资质认定(或认可)现场考核时确定的检测项目的依据是国家标准、行业标准和地方标 准。所以说，当没有国际、国家、行业、地方规定的检验方法时，实验室应尽可能选择已经 公布或由知名的技术组织或有关科技文献或杂志上公布的方法，但应经实验室技术主管确 认。如是在实验室计量认证或认可批准业务范围内，因客户的特殊要求而发生的情况，其检验结果和报告上应有明确的说明。 另外需要使用非标准方法时，这些方法应征得委托方同意，并形成有效文件，使出具的报告为委托方和用户所接受。这是指必须在实验室计量认证或认可批准业务范围内使用，所谓有效文件是指甲乙双方对使用非标准方法检测达成协议，一般来说应有双方签字盖章，也可以在检测委托（协议）书上注明，实验室在检测报告中也必需加以说明。 因此，在检测方法的选择上，优先使用国家标准，然后是行业标准、地方标准，非标准方法 仅限于委托方同意才使用。 对于实验室完成的每一项或每一系列检验的结果，均应按照检验方法中的规定，准确、清晰、明确、客观地在检验证书或报告中表述，应采用法定计量单位。证书或报告中还应包括为说 明检验结果所必需的各种信息采用方法所要求的全部信息。除上述明确的要求外，检测报告中必需有检测数据和结论。 所以说，检测方法选择的核心就是方法有效性，要特别注意的是：要使用最新有效版本的方法。
检验方法的验证、确认步骤及详细计算方法 一、检验方法验证的基本内容 检验方法验证的基本内容包括方案的起草及审批，检测仪器的确认。 适用性验证（包括准确度试验、精密度测定、线性范围试验、专属性试验等）和结果评价及批准四个的方面。 二、检验方法验证的基本步骤 首先是制定验证方案，然后对大型精密仪器进行确认，最关键的一步是检验方法的适用性试验，最后是检验方法评价及批准。 1、验证方案的制定 检验方法的验证方案通常由质量验证小组提出。根据产
品的工艺条件、原辅料化学结构、中间体、分解产物查阅有关资料，提出规格标准，确定检查项目，规定杂质限度，即为质量标准草案。 根据质量标准草案确定检查和试验范围，对检验方法拟定具体操作步骤，最后经有关人员审批方可实施。 2、大型精密仪器的确认 分析测试中所用的检测仪器一般可分为三类： A、普通仪器：崩解仪，折光仪、分析天平、酸度计、溶点测定仪、电导仪等： B、较精密仪器：旋光仪、永停滴定仪、费休氏水分测定仪、自动滴定仪、药物溶出度仪、可见分光光度计、电泳仪等； C、大型精密仪器：紫外分光光度计、红外分光光度计、气相色谱仪、高效液相色谱仪、薄层扫描仪等。
为了保证分析测试数据准确可靠，每台检测仪器在投入正式使用之前都应进行确认。 检测仪器的确认是检验方法验证的基础，应在其它验证试验开始之前首先完成。 检测仪器确认工作内容应根据仪器类型。技术性能而定，通常包括：安装确认、校正、适用性预试验和再确认。 3、校正 校正是仪器确认及检验方法验证中的一个重要环节，应当在验证试验以前进行校正。紫外分光光度计校正包括波长校正、吸收度测试、准确度测试、杂散光检查。 气相色谱仪与高效液相色谱仪均要求做系统适用性试验。在规定的色谱条件下测定色谱柱的最小理论塔板数。分离度和拖尾因子，并规定变异系数应不大于2％。
药物定量分析与分析方法验证 第一节定量分析样品的前处理方法 分析样品的前处理：就是根据分析方法的要求，对不符合测定条件的原始样品，选用适当的方法进行处理，使其符合分析方法的要求。 在测定前进行的一切处理，都可以当作样品的前处理。 第二节定量分析方法的特点 （一）容量分析法的特点 容量分析法（也称滴定法），是将已知浓度的滴定液(标准物质溶液)由滴定管滴加到被测药物的溶液中，直至滴定液与被测药物反应完全(通过适当方法指示)，然后根据滴定液的浓度和被消耗的体积，按化学计量关系计算出被测药物的含量。 容量分析法所用仪器价廉易得，操作简便、快速，方法耐用性高，测定结果准确，通常情况下其相对误差在0.2％以下。但本法的专属性(选择性)较差，一般适用于含量较高的试样的分析。所以，容量分析法被广泛应用于化学原料药的含量测定。（二）容量分析法的有关计算 1、滴定度 系指每lml规定浓度的滴定液所相当的被测药物的质量。《中国药典》用毫克(mg)表示。如，用
