发布日期20050831
栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价
标题FDA有关在肝功能不全患者中进行药代动力学研究的指南介绍
作者文宇
部门
正文内容
审评三部文宇
摘要：本文介绍了美国FDA发布的在肝功能不全患者中进行药代动力学研究的指南，主要内容包括何时需要在肝功能不全患者中进行药代研究、研究设计、方法及分析，以期对国内申报的创新药物
的临床研究有所帮助。
关键词：FDA 肝功能不全药代动力学指南
肝脏通过各种氧化和结合代谢途径和/或通过原型药物或代谢物的胆汁排泄与许多药物的清除有关。由于肝脏受损所致的排泄和代谢活性改变可导致药物蓄积或有时不能形成活性代谢物。
一、确定是否在肝功能受损患者中进行PK研究
1．可能需要进行PK研究的情况
如果肝代谢和/或排泄为原型药物或活性代谢物>所吸收药物的20％，该指南推荐在肝功能受损患者中进行一项PK研究。即使药物和/或活性代谢物肝脏清除较少（<20％），如果说明书或原始文献
资料支持它是一个治疗窗窄的药物，该指南也推荐进行一项肝受损患者的研究。
2．可能不需要进行PK研究的情况
对于一些药物，肝功能受损不大可能明显改变PK以至于需要调整剂量。此时，进行该研究一般不重要。下列药物性质可支持该结论：
该药完全通过肾脏途径清除，与肝脏无关。
该药在肝脏代谢程度小（<20％），治疗窗宽，因此中度肝清除率受损将不会直接或通过增加与其它药物的相互作用而使药物产生毒性。
该药是气体或可挥发物，药物及其活性代谢产物主要经肺排泄。
对于预期仅单剂量给药的药物，通常不用进行肝损害研究，除非临床建议进行此项研究。
二、研究需要考虑的事项
1．基本“全”设计
为制定适合所有肝功能受损患者的特定推荐给药剂量，应在3个Child-Pugh分类的患者中进行一项研究（轻、中、重度），并设对照组。该设计提供可评价的数据，在每组中至少有6名可评价的受试者，所有其它的考虑在以下部分中。
2．简化设计
（1）研究参加者
该指南建议Child-Pugh分类可用于对患者的肝受损程度进行分类，正如血清肌酐或肌酐清除率用于对各种肾功能受损进行分类。为此，在评价的患者中，重要的是受损的肝功能（而不是其它的基础疾病）是Child-Pugh的构成因素（胆红素、白蛋白、凝血酶原、脑病和腹水）改变的原因。例如，转移癌患者中，低蛋白血症、脑病和腹水可能是由于癌症恶液质或癌症转移至脑部或腹膜表面，而不是受损的肝功能所致。评价肝脏受损的不同程度的其它方法可能均可，但每一患者均应进行
Child-Pugh分类。
同样，基于上述数据，一般应进行一项包括对照受试者和中度Child-Pugh分类患者的研究。
该指南的主要目的在于，基于药物在肝功正常患者中的行为，不管药物及其活性代谢物的PK和/或PD在肝功受损的患者中是否改变，帮助申请人确定剂量调整的程度。因此，对照组应来自目标患者人群（肝功能正常），而不是年轻的健康志愿者。对照组应尽可能地与患者在年龄、体重和性别方面相似。根据不同的药物，推荐考虑其它可能明显影响所研究药物PK的因素（如饮食、吸烟、酒精摄入量、合并用药、种族）。如果所研究的患者应用了合并用药，在数据分析时应仔细评估它们对PK或PD的影响。对于那些被酶代谢的药物，已知具有遗传多态性（如CYP450, 2D6, 或2C19），申请人在分析研究结果时应考虑入选受试者的代谢状态。此外，在入组前进行标准临床测试，要求申请人使用适当的标记物评价肝血流和/或固有清除率。
纳入研究的病人数应足以提供评价数据，对照组和中度肝受损组受试者至少为8名。
2．给药方案
