研究ACEI类新药洛丁新治疗高血压的效果
一、立题依据
高血压（hypertensive disease）是一种以动脉血压持续升高为主要表现的慢性疾病，常引起心、脑、肾等重要器官的病变并出现相应的后果。高血压又分为，原发性高血压和继发性高血压。随着人们生活水平的提高，高血压患者及高血压高危人群越来越多，严重影响着人们的生活质量。2004年的中国居民营养与健康现状调查结果显示，我国18岁及以上居民高血压患病率为18.8%，估计全国患病人数超过1.6亿。与1991年相比，患病率上升31%，患病人数增加约7 000多万人。不仅在我国，高血压也是全球范围内的重大公共卫生问题。2012年5月16日, 世界卫生组织在日内瓦发布的《2012年世界卫生统计》报告，着重突出了日益严重的非传染性疾病负担问题，根据这份报告，全球三分之一成年人患有高血压，这种病症的死亡人数约达中风和心脏病所导致的总死亡人数的一半。世卫组织总干事陈冯富珍博士说，“在某些非洲国家，多达半数成年人患有高血压。”这份世界卫生组织的年度统计报告首次纳入了关于194个国家中患有高血压和高血糖的男性和女性百分比信息。在高收入国家，广泛进行诊断和低成本药物治疗促使全民平均血压显著降低，并有助于减少心脏病导致的死亡。然而，在我国高血压仍普遍存在着患病率高、死亡率高、残疾率高的“三高”和知晓率低、治疗率低、控制率低的“三低”特点。
由于高血压能给社会带来严重的经济负担，怎样治疗高血压、怎样更好
的治疗高血压等与高血压治疗相关的问题成为医学工作者研究的热点，经过几十年医学工作者的努力，高血压的治疗方案已趋于稳定，但不同药物的疗效不尽相同且不良反应也不相同。其中，ACEI类药物治疗在治疗高血压中占有非常重要的作用。
为了进一步完善ACEI类药治疗高血压的效果，减少治疗中的不良反应，减轻患者的痛苦，本试验将探讨ACEI类新药洛丁新在治疗原发性高血压与卡托普利有无差异及其不良反应。
二、研究目的
1.研究ACEI类新药洛丁新在临床中治疗高血压的效果。
2.观察ACEI类新药洛丁新在治疗过程中的不良反应。
三、研究对象
1.纳入标准：
（1）年龄在18周岁以上的患者；
（2）诊断高血压病例入选病例，即高血压患病史有无均可，诊断和分期标准[1]；
（3）原发性高血压患者；
（4）近期未服用降压药物及影响ACEI类药物在体内药代动力学的药物；
（5）符合伦理道德要求，患者和或家属签署知情同意书。
2.排除标准：
（1））妊娠、哺乳期妇女；
（2）已知药物或酒精依赖；
（3）试验期间需服用除研究药物以外的影响血压的药物；
（4）已知或怀疑对研究药物的活性或非活性成分过敏；
（5）试验前3个月内参加过其他药物临床试验等；
（6）心功能不全的患者；
（7）肝功和肾功不全的患者；
（8）无高血压严重并发症患者；
（9）研究中可能危及生命安全的患者。
注：排除病例也应详细记录其健康状况。（以待对这部分人群进行特别的研究，同时为该药提供适用人群）
3.剔除标准：
（1）继发性高血压患者；
（2）用药过程中出现过敏反应或严重不良事件者；
（3）用药过程中病情出现恶化；
（4）研究期间不愿继续进行临试验者；
（5）研究期间未按规定方案用药；
（6）未完成疗程或资料不全者；
（7）研究期间同时应用研究方案规定以外的影响疗效观察药物者。
注：研究期间剔除的患者的各项指标也应清楚记录，以便后面数据处理，同时提高研究的可信性。
四、研究药品
试验药品为北京诺华制药公司生产的洛丁新（盐酸贝那普利片），对照组用药为国产的卡托普利片。外观气味重量上，无法鉴别的洛丁新模拟片剂和卡托普利模拟片剂。
五、处理因素
1.试验组给予洛丁新及卡托普利的模拟片；对照组给予卡托普利及洛丁新模
拟片
2.给药方法：每天一次，口服10mg药品和10mg模拟剂。
六、观察指标及研究周期的确定：
结局主要指标：治疗前后患者的血压（mmHg）。除此之外，疗前观察指标包括既往病史、症状、生命体征，并对抗高血压药物除了设置常规的症状、体征和实验室检查等安全性观察项目外，还应特别关注血压过分下降引起的低血压反应。如体位性低血压、血压停药反弹对心率和心脏传导系统的影响，药物引起的心肌缺血、靶器官损害，对合并疾病、心血管事件发生率及死亡率的影响等。
1.患者治疗前后的血压每次记录时，为减少测量误差，均重复测量三
次，取平均值。
2.在记录其他观察指标时，若以具体数值表示的，也测三次取均值，
不能以具体数值表示的，按照CRF中的事项进行填写（如，家族史：
1.有
2.无。选填1或2即可）。
3.研究周期的确定
(1) 根据临床需要确定本实验研究周期为一个月（即每个患者都
要一个月的试验时间）；
(2)治疗一个月后测血压（mmHg）。
七、设计类型
随机、双盲双模拟、阳性药物平行设计。
（1）双盲法的实施：
①研究对象盲法随机编码，并随机分配（具体参见随机分组）；
②洛丁新和卡托普利模拟片剂，卡托普利和洛丁新模拟片剂编码
分配包装；
③患者一旦确定为受试对象应对其准备应急信件和保存盲底文件；
④试验终止和数据录入后第一次揭盲分出A组和B组；
⑤数据分析和总结完毕后第二次揭盲，了解A组和B组，分出实
验组和对照组；
注：若实验结束前盲底泄露或应急信件拆阅超过20%，双盲实验即宣告失败。
因此，在实验前应严格按照纳入和排除标准进行研究对象的选取，以及对研究人员进行培训。
八、样本量的计算
根据以往的研究及经验，取，，从临床专业知识上考虑
=5mmHg，，按照两组样本例数相等估算样本量：
n1=n2=2[]2
n1=n2=2[（]2
得：n1=n2例，但考虑失访和不依从，在估算的样本量上增加
20%。因此，最少所需样本量N=（n1+n2） 1.25例
九、随机分组
1.由随机数生成软件，产生多于78个随机数；
2.按照病人就诊的顺序，依次给予一个随机数；
3.随机数为偶数的为试验组，奇数为对照组；
4.当受试对象总数多于78例时，即停止试验。
注：此分组方法临床大夫和患者不被告知。
十、确定基线数据
1.人口学资料：
（1）姓名,性别，出生日期，民族，职业，身高，体重，体重指数等；
（2）现病史，既往史，药物过敏史，家族史，吸烟史，饮酒史，两周内的用药史；
（3）知情同意书的签署；
（4）生命体征：体温，脉搏，呼吸，心率等；
（5）实验室检查：血生化，血常规，尿常规，肝功，肾功等；
（6）治疗前患者的血压（mmHg）。
十一、研究对象的随访和资料收集
在研究还没有结束期间，均对每个受试对象进行随访，随访所需了解的主要内容有：①是否按照医嘱服用药物；②有无感觉身体不适等不良反应；③有无不良事件的发生；④期间有无与高血压无关其他疾病发生。
十二、数据的整理与录入
1.数据的整理：
（1）不合格的研究对象：包括不符合纳入标准者。不合格的
