绿色酰胺化反应——反应底物的扩展
摘要
随着社会进步，时代发展。酰胺类化合物作为重要的有机化合物，在材料、医药、生物和农业等各种领域都有着广泛的应用。比如由英国细菌学家亚历山大·弗莱明分离出的青霉素以及后来合成的阿莫西林，作为双酰胺类化合物的代表，对保护人类生命健康起着重要的作用。本论文在羧酸胺法生成酰胺的基础下，固定使用催化剂(PS-MIM)3PW12O40，保证催化剂量恒定的情况下，通过对不同结构的羧酸与不同结构的胺反应结果来比较，哪种结构的羧酸与哪种结构的胺更容易反应，产率比较高，推测出羧酸胺法能够适用于哪种反应底物。实验结果表明：脂肪族羧酸与胺反应产率较高，羧酸含共轭双键越多，产率越低；此外，芳香族胺中，含推电子基团越多，反应产率越低，反应时间越长，相反，吸电子基团越多反应产率越高，反应时间越短。所以，羧酸法应用于不含共轭双键的羧酸与含推电子基团的胺反应，效果较好。
关键词: 绿色酰胺底物扩展
Green amidation reaction - a reaction substrate extended
Abstract
With the social progress , the development of the times . Amides as an important organic compounds have a wide range of applications in various fields of materials, medicine , biology and agriculture . Isolated penicillin by Alexander Fleming , United Kingdom and the subsequent synthesis of amoxicillin , as a representative of the double Amides , the protection of human life health plays an important role. The papers on the basis of the formation of an amide of the carboxylic acid , amine method ,Fixation the catalyst (PS-MIM)3PW12O40, guarantee the case of a constant amount of the catalyst ,by an amine results on the different structure of the carboxylic acid with a different structure to compare , which structure of a carboxylic acid with an amine of the structure of Which is easier to reaction yield is relatively high , suggesting that the carboxylic acid amine method can be applied to what kind of reaction substrate .Experimental results show that : the higher aliphatic carboxylic acid with an amine reaction yield carboxylic acids containing conjugated double bonds , the more the yield is lower ; addition, an aromatic amine , more push - containing electron-withdrawing group , the reaction yield of the more low , the longer the reaction time , on the contrary , the more electron-withdrawing group higher yield of the reaction , the reaction time is shorter .Therefore, the carboxylic acid method used in non - conjugated double bond of the carboxylic acid with push- amine reaction of the electron-withdrawing group , the better .
Keywords: Green;amide;substrate;expansion
目录
1.引言 (1)
1.1 酰胺类衍生物的应用 (1)
1.1.1 酰胺化衍生物的简介 (1)
1.1.1.1 尿素 (1)
1.1.1.2 丙二酰脲 (2)
1.1.1.3 磺酰胺类 (3)
1.1.2 酰胺化衍生物在医药中的应用 (4)
1.1.3 酰胺化衍生物在农业中的应用 (5)
1.2 酰胺类衍生物的合成 (6)
1.2.1酰胺类衍生物的合成酰氯法 (6)
1.2.2酰胺类衍生物的合成酸酐法 (7)
1.2.3酰胺类衍生物的合成羧酸法 (7)
1.3本论文的目的和意义 (8)
2.实验部分 (9)
2.1主要实验仪器和原料 (9)
2.1.1实验仪器 (9)
2.1.2 主要原料及物理性质 (9)
2.2 酰胺化合物的合成 (10)
2.2.1 乙酰苯胺的制备 (10)
2.2.2 对甲基乙酰苯胺的制备 (10)
2.2.3对硝基乙酰苯胺的制备 (11)
2.2.4 N-正丁基乙酰胺的制备 (11)
2.2.5乙酰哌啶的制备 (12)
2.2.6 N-(4-甲基苯基)丙酰胺的制备 (12)
