第十八章经皮吸收制剂
第一节概述
经皮传递系统或称经皮治疗制剂(transdermal drug delivery systems, transdermal therapeutic system, 简称TDDS，TTS）系指经皮给药的新制剂，常用的剂型为贴剂(patch)，还有软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂等。
一、TDDS的发展和特点
自1974年美国上市的第一个Transderm-Scop镇晕剂东莨菪碱和1981年硝酸甘油透皮制剂用于临床以来，相继有雌二醇、芬太尼、烟碱、可乐定、睾酮、硝酸异山梨酯、左炔诺酮等透皮制剂。
经皮给药的特点：
①可以避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活；
②可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用；
③延长有效作用时间，减少用药次数；
④通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体间差异，且患者可自主用药，也可以随时停止用药。
二、皮肤的基本生理结构与吸收途径
(一)皮肤的基本生理结构
皮肤的结构主要分为四个层次，即角质层、生长表皮、真皮和皮下脂肪组织。角质层和生长表皮合称表皮(epidermis)。
(二)药物在皮肤内的转移
药物透过皮肤吸收进入体循环主要经过两种途径：
1、透过角质层和表皮进入真皮，扩散到毛细血管，转移到体循环，是药物透过皮肤吸收主要途径。
2、通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收。
药物穿透皮肤角质层细胞内及细胞间机理示意图
三、经皮吸收制剂的分类
经皮吸收制剂大致可分为四类：
(一)膜控释型
膜控释型TDDS(membrane-moderated type TDDS)主要由无渗透性背衬层、药物贮库、控释膜、粘胶层和防粘层五部分组成。
背衬层通常以软铝塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制备而成。
(二)粘胶分散型
粘胶分散型TDDS(adhesive dispersion type TDDS)的药库层及控释层均由压敏胶组成。
药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮库。
(三)骨架扩散型
药物均匀分散或溶解在疏水性或亲水性的聚合物骨架中，然后分剂量成固定面积大小及一定厚度的药膜，与压敏胶层、背衬层、及防粘层复合即成为骨架扩散型
TDDS(matrix-diffusion type，TDDS) 。
(四)微贮库型
微贮库型TDDS(microreservoir type TDDS)的兼有膜控释型和骨架扩散型的特点。
经皮制剂的研究
一、影响经皮制剂吸收的因素
(一)生理因素
1、皮肤的水合作用；
2、角质层的厚度；
3、皮肤的条件；
4、皮肤的结合作用与代谢作用。
(二)剂型因素与药物性质
1、药物剂量和药物浓度，TDDS首选药物一般是剂量小、作用强的药物；日剂量不超过10-15mg;半衰期短，口服注射不可靠，具有严重副作用的药物
2、分子大小及脂溶性，分子量大于600的物质较难通过角质层。
药物的扩散系数与分子量的平方根或立方根成反比，分子量愈大，分子体积愈大，扩散系数愈小；
3、pH和pKa；
4、TDDS中药物浓度；
5、熔点与热力活度。
(一)TDDS中常用的经皮吸收促进剂
经皮吸收促进剂(penetration enhancers) 是指能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的物质。
理想的经皮吸收促进剂应对皮肤无损害或刺激、无药理活性、无过敏性、理化性质稳定、与药物及材料有良好的相容性、无反应性、起效快以及作用时间长。
1、表面活性剂
表面活性剂自身可以渗入皮肤并可能与皮肤成分相互作用，改变皮肤透过性质。非离子型主要增加角质层类脂流动性，刺激性小，透过促进效果也最差，可能是由于临界胶团浓度(CMC)较低，药物容易被增溶在胶束中而较少释放有关。
离子型与皮肤的相互作用较强，但连续应用后会引起红肿、干燥或粗糙化。
表面活性剂的作用
Function of surfactant
2、二甲基亚砜(DMSO)和癸基甲基亚砜(DCMS)
(1) DMSO
吸收促进机理：与皮肤相互作用和对药物增溶。
缺点：具有皮肤刺激性和恶臭。
(2) DCMS
用量较少，对极性药物的促进能力大于非极性药物。
3、氮酮类化合物
对亲水性药物的吸收促进作用强于亲脂性药物。
4、醇类化合物
含有2~5个碳原子的短链醇能溶胀和提取角质层中的类脂，增加药物的溶解度，从而提高极性和非极性药物的经皮透过。
表面活性剂的作用
表面活性剂可以和磷脂的分子相连 ；
聚合物表面活性剂（如Tween 80）分子的支链可以携带药物；
表面活性剂可以增加脂质体的变形性，避免通过滤膜等
过程时的破坏。
二、透皮给药系统
目前，促进药物经皮吸收的方法有：
1、物理学方法(physical approach)：
①除去角质层(striping of stratum corneum)；
②角质层的水化作用(hydration of stratum corneum)；
③离子渗透法(iontophoresis)；
④电致孔法(electroporesis)；
⑤超声波法(phonophoresis)；
⑥温热热能法(thermal energy)；
⑦无针注射系统，包括无针液体注射器(liquid injection)、无针粉末注射器(powder injection)。
2、化学方法(chemical approach)
①脂质类物质的合成(synthesis of lipophilic analogs)；
②角质层去脂质化(delipidization)；
③化学吸收促进剂的合用(coadministration of chemical permeation enhancer)； ④前体药物的合成(synthesis of prodrugs)。
3、生化学方法(biochemical approach)
①生物转化前体药物的合成(synthesis of bioconvertible prodrugs)； ②皮肤代谢抑制剂的合用(coadministration of methabolism inhibitor)。 N O (CH 2)11 - CH 3
离子导入技术的原理:是利用电流将离子型药物经由电极定位导入皮肤或黏膜,进入局部组织或血液循环的一种生物物理方法.一些不解离药物如果能在溶液中形成带电胶体粒子亦可采用这一技术给药.
