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乌司他丁、α1胸腺肽联合治疗严重脓毒症——一种新的免疫
调理治疗方法的临床研究
作者：脓毒症免疫调理治疗临床研究协作组， The Cooperative Group of Immunomodulatory Therapy
作者单位：
刊名：
中华医学杂志
英文刊名：NATIONAL MEDICAL JOURNAL OF CHINA
年，卷(期)：2007,87(7)
被引用次数：42次
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引用本文格式：脓毒症免疫调理治疗临床研究协作组.The Cooperative Group of Immunomodulatory Therapy乌司他丁、α1胸腺肽联合治疗严重脓毒症——一种新的免疫调理治疗方法的临床研究[期刊论文]-中华医学杂志2007(7)
脓毒症液体治疗急诊专家共识 中华医学会急诊医学分会中国医师协会急诊医师分会 中国人民解放军急救医学专业委员会中国医疗保健国际交流促进会急诊急救专业委员会 1概述 早期、及时的液体治疗或复苏和必要的血管活性药物使用是脓毒症和脓毒症休克积极治疗的基本措施。其中，液体治疗或复苏的目的是通过快速补充液体达到纠正血容量相对或绝对不足，保证正常的心输出量和器官血流灌注，保护脏器功能。目前，在脓毒症与脓毒症休克的液体治疗中，就液体种类、治疗或复苏时机的确定以及复苏目标等都还存在认识上的差异。基层医生对脓毒症患者的液体治疗或复苏的认知和重视程度也存在不足。为进一步指导急诊医师规范化、合理开展脓毒症以及脓毒症休克的液体治疗与复苏，中华医学会急诊医学分会、中国医师协会急诊医师分会、全军急救专业委员会和中国医疗保健国际交流促进会急诊急救专业委员会组织国内部分专家学者，通过查阅国内外重要文献，总结近年来脓毒症液体复苏领域的相关研究进展，并结合中国急诊医生的临床经验，遵照循证医学方法，提出脓毒症与脓毒症休克患者液体治疗急诊专家共识。 2脓毒症病理生理与液体治疗的基础 脓毒症是感染引起的循环功能障碍或衰竭。当病原体感染人体后，机体即启动自身免疫机制，以达到清除病原体的目的。在清除病原体的同时，也常常造成自身毛细血管内皮的损伤、毛细血管的渗漏、凝血功能障碍以及局部炎症损伤。这些病理生理过程可以导致血管容积与血液容量的改变，进而导致组织灌注不足和器官功能障碍。 2.1内皮细胞损伤与微循环功能障碍 内皮细胞位于血管壁内表面，具有抗凝、抗黏附的生理作用，并参与调控血管舒缩[5]。内皮细胞表面有一层糖蛋白复合物的多糖包被，能促进红细胞流动，防止白细胞和血小板黏附。 血管内皮细胞多糖包被受损是脓毒症患者造成微循环障碍的重要因素之一，它可以使白细胞和血小板发生滚动、聚集和黏附[6]。炎症反应、氧化应激等引起的血管内皮损伤，减少了血管内皮绒毛致密度，使血管通透性增加。血管内皮损伤还可以引起胶原暴露，激活凝血瀑布反应，促进血栓形成，并可能由于凝血因子过度消耗而引起出血，导致弥散性血管内凝血(DIC)[7]。氧自由基、细胞因子、前列腺素类物质释放也可引起内皮细胞释放黏附分子ICAM-1 等，进一步放大炎症反应[8]，同时降低了血管对缩血管药物的反应性，失去了调节微循环舒缩运动的能力，从而导致血管功能障碍[9]。在内皮损伤引起的一系列变化中，直接
长期以来，由于临床医师对于烧（创）伤、外科手术等应激打击造成机体免疫功能失调的关键环节及其在脓毒症中的作用认识不足，临床上缺乏切实可行的免疫状态监测方法和免疫调理策略。新近的研究结果显示：机体免疫功能紊乱参与了脓毒症的病理生理过程，并在很大程度上影响着严重感染诱发的全身性炎症反应和多器官损害的结局。 1 外科脓毒症的免疫功能改变及其状态监测 严重烧（创）伤、外科大手术后随着炎症反应的加剧，机体自身存在着针对炎症刺激的有效负反馈调控机制，此时机体所表现出来的并非主要是炎症介质对机体的损害，宿主免疫调节失衡，特别是机体抗感染免疫防御能力严重受到抑制，成为病情进一步恶化的主要原因。在此过程中，不同免疫细胞及其功能亚群发挥着重要调控效应。 1.1 中性粒细胞 中性粒细胞是人体抵御外来微生物入侵的第一道防线，是天然免疫系统中重要的效应细胞。严重脓毒症状态下中性粒细胞迁移能力减弱及凋亡延迟，导致细菌清除率下降，感染部位的损伤程度得不到有效缓解，加剧了脓毒症病程的发展。