2.2.7 N-苯基苯乙酰胺的制备 (13)
2.2.8 （E）-3，N-二苯基丙烯酰胺的制备 (14)
2.2.9 N-苯基苯甲酰胺的制备 (14)
3.实验结果与讨论 (16)
3.1 酰胺化合物的合成数据分析 (16)
3.2 酰胺化合物的合成波普分析 (17)
3.2.1 乙酰苯胺波普分析 (17)
3.2.2 N-(4-甲基苯基)丙酰胺的波谱分析 (19)
3.2.3 N-苯基苯乙酰胺波谱分析 (20)
3.2.4 （E）-3，N-二苯基丙烯酰胺的波谱分析 (22)
3.3 结论 (23)
结语 (24)
参考文献 (25)
致谢 (27)
1.引言
酰胺化合物作为一类重要的有机化合物，在材料、医药、生物和农业等各种领域都有着广泛的应用。比如由英国细菌学家弗莱明分离出的青霉素以及后来合成的阿莫西林，作为双酰胺类化合物的代表，对保护人类的生命健康发挥着重要作用[1]。
酰胺化合物因具有杀虫、除草、杀菌、植物生长调节等生物活性一直备受医药和农业界的广泛关注，各种新颖酰胺化合物结构不断问世并展现出更好的生物活性。
时代在进步、科技在发展，人们越来越意识到环境保护的重要性，化学实验正朝着绿色化学的方向发展，每个实验不仅仅要有良好的实验效果，更要追求绿色化[2]。这就要求广大化学工作者通过实验的改进减少甚至消除实验所产生的污染，减少有害物质的排放，尽量避免过度浪费。用绿色的实验方法规范和指导实验。探究具有可行性的实验方法，提高反应产率，缩短反应时间，变有害为无害。
1.1 酰胺类衍生物的应用
1.1.1 酰胺化衍生物的简介
衍生物指一种简单化合物中的氢原子或原子团被其他原子或原子团取代而衍生的较复杂的产物。常见的酰胺类衍生物有尿素、丙二酰脲、磺酰胺类等。
1.1.1.1 尿素
尿素是目前世界和我国农业生产中应用最广泛、数量最多的氮肥品种, 约占50%的世界氮肥生产及消费市场[3]。尿素又被称作脲，是碳酸的二酰胺化合物。
尿素结构式：H2N
C
NH2
O
尿素是哺乳动物体内蛋白质代谢，动物尿液中的最终产品。许多的含氮化合物在代谢过程中所释放的氨是有毒的，通过转变成为尿素，从尿液中排出从而使氨的浓度降低。一个正常的成年人每天排泄的尿中含有约30克尿素。尿素是一个非常重要的材料，用途广泛。在农业上尿素用作高效固体氮肥，也是重要的有
机合成原料[4]。用于合成药物、塑料等。尿素本身作为药物，对降低脑颅内压和眼内压有着显著的疗效。 尿素具有酰胺结构，有一般的酰胺的化学性质。但是由于两个氨基连在同一个羰基上，所以它又表现出某些较特殊的性质。具体如下： a ．弱碱性
尿素分子中，有两个氨基基团，其中一个氨基可与强酸形成盐，所以它呈现弱碱性。 尿素的草酸盐和硝酸盐都难溶于水而易结晶。可以利用尿素的这种性质，从尿液中提取得到尿素。 b ．水解反应
尿素是酰胺类化合物，在酸、碱或者尿素酶的作用下容易水解[5]。 c ．缩二脲的生成及缩二脲反应
尿素是特殊的酰胺，它的两个氨基基团直接与羰基相连接的，因此它又表现出与一般的酰胺化合物不同的性质。如果尿素加热到稍微高于其熔点，则发生双分子缩合，两分子的尿素脱去一分子的氨而生成缩二脲。
缩二脲结构式： H N
O
NH 2O
NH 2
缩二脲形成原理：
H 2N NH 2
O
H N
O
NH 2O
NH
2
H 2N
NH 2
O NH3
缩二脲是无色针状晶体，熔点为190℃，难溶于水，而能溶于碱液中。它在碱性溶液中与少量的硫酸铜溶液作用，即呈现出紫红色，此颜色反应被称作缩二脲反应。只要分子中含有两个或者两上以上酰胺键的化合物如蛋白质、多肽等都能够发生颜色反应。
1.1.1.2 丙二酰脲
尿素与酸酐、酯或酰氯作用，生成相应的酰脲。如尿素与丙二酰氯反应生成丙二酰脲。
丙二酰氯结构式： O Cl
O Cl
丙二酰脲形成原理：
O
Cl
O
Cl H 2N
C
NH 2
O O
HN
O
NH O
2HCl
丙二酰脲是无色晶体，熔点为245℃，微溶于水。它的分子可发生酮式-烯醇式互变异构：由于丙二酰脲中由酮式转变为烯醇式而呈酸性，所以丙二酰脲又称作巴比土酸。巴比土酸本身并没有药理作用，但是它的C5亚甲基上的两个氢原子都被烃基取代后所得的许多取代物，是一类重要的镇静催眠药，总称为巴比妥类药物。巴比妥类药物很多，主要的有戊巴比妥、鲁米那、巴比妥、异戊巴比妥等。它们是结晶性粉末或者晶体，难溶于水，能溶于一般有机溶剂中。巴比妥类催眠药的钠盐，可作注射用。
1.1.1.3 磺酰胺类
苯磺酰氯与氨或胺作用，可生成磺酰胺。 在医药上，重要的磺酰胺类化合物有磺胺类药物和氯胺类药物。
苯磺酰氯结构式： S O Cl
磺酰胺生成原理：
S O O
RNH2
S O O
NHR
氨苯磺胺结构式: S N
N O R 2
H H 1
磺胺类药物是优良的化学治疗剂，开始应用于20世纪30年代。它们能抑制多种细菌，如葡萄球菌、链球菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌、痢疾杆菌等的生长和繁殖，因此常用以治疗由上述细菌所引起的疾病。 最简单的磺胺类药物是对氨
基苯磺酰胺，简称磺胺。磺胺是无色晶体，熔点为163℃，味微苦，微溶于水。磺胺能溶于强酸或者强碱溶液中，这是因为它在苯环上连有氨基，所以能够与酸作用生成盐；同时，与磺胺基结合的氨基上的氢原子，因受磺酰基的影响而表现出酸性，所以又能够与碱作用。磺胺口服时的副作用非常的大，仅仅外用来治疗化脓性的创伤。为了减少磺胺药物的副作用，一般都采用其它的原子团取代磺酰氨基上的氢原子，副作用较小，称为磺胺类药物。磺胺类药物的使用方便，性质稳定，口服吸收良好，抗菌谱广。
1.1.2 酰胺化衍生物在医药中的应用
