第三章 酰化

∴ RCOCl＞(RCO)2O＞RCOOH 、RCOOR′ ＞RCONH2 ＞RCONR2′
R: R为吸电子基团有利于进行反应；



R为给电子基团不利于反应
R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻， 不利于反应进行
（4）被酰化物的活性
根据上述的反应机理可以看出，作为被 酰化物质来讲，无疑其亲核性越强越容 易被酰化。 具有不同结构的被酰化物的亲核能力一 般规律为： RCH2－＞R—NH－＞R—O－＞R—NH2 ＞R—OH
F3C C O
+CF3COOH
羧 酸 -三 氟 乙 酸 混 合 酸 酐 的 制 备
3、酸酐为酰化剂
混合酸酐的应用 ①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的醇的酯化）
Bu-t OH (CF3CO)2O
+
H3C C CH3
3、酸酐为酰化剂
混合酸酐的应用 ②羧酸-磺酸混合酸酐
O RCOOH
O
O RCOO
EtO-C-N-N-C-OEt PPh 3
EtO-C-NH-N-C-OEt Ph 3P
R1 R2 R3 RCOO 叔醇 构型反转 C O PPh 3 R2
R1 R3
C
OH
2、羧酸酯为酰化剂
RCOOR'+R''OH RCOOR''+R'OH
沸点低R'=CH3 , CH2CH3
O RCOOH + R'SO2Cl RCOCl + R'SO2Cl R R' C
O R C
O
SO2
+
R'SO2OH
③羧酸-取代苯甲酸混合酸酐
Cl Cl Cl COCl + RCOOH Cl
Cl O
O
C O
Cl
C R
复习题
1、下列化合物按羰基活性大小排序
O OMe a. b. O O O c. O Cl d. O NH2
5 酰胺为酰化剂
N N
O C N
N
O
N N
HN
+ RCOOH
R
C
+ CO2 +
N H
例p109
二、芳胺N-酰化
脂肪胺＞芳胺
NH2 + Ac2O
CH=CH-COOH
+ CH3OH
(3)酸性树脂(Vesley)催化法:

采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法
例：镇痛药盐酸呱替啶的合成
H3C N COOH
CH3OH/C6H6/△ HCl(gas)
H3C N COOCH3 ·HCl
例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成
O2N
HOCH2CH2N(C2H5)2/ 二甲苯
分类： 根据接受酰基原子的不同可分为：
氧酰化、氮酰化、碳酰化
用途：药物本身有酰基 活性化合物的必要官能团 结构修饰和前体药物（如棕榈酸氯霉素） 羟基、胺基等基团的保护，官能团转化
硝苯地平
氟哌啶醇
O N
OH
Cl F
CHO CH3OOC NO 2
NO 2
2
H3C O
+
+
NH3
CH3OOC H3C N H
2、下列化合物按亲核性大小排序
O a. b. NH2 c. OH
CH2CH2d.
3. P126 -1(6)
4、酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇)
Lewis酸催化
O R C Cl + AlCl3
O R C Cl
AlCl3
R
O C
AlCl4
O R C Cl AlCl3 配位键,增大碳的正电性
①无 机 碱 :去 酸 剂
碱催化
②有机碱 ：Py, Et3N, DMAP PPY： DMAP：N
N N
4-吡 咯 烷 基 吡 啶
CH3 N CH3
4、酰氯为酰化剂(酸酐酰氯均适于位阻较大的醇)
O
+
N
例
R
R C Cl
C N
O
Py COCl
+
OH Rt
COO
叔醇的酰化
CH3 H3C COCl CH3 CH3
(2)不断蒸出反应产物之一
(3)共沸除水、添加脱水剂或分子筛除水。（无 水 CuSO4， 无水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。）
加快反应速率:(1)提高温度
(2)催化剂(降低活化能)
催化剂
(1)质子酸催化法:
无机酸：浓硫酸,氯化氢气体,
有机酸：苯磺酸，对甲苯磺酸等
简单，但对于位阻大的醇及叔醇容易脱水。
O SN2 ' R-OH + R-C-L O RO-C-R ' + HL
R H
O
O V=K[ROH][R'-C-L] 二级反应
（3）酰化剂强弱顺序