中性粒细胞迁移能力障碍促进了腹腔渗出液及血液中细菌数量的增多，伴随组织损伤和系统性炎症反应。 这样通过测定表达调理素结合受体的中性粒细胞数量及中性粒细胞对吞入异物的杀灭能力有助于判断机体的免疫功能状况。新近的研究结果显示：中性粒细胞 可分泌大量细胞因子包括免疫抑制性细胞因子IL-10，并在内毒素血症患者外周血中观察到成熟的CD16high hCD621ow 中性粒细胞可抑制T 淋巴细胞增殖，同时在部分严重创伤患者体内也发现这种免疫抑制性中性粒细胞。 因此，中性粒细胞作为重要的天然免疫反应细胞，其募集和迁移功能障碍严重影响外科脓毒症的发展与结局，密切监测其病理生理变化将有助于脓毒症的早期识别及干预治疗。 1.2 巨噬细胞 巨噬细胞作为机体免疫反应中的抗感染细胞及关键抗原提呈细胞，在脓毒症的免疫调节过程中发挥重要作用。在脓毒症的发生与发展过程中，除存在T 淋巴细 胞的大量凋亡外，巨噬细胞亦出现明显凋亡。学术界已明确：巨噬细胞在启动、维持宿主免疫反应方面具有重要意义，但其大量的凋亡将导致脓毒症及多器官损害。
中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南（2018） 脓毒症和脓毒性休克是急危重症医学面临的重要临床问题，全球每年脓毒症患病人数超过1900万，其中有600万患者死亡，病死率超过１/４，存活的患者中约有300万人存在认知功能障碍。早期识别与恰当处理可改善脓毒症患者的预后。近年来，国内外对脓毒症领域的研究不断深入，临床实践及证据不断增加，2016年美国重症医学会（SCCM）与欧洲重症医学会（ESICM联合发布脓毒症３.定义及诊断标准，新定义的出现及临床证据的积累都会对临床决策产生重要影响。为了更好地指导我国急诊与危重症医学工作者对脓毒症和脓毒性休克的治疗，中国医师协会急诊医师分会和中国研究型医院学会休克与脓毒症专业委员会组织专家基于循证医学的方法制定了《中国脓毒症／脓毒性休克急诊治疗指南（2018）》（以下简称为“本指南”）。 1检索策略（略） 2推荐等级（略） 3投票过程（略） 4定义 脓毒症是指因感染引起的宿主反应失调导致的危及生命的器官功能障碍。脓毒性休克定义为脓毒症合并严重的循环、细胞和代谢紊乱，其死亡风险较单纯脓毒症更高。 本指南虽然更新了脓毒症的定义，但是在制定时选用的临床证据还是沿用了之前定义的脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克。 5诊断标准 对于感染或疑似感染的患者，当脓毒症相关序贯器官衰竭评分较基线(ｔ)上升≥2分可诊断为脓毒症，见表６。由于SOFA 评分操作起来比较复杂，临床上也可以使用床旁快速SOFA （quick SOFA）标准识别重症患者，见表７，如果符合qSOFA标准中的至少２项时，应进一步评估患者是否存在脏器功能障碍。脓毒性休克为在脓毒症的基础上，出现持续性低血压，在充分容量复苏后仍需血管活性药来维持平均动脉压（MAPP）≥65mmHg（1mmHg＝0.133 kPa）以及血乳酸浓度＞2mmol/Ｌ。 脓毒症和脓毒性休克的临床诊断流程见图１。
脓毒症与感染性休克第三版国际共识定义（中文翻译版） 重要性：脓毒症与感染性休克的定义最后一次修订是在2001年。考虑到脓毒 症病理学（器官功能、形态学、细胞生物学、生物化学、免疫学以及循环的变化）、管理以及流行病方面已经取得的进展，因此需要对该定义进行复审。 目的：根据需要对脓毒症与感染性休克的定义进行更新和评估。 过程：危重病医学学会与欧洲重症监护医学学会召集19名脓毒症病理学、临床 试验以及流行病学方面的专家组成工作组。脓毒症及感染性休克的定义与临床诊断标准通过会议、Delphi程序、电子健康记录数据库分析、以及投票产生，然后送至国际专业协会，要求（在致谢中列出的31个协会）同行进行评审与认可。 来自综合证据分析的关键发现：以前的定义的局限性包括过度关注炎症反 应、认为脓毒症遵循一个从严重脓毒症发展至休克的连续性误导模式、全身炎症反应综合征（SIRS）诊断标准的特异性与敏感性不足。目前已有多个术语用于脓毒症、感染性休克以及器官功能障碍的定义，导致在报告发生率与观察死亡率时出现差异。工作组得出结论：“严重脓毒症”这个术语是多余的。 建议：脓毒症应该定义为感染引起的宿主反应失调所导致的致命性器官功能障 碍。