具有对氨基苯磺酰胺结构的一类药物统称为磺胺类药物，磺胺类药物是一类用于预防和治疗细菌性感染疾病的合成药物，从20世纪30年代中期法国人格哈德·多马克发现第一个磺胺类药物—百浪多息以来，已经有70多年的历史，在这期间先后大概有8500种磺酰胺类药物的合成，但常用于兽医临床上的不过20种，这是因为1940年以后，各种各样的抗生素的出现和发展，取代了磺酰胺类药物在临床上的应用，因而时常有人把磺酰胺类药物称为“末落的贵族”。但因其具有性质稳定、疗效确切、抗菌谱较广、价格便宜、使用简便，又方便于长期储存，是当前仅次于抗生素的一类药物[6-10]。随着广谱、高效、长效的新型磺酰胺与抗菌增效剂合成，磺酰胺类药物在临床上的应用有了新的广阔前途。
磺酰胺类药物能够抑制革兰氏阳性菌及和一些阴性菌。对磺酰胺类药物有高度敏感性的细菌有沙门氏菌、链球菌、化脓棒状杆菌、大肠杆菌、肺炎球菌、化脓棒状杆菌等。磺酰胺类药物对肺炎杆菌、亚利桑那菌、葡萄球菌、志贺氏杆菌、巴氏杆菌、炭疽杆菌等细菌有抑制作用，另外磺酰胺类药物对危害家禽的某些原虫也有作用。
磺酰胺类药物的主要作用是抑制细菌的生长繁殖，因为一些细菌的生长，需要使用对氨基苯甲酸[11-12]。在二氢叶酸合成酶的作用下，对氨基苯甲酸和二氢喋啶合成二氢叶酸；在二氢叶酸还原酶的作用下，二氢叶酸又生成四氢叶酸；四氢叶酸再进一步形成活化型四氢叶酸-四氢叶酸辅酶F，它可以通过一个碳基团参与嘌呤和嘧啶核苷酸合成。由于磺酰胺类药物的化学结构与对氨基苯甲酸很相似，可与氨苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，妨碍二氢叶酸的形成，最终影响细菌核蛋白的合成，从而对细菌的生长繁殖有抑制作用。
细菌对磺酰胺类药物较易产生抗药性，如果剂量或疗程不足时更容易发生。葡萄球菌是最容易产生的细菌，其次为链球菌、大肠杆菌、肺炎球菌和痢疾杆菌。对磺酰胺类药物有敏感性的细菌，无论在体内外都能够获得抗药性，而且对一种磺酰胺类药物产生抗药性后，对其他磺酰胺类药物也往往产生交叉形的抗药性，但耐磺酰胺类药物的细菌对其它的抗菌性药物仍然敏感。
磺酰胺类药物可以治疗禽伤寒、禽霍乱、禽白痢、禽副伤寒、火鸡亚利桑那病、鸡传染性鼻炎等，此外对家禽各种卡氏白细胞原虫病、球虫病等也有比较好的作用。
1.1.3 酰胺化衍生物在农业中的应用
农药是农业生产中不可缺少的部分，对农业生产和保证粮食的丰收做出了巨大的贡献。然而植物的病虫害对农药产生的抗药性，是科研工作者目前最大的难题之一，因而当前科研工作者迫切的希望寻求具有全新的作用机理的新农药。
作用于鱼尼丁受体的邻甲酰氨基苯甲酰胺类和邻苯二甲酰胺类这两类化合物，结构类似，作用方式一样，并且和传统的农药没有交叉抗性，选择性比较好，对人畜都很安全。到目前为止，已经商品化的产品有日本农药公司生产的氟虫双酰胺和美国杜邦公司生产的氯虫苯甲酰胺[13-14]。在较低的浓度下仍然具有比较好的杀虫活性，并且对哺乳动物业较安全，是目前防治鳞翅目害虫的比较有效的杀虫剂。由于双酰胺化合物具有高效、低毒的生物活性，该类化合物的合成与生物活性的研究仍然是目前药物研制的一个热点问题。
酰胺类除草剂是当前国际国内都广泛使用的除草剂类别之一[15]。孟山都公司于20世纪50年代中期成功开发酰胺类除草剂的第一个品种—二丙烯草胺。在此以后，酰胺类除草剂便有了比较大的发展情景，到目前为止，酰胺类除草剂已经有50多个品种实现商品化，在全世界的应用范围、使用面积和年产量仅次于有机磷除草剂，位居国际市场第2位中，销售量最大的酰胺类除草剂是甲草胺、乙草胺、丁草胺，占酰胺类除草剂总产量的96%。它的作用机理是通过抑制植物的呼吸作用，进而干扰植物体内的蛋白质的生物合成，最终影响生物膜的完整性[16]。酰胺类除草剂除草活性高，而且具有较强的选择性，药物在植物的体内容易降解，对哺乳动物的毒性较低，使用较安全。它们可用于农作物播前、苗前土壤处理、播后，防除多种阔叶杂草和禾本科杂草。
尿素是目前最为常用的氮肥之一, 其在提高农作物的产量,培育土壤肥力等方面都起到了比较积极的作用。尿素是绿色的、环保的, 它的作用是为了提供植物生长必需的而土壤供应不足的氮元素, 进而改善农作物的品质, 提高农作物的产量, 这与农业所倡导的生产优质、高产、安全的农作物是一致的[4,17]。
羧酸酰胺类化合物是当前生产上替代苯酰胺类杀菌剂, 主要用于防治植物卵菌病害的一种结构新颖的药物[18]。该类杀菌剂中较早研发成功的产品是烯酰吗啉,该品种由美国氰氨公司于1980年开发并投入市场, 对疫霉病和霜霉病有特效, 并且与目前市场上广泛使用的其他种类杀菌剂没有交互抗性, 在使用的过程中呈现出比较低的抗药性风险。烯酰吗啉的使用在治理葡萄霜霉病菌、瓜类霜霉病菌和马铃薯晚疫病菌等对苯酰胺类杀菌剂的抗药性中起到了重要作用。近年来, 世界各大农用化学品公司对该类杀菌剂表现出高度的关注, 纷纷投入巨资用于其研发和商品化生产。
1.2 酰胺类衍生物的合成
1.2.1酰胺类衍生物的合成酰氯法
在传统方法中，酰胺键的形成大都需要对羧酸进行活化，形成活性的中间体再与胺进行酰化作用[19]。这也是目前合成酰胺最常用的方法，酰氯作为一种的简单易制活性的羧酸中间体，此种方法被广泛应用于商业生产。这也是最常用的两步法合成酰胺。制备酰氯的方法很多，一般情况下SOCl2 、(COCl)2 、POCl3 、PCl5等试剂被用来与相应的羧酸作用形成酰氯，下面是酸和亚硫酰氯作用（图1）。
R
O Cl
Cl
O
R
Cl
O
SO2
HCl
图1 酰氯的形成
反应生成两种酸性气体，需要加入碱来吸收。另外需要反应过程中需要加入 DMF 来促进反应的进行。反应接着由酰氯和胺在碱的条件下作用生成酰胺（图2）。
R
Cl
O R'NH2
R
N
H
O
R'
HCl
图2酰氯与胺的作用
1.2.2 酰胺类衍生物的合成酸酐法
酸酐是活性酰基的主要来源，其相关反应与酰卤反应相似。酸酐很容易与醇、硫醇以及胺等亲核试剂反应，无论是单酸酐或者混合酸酐都具有很高的活性。 直接存在的可利用的酸酐通常非常有限，因此在利用酸酐作为反应物时，必须事先来制备所需要的酸酐。合成酸酐的方法很多，例如工业上乙酸酐主要通过乙酸酯的羰基化合成，而在实验室中，主要是利用相应的羧酸脱水来制备，反应要用到脱水剂，五氧化二磷（P2O5）通常被用来作为脱水剂，DCC(参考)也被用来作为主要的脱水剂[20]。