反应是否易于进行主要取决于Z的离去倾向。 L-碱性越强，越不容易离去，Cl- 是很弱的碱，OCOR的碱性较强些，OH-、OR-是相当强的碱， NH2-是更强的碱。
O R H C N R'
C O C
Ac
例： Ac2O +
NHCH3 NO2
N
CH3 NO2
如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得 双酰化亚胺
PhCH2CHCOOH O CO NH2 CO HN CH COOH CH2Ph COOH
△
CO
CO CO N CH CH2Ph COOH
POCl3
H2C H2C
COO COO
COOH H3C CH3 H3C
OH
CH3 CH3 (CF3CO)2O H3C COO CH3
H3C
+
CH3 立体位阻较大的羧酸
H3C
第三节 氮原子上的酰化反应
一 脂肪胺的N-酰化
O R-C-L + H2 NR'
比羧酸的反应更容易，应用更广
O R C NR'H + HL
COOCH3 CH3
NO 2 H5C2OOC H3C N COOC2H5 CH3
概 述常用的酰化试剂

常用的酰化试剂
O 羧酸 * C OH O 酸酐 C C O O 酰胺 C NH2 , O C NR2 乙烯酮 CH2=C=O O 酰卤 * 羧酸酯 * O C O R
O C X
第一节 酰化反应机理
O R C OH
H+
OH R C OH
OH R C OH
H
H
CH2COOH OH H H
TsOH/PhH △,
O O
(2)Lewis酸催化法:
(AlCl3, SnCl4,FeCl3,BF3等)
AlCl3
O R C OH
AlCl3
O
配位键(增加C的正电性)
R C OH
BF3/Et2O
CH=CH-COOCH 3
2
O '' R C NHR + HOR'
CH2NH2
+
＊
O O
O
O
＊
CH2NH C
OCH2CH2OH
例
R' R
COOEt C COOEt
O R R'
+
H2N H2N
C O
C NH C C C NH O
O 巴比妥类通用方法
3 酸酐为酰化剂
O R O R + H2NR'
Py Et3N 过 量 H2NR'
+ RCOOH
R
C
+ CO2 +
N H
CDI碳 酰 二 咪 唑
二、 酚的氧酰化
p-π共 轭 ， 羟 基 氧 的 亲 核 性 降 低 ， OH 使酚羟基不易被酰化

-用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯
OH O CH3
+ PhCOCl
Py
OCOPh COCH3
OH H2C H2 C COOH COOH
+ 2

酰化机理：亲电反应机理

（1）单分子反应历程
（强酰化剂如酰卤、酸酐）

（2）双分子反应历程 （弱酰化剂如羧酸、羧酸酯）
SN1
O ' R-C-L
慢
O R'-C + L 快 O R'-C-OR O C R' O V=K[R'-C-L] 一级反应 O L R-O--C-R' + L H
O R-OH + R'-C
+
HMPA/AgCN (C2H5)3COH 30min
CH3 H3C
COOC(C2H5)3
5)酰胺为酰化剂(活性酰胺)
O R
O R C N
R' N
N R
C
'' N的 共 轭 效 应 使 酰 胺 酯 化 作 用 弱 R
O C N N R O C N N N
将氮固定在缺电子环上
N N O C N N O N N HN
O
O N C N +R-C-OH
O R-C-O C
N N H
H
+
O R-C-O 活性酯 C
HN R N H
O C + O C
HN HN
CH2OH O O
COOH
DCC/DMAP 25℃
+
I
O CH2 O C O O I 96%
（5）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制备羧酸酯）
O N N COOEt COOEt + Ph P 3
O R R C
+ R C O C
N
R
N
C
例
CH3 DMAP OH + Ac2O 回流
CH3 OAc
CH3 C3H7 C CH3 OH +
O C O C O Et3N TEA
O C O
CH3 C C 3H 7
CH3 C O OH
3、酸酐为酰化剂
例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成
OH