为了便于临床操作，器官功能障碍可以用序贯[全身感染相关]器官功能衰竭评分（SOFA）的增加大于等于2分来表示，其相关的住院死亡率大于10%。感染性休克应该被定义为脓毒症的一个类型，与单独的脓毒症相比，特别是在严重循环、分子、代谢异常方面与高死亡风险密切相关。在临床上感染性休克患者可通过下列情况加以识别：在排除低血容量的情况下，需应用升压药以维持平均动脉≥65mmHg，以及血清乳酸＞2mmol/L(>18mg/dL)。感染性休克的患者在临床上可以通过下情况被识别：需要应用血管加压素保持平均动脉大于等于65mmHg，以及在没有低血容量情况下血乳酸大于2mmol/L(>18mg/dL)。根据这一联合标准，感染性休克的住院死亡率＞40%。这个联合标准诊断的感染性休克患者相关的住院死亡率大于40%。在院外、急诊科或医院普通病房可疑感染的成人患者若符合至少2项临床标准[这一标准构成一新的床旁指标即快速SOFA（qSOFA）：呼吸频率≥22次/分、意识状态改变、收缩压≤100mmHg]，即可快速识别那些可能出现典型脓毒症不良预后的可疑感染的非ICU患者。在院外、急诊科以及医院普通病房，怀疑存在感染的成年患者，如果下面的临床诊断标准存在至少2条（这些诊断标准构成一个新的临床评分称作quickSOFA[qSOFA]：呼吸频率大于等于22次/min，意识改变，收缩压小于等于100mmHg），则作为更可能存在预后不良的典型脓毒症患者而被快速识别。
·专家笔谈· 脓毒症是感染引起的全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）。在脓毒症发病机制中，除病原微生物及其毒素直接损害组织细胞外，免疫功能紊乱对其发生发展具有重要作用。脓毒症免疫发病机制极其复杂，固有（innate）免疫和适应性（adaptive）免疫反应均参与发病，所导致的促炎反应／抗炎反应动态失衡是脓毒症进展为严重脓毒症、脓毒性休克和多器官功能不全的（MODS）的原因之一[1]。本文扼述脓毒症免疫功能紊乱及其可能的机制，旨在拓宽免疫调节治疗脓毒症的思路。 1脓毒症免疫功能紊乱机制 感染可通过免疫系统促发炎症反应。以往曾认为脓毒症可能存在SIRS和代偿性抗炎反应综合征（compensatory anti-inflammatory response syn-drome，CARS）两个免疫反应时相。早期主要为大量产生TNF-α、IL-1β等前炎症细胞因子，激发炎症反应（SIRS）；其后随脓毒症促炎反应发展，机体启动代偿性抗炎反应机制，IL-10等抗炎细胞因子大量产生以拮抗过度产生的前炎症细胞因子，同时前炎症细胞因子因合成减少或消耗降解而降低，从而导致CARS[1]。近来在探讨脓毒症免疫抑制机制时，注意到成年脓毒症患者早期即可高表达IL-10等抗炎细胞因子，处于脓毒症免疫抑制状态（以CD14＋单核细胞HLA-DR表达＜30％为界定标准）患者同时存在超高水平的前炎症细胞因子和抗炎症细胞因子[2]。同样以CD14＋单核细胞HLA-DR表达＜30％或＞30％为标准，观察不同免疫状态下婴幼儿脓毒症前炎症细胞因子／抗炎症细胞因 脓毒症免疫功能紊乱及免疫调节治疗 李成荣 深圳市儿童医院（广东深圳518026） 摘要：文章扼述脓毒症免疫功能紊乱机制。病原微生物（配体）通过Toll样受体（TLR）等模式识别受体（PRR）启动固有免疫反应，所产生的炎症细胞因子导致促炎反应并触发适应性免疫，诱导初始T细胞分为Th1、Th2细胞、CD4＋CD25＋Foxp3＋调节性细胞（Treg）及Th17细胞，介导免疫抑制和炎症反应。脓毒症促炎／抗炎反应同时异常活化，导致免疫功能紊乱。免疫调节治疗脓毒症的思路是既能清除内、外源性配体抑制PRR持续活化，又不过度抑制抗感染免疫反应。[临床儿科杂志，2010，28（1）：13－17]关键词：脓毒症；Toll样受体；固有免疫／适应性免疫；调节性T细胞；Th17细胞；免疫调节治疗 中图分类号：R725文献标志码：A文章编号：1000－3606（2010）01－0013－05 Pathogenesis of immune dysfunction in septic and immunoregulation therapy LI Cheng-rong（Shenzhen Children＇s Hospital，Shenzhen518026，Guangdong，China） Abstract：The pathogenesis of immune dysfunction in septic has been summarized in this review．