一项研究肝功能损害对药物处置影响的试验设计取决于具体情况，如一项单剂量或多剂量评价原型药物和活性代谢产物PK的试验。在一项多剂量研究中，应在稳态进行PK评价。对于以前有证据显示单剂量数据可以正确预测多剂量时的原型和活性代谢产物PK时，可能进行一项单剂量试验即可。此时应为药物和活性代谢物在所研究患者的预期浓度均显示线性和非时间依赖性的PK。当药物或活性代谢物均显示非线性或时间依赖性的PK时最好进行多剂量试验。虽然拟定的临床剂量通常被推荐作为用于研究的合适剂量，但如果对于患者存在由于血药浓度增加而致的药物毒性担忧，可能对肝受损患者应降低剂量。如果一个药物预期有一种以上的给药途径，应使用可以提供有关肝受损对药物清除影响的最多信息的途径。
3．样本收集和分析
为确定药物及其活性代谢产物的终末消除半衰期，应有适当的采集血标本的时间间隔。对于那些肝
代谢率高（> 0.7）的药物以及那些与血浆蛋白结合的药物（未结合部分< 10％），管理当局推荐至少在谷浓度和峰浓度测定未结合药物。以血浆/血清/血液中游离的和总药物浓度的形式表示清除率和容积参数。考虑到原型药物及其活性代谢物的分析，统计方法应具有足够的灵敏度和特异性。对于具有立体化学性质的药物，药物代谢中的立体选择性和对映体的蛋白结合率也应有所考虑。
三、群体PK研究方法
在2和3期群体PK研究可用于评价改变了的肝功能（作为一个协变量）对PK 的影响，如果：（1）这些患者未被排除在2和3期试验外；（2）收集了足够的有关患者的PK信息以确定他们的性质。如果使用一种群体PK 的方法，应在2和3期研究的患者中评价脑病、腹水、血清胆红素、血清白蛋白和凝血酶原时间（Child-Pugh评分的组成部分）或肝功能相似的测定组。一项群体PK研究应包括下列特征：
肝损害影响的前期分析
适当评价肝脏疾病的严重程度
足够数量的患者和足以代表肝功范围的研究，所检测的差异足以证明需要进行剂量调整
适当时测定未结合药物浓度
测定原型药和活性代谢产物
如果申请人计划使用该结果支持肝功能受损患者不需进行剂量调整的结论，这些特征是重要的。
四、数据分析
数据分析的主要目的在于评价肝功能损害对药物及其活性代谢产物PK的影响以及，如果可能，确定肝功能特定测量或肝功能组（例如Child-Pugh）与相应PK测定或参数如AUC的关系。基于这一信息，可以产生肝功能受损患者的推荐剂量。
1．参数评估
应分析血药浓度数据（和尿药浓度数据，如果已收集）以评价方法或描述药物及其活性代谢产物的PK（如AUC、Cmax、表观清除率CL/F、肾和非肾清除率（CLR 和CLNR），表观分布容积(Vdz 或Vdss)，终末半衰期(t1/2)）。以未结合药物浓度（如相对于未结合药物浓度的表观清除率）的方式表示相关性、测定或参数(Clu/F=Dose/AUCu, 下方“u” 表示未结合药物)）。可使用非房室和/或房室模型方法进行参数评估。
2．肝功能测定与PK之间的相关性
与肾损伤对药物处置的相关测定方法相反，过去的经验显示很难形成一种测定方法或预期改变药物PK的肝功能测定组。但是，应使用线性和非线性模型寻找肝功能异常（如肝血流、血清白蛋白浓度、凝血酶原时间或总体损伤评分如Child-Pugh）和选择的药代参数（如总体清除率、口服清除率、表观分布容积、非结合清除率或剂量标准化的未结合药时曲线下面积）之间的相关性。
3．确定推荐剂量
肝功能不全研究的主要目的在于确定推荐剂量，使患者和医师对于肝脏疾病患者可以适当地改变剂量和给药间隔，并注意其后谨慎地逐渐增加剂量、在这一易受伤害的群体中注意观察很重要。如可以，指出肝功能受损不改变药物的PK 也很重要。为此，应首选可信区间方法，因为它好于显著性检验。在确定推荐剂量时一般的方法即可，基于以下考虑：