离子导入
电渗析
电流诱导
离子导入技术的原理：
离子型药物透皮吸收的途径主要是通过皮肤附属器，如毛囊、汗腺、皮脂腺等支路途径。
当在皮肤的表面放置正、负两个电极并导入电流时，离子型药物通过电性相吸原理，从电性相反的电极导入皮肤。
2、电渗析
当在皮肤上施加电流时，皮肤两侧的液体将产生定向移动，液体中的离子随着进入皮肤。
3、电流诱导
当施加在皮肤上的电流很高时，从而引起皮肤组织结构的某种程度上的变化，形成新的孔道。
如角质层中的角蛋白肽链中的偶极基团相互排斥或类脂质疏松或新的取向等。
4、电致孔Electroporation
在电流的作用下，角质层类脂质分子的定向排列可形成新的可逆性孔穴，当电流消失时，这些分子重新恢复原先的排列，关闭通道。
与经典离子导入技术有所不同，如需要较高的电压及电流，不限于离子药物的转运等。
影响离子导入有效性的因素：
(1)药物的解离性质：药物的导电性能越好，导入的效果越好
(2)药物的浓度：药物离子浓度高，导入的药量增多
(3)介质的pH值；
(4)电流：离子型药物的透过速度应与电流强度成正比
(5)离子电极：。
(二)超声波技术
超声波技术作为物理学的方法应用于药物的经皮吸收，首先是由Fellinger和Schmid 把氢化可的松软膏用于关节炎治疗中。
超声波促进药物的经皮吸收的作用机制可分为两种：
1、超声波改变皮肤角质层结构
在超声波的作用下角质层中的脂质结构重新排列形成空洞。
2、通过皮肤的附属器产生药物的传递透过(convective transport)通道
在超声波的放射压和超微束(microstreaming)作用下形成药物的角质层中的脂质结构重新排列形成空洞。
影响超声波促进药物的经皮吸收的主要因素：
1、超声波的波长；
一般用于促进药物经皮吸收的超声波波长选择在90kHz~250kHz范围。
2、超声波的输出功率；
3、药物的理化性质。
(五)无针头注射器(Needle-Free injection systems)
专用于糖尿病病人的胰岛素注射，减少疼痛、紧张不适感。1亿次以上的注射已使用本品。
第7代产品：Medi-Jector VISION TM(299美元)。采用压力产生微细的胰岛素溶液柱，在1/2秒内剌穿皮肤和分散进入皮下脂肪层。
无针头注射器分为无针头溶液注射器和无针粉末注射器两种。
无针头溶液注射器
无针粉末注射器（PowderJact）
由液氨管、阀门、塞膜、药物微粉腔和超音速喷口等几部分组成，阀门打开后，液氦迅速膨胀，形成强大高压气流，冲破塞膜，将药物微粉高速压入皮肤表层。
四、经皮吸收制剂的研究内容
(一)经皮吸收制剂的处方研究步骤
1、根据药物的理化性质和药动学性质进行可行性分析；
2、建立药物的分析方法进行方法学研究；HPLC
3、设计经皮给药系统，了解药物的经皮透过率，测定体外药物的透过率与时滞；
4、筛选给药系统的处方组成
5、进行药动学研究；
6、进行临床研究。
(二)药物透过速率的计算
角质层中药物的透过速率(吸收速度)J(dQ/dt):
J=dQ/dt=ACsPsc=ACsKD/h
式中，Cs－基质中药物的浓度；Psc－角质层中药物的透过系数；A－透过有效面积；K－角质层与基质间的分配系数；D－角质层中药物的扩散系数；h－角质层厚度。
通常其透过速率一定，属于零级反应过程。
经皮给药后到达稳态药物浓度所需时间称为滞留时间(lag time)。
=h2/6D
t
lag
通常药物的滞留时间在一小时以内。
(三)经皮吸收的药动学解析
经皮吸收主要是以扩散过程为基础，其实验结果的分析基本上采用扩散模型。
药物经皮吸收过程包括经皮透过过程和透过后的体内吸收过程，采用隔室模型或隔室模型与扩散模型结合起来解析。
(四)体外经皮吸收的研究
1、透皮扩散池
扩散池由供给室(donor cell)和接收室(receptor cell)组成，在两室之间可夹持皮肤样品、TDDS或其他膜材料，在扩散室一般装入药物或其裁体，接收室填装接收介质。
常用的扩散池有直立式和卧式两种。
2、扩散液和接收液
(1)扩散液：对于难溶性药物，一般选择其饱和水溶液；对溶解度较大的药物，应保证扩散液浓度大于接收液浓度(至少10倍以上)。
(2)接收液：最简单的接收液是生理盐水和磷酸盐缓冲液。
在接收液中药物的溶解性能小，可选用不同浓度的PEG400、乙醇、甲醇、异丙醇水溶液以及一些表面活性剂溶液等。
3、皮肤的种类和皮肤的分离技术
大多数动物皮肤的角质层厚度小于人体皮肤，毛孔密度高，药物透过较人皮肤容易。必须注意不损伤角质层。
二．经皮吸收制剂的制备
一、膜材的加工和改性
1、膜材的加工方法
(1)涂膜法
(2)热熔法
①挤出法；
②压延法。
2、膜材的改性
(1)溶蚀法
(2)拉伸法
①单轴取向；
②双轴取向。
二、制备工艺
经皮给药系统根据其类型与组成有不同的制备方法，主要有三种类型：
1、涂膜复合工艺；
2、充填热合工艺；
3、骨架粘合工艺。
涂膜复合工艺
涂膜复合工艺是将药物分散在高分子材料(压敏胶)溶液中，涂布于背衬膜上，加热烘干使溶解高分子材料的有机溶剂蒸发，可以进行第二层或多层膜的涂布，最后覆盖上保护膜，亦可以制成含药物的高分子材料膜，再与各层膜叠合或粘合。