酸酐制备好以后，下一步就是和胺进行直接偶联，在反应中一般不用加入任何的碱，在反应中生成一分子相应的酸，这是最有效的形成酰胺的方法，也经常被用来合成肽。(图3)
R
O
O R
O R'NH2
R
N H
O
R'
R OH
O
图3酸酐与胺的作用
这个反应很温和，产率也不错，需要注意的是酸酐分子中只有一半参加到了反应中。
1.2.3酰胺类衍生物的合成羧酸法
传统的制备酰胺的方法大都利用偶联试剂对酸进行作用形成活性中间体，而后再与胺反应生成酰胺化合物。利用酸与胺直接反应可以省去很多繁琐的步骤，在催化剂作用下直接进行反应。Kazuaki Ishihara 等[21]首先报道了运用硼酸作为催化剂来促进羧酸与胺作用生成酰胺键(图4) 。
R OH
O R N H O
R 2
R2NH2
图4 羧酸与胺的作用
Hayley Charville 等运用硼酸脂类化合物最为催化剂又进一步改进了Kazuaki Ishihara 等的酸和胺进行的酰基化反应。
1.3本论文的目的和意义
酰胺键的形成反应是有机合成中一类重要的反应，酰胺键广泛存在于医药中间体和生化物质中。现有的合成酰胺的方法在原子经济性上没有优势而且要使用一些有污染和毒性物质，不利于工业上的应用。因此改进酰胺键的合成方法迫不及待[22]。酰胺是药物化学中重要的组成部分，在药物化学分析数据库中有超过25 %的已知药物中含有酰胺类化合物[23]。
本论文以羧酸与胺反应生成酰胺为基础，比较不同结构的胺以及不同结构的羧酸反应，得出羧酸法制备酰胺的反应速率及反应时间与反应物结构的关系。从而得出较绿色、经济、合理、高效的合成酰胺键的方法，并测试羧酸法能否应用于更广泛的酰胺衍生物的生产中。
2.实验部分
2.1主要实验仪器和原料
2.1.1实验仪器
仪器型号厂家
电子天平LAC-214型常熟市衡器厂
旋转蒸发仪R-202型上海申胜生物科技有限公司
精密电动搅拌器JJ-1型常州国华电器有限公司
数显智能控温磁力搅拌器SZCL-3B型予华仪器有限责任公司
循环水式多用真空泵SHB-ⅢS型郑州长城科工贸有限公司
核磁共振仪Bruker-400型美国保罗公司
2.1.2 主要原料及物理性质
原料名结构式分子量试剂级别状态色泽
乙酸3AR 无色液体
丙酸CH3CH2COOH 74.08AR 无色液体
苯胺93.13AR微黄色油状液
体
对甲基苯胺107.15AR 白色有光泽片
状结晶
对硝基苯胺138.12AR 淡黄色针状结
晶
正丁胺73.14AR 无色液体
六氢吡啶85.15AR 无色液体
苯甲酸COOH122.12AR 针状结晶
苯乙酸COOH136.15AR 白色粉末
2.2 酰胺化合物的合成
2.2.1 乙酰苯胺的制备 （1）反应原理
NH 2
CH 3COOH
NHCCH 3
O
（2）制备步骤
取洁净的棕色小黑瓶一个，先加入催化剂 (PS-MIM)3PW 12O 40 0.0693g (0.02mmol),再加入乙酸0.18ml （3 mmol ）及苯胺0.09ml ( 1 mmol ) 于温度80℃下反应。上午10:25 开始反应，中途每隔一个小时点一次板，17:30反应结束，处理反应。
向棕色瓶中加入适量乙酸乙酯洗4-5次，将洗液合并用饱和碳酸氢钠溶液萃取，放去下层液体，向上层液体中加入饱和氯化钠溶液萃取，放去下层液体，将上层液体倒入锥形瓶，用无水硫酸钠干燥约30
分钟，待干燥完毕，过滤，将滤液置于旋转蒸发器上，旋干，得产物，将产物用真空泵抽干，称量，实际产物 0.1241g,理论产物0.135g ，产率为91.9% 。
2.2.2 对甲基乙酰苯胺的制备 （1）反应原理
NH 2
3
CH 3COOH
NHCCH 3
3O
（2）制备步骤
取洁净的棕色小黑瓶一个，先加入催化剂 (PS-MIM)3PW 12O 40 0.0698g
(0.02mmol),再加入乙酸0.172ml （3 mmol ） 及对甲基苯胺0.1063g ( 1 mmol ) 于温度80℃ 下反应。上午10:00 开始反应，中途每隔一个小时点一次板，下午16:00反应结束，处理反应。
向棕色瓶中加入适量乙酸乙酯洗4-5次，将洗液合并用饱和碳酸氢钠溶液萃取，放去下层液体，向上层液体中加入饱和氯化钠溶液萃取，放去下层液体，将上层液体倒入锥形瓶，用无水硫酸钠干燥约30分钟，待干燥完毕，过滤，将滤液置于旋转蒸发器上，旋干，得产物，将产物用真空泵抽干，称量，实际产物 0.1388g ，理论产物 0.1480g ，粗产率93.8％。
2.2.3对硝基乙酰苯胺的制备 （1）反应原理
NH
2
NO 2
CH 3COOH
NHCCH 3
NO 2O
（2）制备步骤
取洁净的棕色小黑瓶一个，先加入催化剂 (PS-MIM)3PW 12O 40 0.1728g (0.05mmol),再加入乙酸0.18ml （3mmol ）及 对硝基苯胺0.1378g ( 1 mmol ) 于温度90-100℃ 下反应。上午8:00开始反应，中途每隔一个小时点一次板，晚上8:00反应结束，处理反应。
向棕色瓶中加入适量乙酸乙酯洗4-5次，将洗液合并置于旋转蒸发器上，旋干，得产物，将产物用真空泵抽干，称量，实际产物0.1636g ，理论产物0.18g ，产率90.9%。
2.2.4 N-正丁基乙酰胺的制备 （1
）反应原理
NH 2
CH 3COOH
NHCCH 3
O
（2）制备步骤
取洁净的棕色小黑瓶一个，先加入催化剂(PS-MIM)3PW12O400.3496g (0.1mmol),再加入乙酸0.35ml （6 mmol）及正丁胺0.1950ml ( 2 mmol )于温度80℃下反应。上午10:00 开始反应，中途每隔一个小时点一次板，下午13:00反应结束，处理反应。
向棕色瓶中加入适量乙酸乙酯洗4-5次，将洗液合并用饱和碳酸氢钠溶液萃取，放去下层液体，向上层液体中加入饱和氯化钠溶液萃取，放去下层液体，将上层液体倒入锥形瓶，用无水硫酸钠干燥约30分钟，待干燥完毕，过滤，将滤液置于旋转蒸发器上，旋干，得产物，将产物用真空泵抽干，称量，实际产物0.2120g ，理论产物0.23g，产率92.1％。