研究对象要说明其具体理由。
（2）不依从的研究对象：指研究对象在随机分组后，实验所
规定的要求。
因此，在整理资料时，根据研究对象的依从性进行分组分析（表1）表一 ACEI类洛丁新治疗高血压试验实际依从分组
洛丁新卡托普利实际依从情况完全服用未完全服用完全服用未完全服用
资料整理后分组①②③④（3）失访的研究对象：失访将导致研究对象资料信息的不完
全；不依从和失访造成样本量的减少，影响试验的均衡
性等都会影响试验结果，因此应尽量避免患者的不依从
和失访。
(4)在研究期间,应尽量避免沾染和干扰的发生。
2.数据使用EpiData软件，采用双录入的方式录入。
十三、数据的处理与分析
按照表一整理的数据进行以下二种结局的分析：
（1）意向性分析（ITT）:按照设计时的分组进行分析，即①+②与
③+④；
（2）遵循研究方案的分析：对完全按照医嘱服用药物的进行分析，即
①与③进行分析。
本研究主要对治疗前后的血压的疗效和不良反应进行分析：
I.定性资料具体步骤：
表2 ACEI类洛丁新治疗高血压试验不良反应人数
不良反应人数无不良反应人数合计洛丁新 a b n1 卡托普利 c d n2 合计 a+c b+d N 检验水准：
= （）
十四、分析统计结果得出结论
本试验只能得出两种药物治疗高高血压有无差异，并不能得出两种药物疗效的优劣，若要得出疗效的优劣，需进一步根据本实验
的结果进行优效性、非劣效性或等效性试验。
十五、安全性评价
除了常用的安全性评价指标外（如实验室检查指标、生命体征、心电图等检查），还应特别关注血压的过度下降（低血压）及反弹
现象。还应研究心血管疾病的危险因子（如血糖、血脂、尿酸）及
靶器官损伤的作用。应特别着重研究洛丁新由于作用机制而可能发
生的潜在副作用或不良反应。
十六、研究过程中应注意的问题
（1）研究中应注意双盲法的中盲底的保密性和应急文件的完整性；
（2）严格按照上面的三大标准选取研究对象；
（3）本实验的研究员都要进行统一的相关培训；
（4）患者一旦确定分组情况，不得随意变换处理因素；
（5）患者的不依从性和临床的不一致性。
十七、研究进度的安排
十八、研究流程图
参考文献：
药物临床试验方案设计规范 临床试验方案( protocol )是指导参与临床试验所有研究者如何启动和实施临床试验的研究计划书，也是试验结束后进行资料统计分析的重要依据，所以，临床试验方案常常是申报新药的正式文件之一，同时也决定了一项新药临床试验能否取得成功的关键。 1?临床试验方案由研究者或申办者拟订，应符合GCF要求。研究者和申办者 均应在已制定的临床试验方案上签名并签署日期。 2. 临床试验设计的基本原则 2.1 代表性：受试者样本符合总体规律； 2.2 重复：结果经得起重复验证； 2.3 随机：受试者随机分配入组； 2.4 对照与盲法：避免条件误差与主观因素。 3. 试验方案的格式包括 3.1 封页：包括题目、申办者和临床试验机构的名称与地址，拟订日期； 3.2正文：GCP要求的23项； 3.3 封底：各参与的临床试验机构与主要研究者、申办者的名称与联系方式； 3.4 主要参考文献。 4. 临床试验方案设计主要内容有以下23条 4.1 试验题目； 4.2 试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关得临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能； 4.3 申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址； 4.4 试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平； 4.5 受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法； 4.6 根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数； 4.7 试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明；
临床试验设计原则 设计方案:相关的受试对象、施加因素、试验效应、可行性等 科研设计的目的在于使该项研究能达到预期的而又可靠的结果，同时避免在研究实施过程中不必要的人力、物力、财力和时间上的浪费。一、临床研究的主要环节 施加因素 受试对象 试验效应 严格而有效地对上述临床试验中的三大主要环节的控制，将很大程度上减少偏倚所造成的系统误差及由于机遇所带来的随机误差，提高研究结论的科学性和真实性。 二、临床试验设计基本原则 对照 随机 盲法 重复 （一）对照的原则 对照（control） 是指在调查研究或实验研究的过程中，确立可供相互比较的组别。１. 对照的意义 鉴别试验性与非试验性措施
减少或消除实验误差 （１）鉴别试验性措施（处理因素）与非试验性措施（非处理因素）的差异，从而确认实验性措施在试验过程中的真实效应。 （２）减少或消除实验误差：合理的均衡的对照可使实验组与对照组的非试验性措施处于相等状态，使组间的基线特征具有可比性，从而使实验误差得到减少或消除。 临床医学研究的复杂性 疾病自身的演变 社会人口学因素的影响 心理因素的影响 自然环境条件等 必须强调，均衡是十分重要的。没有对照，难以比较、鉴别；而有了对照，但不是均衡，就失去对照的意义。 临床数据的统计学分析，也是以对照的均衡为前提的。 ２.对照的方法或对照的种类 空白对照 实验对照 标准对照 自身对照 相互对照 配对对照 历史对照
安慰剂对照 空白对照：指在对照组不加任何处理的“空白”条件下进行观察、研究。指在对照组不加任何处理的“空白”条件下进行观察、研究。 实验对照：指在一定实验条件下所进行的观察、对比。例如观察中药雾化吸入剂对于支气管哮喘的作用，为了排除单纯雾化作用的效应，在设立空白对照组时，还应该设立不加中药的雾化吸入组（如水液雾化吸入）标准对照：以正常值或标准值作为对照，以及在所谓标准条件下进行观察的对照。研究药物的疗效时，可以公认的常规有效疗法作为对照。——阳性对照 自身对照：如用药前后的自身对比观察；或是对照与实验在同一对象身上进行，即在观察的不同时期接受不同的疗法，然后比较它们的差异，这种方法也称为自身交叉对照。 相互对照：各实验相互为对照。如中医各种不同证候的对照；中药组、西药组、中西药结合组治疗急性心梗的对照等。 配对对照：根据研究目的，把对实验结果（或效应指标）有影响的有关条件（如年龄、性别、病情等）相近似的研究对象配成对子，再把每一对子中的研究对象分配到各比较组中去。 历史对照：又称文献对照或回顾对照。是以本人或他人过去的研究结果与本次研究结果作比较，历史对照要特别注意比较资料之间是否具有可比性。如果某种疾病（如癌肿）治疗过程中的非处理因素（如生活条件、心理、一般药物治疗）不易影响它的疗效，且误诊率低，评价疗效指标