碘量法测定维生素C 的含量时，《中国药典》规定：每lml 碘滴定液(0.05mol ／L)相当于8.806mg 的维生素C 。 2、滴定度的计算 在容量分析中，被测药物(B)与滴定液(A)之间 都按一定的摩尔比进行反应的，反应可表示为： aA+bB →cC+Dd 滴定度计算通式如下：C a b M ml mg T ??=)/( 式中，C ：滴定液的摩尔浓度； b ：被测药物的摩尔数； a ：滴定液的摩尔数； M ：被测药物的毫摩尔质量(分子量)。 备注：滴定度计算推导 T M C ml b a ??=1 如，用碘量法测定维生素C 时【M=176.13】 的含量时，碘滴定液的摩尔浓度为0.05mol ／L(以I 2为单元)，化学反应式如下：
文件编号：产品包装材料验证报告 拟制日期年月日 审核日期年月日 批准日期年月日 版号生效日期年月日 有限公司
产品包装材料验证报告 一、总则 1 包装材料的要求 依据：YY/T0681.1、YY/T0313 、YZB/国《体》产品注册标准。 用作制造XXXX的包装材料原料是原始材料，应有原料的来源，明确其历史和可追溯性，并受到控制，以确保成品始终能满足要求。 2 包装材料的设计必须在满足原定用途的条件下，既能够确保内包装材料的符合性，又把对使用者或患者的安全造成危害的可能性降低到最小程度。 2.1 包装材料与XXXX的相容性(即包装与医疗器材相互无不良影响)：主要考虑的有：包装材料的安全性毒性的要求，拟包装的医疗器械的大小和形状，对物理和其它防护的要求，医疗器械对特殊危险例如辐射、湿气、机械性撞击，静电放射的敏感性。 2.2 包装材料与标识方式的相容性：标识方法必须对包装材料与采用的灭菌过程的相容性无不良影响，印刷或书写所采用的油墨不会转移到XXXX产品上，也不会和包装材料起反应而影响包装材料的效用，也不会变色而使标识变的模糊不清，对固定在包装材料表面的标识，其附着方式必须能耐受灭菌过程的使用及制造厂规定的贮存和运输条件。 3 包装材料能够提供对物理、化学和微生物的防护。 3.1包装材料在使用场所与使用者撕开包装取出使用时的要求相容性(例如无菌的开封)。
3．2 在使用条件下，在灭菌前、中、后，包装材料不可释放已知是有毒的，其数量足以对健康危害的物质。 3.3无菌状态的保持：(即从其产品灭菌后，成为无菌之时起，直至规定的失效日期或使用时止)，包装完整性及包装材料的微生物阻隔特性。 3.4 材料的毒性检测。
检验方法验证的类型及基本要求 （一）概述 方法验证的目的是证明所采用的方法达到相应的检测要求。由于分析性质的差异，本节中所讨论的验证内容不适用微生物分析方法。 验证的内容主要包括准确度、精密度、专属性、检测限、定量限、线性、范围、粗放性和耐用性9个方面。药典收载的方法一般比较成熟，需验证的内容与新开发的检验方法有很大差异，美国药典中明确规定其所收载的方法需做系统适应性试验，这即是美国药典对方法验证的要求。某一方法需到底须进行哪些项目的验证，应根据实际情况而定，并不是所一的方法都必需进行以上9个方面的验证试验。方法验证的范围，一般来说，可分为以下3种情况区别对待。 1、对于直接引用有法定依据的方法，如药典标准和部颁标准，仅做系统适应性试验即可。但若将法定方法用于测定新药，或将某一品种的法定方法用于另一品种，就需进行系统的方法验证。 2、对于已在一实验室验证过但需在另一个实验室使用的分析方法，可采用对照试验法。即取同一批样品，按此方法在两实验室分别进行检验，将结果进行比较（如用t检验法计算），判断是否有显著性差异。这特别适用于大公司（包括跨国公司）的情况。母公司完成了系统的方法验证工作，子公司实验室均可用结果对照的方法进行判断，节省了大量人力、物力。国外称这种做法为“技术转移”（Technical transfer）。 3、其他分析方法可分为4种类型，验证要求可参见下表 不同分析方法的验证要求 验证项目类型 类型I 类型II 类型III 类型IV 定量测定限度试验 准确度要求要求 * * —— 精密度要求要求——要求—— 专属性要求要求要求 * 要求 检测限————要求 * —— 定量限——要求—— * —— 线性要求要求—— * —— 范围要求要求 * * —— 注：“——”表示不坐要求；“*”表示需根据实验特性决定是否坐要求。 类型I指用于测定原料药中主要成分或制剂中活性组分（包括防腐剂）的定量分析方法。类型II指用于测定原料药中杂质或制剂中降解产物的分析方法，包括定量分析和限度试验。类型III指用于测定性能特性（如溶解度、溶出度）的分析方法。 类型IV指鉴别试验。 （二）验证的内容及基本要求 1. 准确度 准确度是指用该方法测定的结果与真实值接近的程度，一般用回收率表示。准确度的测定至少要区方法范围内地个浓度级别，每个浓度级别至少要测定3次。如某方法的范围是80%~120%，则应取80%、100%、120% 3个浓度，每个浓度测定3次，计算9个测定结果的回收率及相对标准偏差，回收率及相对标准偏差均应在规定限度之内。 （1）原料药含量分析可通过分析已知纯度的对照品或样品进行测定，或用本法所得结果与另一验证的方法所得结果进行比较。 （2）制剂中各组分的含量分析按制剂处方取适量各组分进行有机物混合得有一混合物