2.2.5乙酰哌啶的制备
（1）反应原理
N H CH3COOH N3
O
（2）制备步骤
取洁净的棕色小黑瓶一个，先加入催化剂(PS-MIM)3PW12O40 0.1412g (0.04mmol),再加入乙酸0.36ml （6 mmol）及六氢吡啶0.197ml ( 2 mmol ) 于100℃下反应。下午13:55 开始反应，中途每隔一个小时点一次板，17:00反应结束，处理反应。
向棕色瓶中加入适量乙酸乙酯洗4-5次，将洗液合并用饱和碳酸氢钠溶液萃取，放去下层液体，向上层液体中加入饱和氯化钠溶液萃取，放去下层液体，将上层液体倒入锥形瓶，用无水硫酸钠干燥约30分钟，待干燥完毕，过滤，将滤液置于旋转蒸发器上，旋干，得产物，将产物用真空泵抽干，称量，实际产物0.223g，理论产物0.254g，产率87.8%。
2.2.6 N-(4-甲基苯基)丙酰胺的制备
（1）反应原理
NH
2
3
CH 3CH 2COOH
NHCCH 2CH 3
3
O
（2）制备步骤
取洁净的棕色小黑瓶一个，先加入催化剂 (PS-MIM)3PW 12O 40 0.0696g (0.02mmol),再加入丙酸0.449ml （6 mmol ）及对甲基苯胺0.2126g (2mmol ) 于100℃下反应。下午13:00 开始反应，中途每隔一个小时点一次板，19:00反应结束，处理反应。
向棕色瓶中加入适量乙酸乙酯洗4-5次，将洗液合并用饱和碳酸氢钠溶液萃取，放去下层液体，向上层液体中加入饱和氯化钠溶液萃取，放去下层液体，将上层液体倒入锥形瓶，用无水硫酸钠干燥约30分钟，待干燥完毕，过滤，将滤液置于旋转蒸发器上，旋干，得产物，将产物用真空泵抽干，称量，实际产物0.297g ，理论产物0.326g ，产率91.1%。
2.2.7 N-苯基苯乙酰胺的制备 （1）反应原理
NH 2
COOH
H
N O
（2）制备步骤
取洁净的棕色小黑瓶一个，先加入催化剂 (PS-MIM)3PW 12O 40 0.0702g (0.02mmol),再加入苯乙酸0.817g （6 mmol ）及苯胺0.18ml (2 mmol ) 于100℃下反应。下午13:55 开始反应，中途每隔一个小时点一次板，17:00反应结束，处理反应。
向棕色瓶中加入适量乙酸乙酯洗4-5次，将洗液合并用饱和碳酸氢钠溶液萃取，放去下层液体，向上层液体中加入饱和氯化钠溶液萃取，放去下层液体，
将上层液体倒入锥形瓶，用无水硫酸钠干燥约30分钟，待干燥完毕，过滤，将滤液置于旋转蒸发器上，旋干，得产物，将产物用真空泵抽干，称量，实际产物0.3671g ，理论产物0.422g ，产率87%。
2.2.8 （E ）-3，N-二苯基丙烯酰胺的制备 （1）反应原理
COOH
NH 2
H N
（2）制备步骤
取洁净的棕色小黑瓶一个，先加入催化剂 (PS-MIM)3PW 12O 40 0.0696g (0.02mmol),再加入3-苯基丙烯酸0.8890g (6 mmol )及苯胺0.18ml (2 mmol ) 于100℃下反应。下午13:30 开始反应，中途每隔一个小时点一次板，17:30反应结束，处理反应。
向棕色瓶中加入适量乙酸乙酯洗4-5次，将洗液合并用饱和碳酸氢钠溶液萃取，放去下层液体，向上层液体中加入饱和氯化钠溶液萃取，放去下层液体，将上层液体倒入锥形瓶，用无水硫酸钠干燥约30分钟，待干燥完毕，过滤，将滤液置于旋转蒸发器上，旋干，得产物，将产物用真空泵抽干，称量，实际产物0.3613g ，理论产物0.446g ，产率81%。
2.2.9 N-苯基苯甲酰胺的制备 （1）反应原理
COOH
NH 2
H N
（2）制备步骤
取洁净的棕色小黑瓶一个，先加入催化剂 (PS-MIM)3PW 12O 40 0.0705g (0.02mmol),再加入苯甲酸0.36ml （6 mmol ）及苯胺0.18ml (2 mmol ) 于100℃
下反应。上午8:35 开始反应，中途每隔一个小时点一次板，18:30反应结束，处理反应。
向棕色瓶中加入适量乙酸乙酯洗4-5次，将洗液合并用饱和碳酸氢钠溶液萃取，放去下层液体，向上层液体中加入饱和氯化钠溶液萃取，放去下层液体，将上层液体倒入锥形瓶，用无水硫酸钠干燥约30分钟，待干燥完毕，过滤，将滤液置于旋转蒸发器上，旋干，得产物，将产物用真空泵抽干，称量，实际产物0.209g，理论产物0.394g，产率53%。
3.实验结果与讨论3.1 酰胺化合物的合成数据分析
表1 酰胺化合物的合成数据
实验原料1 原料2 原料摩尔
比（胺：酸）反应时间
/h
产率
η/%
②CH3COOH1:3 6 93.8
③CH3COOH1:3 12 90.9
④CH3COOH1:3 3 92.1
⑤CH3COOH1:3 3 87.8
⑥CH3CH2COOH1:3 6 91.1
⑦COOH1:3 3 87
⑧COOH1:3 4 81
⑨COOH1:3 10 53
根据表1 酰胺化合物合成数据：
由①②③比较得，芳香胺中带有吸电子基团反应时间较长，产率也相对于带推电子基团的胺低，所以芳香族胺中吸电子基团不利于酰胺的生成；
由①④⑤比较得，芳香胺与乙酸反应时间较脂肪胺长，环状脂肪胺乙酸反应产率
酰胺缩合反应总结 1 合成酰胺的方法 合成酰胺通用的方法是先活化羧基，然后再与胺反应得到酰胺 总体来说仲胺活性高于伯胺，脂肪胺高于芳香胺。 2 羧酸与胺的缩合酰化反应 2.1活性酯法 应用 CDI 与羧酸反应得到活性较高的酰基咪唑，该类反应由于过量的 CDI 会和胺反应得到脲的副产物，因此其用量一定要严格控制在 1 当量。其反应是分步进行，胺极易与活性酯反应得到相应的酰化产物。 2.2 碳二亚胺类缩合剂法