方案设计(Protocol design)-临床试验操作流程 一、I期临床试验方案设计要点 I期临床试验方案应包括依次进行的三部分，即单次给药耐受性试验方案、单次给药药代动力学试验方案、连续给药药代动力学试验方案。 I期临床试验方案应包括以下内容： ?首页 ?试验药物简介，包括中文名、国际非专利药名（INN）、结构式、分子式、分子量、理化性质、药理作用与作用机制、临床前药理与毒理研究结果、初步临床试验结果； ?研究目的； ?试验样品，包括样品名称、编号、制剂规格、制备单位及制备日期、批号、有效期、给药途径、储存条件、样品数量并附药检报告单； ?受试者选择，包括志愿受纳入标准、排除标准、入选人数及登记表； ?筛选前受试者签署知情同意书； ?试验设计与研究方法（要点见后）； ?观察指标（见后）； ?数据处理与统计分析； ?总结报告； ?末页。 1、单次给药耐受性试验设计与研究方法要点 ?一般采用无对照开放试验，必要时设安慰剂对照组进行随机双盲对照试验； ?最小初试剂量按Blackwell改良法计算并参考同类药物临床用量进行估算（见李家泰主编《临床药理学》第二版 1998:298）； ?最大剂量组的确定（相当于或略高于常用临床剂量的高限）； ?剂量组常设5个单次给药的剂量组，最小与最大剂量之间设3组，剂量与临床接近的组人数8～10人，其余各组每组5～6人。由最小剂量组开始逐组进行试验，在确前一个剂量组安全耐受前提下开始下一个剂量，每人只接受一个剂量，不得在同一受试者中在单决给药耐受性试验时进行剂量递增连续试验； ?方案设计时需对试验药物可能出现的不良反应有充分的认识和估计，方案应包括处理意外的条件与措施； ?与试验方案同时设计好病例报告表（Case Report form CRF）、试验流程图（Chart）等。 2、单次给药药代动力学试验设计与研究方法要点 ?剂量选择：选择单次给药耐受性试验中全组受试者均能耐受的高、中、低3个剂量，其中，中剂量应与准备进行临床Ⅱ期试验的剂量相同或接近，3个剂量之间应呈等比或等差关系； ?受试者选择：选择符合入选标准的8~10名健康男性青年志愿者，筛选前签署知情同意书； ?试验设计采用三交叉拉丁方设计，全部受试者随机进入3个试验组，每组受试者每次试验时分别接受不同剂量的试验药，3次试验后，每名受试者均按拉丁方设计的顺序
临床实验设计原则 设立对照，研究对象随机分组和盲法是临床实验设计三项原则。 一、设立对照 有比较才干鉴别。某种治疗办法只有与其她治疗办法比较，才干理解其优劣。因而，设立对照是科学地评价一项治疗办法必不可少。 （一）设立对照意义 1.科学地评估药物疗效临床医学虽较前有了长足进展，当前依然有不少疾病（特别是慢性病）自然史不能预测，而判断某一患者预后尤为困难。临床医生正是运用疾病自然史和预日后评价疗效。如在某些急性自限性疾病，像上呼吸道感染或胃肠炎等，患者虽然不治疗也可因其自然转归，症状可消失而自愈。在慢性非自限性疾病时，其自然史也会浮现缓和、复发、缓和和活动交替过程，如系统性红斑狼疮，在用药物治疗该病时，若未设对照组，则极易将疾病缓和误以为是药物疗效。 2.排除非研究因素对疗效影响临床实验中，除研究因素外，研究对象所具备其她因素如年龄、性别、疾病类型、病程、严重限度和治疗经历等均可影响疗效。研究人员欲排除上述各种非研究因素对疗效影响，进而拟定研究因素真实疗效，只有设立对照才干做到。 3.拟定治疗毒副反映可靠办法药物临床实验中，某些患者浮现不同限度异常反映是常用。临床医师应能对的地判断上述反映是疾病自身体现，还是药物毒副作用，这只有与对照组比较才干做到。国外学者曾开展一项研究以观测安妥明、烟酰胺等降脂药对冠心病患者长期疗效。服药过程中一某些患者浮现心律失常。可是研究人员仅依照上述资料无法判断异常症状是疾病自然现象，还是药物副作用，因未同步设立对照。设立后则发现服上述两种降脂药组与对照药组心律失常发生率分别为33.3%、32.7%和28.2%。经记录学解决显示前两种药心律失常发生率与对照药差别无记录学意义。显然，只有设立对照组才干拟定降脂药副作用。因而，未设对照临床实验报告毒副作用，我胶有理由对其待怀疑态度。 （二）对照类型 临床上惯用对照类型如下：
药物临床试验GCP培训考核试题 第一部分单选题（每题2分） 1 保障受试者权益的主要措施是：C A有充分的临床试验依据B试验用药品的正确使用方法 C伦理委员会和知情同意书D保护受试者身体状况良好 2 下列哪一类人员不必熟悉和严格遵守《赫尔辛基宣言》？D A临床试验研究者B临床试验药品管理者 C临床试验实验室人员D非临床试验人员 3 下列哪一项不是伦理委员会的组成要求？D A至少有一人为医学工作者B至少有5人参加 C至少有一人应从事非医学专业D至少有一人来自药政管理部门 4 伦理委员会的工作应：D A接受申办者意见B接受研究者意见 C接受参试者意见D是独立的，不受任何参与试验者的影响 5 经过下列哪项程序，临床试验方可实施？D A向伦理委员会递交申请 B已在伦理委员会备案 C试验方案已经伦理委员会口头同意 D试验方案已经伦理委员会同意并签发了赞同意见 6 伦理委员会做出决定的方式是：C A审阅讨论作出决定B传阅文件作出决定 C讨论后以投票方式作出决定D讨论后由伦理委员会主席作出决定 7 在伦理委员会讨论会上，下列什么人能够参加投票？A A参加会议的伦理委员会委员B非医学专业委员 C非委员的专家D非委员的稽查人员 8 伦理委员会书面签发其意见时，不需附带下列哪一项？C A出席会议的委员名单B出席会议的委员的专业情况 C出席会议委员的研究项目D出席会议委员的签名 9 伦理委员会从下列哪个角度审阅试验方案？A A保护受试者权益B研究的严谨性 C主题的先进性D疾病的危害性 10 下列哪项不是知情同意书必需的内容？C A试验目的B试验可能的受益和可能发生的危险 C研究者的专业资格和经验D说明可能被分配到不同组别 11 下列哪项不是受试者的权利？C A自愿参加临床试验B自愿退出临床试验 C选择进入哪一个组别D有充分的时间考虑参加试验 12 受试者在任何阶段有权退出试验，但退出后无权要求下列哪一项？D A不受到歧视B不受到报复 C不改变医疗待遇D继续使用试验药品 13 关于签署知情同意书，下列哪项不正确？D A 受试者在充分了解全部试验有关情况后同意并签字 B 受试者的合法代表了解全部试验有关情况后同意并签字 C见证人在见证整个知情过程后，受试者或其合法代表口头同意，见证人签字D无行为能力的受试者，必须自愿方可参加试验