2、充填热合工艺
充填热合工艺是在定型机械中，在背衬膜与控释膜之间定量充填药物储库材料，热合封闭，覆盖上涂有胶粘层的保护膜。
3、骨架粘合工艺
骨架粘合工艺是在骨架材料溶液中加入药物，浇铸冷却，切割成型，粘贴于背衬膜上，加保护膜而成。
三、经皮给药系统高分子材料
(一)膜聚合物与骨架聚合物
1、乙烯－醋酸乙烯共聚物(ethylene vilnylacetate copolymer，EVA)
可用于热熔法或溶剂法制备膜材。无毒、柔性好、有良好的相容性，性质稳定，但耐油性差。
2、聚氯乙烯(polyvinyl chloride，PVC)
热塑性塑料，在一般有机溶剂中不溶，化学性质稳定，机械性能强。
用于制取薄膜的聚氯乙烯常加入30~70%的增塑剂，称为软聚氯乙烯。
3、聚丙烯(polypropylene，PP)
PP薄膜具有优良的透明性、强度和耐热性，吸水性很低，可耐受100℃以上煮沸灭菌。
4、聚乙烯(polyethylene，PE)
具有优良的耐低温性能和耐化学腐蚀性能，安全无毒，有很好的防水性但气密性较差，较厚的薄膜可耐受90℃以下热水。
5、聚对苯二甲酸乙二醇酯(polyethylene terephthalate，PET)
具有优良的机械性能，耐酸碱和多种有机溶剂，吸水性低，具有较高的熔点和玻璃化温度，化学性能稳定。
(二)压敏胶
压敏胶(pressure sensitive adhesive，PSA)是指在轻微的压力下即可实现粘贴同时又容易剥离的一类胶粘材料。
药用TDDS压敏胶应对皮肤无刺激、不致敏、与药物相容和具有防水性能等要求。1、聚异丁烯(PIB)类压敏胶
系无定型线性聚合物，能在烃类溶剂中溶解，可用作溶剂型压敏胶，有很好的耐候性、耐臭氧性、耐化学药品性及耐水性，外观色浅透明。
2、丙烯酸型压敏胶
主要有溶液型和乳剂型两类。
(1)溶液型
一般由30~50%的丙烯酸酯共聚物及有机溶剂组成，具有稳性好，胶层透明，对各种膜材有较好的涂布性能和密着性能，剥离强度和初粘性也好，但其粘合力及耐溶剂性较差。
(2)乳剂型
系各种丙烯酸酯单体以水为分散介质进行乳液聚合后加入增稠剂和中和剂等得到的产品，无有机溶剂污染，对极性高能表面基材亲和性好，但耐水耐湿性差。
3、硅橡胶压敏胶
玻璃化温度低，具有良好的柔性、透气性和透湿性，耐水、耐高温和低温，化学稳定，一般使用其烯类溶液。
具有优良的机械性能，耐酸碱和多种有机溶剂，吸水性低，具有较高的熔点和，化学性能稳定。
(三)背衬材料、防粘材料与药库材料
1、背衬材料
常用多层复合铝箔，即由铝箔、聚乙烯或聚丙烯等膜材复合而成的双层或三层复合膜。还有PET、高密度PE、聚苯乙烯等。
2、防粘材料
常用聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚碳酸酯等高分子膜材。
3、药库材料
药库材料很多，较常用的有卡波沫、HPMC、PVA等。
四、经皮吸收制剂的质量控制
(一)经皮吸收制剂释放度测定法
TDDS制剂的评价可分为体外和体内评价两部分：
1、体外评价
主要包括含量测定、体外释放度检查，体外经皮透过性的测定及粘着性能的检查等。释放度测定方法在各国药典均有规定，鉴于这些方法确定的基础主要是固体缓释及控释制剂，所以用来测定TDDS的释放度需要改进或增加某些附加条件。
在透皮贴剂的研究中，如果皮肤是药物透皮吸收的限速屏障，则TDDS的释放度实验仅仅是起到控制产品质量的一种间接作用。
2、体内评价
主要是指生物利用度的测定和体内外相关性的研究。
(二)其他一些质量控制
粘性是TDDS制剂的重要性质之一。
1、粘附力(adhesive strength)的测定
粘附力指的是贴剂与皮肤或与基材充分接触后产生的抵抗力。
通常采用测定剥离力的方法，一般使用剥离角度为180°￡?即PSTC-1法(PSTC，pressure-sensitive tape council)。
180°剥离试验可以得到压敏胶变形和破坏的状态，同时容易得到重现性良好的结果。
2、快粘力（tacking strength)的测定
系指TDDS系统在较小压力下粘附在皮肤上的能力。
TDDS系统在应用时靠的是手指压力，因此快粘力是很重要的性质。
测定快粘力的方法有多种：
(1) 拇指试验（thumb tack test)
是一种经验方法，可作定性检查。即用拇指压在胶粘层中，然后撕下，通过感觉来判断粘性的大小。
(2) 滚球试验（roling ball tack test)
系《中国药典》2000年版一部附录采用的方法，从倾斜角为22.5°的斜面板上将不锈钢球（直径6/16英寸）滚下，钢球经过放在水平位置的粘胶面，测定钢球经过的距离，并用此来表示粘力的大小。
(3) 剥离快粘力试验（peel tack test)
根据PSTC-5法，将胶带 (TDDS系统) 依靠自身重量轻轻贴于不锈钢板上，以约30mm/min的速度拉开，剥离角为90°?￡将胶带自钢板上剥离的力即为快粘力。
3、内聚力（cohesive strength)的测定