使用该类缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂如，DMAP , HOBt ,等等，主要因为反应的第一阶段所生成的中间体不稳定，若不用酰化催化剂转化为相应得活性酯或活性酰胺，其自身易成脲。 EDCI HOBT,一般用的较多，搭配使用，有时酸的位阻较大或者连有吸电子基团反应或停留在活性酯这一步，一般加碱，2-3 当量的 DIEA，一般以二氯甲烷为溶剂，溶解性不好时也可用 DMF。（有时加催化量的DMAP，针对有位阻的反应）。 这类缩合剂活性相对要差一些，一般需要和酸先活化 1 小时，再将胺加入。 2.3 鎓盐类的缩合剂法 鎓盐类的缩合剂活性较高，从盐的种类分为两类一类是碳鎓盐，目前常用的 HATU，HBTU，等等。另一类为鏻鎓盐，如 PyBOP。 HATU缩合效果较好但价格较贵， PyBOP 是我们常用的缩合剂中活性最高的，一般在其他方法不反应的条件下考虑。 3 常见副产物以及处理方法
3.1 碳二亚胺类副产物 以 EDCI 为例子，在没有 HOBT 存在的情况下，反应活性酯容易自身重排成脲： 所以在反应中加入HOBT 以形成相对稳定的活性中间体： 其反应后生成的脲水溶性很好，通常在反应干净的情况下，可以用稀酸洗掉，不须进一步纯化即可得到干净的产品。 在库反应中，此类缩合剂最常使用的是 EDCI，因其极性相对较大，在分离过程中 不易与产物包裹在一起。不过在产物极性大的情况下，分离过程中可能会带有 174 的杂MS。 3.2 鎓盐类副反应 以 HATU 为例，在局部浓度不均匀的情况下，会产生以下副产物：
HOOC COOH OH OH 2 TsOH, toluene 2CH2Ph 2CH2Ph A 300-mL, one-necked, round-bottomed flask was equipped with a magnetic stirrer, Dean-Stark trap, and a reflux condenser. The flask was charged with 3.0 g (20 mmol) of L-(+)-tartaric acid, 6.5 g (60 mmol) of benzyl alcohol, 47.5 mg (0.25 mmol) of p-toluenesulfonic acid monohydrate and 40 mL of toluene. The mixture was heated under reflux in an oil bath (about 130℃) for 13 h. During this period the theoretical amount of water (0.62 mL) was collected. The mixture was allowed to cool to ambient temperature, diluted with ether, and poured into 50 mL of aqueous, saturated sodium bicarbonate. The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted twice with 20 mL of ether. The combined organic phases were dried over sodium sulfate. The solvent was removed with a rotary evaporator, and the resulting crude product was triturated with hexane-ether (20:1, 210 mL) to give white crystals of (?)-dibenzyl tartrate. The precipitate was collected by filtration and washed with hexane-ether (20:1). The filtrate was further concentrated to give a second crop. The total yield was 6.2 g (94%), mp 49–50℃[5] 2.5 酰氯和醇、酚的酯化反应示例： 酰氯是强酰化剂和醇、酚作用生成酯的反应很迅速，此方法适用于由空间障碍的酯化。经常是在吡啶或其它叔胺参与下反应。 CH2Cl2, 2,6-lutidine 3 In an oven-dried, 500-mL, two-necked, round-bottomed flask equipped with a magnetic stir bar and a rubber septum was placed 1,3,5-tri-O-benzoyl-α-D-ribofuranose (5.0 g, 10.8 mmol) and 2,6-lutidine (1.4 g, 13.0 mmol) in 200 mL of dry dichloromethane under an argon atmosphere. The reaction mixture was cooled to 0℃and 3-(trifluoromethyl)benzoyl chloride (3.3 g, 16.2 mmol) was added dropwise to the stirred solution over 30 min. After the addition, the reaction mixture was warmed to room temperature and stirred overnight. The reaction was quenched with 80 mL of aqueous saturated sodium bicarbonate, the phases were