2021年1月
一、概述 (1) 二、适应性设计中需要考虑的因素 (2) （一）适用性 (3) （二）合理性 (4) （三）完整性 (5) （四）可行性 (6) 三、常用的适应性设计 (7) （一）成组序贯设计 (7) （二）样本量重新估计 (8) （三）适应性无缝剂量选择的设计 (10) （四）适应性富集设计 (12) （五）两阶段适应性设计 (13) （六）适应性主方案试验设计 (14) （七）多重适应性设计 (16) 四、其他考虑 (16) （一）仅基于外部数据的修改 (16) （二）监管的其他考虑 (17) 五、参考文献 (19) 附录：词汇表 (25)
一、概述 确证性临床试验的设计一般基于前期探索性研究结果，很多时候仅依赖于非常有限的数据，由此可能造成设计元素存在较大的偏差，从而直接影响试验的成败。随着药物研发的推动，临床研究的技术方法得到不断的发展，适应性设计也受到越来越多的研究与应用。适应性设计允许根据试验期间累积的数据对试验设计进行修改，以修正初始设计的偏差，从而增加试验的成功率，提高试验的效率。 成组序贯设计是最早应用于临床试验的适应性设计，其后，适应性设计较广泛地用于样本量的重新估计，现今逐步推广和发展到了多种类型的试验设计，例如两阶段设计、平台试验设计等更为复杂的设计。随着理论方法的不断成熟完善、模拟计算能力的进步，以及实践经验的积累，适应性设计在临床试验中得到越来越多的应用。 本指导原则对适应性设计的定义为：按照预先设定的计划，在期中分析时使用试验期间累积的数据对试验做出相应修改的临床试验设计。一方面，适应性修改是“按预先设定的计划”进行的，而不是临时提出的修改方案；另一方面，适应性修改是一个自我学习的过程，即通过对累积数据的不断学习，相应地修改试验方案，以适应不断变化的研究环境。
创新药物Ⅰ期临床试验设计与实施 南昌大学临床药理研究所 熊玉卿
合成筛选I 期临床试验II 期临床试验III 期临床试验 临床前安全有效性药物制剂候选化合物 初步安全有效性研究设计申请证书上市 Process of Drug Development ---The Long Road to a New Medicine
? 从动物实验到Ⅰ期临床试验的安全之路在哪?---Ⅰ期临床试验大象人事件的惨痛教训? 2006年在英国发生的大象人事件，震惊世界。?抗CD28人源化单克隆抗体(TGN1412) Ⅰ期临床试验使多位受试者出现多器官功能衰竭，这充分说明创新药物I 期临床试验中存在未知的风险是令人震惊的。 创新药物Ⅰ 期临床试验灾难性意外
Ⅰ期临床试验研究尤其是FIH的 三高 高风险性： 初次进入人体的临床研究，从动物实验的基础数据迈向人体研究的 第一步 （如履薄冰、战战兢兢） 高专业要求： 以尽可能少的受试者尽早发现药物特点，尽量降低风险，对Ⅰ期临 床试验科学与规范的设计要求尤为突出 高规范性： Ⅰ期临床试验入选例数相对较少、但获取得数据和信息量却很多， 大量的分析必须基于实施规范的数据和信息 综上可见，创新药物I期临床试验须尽早的发现药物的特点，尽量降低受试者的风险，因此更具风险、更高的专业要求，这就是自主设 计、规范实施临床研究的挑战！ 创新药物Ⅰ期临床试验的特征
探索最大耐受剂量（maximum tolerated dose,MTD ） 探索剂量限制性毒性（dose limited detixitien,DLT ） 寻找人体可接受的剂量范围 了解创新药物在人体内的吸收、分布、代谢、排泄过程特征为Ⅱ期临床试验给药方案（剂量和间隔及给药方法）提供依据 I 期临床试验主要目标是什么？
药物临床试验知识培训手册
目录 第一部分药物临床试验基础知识 (2) 第二部分伦理委员会相关内容 (6) 第三部分化学药品注册分类及临床试验要求 (15) 第四部分药物临床试验相关内容 (18) 问题思考 (32) 中英文对照 (33) 药物临床试验伦理审查工作指导原则 (35) 世界医学会《赫尔辛基宣言》 (53) 药物临床试验机构资格认定检查细则（试行） (60)
第一部分药物临床试验基础知识 1.医院申报药物临床试验机构资格认定的意义? 培养和提高医务人员严谨、科学、规范的医疗作风和科研素质。 提高医院的整体科研水平，扩大医院的医疗和学术影响，对医院的建设和发展具有重大意义。 增进各专业学科与国内外各医疗单位接触和了解，提供相互合作、学习的机会。 2.临床试验依据哪些法律法规？ 1)《药品管理法》（2001年12月实施） 2)《药品注册管理办法》（2007年10月实施） 3)《药物临床试验质量管理规范》2003 4)《赫尔辛基宣言》（2013年最新版） 3.什么是GCP？GCP的目的和依据是什么？ 1)《药物临床试验质量管理规范》(Good clinical Practice，GCP)：指临床试验 全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结 和报告。 2)共十三章七十条 3)目的：1.保证临床试验过程规范、结果可靠；2.保护受试者权益和安全。 4)依据：赫尔辛基宣言，注意强调保护受试者权益和试验质量。 5)核心：伦理性与科学性。 6)适用范围：药物临床试验(包括人体生物利用度或生物等效性试验)。 7)GCP是2003年9月1日CFDA修订后，颁布执行。
临床试验设计原则 设置对照，研究对象随机分组和盲法是临床试验设计的三项原则。 一、设置对照 有比较才能鉴别。某种治疗措施只有与其他治疗方法比较，才能了解其优劣。因而，设置对照是科学地评价一项治疗措施必不可少的。 （一）设置对照的意义 1.科学地评定药物疗效临床医学虽较前有了长足的进展，目前依然有不少疾病（尤其是慢性病）的自然史不能预测，而判断某一患者的预后尤为困难。临床医生正是运用疾病自然史和预后来评价疗效的。如在某些急性自限性疾病，像上呼吸道感染或胃肠炎等，患者即使不治疗也可因其自然转归，症状可消失而自愈。在慢性非自限性疾病时，其自然史也会出现缓解、复发、缓解和活动的交替过程，如系统性红斑狼疮，在用药物治疗该病时，若未设对照组，则极易将疾病的缓解误认为是药物的疗效。 2.排除非研究因素对疗效的影响临床试验中，除研究因素外，研究对象所具备的其他因素如年龄、性别、疾病类型、病程、严重程度和治疗经历等均可影响疗效。研究人员欲排除上述各种非研究因素对疗效的影响，进而确定研究因素的真实疗效，只有设置对照才能做到。 3.确定治疗的毒副反应的可靠方法药物临床试验中，部分患者出现不同程度的异常反应是常见的。临床医师应能正确地判断上述的反应是疾病本身的表现，还是药物的毒副作用，这只有与对照组比较才能做到。国外学者曾开展一项研究以观察安妥明、烟酰胺等降脂药对冠心病患者长期疗效。服药过程中一部分患者出现心律失常。可是研究人员仅根据上述资料无法判断异常症状是疾病的自然现象，还是药物的副作用，因未同时设置对照。设置后则发现服上述两种降脂药组与对照药组心律失常发生率分别为33.3%、32.7%和28.2%。经统计学处理显示前两种