内聚力是指压敏胶本身的剪切强度，一般用压敏胶制品粘贴后抵抗剪切时的蠕变能力，即持粘力来量度，这是压敏胶本身分子间结合力的测定。
如果TDDS系统中的压敏胶层具有足够的内聚力，则用药后不会滑动且撕去后不留任何残留物。
测定剪切力常用方法如下：从药物系统中揭去防粘层，一半贴于不锈钢上，其下挂一定重量的砝码，记录其落下的时间或读取在一定时间内移下的距离。
贴剂应保持下列四种力的大下关系：
粘附力(胶粘剂与基材间粘附力)>胶粘剂的内聚力>粘着力(胶粘剂与皮肤间的粘附力)>快粘力。
如果这四种力配合不协调，就可能出现种种问题。
(三) 经皮吸收制剂生物利用度的测定
经皮给药制剂的生物利用度F测定有血药法，尿药法和血药加尿药法。
生物利用度=(AUC
TDDS /D
TDDS
)/(AUC
IV
/D
IV
)
生物利用度=经皮吸收制剂给药后排泄的总放射量/静脉给药后排泄的总放射量
经皮吸收制剂 第一节概述 经皮吸收制剂 TDDS、TTS：指由皮肤吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度的制剂。 分四类：1、膜控释型：零级 2、粘胶分散型：按浓度梯度制备，可恒定释放 3、骨架扩散型：均匀分散或溶解在骨架中符合Higuchi 方程 4、微贮库型：具膜控和骨架型特点符合零级或Higuchi 方程 第二节经皮吸收制剂的设计 一、皮肤的基本生理构造：分子质量大，水溶性药物较难吸收。 二、影响药物经皮吸收的生理因素： 1、皮肤的水合作用 2、角质层的厚度 3、皮肤条件 4、皮肤的结合作用 三、TDDS 设计的剂型因素： 1、药物剂量：10-15mg 2、分子大小及溶解度：>600 难透过角质层水、油中溶解度大且接近 3、PH 与pKa 4、TDDS 中药物的浓度：是依赖于浓度的被动扩散 四、渗透促进剂在 TDDS 中的应用： 1、表面活性剂：月桂醇硫酸钠SLS 2、二甲基亚砜及类似物：二甲基亚砜DMSO、癸基甲基亚砜DCMS 3、氮酮类化合物：月桂氮酮Azone， 4、国内批准应用
5、醇类化合物：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇单独不 6、佳， 7、合用 8、其他：挥发油如按叶油、薄荷油，9、氨基酸，10、尿素 五、经皮吸收制剂研究用仪器：1、渗透扩散池2、扩散液和接收液3、皮肤样品 第三节经皮吸收制剂的制备 一、膜材的加工方法：涂膜法、热熔法 膜材的改性：溶蚀法、拉伸法、核辐射法 膜材的复合成型：涂布和干燥、复合 二、常用材料： （一）、膜聚合物和骨架聚合物：乙烯-醋酸乙烯共聚物EVA、聚氯乙烯、聚丙烯、聚乙烯 （二）、压敏胶：聚异丁烯类、丙烯酸类和硅橡胶压敏胶 （三）、其他材料：1、背衬材料2、防粘材料3、药库材料：水凝胶，卡波末，各种压敏胶骨架膜材 三、TDDS 的质量控制： （一）、释放速率、透皮速率和释放度：释放速率应小于透皮速率。（二）、粘合性能：1、初粘力2、粘合力：压敏胶与被粘物力 应依次增加 3、内聚力：压敏本身的剪切强度4、粘基力：压敏胶与基材的粘合力 （三）、含量与生物利用度
第十八章生物技术药物制剂（精品） 1关于生物技术药物特点的错误表述是(本题分数1分) A、生物技术药物绝大多数是蛋白质或多肽类药物 B、临床使用剂量小、药理活性高 C、在酸碱环境或体内酶存在下极易失活 D、易透过胃肠道黏膜吸收，多为口服给药 E、体内生物半衰期较短，从血中消除较快 答案解析：本题考查生物技术药物的特点。 生物技术药物绝大多数是生物大分子内源性物质，即蛋白质或多肽类药物。临床使用剂量小，药理活性高，副作用少，很少有过敏反应。但这类药物稳定性差，在酸碱环境或体内酶存在下极易失活；分子量大，时常以多聚体形式存在，很难透过胃肠道黏膜的上皮细胞层，故吸收很少，不能口服给药，一般只有注射给药一种途径，这对于长期给药的病人而言，是很不方便的；另外很多此类药物的体内生物半衰期较短，从血中消除较快，因此在体内的作用时间较短，没有充分发挥其作用。故本题答案应选D。 标准答案：D 考生答案： 2生物技术（又称生物工程）不包括(本题分数1分) A、基因工程 B、细胞工程 C、酶工程
D、发酵工程 E、糖工程 答案解析：本题主要考查生物技术的含义。 生物技术又称生物工程，是利用生物有机体（动物、植物和微生物）或其组成部分（包括器官、组织、细胞或细胞器等）发展各种生物新产品或新工艺的一种技术体系。生物技术一般包括基因工程（含蛋白质工程）、细胞工程、发酵工程和酶工程，不包括糖工程。故本题答案应选E。 标准答案：E 考生答案： 3下列哪项不是蛋白质的理化性质(本题分数1分) A、亲水胶体性 B、蛋白质的旋光性 C、蛋白质的紫外吸收 D、蛋白质的带电性 E、蛋白质的耐热性 答案解析： 标准答案：E 考生答案： 4下面关于蛋白多肽类药物结构特点的叙述错误的是(本题分数1分) A、蛋白质结构中的共价键包括肽键和二硫键 B、蛋白质结构中的非共价键包括氢键、疏水键、离子键、范德华力