羧酸与胺的缩合酰化反应 王露 化工与制药专业 1105班学号110150151 指导教师刘雪凌老师 摘要 合成是制药的基本方法，也是很重要的方法，人类对药物的需求很大，要不断的创新、研发新药，合成是其中必不可少的方法，本文介绍了常见合成酰胺的方法，合成酰胺通用的方法是先活化羧基，然后再与胺反应得到酰胺。其中羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法【5】。这一反应是一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏【1】。 关键词：合成酰化活化
前言 药物对于我们任何一个人来说都不陌生，而且离不开。现在药物的种类有很多，但还是有一些疾病无法治疗，所以我们需要不断的研发新药，而合成又是制药的基本领域和方法，所以我们需要学习、了解具体的合成方法【3】。 常见合成酰胺的方法 羧酸与胺的缩合酰化反应 氨或胺与酰卤的酰化反应 氨或胺与酸酐的酰化反应 其他缩合方法 酯交换为酰胺 氰基转化为酰胺 羧酸与胺的缩合酰化反应 1羧酸和胺的直接缩合反应 羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法: 这一反应是一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。例如将a-羟基乙酸及苄胺于90℃共热，并蒸出生成的水及过量的苄胺，则生成a-羟基乙酰基苄胺【7】: 90o C 1.1混合酸酐法 1.1.1混合酸酐法（一） 氯甲酸酯法:主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐,而后再与胺反应得到相应的酰胺。这一反应如果酸的a-位位阻大或者连有吸电子基团，有时会停留在混合酸酐这一步。但加热可以促使其反应；这一反应也可用于无取代酰胺的合成。 ClCOOEt, NEt3 CHCl3, -20~5o C, 1.5h NH3 (gas) rt, 30min 91%
长三角绿色制药协同创新中心《绿色制药技术》研讨报告 题目：机械化学在酰胺化反应中的应用姓名： 学号： 班级：绿色制药1301 研讨课主题：机械化学技术用于无溶剂合成反应研讨课时间：2015.11.25
目录 1研究背景 (1) 1.1无溶剂反应 (1) 1.2机械研磨化学 (1) 1.3酰胺化反应 (2) 2技术应用案列 (3) 2.1机械研磨法合成甲酰胺类化合物 (3) 2.2机械研磨条件下芳醛芳胺直接氧化酰胺化反应 (4) 3总结与讨论 (4) 3.1机械研磨合成的优缺点 (4) 3.2机械研磨设备和反应条件的探讨 (5) 参考文献 (5)
1研究背景 1.1无溶剂反应 大多数的有机反应是在溶液中进行的,在溶液中反应物分子能均匀分散,稳定地交换能量。由于大多数有机溶剂都具有易燃易爆、有毒有害的缺点,所以对无 溶剂参与的有机反应进行研究具有十分重要的理论意义和广泛的应用前景。没有溶剂参与的有机反应,由于没有溶剂分子的介入,反应体系的微环境不同于溶液中,使得反应物局部的高浓度,提高了反应速度和效率，并且由于这种反应操作简单,加热、振荡、研磨、超声辐射及微波辐照都可以加速反应,同时避免了由于使用 溶剂所带来的危险性、毒害性和增加成本等缺点,所以无溶剂的合成反应成为近 年来的研究热点之一,并已实现了多种重要的有机反应。90年代初人们明确提出无溶剂有机合成，它既包括经典的固-固反应，又包括气-固反应和液-固反应[1]。机械研磨化学就是属于固相无溶剂有机合成的一种。 1.2机械研磨化学 机械研磨有多种方式,最简单的就是实验室常用的研钵,这种手工研磨能够 引发一系列不需要克服高能垒的反应。另一种是球磨,一般应用于引发需要更高能量或者反应时间较长的反应。不管是哪一种,它们的基本原理是一样的,都是由机械力诱发使其发生化学反应。这里所说的机械力范围较广,主要包括粉碎和研磨过程中的冲击力或研磨作用力、压力、摩擦力等。所以,凝聚态下的物质受到外来机械力的作用而发生化学变化的现象都可以称为机械化学反应。 和传统的有机反应相比,机械研磨反应能够使反应物更充分地混合,能够更 大程度地增大反应物的接触面,反应过程中温度和压力的变化也会提高其反应活性,从而提高反应速率。有些常规条件下的反应从热力学上来看是不可能进行的,但在机械力的作用下则可以反应得很完全。因此机械化学反应机理很难探讨。目前，机械化学在Aldol缩合反应, Knoevenagel缩合反应, Baylis-Hizlman反应, Mienael反应, wittig反应,富勒烯环加成中都有研究。本文主要讲机械化学在酰胺化反应中的应用。
经典化学合成反应标准操作 芳酰胺化反应
目录 1. 前言 (2) 2. 铜催化下的芳酰胺化 (3) 2.1 芳香卤参与反应 (3) 2.1.1 铜盐 (4) 2.1.2 配体 (5) 2.1.3 溶剂 (7) 2.1.4 碱 (7) 2.2 铜催化下的芳基硼酸与酰胺的偶联反应 (9) 2.3 三芳基铋参与的反应 (10) 3. 钯催化下的芳酰胺化 (12)
1. 前言 最早的芳酰胺化反应是Goldberg 1906年报道的铜催化下的芳基化反应。1早期的Goldberg反应局限于卤代芳烃和芳酰胺之间的偶联，尽管实际起作用的是一价铜络合物，在反应中人们通常使用过量的铜粉。反应的温度通常高达210℃，反应的后续处理困难，反应产物复杂，反应的产率也不高。尽管如此，由于在早期人们没有其它办法来实现亲电性sp2碳与亲核试剂之间的直接偶联，Goldberg反应仍然被合成工作者大量使用。值得注意的是，在早期的实验中人们发现卤代芳烃上的吸电子基团，特别是卤素邻位的吸电子基团可以大大地活化Goldberg反应。通过在芳基亲核化合物上添加给电子基团以增加其亲核性也可以促进Goldberg 反应。后来，中科院有机所的马大为及其同事发现CuI催化的N-芳基化在某些α-氨基酸存在下，可以在90℃下顺利进行。 Buchwald 等人2发现用乙二胺类做配体，CuI催化的Goldberg 反应可以在较温和的条件下进行，并对之进行了较深入的研究。