工艺验证报告 文件编码： 起草人：姓名： 部门： 日期： 审核人：姓名： 部门： 日期： 批准人：姓名： 部门： 日期：
目录 1.介绍 (2) 2.验证目的 (2) 3.验证范围 (2) 4.验证类型 (2) 5.验证日期与相关批号 (2) 6.验证小组成员及职责 (2) 7.简单工艺描述（略） (2) 8.胺化工艺验证 (3) 8.1.工艺参数 (3) 8.2.验证人员及日期 (3) 8.3.验证标准、分析方法 (3) 8.4.验证数据 (3) 8.5.验证结果分析、评价及建议 (4) 9.纯化工艺验证 (4) 9.1.工艺参数 (4) 9.2.验证人员及日期 (5) 9.3.验证标准、分析方法 (5) 9.4.验证数据 (5) 9.5.验证结果分析、评价及建议 (6) 10.成盐工艺验证 (7) 10.1.工艺参数 (7) 10.2.验证人员及日期 (8) 10.3.验证标准 (8) 10.4.分析方法 (8) 10.5.验证数据 (8) 10.6.验证结果分析、评价及建议 (9) 11.验证结果批准、会签及日期 (10)
1.介绍 在验证生产过程中发生偏差与异常情况，我们按“偏差处理程序--SOP-ZL-9004-02”进行了处理。 2.验证目的 证明本工艺路线在预定的工艺参数范围内运行能持续有效地生产出高质量的合格的硫酸羟基氯喹。 3.验证范围 4.验证类型 前瞻性验证 5.验证日期与相关批号 验证日期：2007 年03 月20 日至2007 年04 月20 日验证批号：070402、070403、070404 6.验证小组成员及职责 7.简单工艺描述（略） 详见工艺验证方案SMP-ZL-7244-00。
3 定义 3.1 检验方法验证：证明采用的方法适用于相应检测要求。 3.2 检验方法确认：证明使用法定方法在目前实验室条件下是否能获得可靠结果，是否适用于相应的检测工作。在本质上和验证一样，但不一定是验证项目的全部。 3.3 药典方法：经过国家药监部门批准的药典收载的质量标准和检验方法 3.4 法定方法：法定方法包括药典方法、国标方法等。 3.5 准确度：是指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率表示。 3.6 精密度：是指在规定的测试条件下同一个均匀供试品经多次取样测定所得结果之间的接近程度。 3.7 重复性：在相同条件下，由同一个分析人员测定所得结果的精密度称为重复性。 3.8 中间精密度：在同一个试验室，不同时间由不同分析人员用不同设备测定结果之间的精密度称为中间精密度。 3.9 重现性：在不同实验室由不同分析人员测定结果之间的精密度称为重现性。 3.10 专属性：是指在其他成分（如杂质、降解产物、辅料等）可能存在下，采用的方法能正确测定出被测物质的特性。 3.11 检测限：是指供试品中被测物能被检出的最低量。 3.12 定量限：是指供试品中被测物能被定量测定的最低量。 3.13 线性：是指在设计围，测试结果与试样中被测物浓度直接成正比关系的程度。3.14 围：是指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低浓度或量的区间。 3.15 耐用性：是指在测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度。 4 职责 4.1 标准验证岗 4.1.1 提升现行质量标准工作时，对研究后确定的标准草案进行检验方法验证工作，以确保检验方法的适用性、科学性。 4.1.2 对技术部移交的新品质量标准草案进行确认，以确保检验方法适用性、科学性。 4.1.3 对技术部移交的新品应研究建立设备清洁验证残留物检验方法，并进行方法学验