药物临床试验方案设计的标准操作规程 目的 建立临床试验方案设计和制订的标准操作规程，确保试验方案的科学性和可行性。 适用范围 适用于本机构开展的所有临床试验方案。 操作规程 1.试验方案的设计准备 临床试验开始前必须制订临床试验方案。方案的设计准备包括如下内容： （1）查看国家食品药品监督管理总局有关该临床试验的正式批文; （2）学习相关法规文件; （3）学习掌握该试验药物临床前研究的全部报审资料（包括药物的处方组成、质量标准、供临床医师参阅的药理、毒理研究结论及有关文献的综述等）和已经完成的临床研究资料; （4）查阅国内外有关该试验药物临床研究现状的参考文献，重点是与研究药物主台病症有关的诊断标准、症状体征分级量化标准、观察指标、疗效标准等文献资料。各项标准应以国际或国内最新执行的行业标准为准。 2.起草方案
试验方案由申办者、主要研究者、临床药理专家和统计专家共同起草。试验方案主要包括下述三部分内容。 （1）方案首页 1）在方案首页上方写有“**药*期临床试验方案”。 2）在方案首页下方有该项研究的题目。题目能体现该临床试验的试验药和对照药名称、治疗病症、设计类型和研究目的。 3）首页上应注明申办者试验方案编号（或国家食品药品监督管理总局批准临床试验的批准文号）、申办者单位名称、本次临床研究的负责单位、试验方案的设计者姓名、以及方案制订和修正时间。如果是多中心研究，还可增加一页列出参加临床试验的医院名称和各中心负责研究者姓名、资格和地址等。还应列出本次临床试验的临床监查员姓名。 （2）方案摘要可方便研究者对方案的快速了解。内容可包括试验药物名称、研究题目、试验目的、有效性评价指标（包括主、次要指标）、安全性评价指标、受试者数量、给药方案和试验进度安排等。 （3）方案正文 1）临床试验的题目和立题理由。 2）试验的目的和目标。 3）试验的背景。包括试验用药品的名称、非临床研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验的发现、已知对人体的可能危险与受益。 4）进行试验的场所，申办者的姓名和地址。试验研究者的姓名、
第13章临床试验设计 思考与练习参考答案 一、最佳选择题 1. 赫尔辛基宣言问世的年份是（ D ）。 A. 1961年 B. 1962年 C. 1963年 D. 1964年 E. 1965年 2. 以下未参加ICH的国家是（ E ）。 A. 美国 B. 日本 C. 加拿大 D. 欧盟 E. 澳大利亚 3. 我国《药品注册管理办法》规定，新药Ⅱ期临床试验,试验组病例数不得少于（ B ）。 A. 60 B. 100 C. 200 D. 300 E. 400 4. 在一般临床试验中，通常受试者的服药量在（ C ）以下，认为依从性比较差。 A. 60% B. 70% C. 80% D. 90% E. 95% 5. 在注册药品的临床试验中，盲底可以保存在（A）处。 A.申办者 B.研究者 C.监察员 D.统计人员 E.稽查员 二、思考题 1.临床试验通常分为哪四期，各期的主要目的分别是什么？ 答：Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。 Ⅱ期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。 Ⅲ期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。 Ⅳ期临床试验：新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。 2.在临床试验开始之前，应做哪些必要的准备工作？ 答：应当了解临床试验相关法规，了解临床试验相关指导原则，了解临床试验的伦理学
GCP网络考试的试题基本上都有，我做的题目有4个不在这里的，我也全部存进来了，请大家放心下载，为了方便，答案也标出来了，单选题红色的即为答案，判断题红色的为错误，绿色的表示正确，一题题对着标的，请 放心使用。 单选题 1001 任何在人体进行的药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用、不良反应及/或研究药品的吸收、分布代谢和排泄，目的是确定试验用药品的疗效和安全性。 A 临床试验 B 临床前试验 C伦理委员会 D 不良事件 1002 由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织，其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。 A 临床试验 B知情同意 C伦理委员会 D不良事件 1003 叙述试验的背景、理论基础和目的、试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成条件的临床试验的主要文件。 A 知情同意 B 申办者 C 研究者 D试验方案 1004 有关一种试验用药品在进行人体研究时已有的临床与非临床数据汇编。 A 知情同意 B 知情同意书 C试验方案D研究者手册 1005 告知一项试验的各个方面情况后，受试者自愿认其同意参见该项临床试验的过程。 A 知情同意 B 知情同意书 C 试验方案 D 研究者手册 1006 每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。 A知情同意 B 知情同意书 C研究者手册 D 研究者 1007 实施临床试验并对临床试验的质量和受试者的安全和权益的负责者。 A 研究者 B协调研究者 C申办者 D监查员 1008 在多中心临床试验中负责协调各参加中心的研究者的工作的一名研究者。 A协调研究者 B监查员 C 研究者 D申办者 1009 发起一项临床试验，并对该试验的启动、管理、财务和监查负责的公司、机构和组织。 A协调研究者 B监查员 C研究者D申办者 1010 由申办者委任并对申办者负责的人员，其任务是监查和报告试验的进行情况和核实数据。 A协调研究者B监查员 C研究者 D申办者 1011 临床试验中使一方或多方不知道受试者治疗分配的程序。 A设盲 B稽查 C质量控制 D视察 1012 按试验方案所规定设计的一种文件，用以记录每一名受试者在试验过程中的数据。 A总结报告 B研究者手册 C病例报告表D试验方案