Innate immune response toward pathogens is initiated by pattern recognition receptor（PRR）such as Toll-like receptor（TLR）．Inflammatory cytokines derived from innate immune response not only cause inflammatory response，but also trigger adaptive immune responses through inducing the differentiation of naive T cell into Th1，Th2，CD4＋CD25＋Foxp3＋regulatory T cells（Treg），and Th17cells．Adaptive immune response might suppress or enhance inflammatory response．Abnormal activation of innate／adaptive immune responses may coexist in sepsis，resulting in immune dysfunction．Logical and adequate approach of immunoregulation therapy to sepsis may be to suppress PRR persistent activation by eliminating endogenous or exogenous ligands，as well as to avoid excessive inhibition of immune responses to infection．（J Clin Pediatr，2010，28（1）：13－17）Key words：sepsis；Toll-like receptor；innate／adaptive immune responses；Treg；Th17；immuno-regulation therapy
【述评】严重脓毒症免疫调节治疗：从免疫抑制走向免疫增强 脓毒症（sepsis）是危重病患者死亡的首要原因，在所有引起居民死亡的病因中脓毒症排在第10位［1］。早期对脓毒症发病机制的研究认为，失控的、持续放大的全身性炎症反应（SIRS）是引起脓毒症患者死亡的主要原因［2］。但随着支持治疗手段的提高，绝大部分患者能够度过严重的全身炎症反应阶段即免疫亢进期，进入更加复杂的免疫抑制（麻痹）期。近年来对死亡的脓毒症患者进行尸检发现，脓毒症后期表现为严重的免疫麻痹，且持续数天甚至数周。免疫麻痹导致后期出现继发性感染，大部分感染的病原体是多种耐药的细菌或真菌，无法控制的感染最终导致患者死亡。尽管早期液体复苏、感染灶的及时清除、抗生素的早期使用及器官功能支持的“集束化治疗” 是脓毒症治疗的基石，但脓毒症的病死率仍居高不下。因此，不断探讨和研究新的治疗方法和理念迫在眉睫。近年来已经认识到免疫麻痹是严重脓毒症患者死亡的主要原因，近期有多项研究证实免疫增强（刺激）治疗能够改善脓毒症患者的病情和提高生存率。本文将总结脓毒症免疫功能紊乱研究的最新认识，探讨脓毒症免疫增强治疗的可能性。 １脓毒症免疫功能紊乱的传统认识 当病原微生物突破皮肤、黏膜等入侵到人体后，机体快速启动非特异性（固有）免疫系统识别和清除致病微生物。固有免疫反应不仅是机体抵御外界微生物感染的第一道防线，其在诱导和激活获得性免疫中也发挥着重要作用。宿主细胞通过表达几类病原模式识别受体（PRRs）来识别病原体的保守结构即病原相关分子模式（PAMPs）。常见的PAMPs包括脂多糖、肽聚糖、鞭毛蛋白及微生物的核酸分子等。PRRs主要包括定位于炎症细胞膜和内体膜上的ToII样受体（TLRs）和Ｃ型凝集素受体（CLRs）、胞浆内的NOD样受体（NLRs）、视黄酸诱导基因Ｉ解旋酶（RIG-I）样受体（RLRs）和HIN200蛋白等。