考试交流群：331227626中公教育事业单位考试网药剂学“透皮给药系统”真题及相关知识点总结 推荐阅读：2013事业单位招聘| 卫生事业单位考试题库【单选题】下列关于透皮给药系统的叙述中，正确的是( )。 A.药物分子量大，有利于透皮吸收 B.药物脂溶性越大，越有利于透皮吸收 C.能使药物直接进入血流，避免首过效应 D.剂量大的药物适合透皮给药 【答案】C。 解析：皮肤表面的角质层是影响透皮给药系统药物吸收最大的屏障，角质层下是活性表皮，二者共同构成表皮层。药物分子量过大，难以透过角质层，不利于吸收，故A选项错误;药物脂溶性大，易于透过角质层，但难以进入角质层下由水性组织构成的活性表皮，故B 选项错误;药物经皮给药能避免口服给药可能发生的首过消除，药物直接进入血液，C选项正确;药物经皮肤进入血液的速度和剂量都十分有限，剂量大的药物不适合制成经皮给药制剂，故D选项错误。 小结： 经皮给药制剂，也称透皮给药系统，中公教育专家安雅晶认为，常考点有以下两方面。 1.经皮给药制剂的特点： (1)优点 ①避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活; ②维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用; ③延长有效作用时间，减少用药次数。 (2)局限 皮肤是限制体外物质吸收进入体内的生理屏障。水溶性药物的皮肤透过率非常低，不宜制成经皮给药制剂。一些本身对皮肤有刺激性和过敏性的药物不宜设计成经皮给药制剂。 2.影响药物经皮吸收的因素：
考试交流群：331227626中公教育事业单位考试网(1)生理因素 包括：皮肤的水合作用，角质层的厚度，皮肤条件，皮肤的结合作用与代谢作用等。 (2)剂型因素与药物的性质 包括：药物剂量和药物的浓度，分子大小及脂溶性，pH与pKa，制剂中药物的浓度等。
第十八章经皮吸收制剂 一、名词解释 1. TTS 2. penetration enhancers 3. 离子导入法 4. 压敏胶 5. 粘合力 二、思考题 1.试述TTS 的特点和类型？ 2.膜控释型TTS 的基本组成有哪几部分？试分别叙述。 3.试述渗透促进剂的种类和离子导入技术的原理。 4.试述制备微贮库型经皮吸收制剂的基本工艺。 5.试述体外透皮试验应具备的基本条件。 参考答案： 一、名词解释 1. TTS 透皮给药系统或称经皮治疗系统系指经皮给药的新制剂。透皮给药制剂经皮肤敷贴方式用药，药物透过过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度并转移至各组织或病变部位，起治疗或预防疾病的作用。 2. penetration enhancers 透皮吸收促进剂是指那些能够渗透进入皮肤降低药物通过皮肤阻力、降低皮肤的屏障性能，加速药物穿透皮肤的物质。 3. 离子导入法是利用电流将离子型药物经由电极定位倒入皮肤或粘膜、进入局部组织或血液循环的一种生物物理方法。 4. 压敏胶是指那些在轻微压力下即可实现黏贴同时又容易剥离的一类胶黏材料，起着保证释药面与皮肤紧密接触以及药库、控释等作用。 5. 粘合力是指使两种接触物体界面间表面的结合力的大小。 二、思考题 1.试述TTS 的特点和类型？ 答：特点：①可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活；②可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用；③延长有效作用时间，减少用药次数；④通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体差异，且患者可以自主用药。根据目前的生产及临床使用状况，经皮给药制剂大致分为以下四类：膜控释型、黏胶分散型、骨架扩散型、微贮库型。
第十八章透皮给药制剂 一、问答题 1、什么是经皮吸收制剂？应用特点？由哪几部分组成？ 2、经皮吸收过程怎样？影响吸收的因素有哪些？常用的透皮吸收促进剂有哪些？ 3、试述膜控释型TDDS的基本结构。 4、经皮吸收制剂的特点是什么，可分为哪几种类型? 5、有哪些因素会影响离子导入的有效性？ 二、单选题 1、下列因素中，不影响药物经皮吸收的是（） A、皮肤因素 B、经皮吸收促进剂的浓度 C、背衬层的厚度 D、基质的pH E、药物相对分子质量 2、下列有关药物经皮吸收的叙述，错误的为 A、皮肤破损时，药物的吸收增加 B、当药物与组织的结合力强时，可能在皮肤内形成药物的储库 C、水溶性药物的穿透能力大于脂溶性药物 D、非解离型药物的穿透能力大于离子型药物 E、同系药物中相对分子质量小的药物的穿透能力大于相对分子质量大的 3、下列关于透皮给药系统的叙述，正确的是 A、药物分子量大，有利于透皮吸收 B、药物熔点高，有利于透皮吸收 C、透皮给药能使药物直接进入血流，避免了首过效应 D、剂量大的药物适合透皮给药 E、透皮吸收制剂需要频繁给药 4、以下各项中，不是透皮给药系统组成的是 A、崩解剂 B、背衬层 C、粘胶剂层（压敏胶） D、防粘层 E、渗透促进剂 5、药剂中TDS或TDDS的含义为 A、药物靶向系统 B、透皮给药系统 C、主动靶向给药系统 D、智能给药系统 6、适于制备成经皮吸收制剂的药物是 A、在水中及油中的溶解度接近的药物 B、离子型药物 C、熔点高的药物 D、每日剂量大于10mg的药物 E、相对分子质量大于600的药物 7、下列物质中，不能作为经皮吸收促进剂的是 A、乙醇 B、山梨酸 C、表面活性剂 D、二甲基亚砜 E、月桂氮酮 8、药物透皮吸收是指（）