药物临床试验方案设计规范 版本号页数9页 起草人起草日期年月日审核人审核日期年月日批准人批准日期年月日颁布日期年月日起效日期年月日 威海市立医院 药物临床试验机构
药物临床试验方案设计规范 临床试验方案叙述试验的背景、理论基础和目的，试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。因此临床试验方案的设计应包含以上内容明确具体描述。临床试验方案是临床试验的主要文件，应由研究者（Investigator）与申办者（Sponsor）在临床试验开始前共同讨论制定。方案必须由参加临床试验的主要研究者及申办者签章并注明日期。临床试验方案必须报伦理委员会审批后方能实施。临床试验中，若确有需要，可按规定程序对试验方案作修正。 一、目的 建立试验方案设计和制订的标准操作规程，确保试验方案的规范性与可行性。 二、范围 所有由本院牵头或协助参加的新药临床试验。 三、内容 1 方案封面 1）方案的首页上方应注明“××药×期临床试验方案”。 2）临床试验的题目。 3）试验方案版本编号、版本日期和CFDA批准临床试验的批准文号。 4）申办者单位名称、临床研究的负责单位、试验方案的设计者、统计分析单位与负责人、方案的制定和修改时间。 2 目录 对整个方案标题建立索引目录，以便于研究者查阅。 3 方案摘要 内容包括试验研究题目、试验目的、药物的名称、入选标准、病例数、给药方案（药物分组的用法用量、疗程）、有效性评价（主要、次要指标）、安全性评价指标、试验进 度安排等。 4 缩略语表 对试验方案内容中所涉及到的专业术语的缩略语提取解释。 5 试验研究流程图 6研究者、申办者和监查员对本试验声明与签字 7方案正文 1）试验背景 叙述研究药物的研究背景、组成、适应病症、非临床研究中有潜在意义（疗效性和安全性）的新发现、临床试验中与临床试验药物有关的新发现摘要、已知的和潜在的风
临床试验方案设计 一、定义： 试验方案（Protocol）：叙述试验的背景、理论基础和目的，以及试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。方案必须由参加试验的主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。 二、GCP第四章有关试验方案的叙述 第十六条临床试验开始前应制定试验方案，该方案由研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。 第十七条临床试验方案应包括以下内容： （一）试验题目； （二）试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能； （三）申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址； （四）试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平； （五）受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法； （六）根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数； （七）试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明； （八）拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等； （九）试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件； （十）临床观察、随访和保证受试者依从性的措施； （十一）中止临床试验的标准，结束临床试验的规定； （十二）疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析； （十三）受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续； （十四）不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归；
（十五）试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定； （十六）统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择； （十七）数据管理和数据可溯源性的规定； （十八）临床试验的质量控制与质量保证； （十九）试验相关的伦理学； （二十）临床试验预期的进度和完成日期； （二十一）试验结束后的随访和医疗措施； （二十二）各方承担的职责及其他有关规定； （二十三）参考文献。 第十八条临床试验中，若确有需要，可以按规定程序对试验方案作修正。三、临床试验方案设计的重要性 （1）是临床试验的主要文件 （2）是实施GCP的重要环节 （3）是伦理审核的重点内容 （4）是进行研究、监查、稽查的重要依据 （5）是对药品进行有效性、安全性评价的可靠保证 四、临床试验方案设计的原则 （一）临床试验方案设计中必须设立对照组 1.目的和意义： 目的：比较新药与对照药治疗结果的差别有无统计学意义 意义：判断受试者治疗前后的变化是试验药物，而不是其它因素入如病情的自然发展或受试者机体内环境的变化所引起。但两组病人其它条件必须均衡。2.对照试验的类型：平行对照试验和交叉对照试验 （1）平行对照试验 优点：组间可比性强，各种干扰因素可因随机分配而平衡； 结果及结论较可靠，常与随机、盲法结合，具有说服力。 缺点：需消耗较大的人力、物力和时间
附件 药物临床试验的一般考虑指导原则 一、概述 药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。 二、临床试验基本原则 （一）受试者保护 1．执行相关法律法规 药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。 2．应具备的安全性基础 开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。 在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可 —1—