除识别PAMPs外，这些受体同时也可以识别由于组织损伤和细胞死亡而释放的内源性物质如热休克蛋白、DNA和RNA片段等内源性的危险信号。PAMPs被PRRs识别后启动下游的NF-KB信号通路，引起炎症介质的生成并介导炎症反应。适度的炎症反应有利于病原体的清除；但如果NF-KB信号通路持续激活，则引起炎症介质“瀑布样”的释放，过度的炎症反应对机体造成不利的影响，导致组织和器官功能的损伤。 过去的研究认为炎症介质的过量生成是脓毒症发病的主要病理过程［3］。动物实验和临床研究均证实炎症介质TNF-α和IL-1β等在脓毒症的发病过程中发挥了重要的作用。而且有较多的动物实验也证实抗炎症治疗、拮抗内毒素的治疗能够改善脓毒症小鼠的预后。但随后以“免疫亢进” 为理论基础的，一系列（约25项）炎症介质（TNF-α和IL-1β等）单克隆抗体的临床实验，均发现“免疫抑制”
中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南（2014） 脓毒症（sepsis）是由感染引起的全身炎症反应综合征（SIRS），可发展为严重脓毒症（severe sepsis）和脓毒性休克（septic shock）。 严重脓毒症和脓毒性休克是重症医学面临的重要临床问题，随着人口的老龄化、肿瘤发病率上升以及侵入性医疗手段的增加，脓毒症的发病率在不断上升，每年全球新增数百万脓毒症患者，其中超过1/4的患者死亡。中华医学会重症医学分会2007年组织编写了《成人严重脓毒症与脓毒性休克血流动力学监测与支持指南》，为脓毒症的诊治提供了规范和指导，但是随着近年来国内外该领域研究的不断深入，为了更好地指导我国重症医学工作者对严重脓毒症和脓毒性休克的治疗，中华医学会重症医学分会组织专家应用循证医学的方法制定了本指南。 1 定义 脓毒症是指明确或可疑的感染引起的SIRS。 严重脓毒症是指脓毒症伴由其导致的器官功能障碍和/或组织灌注不足。脓毒性休克是指脓毒症伴由其所致的低血压，虽经液体治疗后仍无法逆转。 2 诊断标准 脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克诊断标准见表1～2。 表1 脓毒症诊断标准 明确或可疑的感染，具备以下临床特点： 一般临床特征：（1）发热（体温＞ 38.3℃）；（2）低体温（体温＜ 36℃）；（3）心率＞ 90次/min，或大于不同年龄正常值的2个标准差；（4）气促；（5）精神状态的改变；（6）明显水肿或液体正平衡（24 h超过 20 mL/kg）；（7）高血糖症〔血糖＞ 7.7 mmol/L（＞140 mg/dL）〕且无糖尿病史。 炎症反应指标：（1）白细胞增多〔WBC计数＞ 12×109/L（＞12 000/μL）〕；（2）白细胞减少〔WBC计数＜4×109/L （＜4 000/μL）〕；（3）WBC计数正常但幼稚白细胞总数超过10%；（4）血浆C-反应蛋白大于正常值的2个标准差；（5）血浆降钙素原大于正常值的2个标准差。 血流动力学变量：低血压〔SBP＜90 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），MAP＜70 mmHg 或成人SBP下降超过40 mmHg或低于年龄段正常值的2个标准差〕。 器官功能障碍指标： （1）动脉低氧血症（PaO2/FiO2＜ 300 mmHg）；（2）急性少尿（即使给予足够的液体复苏，尿量仍然＜ 0.5 mL·kg-1·h-1且至少持续2 h以上）；（3）血肌酐上升＞44.2 μmol/L （＞0.5 mg/dL）；（4）凝血功能异常（INR＞1.5或 APTT＞60 s）；（5）肠梗阻（肠鸣音消失）；（6）血小板减少〔血小板计数＜100×109/L（＜100 000/μL）〕；（7）高胆红素血症〔血浆总胆红素＞70 μmol/L（＞4 mg/dL）〕。 组织灌注指标：（1）高乳酸血症（＞1 mmol/L）；（2）毛细血管再灌注能力降低或瘀斑形成。 注：WBC为白细胞，SBP为收缩压，MAP为平均动脉压，PaO2/FiO2为氧合指数，INR为国际标准化比值，APTT为活化部分凝血活酶时间 表2 严重脓毒症和脓毒性休克诊断标准 严重脓毒症是脓毒症伴由其导致的器官功能障碍和/或组织灌注不足（以下任意一项）脓毒症所致低血压；乳酸水平超过实验室检测正常水平上限；即使给予足够的液体复苏，尿量仍＜ 0.5 mL·kg-1·h-1至少 2 h；非肺炎所致的急性肺损伤且 PaO2/FiO2