第十六节经皮吸收制剂 大纲解读 一、概述 经皮传递系统或称经皮治疗制剂（简称TDDS）系指经皮给药的新制剂，常用的剂型为贴剂。该制剂经皮肤敷贴方式给药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度，并在各组织或病变部位起治疗或预防疾病的作用。经皮吸收制剂既可以起局部治疗作用也可以起全身治疗作用，为一些慢性疾病和局部镇痛的治疗及预防提供了一种简单、方便和行之有效的给药方式。经皮给药系统除贴剂外还可以包括软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂等。 【经典真题】 （A型题） 1.药物透皮吸收是指 A.药物通过表皮到达深层组织 B.药物主要通过毛囊和皮脂腺到达体内 C.药物通过表皮在用药部位发挥作用 D.药物通过表皮，被毛细血管和淋巴吸收进入体循环的过程 E.药物通过破损的皮肤，进入体内的过程 『正确答案』D （一）TDDS的特点 经皮给药制剂的特点：①可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活；②可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用；③延长有效作用时间，减少用药次数；④通过改变给药面积凋节给药剂量，减少个体间差异，且患者可以自主用药，也可以随时停止用药。 经皮给药制剂的局限：皮肤是限制体外物质吸收进入体内的生理屏障，大多数药物透过该屏障的速度都很小，一般给药后几小时才能起效，且多数药物不能达到有效治疗浓度。尤其是水溶性药物的皮肤透过率非常低，虽然可以通过扩大给药面积或多次给药来增加透过程度，但这种方法容易增加对皮肤的刺激，患者顺应性差。一些本身对皮肤有刺激性和过敏性的药物不宜设计成TDDS。 【经典真题】 1.对透皮吸收制剂的错误表述是 A.皮肤有水合作用 B.透过皮肤吸收起局部治疗作用
第十五章经皮吸收制剂 一、 A型题(最佳选择题) 1．下列因素中，不影响药物经皮吸收的是 A.皮肤因素 B.经皮吸收促进剂的浓度 C.背衬层的厚度 D.基质的pH E.药物相对分子质量2．药物透皮吸收是指 A.药物通过表皮到达深层组织 B.药物主要作用于毛囊和皮脂腺 C.药物在皮肤用药部位发挥作用 D.药物通过表皮，被毛细血管和淋巴吸收进入体循环的过程 E.药物通过破损的皮肤，进入体内的过程 3．下列有关药物经皮吸收的叙述中，错误的为 A.皮肤破损时，药物的吸收增加 B.当药物与组织的结合力强时，可能在皮肤内形成药物的储库 C.水溶性药物的穿透能力大于脂溶性药物 D.非解离型药物的穿透能力大于离子型药物 E.同系药物中相对分子质量小的药物的穿透能力大于相对分子质量大的 4．透皮吸收制剂中加入“Azone”的目的是 A.增加贴剂的柔韧性 B.使皮肤保持润湿 C.促进药物经皮吸收 D.增加药物的稳定性 E.使药物分散均匀 5．下列关于透皮给药系统的叙述中，正确的是 A.药物分子量大，有利于透皮吸收 B.药物熔点高，有利于透皮吸收 C.透皮给药能使药物直接进入血流，避免了首过效应 D.剂量大的药物适合透皮给药 E.透皮吸收制剂需要频繁给药 6．以下各项中，不是透皮给药系统组成的是 A.崩解剂 B.背衬层 C.粘胶剂层（压敏胶） D.防粘层 E.渗透促进剂 7．药剂中TDS或TDDS的含义为 A.药物靶向系统 B.透皮给药系统 C.多单元给药系统 D.主动靶向给药系统 E.智能给药系统8．适于制备成经皮吸收制剂的药物是 A.在水中及油中的溶解度接近的药物 B.离子型药物 C.熔点高的药物 D.每日剂量大于10mg的药物 E.相对分子质量大于600的药物
经皮传递系统transdermal drug delivery systems Products:
角质层 生长表皮真皮 皮下脂肪组织 8 10 11 Simplified diagram of stratum corneum and two microroutes of drug penetration. 第一节概述细胞间穿过细胞 质膜 细胞质 神经酰胺 角蛋白 12 (A) Structure of the skin and processes of percutaneous absorption and transdermal delivery. Absorption can occur through (1)sweat ducts 出汗管 (2)intercellular regions of the stratum corneum (3) through the hair follicles 毛囊 (B) Dermal absorption, sites of action and toxicity.