—2— 能给受试者带来的安全性风险。对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。 参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受试者职责。 （二）临床试验基本方法 1．临床试验一般规律 药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。通常采用两类方法对临床试验进行描述。 按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。 按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。 两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。 图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系 （实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）
临床科研试验计划书 题目：吸烟对胃溃疡患者的血液流变学影响的研究 （一）立题依据： 胃溃疡是人类消化系统的常见病、多发病，是机体炎症细胞被激活，释放过多的致炎因子所引发的炎症反应【1】。人们通常把胃溃疡看成不要紧的“小毛病”，事实上，老年胃溃疡患者的癌变率为3～5％，中青年为0．5～2％，尤其是近幽门口的溃疡、反复迁延的慢性溃疡最容易癌变，所以胃溃疡的治疗不能忽视。一直以来，人们认为，幽门螺杆菌感染、非甾体类抗炎药(如，阿司匹林)导致胃黏膜损伤以及寒冷、精神紧张、吃酸辣甜腻食物过多等引起的胃酸分泌过多是引起胃溃疡的主要原因，但近期的一些动物实验研究指出，吸烟可以影响血管内皮依赖的血管收缩舒张功能，可影响胃粘膜的血液循环，可能与胃溃疡的发生及迁延不愈有关【2.3】。国内外关于吸烟与胃溃疡的关系的临床研究很少，并且存在着样本含量较少，评价不够全面等缺陷，需要进一步深入的研究。 参考文献： [1]陈灏珠．内科学[M]．第4版．北京：人民卫生出版社，2006：349—360． [2]李昌俊，郑瑶，李玉鑫，任辉，陈春，连建学.被动吸烟对兰索拉唑作用于小鼠 胃溃疡模型的干预作用[J].医学论坛杂志。2008：29（4） [3]张雪萍，吕明明，李霞，孙海基.尼古丁对药物性胃溃疡影响的实验研究[J].食品与药品.2011:13(1) （二）研究目的： 通过对吸烟与不吸烟的胃溃疡患者的血液流变学指标的观察，旨在了解吸烟对胃溃疡患者的血液流变学的影响，从而对预测吸烟对胃溃疡发生发展的影响提供一定的依据。 （三）研究对象 1、样本含量估计： 采用单纯随机抽样的样本含量估算公式n=[uα2π(1-π)]/δ2计算样本量，式中： n: 样本量；uα: I型错误概率α = 0.05时的u值；π: 吸烟导致的血液流变学变化的发生率；δ: 容许误差 此处δ取0.03，同时据文献调查，吸烟导致的血液流变学变化的发生率约为30%，代入公式得：n=[uα2π(1-π)]/δ2=[1.962×0.30×（1-0.3）]/ 0.032 =896人。另外，为减少失访误差，在此基础上再增加20%，则约需观察1075例。 2、诊断标准：采用1994 年国家中医药管理局颁布《胃溃疡诊断标准》： 慢性病程，周期性发作，常与季节变化、精神因素、饮食不当有关；或长期服用能致溃疡的药物如阿司匹林等。 上腹隐痛、灼痛或钝痛，服用碱性药物后缓解。典型胃溃疡常于剑突下偏左，好发于餐后半小时到1～2小时，痛常伴反酸嗳气。 基础泌酸量及最大泌酸量测定有助诊断。胃溃疡的基础泌酸量正常或稍低，但不应为游离酸缺乏。 溃疡活动期大便隐血阳性。 X线钡餐检查可见龛影及粘膜皱襞集中等直接征象。单纯局部压痛，激惹变形等间接征象仅作参考。 胃镜检查，可于胃部见圆或椭圆、底部平整、边缘整齐的溃疡。根据溃疡面所见，可分为：
北京中医药大学东方医院 临床试验设计技术规范 总编制：科研处 审核：刘文娜 批准：金章安 二○○四年九月
目录 1药物临床试验方案设计技术规范............................ 2病例报告表设计技术规范.................................. 3知情同意书设计技术规范.................................. 4药物临床试验总结报告设计技术规范 ........................
药物临床试验方案设计技术规范 临床试验方案是指记录试验背景、原理及目的，描述试验设计、试验方案、试验组织、数据处理与统计分析方法以及试验过程管理的书面文件。临床试验方案设计基本要求： 1.试验方案的设计要符合代表性：是指受试对象对于患病人群的同质性，即受试对象应具有患该病人群的共同特征。 2.试验方案的设计要符合合理性：是指立题的依据、假说的建立，应具有科学性。 3.试验方案的设计要符合重复性：是指在同一条件下临床试验的重现程度。 4.试验方案的设计要符合随机性：是指受试对象应遵循“同等可能性”原则分配至试验组和对照组，且受试样本必须为随机样本。 5.应在充分了解所试验药物的临床前药理、毒理实验、临床预试验情况、处方组成与方解、工艺、质量资料及药政管理部门对申请临床试验的审查意见的基础上，制定针对性强、完善的试验方案。 6.试验方案的设计必须符合伦理道德及科学性原则，还必须满足统计学设计的要求，从而达到安全性评价与有效性评价的目的。 主要内容如下： 1.标题页：包括研究标题、临床批件号、药物名称/适应症/临床试 验的类期、申办者信息、主要研究者姓名、研究单位、方案设计者、方案版本号、方案制定与修改时间、统计分析单位、原始资料保存地点等。
药物临床试验方案设计规范 版本号 1.0 页数9页 起草人起草日期年月日审核人审核日期年月日批准人批准日期年月日颁布日期年月日起效日期年月日 威海市立医院 药物临床试验机构
药物临床试验方案设计规范 临床试验方案叙述试验的背景、理论基础和目的，试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。因此临床试验方案的设计应包含以上内容明确具体描述。临床试验方案是临床试验的主要文件，应由研究者（Investigator）与申办者（Sponsor）在临床试验开始前共同讨论制定。方案必须由参加临床试验的主要研究者及申办者签章并注明日期。临床试验方案必须报伦理委员会审批后方能实施。临床试验中，若确有需要，可按规定程序对试验方案作修正。 一、目的 建立试验方案设计和制订的标准操作规程，确保试验方案的规范性与可行性。 二、范围 所有由本院牵头或协助参加的新药临床试验。 三、内容 1 方案封面 1）方案的首页上方应注明“××药×期临床试验方案”。 2）临床试验的题目。 3）试验方案版本编号、版本日期和CFDA批准临床试验的批准文号。 4）申办者单位名称、临床研究的负责单位、试验方案的设计者、统计分析单位与负责人、方案的制定和修改时间。 2 目录 对整个方案标题建立索引目录，以便于研究者查阅。 3 方案摘要 内容包括试验研究题目、试验目的、药物的名称、入选标准、病例数、给药方案（药物分组的用法用量、疗程）、有效性评价（主要、次要指标）、安全性评价指标、试验进 度安排等。 4 缩略语表 对试验方案内容中所涉及到的专业术语的缩略语提取解释。 5 试验研究流程图 6研究者、申办者和监查员对本试验声明与签字 7方案正文 1）试验背景 叙述研究药物的研究背景、组成、适应病症、非临床研究中有潜在意义（疗效性和