CH3 N CH3
H
① H+ 催化
O R C O R C O R C O O
H
R
C
O OH R C OH + R
O C
② Lewis酸催化
O R C O O
O
R C O
AlCl3
R
C
+ R C OAlCl3
③碱催化（缚酸剂）
: 无机碱：（Na2CO3、
NaHCO3、 NaOH) ；有机碱：吡啶， Et3N
O O O
第三章 酰化反应
Acylation Reaction
概述

1 定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰 O 基的反应
R
O R C L + 酰化剂 Nu-H 被酰化物 R
C
O C Nu + HL
L: X, OCOR, OH, OR', NHR Nu: R'O(O), R''NH(N), Ar(C)
2 3
RCOOH+R''OH
RCOOR'+H2O
沸点高
活性酯的应用 （了解）
酸催化和碱催化机理：
2、羧酸酯为酰化剂
例：局麻药丁卡因
C2H5ONa CH3(CH2)3 HN COOCH2CH3 +
HOCH2CH2N(C2H5)2
△
O CH3(CH2)3 NH C O CH2CH2N(C2H5)2 + C2H5OH
第二节 氧原子的酰化反应
O ROH + R'

O L R' C OR + HL
C
是一类形成羧酸酯的反应


是羧酸和醇的酯化反应
是羧酸衍生物的醇解反应
伯醇(苄醇、烯丙醇除外）＞仲醇＞叔醇
醇的结构对酰化反应的影响
1、

羧酸为酰化剂
R-OH + R'COOH R'COOR + H2O
提高收率:
(1)增加反应物浓度
2)羧酸酯为酰化剂
例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成
HO C OH CH3 COOCH2CH3 + N CH3CH2ONa 60-80℃,45min
C OH
COO N CH3
CH3Br

C OH
COO N CH3
· Br CH3 (77%)
3、酸酐为酰化剂
O O
RCOOCOR
R
C
+
R
C
O
COOH
HCl(gas)
O2N
COOCH2CH2N(C2H5)2
Fe/HCl 45℃,2h
H2N
COOCH2CH2N(C2H5)2· HCl
(4)
DCC 二环己基碳二亚胺
CH3 -N=C=N-C(CH3 )3 R-N=C=N-R CH3 CH2 -N=C=N-(CH2)3 -NEt2 (CH3)2 CH-N=C=N-CH(CH3)2 N C N (CH2 )2 N
4 酰氯为酰化剂
O R C Cl + H2NR' R O H C N R' + HCl
(加 去 酸 剂 ： 有 机 碱 Py, Et3N)
例
H C
COCl
H2N + O N
S CH3
Et 3N CH3CN,-25℃
NH 2 HCl
Me3SiOOC
H CH C N O NH2 O
S N CH3 HOOC
酰化剂种类与强弱顺序： RCOCl＞ RCOOCOR ＞RCOOR'＞ RCONHR' ＞RCOOH RCOOH酰化能力最弱的原因：
H2NR R'COOH H3N RR'COO
所以，RCOOH与 RNH2反应最佳催化剂：DCC、CDI、POCl3 被酰化的结构对反应的影响：伯胺＞仲胺，脂肪胺＞芳胺
因为
DMF 工 业 生 产 HCOOCH3 + (CH3)2NH HCON(CH3)2
CH2COOH N H CH3 Cl CO
甲酸酯氨解
H3CO N CH2COOH CH3
酰卤的氨解
H3CO Cl COCl +
消炎痛
O
O
S N 1：R-C-L
O
' R-C
+ L
O R' N C R
L
S N 2： R-C-L + H2NR'
NH2 R
p-π共轭
1
羧酸为酰化剂
RCOOH + H2NR'
O
RCONHR' + H2O
O
N O C N H
R
C
NHR'
(1) DCC
O
R
C
N N
(2)
R
C
(3)含磷化合物 POCl3、PPA (多聚磷酸）、PPY O O
OH OH