粘胶分散型 膜控释型骨架扩散型微贮库型 无渗透性背衬层药物贮库防粘层 15 Single-layer Drug-in-Adhesive 特征： Backing (背衬层) Drug-in-Adhesive (药物贮库）Liner (防粘层） 药物直接结合于接触皮肤的胶粘层中；粘胶层不仅固定系统于皮肤上，同时作为制剂基质，在单层背衬膜下，含有药物和所有辅料 最外层，与环境隔离，防止药物和其他挥发性成分的丧失 含有药物和辅料，也用于粘附皮肤 在应用前保护制剂，用前除去 组成 无渗透性背衬层药物贮库控释膜粘胶层防粘层 Multi-layer Drug-in-Adhesive 类似于Single-layer Drug-in-Adhesive 药物也结合于粘胶层 区别： 有两层粘胶层夹在控释膜中间上层含药粘胶层控释膜 下层含药粘胶层17 应用于皮肤后突释药物粘附系统于皮肤 加固系统 控制药物从含药粘胶层的释放 药物贮库延长释放时间18 (三)骨架扩散型TDDS matrix-diffusion type 第一节概述 1）含有药物溶液或混悬液的半固体骨架直接与防粘层接触2）粘胶层覆盖于半固体骨架之上，并在其周围形成同心圆。
第二十一章经皮吸收制剂 一、概念与名词解释 1．经皮传递系统 3．渗透促进剂(Enhancer) 6．压敏胶(Pressure．sensitive adhesive，PSA) 二、填空题 1．体外渗透性实验常用的试验装置有扩散池、扩散池、扩散池。2．药物透过速率的计算公式为J=A·C S·K·D／h，选出下列字母相应的物理意义： C S；K ； D ；h 3．皮肤的基本生理结构：皮肤的结构主要分为四个层，从外至里分为、、和。和合称表皮。 4．药物透皮吸收的主要途径是通过细胞间隙，疏水的是药物渗透的限速屏障。 三、单项选择题 1．经皮给药系统中主要的剂型为 A．软膏剂B．贴剂C．涂剂D．气雾剂 2．在美国第一个上市的透皮吸收制剂为 A.东莨菪碱B．硝酸甘油C．雌二醇D．烟碱 3．经皮吸收制剂中药物适宜的辛醇／水分配系数的对数值为 A．2～5 B．1～4 C．1～5 D．2～6 4．进行体外渗透试验时，采用下列哪种实验装置可以对透皮吸收机制进行更好的评价? A．水平式扩散池B．Franz扩散池 C.立式扩散池D．流动扩散池 5．经皮给药后到达稳态药物浓度所需要的时间称为滞后时间，计算公式为 A．t=h2／3KD B．t= h2／3D C．t=h／6KD D．t= h2／6D 6．贴剂应保持下列四种力的大小关系 A．黏着力>胶黏剂的内聚力>黏附力>快黏力 B．黏附力>快黏力>黏着力>胶黏剂的内聚力 C．黏附力>胶黏剂的内聚力>黏着力>快黏力 D．黏着力>黏附力>胶黏剂的内聚力>快黏力 7．为保证。TDDS给药的有效性、安全性，并达到特定的控释目的，必须对药物的通透性和经皮渗透性进行全面的研究。获得药物透皮吸收数据的唯一体外方法是 A．溶出度实验B．崩解实验C．融变实验D．经皮渗透性实验 8．在皮肤的基本生理结构中，是药物经皮吸收的主要屏障部分为 A．角质层B．活性表皮C．真皮D．皮下脂肪组织 四、问答题 1．简要叙述经皮给药制剂的优缺点。 2．简要说明TDDS组成和常见的四种类型。 3．简要叙述药物经皮吸收的过程与途径。 4．什么是经皮吸收促进剂?并列举常用的促进剂。
透皮给药制剂研究进展 摘要：本文着重从透皮给药制剂的优势、分类方面介绍了透皮给药制剂；介绍如何促进透皮给药制剂的吸收以选用促渗剂以及物理化学新技术两方面为切入点；同时从透皮给药制剂在西药制剂以及中药领域的发展做了着重的研究与综述。 关键词：透皮给药制剂；优势；分类；促渗剂；促渗新技术；应用 通常在口服给药或注射给药的血药浓度—时间曲线上有“峰谷”和“峰顶”出现,对应的血药浓度处于最小和最大. 当血药浓度最小时,难以充分发挥疗效;而最大时,超剂量又会产生毒性. 为解决这一问题,人们一方面研究各种新型的药物控制释放体系,另一方面探索新型的持续给药途径,保持血液中的药物浓度在有效治疗范围内,保证给药安全、有效、方便。透皮给药制剂变应运而生。透皮给药系统（transdermal drug delivery，system，TDDS）或称经皮治疗系统（transdermal therapeutic systems，TTS），是指药物透过皮肤，经毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度而产生药效的一类制剂。[1] 1 透皮吸收制剂的优势 与传统给药方式不同的是，经皮给药制剂具有控制释放药物、延长有效作用时间、避免肝脏首过效应和对胃肠道的副作用、避免注射给药带来的疼痛、患者可自主用药以及减少人体血药浓度出现峰谷的变化等优势。许多抗癌药物在使用较大剂量时会产生不良副作用，如肝脏毒性等。由于经皮给药可以避免首关效应，因此，通过经皮给药减少给药剂量的方法可降低抗癌药物对人体全身的毒性。同时通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体间差异和个体内差异，患者可自主用药，也可随时停止用药。 2 透皮给药系统的类型 2.1 膜控型透皮给药系统 此类给药系统的药物贮库是将药物分散于聚异丁烯压敏胶中涂布而成或是混悬于粘稠流体如硅油或半固体软膏基质中，药物的释药速率由控释膜限速，在控释膜外还有一层能与药物配伍的刺激性、过敏性均低的压敏胶层。最早应用该