附件13： 抗菌药物非劣效临床试验设计技术指导原则 一、概述 （一）抗菌药物的定义 抗菌药物（antibacterial agents)是指具有杀菌或抑菌阳性、主要供全身应用（含口服、肌注、静注、静滴等，部分也可用于局部）的各种抗生素、磺胺药、异烟肼、吡咯类、硝咪唑类、喹诺酮类、呋喃类等化学药物。本指导原则所涉及的抗菌药物仅指具有抗细菌作用的抗菌药物，且符合《药品注册管理办法》（国家食品药品监督管理局令第28号）规定的创新药物。 （二）抗菌药物的临床试验 抗菌药物临床试验遵循药物研究和开发的基本规律，遵循GCP 的相关要求，探索目标适应证和给药方案，包括单次给药剂量、给药频率和治疗持续时间的优化，最终确认药物的安全性和有效性，并为药物注册、临床应用以及说明书的撰写提供依据。简而言之，抗菌药物临床试验包含了临床药理学研究、探索性临床治疗试验和确证性临床治疗试验，并以确定产品上市的有效性为最终研究目的。 抗菌药物临床试验遵循《抗菌药物临床试验技术指导原则》的基本要求，但并不完全局限于这些要求。目前，有良好随机对照并能充分说明产品有效性的临床试验已经成为产品上市的前提条件。临床试验中统计学假设检验的选择也是确保良好临床试验的关键，目前常用的统计学假设检验类型包括优效性检验、等效性检验和非劣效性检验，其中非劣效性检验的目的是以试验药物的治疗效果在临床上不劣于阳性对照药物的形式证实试验药物的有效性。基于抗菌药物的特点和伦理学考虑，以阳性药物为对照的非劣效性统计假设已
经成为抗菌药物确证性临床试验中常用的比较方法，用以证明产品的有效性，但并不拒绝其他可行的方法。 （三）本指导原则的目的及应用范围 本指导原则旨在为药品注册申请人和临床试验研究者在进行抗菌药物的非劣效临床试验设计、实施、数据管理和分析时，提供必要的技术指导，降低研发风险，使安全有效的抗菌药物更好更早地用于临床治疗。 本指导原则仅适用于抗菌药物有效性的确证性临床治疗试验设计，不适用于各种探索性临床治疗试验设计。 本指导原则主要适用于全身用药的创新抗菌药物的临床试验。局部用药等其他创新抗菌药物的临床试验也可参照执行。 二、非劣效临床试验应用条件 以阳性药物为对照的非劣效临床试验为确证性临床试验中常用的比较方法，用以证明产品的有效性。其应用前提包括了如下要求：已经进行并基本完成了全面的药学研究、非临床安全有效性研究，质量可控性有一定基础，临床试验有一定的安全性保证，并已经获得药品监督管理机构的临床试验许可； 已经进行并基本完成了比较全面的临床药效学研究，人体耐受范围确定，人体药代动力学信息基本全面，量效关系清晰； 已经基本完成了探索性临床治疗试验，可以初步对目标病种、单次给药剂量、给药频率和治疗持续时间进行判定，但需要进一步进行确证。 三、非劣效临床试验技术要求 （一）非劣效临床试验目的 非劣效性试验的目的是证明试验药物的有效性，通过在确证性临床治疗试验中试验药物的治疗效果在临床上不劣于阳性对照药物
一、概述 (1) 二、临床试验设计要点 (3) （一）受试人群 (3) （二）给药方案 (4) 1.给药途径 (4) 2.剂量探索 (4) 3.给药次数 (5) 4.联合给药 (5) （三）药代动力学、免疫原性等其他探索性研究 (5) （四）疗效评价 (6) （五）安全性评价和随访 (8) 三、风险控制 (8) 参考文献 (10)
一、概述 溶瘤病毒是指可能选择性地在肿瘤细胞内复制进而裂解肿瘤细胞，但不影响正常细胞的一类病毒，包括RNA和DNA病毒，可以针对多种类型的肿瘤。其治疗肿瘤的机制在不断研究中，目前比较公认的几种主要机制为：病毒在肿瘤细胞中通过自身增殖直接裂解细胞；通过溶瘤病毒本身调控肿瘤细胞诱导肿瘤细胞凋亡及死亡；通过溶瘤病毒携带的相应药物或分子杀伤肿瘤细胞；通过裂解的肿瘤细胞释放的肿瘤特异性抗原，激活机体特异性免疫反应，增强全身抗肿瘤效应；通过感染肿瘤细胞在肿瘤细胞内激发抗病毒免疫机制，释放多种抗病毒因子和炎性因子，促进该肿瘤细胞或周边肿瘤细胞死亡等[1]。早在上世纪中期，溶瘤病毒开始被尝试用于肿瘤治疗，随着肿瘤免疫治疗的发展，溶瘤病毒类药物在多种恶性肿瘤等中的治疗潜力得到越来越多的关注。迄今为止已有多个溶瘤病毒药物获得不同国家的药品监管部门的上市批准，应用于肿瘤的临床治疗中，如2015年溶瘤病毒药物T-VEC国外成功获得批准上市，用于治疗初次手术后复发的不可切除的皮肤、皮下和淋巴结病变的黑色素瘤[2]，这进一步推动了溶瘤病毒类药物的研发。 目前已进入临床试验的溶瘤病毒其亲本株主要有腺病
毒、疱疹病毒、痘病毒等[3]。在某些情况下，为了提高这些病毒的潜在效力或安全性，还对溶瘤病毒进行基因修饰。溶瘤病毒根据病毒种类不同，可通过局部或全身给药，目前适应症以实体瘤为主。在肿瘤治疗过程中溶瘤病毒的多功能特性使其具有与其他药物联用增效的潜力，目前已进入临床试验的联合应用的治疗手段包括放疗、化疗、免疫检查点抑制剂等。尽管如此，溶瘤病毒类药物的研发仍存在许多对监管方面的挑战，包括但不限于临床试验设计和药学方面的挑战。本指导原则主要适用于治疗恶性肿瘤的溶瘤病毒类药物的单用或联用的临床试验设计，包括探索性临床试验及确证性临床试验。此外，有关临床试验的共性规定与要求，申请人还应参照《药物临床试验质量管理规范》（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和《抗肿瘤药物临床试验技术指导原则》等既往国内外发布的相关指导原则。对于一般药物临床试验需要遵从的原则以及与其他指导原则的重复内容在本指导原则中不再赘述。 本指导原则中的观点仅代表当前对溶瘤病毒类药物临床试验设计的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况。文中随着科学研究的进展，溶瘤病毒类药物开展临床试验时若干技术问题的建议和推荐的相关内容将不断完善与更新。在研发过程中可按照具体问题具体分析的原则，根据临床前得到的数据和既往相关品种的研究结果，科学设