用相应的芳基硼酸代替芳卤化合物进N-芳基化近年来也取得了长足的进展，其条件要比相应的Goldberg反应温和的多。 基于铜盐催化的芳基化有诸多的缺点，近几年由Pd催化的交叉偶联反应也引起了人们的极大关注。Pd催化较传统的Goldberg反应具有条件温和、反应简单等优点。由于Buckwald和Hartwig组在这方面做了大量的工作，因而，人们有时也称这类反应为Buckwald-Hartwig芳酰胺化。 在Pd和Ni催化反应被发现之后，人们从二十世纪七十年代起逐渐放弃了对Goldberg 反应的研究。然而，经过多年对Pd 和Ni催化偶联反应的研究，人们也逐渐认识到Pd 和Ni催化剂的一些缺点，这主要包括：毒性较大，价格较高，以及对不稳定而且剧毒的有机膦配体的依赖性等。为了寻找廉价而且低毒的催化剂，在最近的几年里，人们又对Cu 催化的Goldberg反应产生了浓厚的兴趣。 另外，不光碳酰胺可以发生芳酰胺化，烷氧基酰胺，酰亚胺以及脲等进行芳酰胺化也都是可以发生芳酰胺化反应的。
绿色酰胺化反应——反应底物的扩展 摘要 随着社会进步，时代发展。酰胺类化合物作为重要的有机化合物，在材料、医药、生物和农业等各种领域都有着广泛的应用。比如由英国细菌学家亚历山大·弗莱明分离出的青霉素以及后来合成的阿莫西林，作为双酰胺类化合物的代表，对保护人类生命健康起着重要的作用。本论文在羧酸胺法生成酰胺的基础下，固定使用催化剂(PS-MIM)3PW12O40，保证催化剂量恒定的情况下，通过对不同结构的羧酸与不同结构的胺反应结果来比较，哪种结构的羧酸与哪种结构的胺更容易反应，产率比较高，推测出羧酸胺法能够适用于哪种反应底物。实验结果表明：脂肪族羧酸与胺反应产率较高，羧酸含共轭双键越多，产率越低；此外，芳香族胺中，含推电子基团越多，反应产率越低，反应时间越长，相反，吸电子基团越多反应产率越高，反应时间越短。所以，羧酸法应用于不含共轭双键的羧酸与含推电子基团的胺反应，效果较好。 关键词: 绿色酰胺底物扩展
Green amidation reaction - a reaction substrate extended Abstract With the social progress , the development of the times . Amides as an important organic compounds have a wide range of applications in various fields of materials, medicine , biology and agriculture . Isolated penicillin by Alexander Fleming , United Kingdom and the subsequent synthesis of amoxicillin , as a representative of the double Amides , the protection of human life health plays an important role. The papers on the basis of the formation of an amide of the carboxylic acid , amine method ,Fixation the catalyst (PS-MIM)3PW12O40, guarantee the case of a constant amount of the catalyst ,by an amine results on the different structure of the carboxylic acid with a different structure to compare , which structure of a carboxylic acid with an amine of the structure of Which is easier to reaction yield is relatively high , suggesting that the carboxylic acid amine method can be applied to what kind of reaction substrate .Experimental results show that : the higher aliphatic carboxylic acid with an amine reaction yield carboxylic acids containing conjugated double bonds , the more the yield is lower ; addition, an aromatic amine , more push - containing electron-withdrawing group , the reaction yield of the more low , the longer the reaction time , on the contrary , the more electron-withdrawing group higher yield of the reaction , the reaction time is shorter .Therefore, the carboxylic acid method used in non - conjugated double bond of the carboxylic acid with push- amine reaction of the electron-withdrawing group , the better . Keywords: Green;amide;substrate;expansion