第十八章经皮吸收制剂 第一节概述 经皮传递系统或称经皮治疗制剂(transdermal drug delivery systems, transdermal therapeutic system, 简称TDDS，TTS）系指经皮给药的新制剂，常用的剂型为贴剂(patch)，还有软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂等。 一、TDDS的发展和特点 自1974年美国上市的第一个Transderm-Scop镇晕剂东莨菪碱和1981年硝酸甘油透皮制剂用于临床以来，相继有雌二醇、芬太尼、烟碱、可乐定、睾酮、硝酸异山梨酯、左炔诺酮等透皮制剂。 经皮给药的特点： ①可以避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活； ②可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用； ③延长有效作用时间，减少用药次数； ④通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体间差异，且患者可自主用药，也可以随时停止用药。 二、皮肤的基本生理结构与吸收途径 (一)皮肤的基本生理结构 皮肤的结构主要分为四个层次，即角质层、生长表皮、真皮和皮下脂肪组织。角质层和生长表皮合称表皮(epidermis)。 (二)药物在皮肤内的转移 药物透过皮肤吸收进入体循环主要经过两种途径： 1、透过角质层和表皮进入真皮，扩散到毛细血管，转移到体循环，是药物透过皮肤吸收主要途径。 2、通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收。 药物穿透皮肤角质层细胞内及细胞间机理示意图 三、经皮吸收制剂的分类 经皮吸收制剂大致可分为四类： (一)膜控释型 膜控释型TDDS(membrane-moderated type TDDS)主要由无渗透性背衬层、药物贮库、控释膜、粘胶层和防粘层五部分组成。 背衬层通常以软铝塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制备而成。 (二)粘胶分散型 粘胶分散型TDDS(adhesive dispersion type TDDS)的药库层及控释层均由压敏胶组成。 药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮库。 (三)骨架扩散型 药物均匀分散或溶解在疏水性或亲水性的聚合物骨架中，然后分剂量成固定面积大小及一定厚度的药膜，与压敏胶层、背衬层、及防粘层复合即成为骨架扩散型
第一章绪论 1、药剂学：是研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制和合理使用等内容的综合性 应用技术科学 2、药物剂型：是把医药品以不同的给药方式和不同的给药部位等为目的制成的不同形态 3、药剂学的宗旨：制备安全、有效、稳定、使用方便的药物制剂 4、药典：是一个国家记载药品标准、规格的法典。 5、处方药：是指必须凭执业医师或执业助理医师的处方方可调配、购买使用的药品。 6、非处方药：不需凭凭执业医师或执业助理医师的处方，消费者可自行判断购买和使用的药品。 7、GMP：药品生产质量管理规范 第二章液体制剂 1、液体制剂的特点：优点：①分散度大，吸收快，能迅速地发挥药效；②给药途径多；③易 于分剂量，服用方便；④能减少某些药物的刺激性；⑥有利于提高药物的生物利用度。 缺点：①分散度大，易受分散介质的影响使药效降低甚至失效；②体积较大，携带，运输不方便；③容易霉变，需加入防腐剂 2、液体制剂常用的附加剂：①增溶剂；②助溶剂；③潜溶剂；④防腐剂；⑤矫味剂；⑥着色剂；⑦其 他附加剂。 3、溶液剂的制备方法：①溶解法；②稀释法。 4、混悬剂的物理稳定性（P31）： 增加混悬剂稳定性的主要方法：①减小微粒半径，以减小沉降速度；②增加分散介质的黏度，以减小固体微粒与分散介质间的密度差。 5、评定混悬剂质量的方法：①微粒大小的测定；②沉降体积比的测定；③絮凝度的测定；④重新分散 试验；⑤电位测定；⑥流变学测定。 6、乳剂的基本组成：乳剂由水相（W）、油相（O）和乳化剂组成。 7、乳剂的形成理论（P39）： 8、乳剂的稳定性：①分层；②絮凝；③转相；④合并；⑤酸败 第三章灭菌制剂与无菌制剂干热灭菌法 1、热灭菌法 湿热灭菌法 物理灭菌法射线灭菌法 过滤灭菌法 灭菌法分类气体灭菌法 化学灭菌法 化学药剂灭菌法 无菌操作法 2、湿热灭菌法：是指利用高压饱和水蒸气加热法杀灭微生物的方法。 3、灭菌参数和灭菌验证：（P53）
第十三章经皮给药制剂 第一节概述 一、经皮给药制剂的概念与特点 将药物应用于皮肤上，穿过角质层，进入真皮和皮下脂肪以达到局部治疗作用，或由毛细血管和淋巴 管吸收进入体循环，产生全身治疗作用的过程成为经皮给药。 广义的经皮给药制剂包括软膏剂、硬膏剂、贴剂，还可以是涂剂和气雾剂等。狭义的经皮给药制剂一般是指贴剂，通常起全身治疗作用，也称经皮给药系统（transdermal drug delivery system，简称TDDS 。TDDS发展很快，我国现有东莨菪碱、硝酸甘油、可乐定、雌二醇、芬太尼、尼古丁等经皮给药制剂。与常 用普通口服制剂相比，其具有以下优点： （1）可避免肝脏的首过效应和胃肠道对药物的降解，减少了胃肠道给药的个体差异； （2）可以延长药物的作用时间，减少给药次数； （3）可以维持恒定的血药浓度，避免口服给药引起的峰谷现象，降低了不良反应； （4）使用方便，可随时中断给药，适用于婴儿、老人和不宜口服的病人。 TDDS虽然有上述优点，但也存在以下几方面不足： （1）由于皮肤的屏障作用，仅限于剂量小药理作用强的药物； （2）大面积给药，可能对皮肤产生刺激性和过敏性； （3）存在皮肤的代谢与储库作用。 二、TDDS的基本组成 TDDS勺基本组成可分为5层：背衬层、药物贮库层、控释膜、黏附层和保护膜。 背衬层药物贮库层控释膜 1.背衬层一般是一层柔软的复合铝箔膜，厚度约为9卩m可防止药物流失和潮解。 2.药物贮库层药物贮库既能提供释放的药物，又能供给释药的能量。其组成有药物、高分子基质材料、透皮促进剂等。 3.控释膜该膜多为由EVA和致孔剂组成的微孔膜。 4.黏附层是由无刺激性和过敏性的黏合剂组成，如天然树胶、树脂和合成树脂等。 5?保护层为附加的塑料薄膜，用时撕去。 三、TDDS的类型