·标准与指南· 中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南（2014） 中华医学会重症医学分会DOI ：10.3760/cma.j.issn.2095-4352.2015.06.001通讯作者：严静， Email ：zjicu@https://www.doczj.com/doc/ea6897959.html, 脓毒症（sepsis ）是由感染引起的全身炎症反应 综合征（SIRS ） ，可发展为严重脓毒症（severe sepsis ）和脓毒性休克（septic shock ） 。严重脓毒症和脓毒性休克是重症医学面临的重要临床问题，随着人口的老龄化、 肿瘤发病率上升以及侵入性医疗手段的增加， 脓毒症的发病率在不断上升，每年全球新增数百万脓毒症患者， 其中超过1/4的患者死亡［1-6］ 。中 华医学会重症医学分会2007年组织编写了《成人严重脓毒症与脓毒性休克血流动力学监测与支持 指南》 ，为脓毒症的诊治提供了规范和指导，但是随着近年来国内外该领域研究的不断深入，为了更好地指导我国重症医学工作者对严重脓毒症和脓毒性休克的治疗， 中华医学会重症医学分会组织专家应用循证医学的方法制定了本指南。1 定 义 脓毒症是指明确或可疑的感染引起的SIRS 。 严重脓毒症是指脓毒症伴由其导致的器官功能障碍和/或组织灌注不足。脓毒性休克是指脓毒症伴由其所致的低血压，虽经液体治疗后仍无法逆转。2 诊断标准 脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克诊断标准见 表1～2。表1 脓毒症诊断标准 一般临床特征： （1）发热 （体温＞ 38.3℃）； （2）低体温 （体温＜ 36℃）； （3）心率＞ 90次/min ，或大于不同年龄正常值的2个 标准差； （4）气促； （5）精神状态的改变； （6）明显水肿或液体正平衡 （24 h 超过 20 mL/kg ）； （7）高血糖症〔血糖＞ 7.7 mmol/L （＞140 mg/dL ）〕且无糖尿病史。 炎症反应指标： （1）白细胞增多 〔WBC 计数＞ 12×109/L （＞12 000/μL ）〕； （2）白细胞减少 〔WBC 计数＜4×109/L （＜4 000/μL ）〕； （3）WBC 计数正常但幼稚白细胞总数超过10%；（4）血浆C-反应蛋白大于正常值的2个标准差； （5）血浆降钙 素原大于正常值的2个标准差。 血流动力学变量：低血压〔SBP ＜90 mmHg （1 mmHg ＝0.133 kPa ），MAP ＜70 mmHg 或成人SBP 下降超过40 mmHg 或低于年龄段 正常值的2个标准差〕。 器官功能障碍指标： （1）动脉低氧血症（PaO 2/FiO 2＜ 300 mmHg ）； （2）急性少尿（即使给予足够的液体复苏，尿量仍然＜ 0.5 mL ·kg -1·h -1 且至少持续2 h 以上）； （3）血肌酐上升＞44.2 μmol/L （＞0.5 mg/dL ）； （4）凝血功能异常（INR ＞1.5或 APTT ＞60 s ）； （5）肠梗阻（肠鸣音消失）； （6）血小板减少〔血小板计数＜100×109 /L （＜100 000/μL ）〕； （7）高胆红素血症 〔血浆总胆红素＞70 μmol/L （＞4 mg/dL ）〕。组织灌注指标：（1）高乳酸血症（＞1 mmol/L ）； （2）毛细血管再灌注能力降低或瘀斑形成。 注：WBC 为白细胞，SBP 为收缩压，MAP 为平均动脉压，PaO 2/FiO 2为氧合指数，INR 为国际标准化比值，APTT 为活化部分凝血活酶时间 表2 严重脓毒症和脓毒性休克诊断标准 3 检索方法 本指南针对相关重要临床问题进行文献检索。 文献检索时间为1993年1月到2014年12月。文 献检索首先确定包括脓毒症、 严重脓毒症、脓毒性休克及特定问题的合适关键词， 在MEDLINE 、EMBASE 和 Cochrane Library （Cochrane 系统评价数 据库， CDSR ）、万方数据库、中国知网等综合数据库中进行检索， 文献质量要求为Jadad 评分大于等于 3分， Jadad 评分标准见表3 。指南手机版电子书