如果肝功能受损对药物PK的影响显著（如AUC增加2倍或更多），在说明书中应推荐进行剂量调整。在肝功能受损患者中应注意前药（即，药物大部分的活性源自肝脏产生的代谢产物），可能应增加剂量或缩短剂量间隔。
下列情况之一通常支持肝功能受损对药物PK无影响的结论: (1) 基于所研究药物可利用的信息（如，剂量和/或浓度－反应研究），或(2) 缺乏其它的信息以确定一个不同的等效间隔，对于AUC 和Cmax使用80-125％的标准90％置信区间。FDA 认为通常入组较小病例数的肝功能受损患者很难使
PK参数保持在80-125％之间。如果临床上支持推荐剂量适用人群较广，仍可能推断不需要进行剂量调整。
肝功能不全的综合实验自测练习题 一、单选题（A型题） 1. 耳缘静脉注入小剂量肾上腺素，家兔的血压会发生何种变化？ A. 血压上升，脉压减小 B. 血压下降，脉压差减小 C. 血压上升，脉压差增大 D. 血压下降，脉压差增大 E. 血压上升，脉压差不变 2. 在注入氯化铵混合液后，家兔的呼吸变化是？ A. 加深变慢 B. 加深加快 C. 变浅变慢 D. 变浅加快 E. 保持不变 3. 血氨升高引起肝性脑病的机制是： A. 影响大脑皮质的兴奋传导过程 B. 使乙酰胆碱产生过多 C. 使脑干网状结构不能正常活动 D. 干扰脑组织的能量代谢 E. 使去甲肾上腺素作用减弱 4. 本实验中，如果需要治疗家兔氨中毒，可以选择下列哪个药物？ A. 谷氨酸钠 B. 口服青霉素 C. 碳酸氢钠 D. 生理盐水 E. 氢氧化钠 二、多选题（X型题） 1.止血钳主要用于以下作用: A.分离皮下组织 B.夹持血管 C.夹持神经 D.夹闭出血点 E.夹持脆弱组织 2. 关于血气分析的操作正确的是： A. 采血后需立即排空气泡，再将针尖刺入橡皮塞封闭针孔
B. 针尖刺入橡皮塞后立即将标本掌心搓动混匀，再颠倒混匀，以防凝血 C. 为了抗凝，注射器里预先抽取0.5ml肝素 D. 采血量越多越好 E. 标本送检时间应迅速，PaCO2和PaO2的检测应在15 min内完成 三、是非题 1.从肠系膜静脉注射肾上腺素的循环时间比从耳缘静脉注射的循环时间长。 2.肠系膜静脉内注药时，进针方向应朝向肠管。注射部位出血点要及时结扎止血。 3.肝脏未结扎组家兔注射大量氯化铵混合液后不出现角弓反张。 参考答案 一、单选题（A型题） 1.C 2.B 3.D 4.A 二、多选题（X型题） 1. AD 2.ABE 三、是非题 1. √ 2. × 3. × (孙晓东)
第十六章肝功能不全 一、Ａ型题 1．肝功能不全是指 A．肝脏分泌功能障碍D．肝脏解毒功能障碍 B．肝脏合成功能障碍E．肝细胞广泛坏死 C．肝细胞功能障碍所致的临床综合征 [答案] Ｃ [题解] 各种损肝因素使肝细胞发生严重损害，使肝脏的分泌、合成、解毒、免疫和代谢功能发生严重障碍所致的临床综合征称为肝功能不全。 3．肝功能障碍不包括 Ａ．代谢和生化转化障碍D．免疫功能障碍 B．胆汁分泌、排泄障碍E．胃泌素灭活障碍 C．凝血障碍 [答案] Ｅ [题解] 肝功能障碍包括代谢障碍、生化转化障碍、胆汁分泌和排泄障碍、凝血障碍和免疫功能障碍，因此临床上可出现多种症状，如黄疸、出血、继发性感染和脑病等症状。而胃泌素主要在肾脏灭活，不会发生灭活障碍。 14．肝性脑病的正确概念应是（ 03临\麻\影\口:区分度太低0.099） A．严重肝病并发脑水肿D．严重肝病所致的精神紊乱性疾病 B．严重肝病所致的昏迷E．严重肝病所致的精神神经综合征 C．严重肝病所致的神经症状 [答案] E [题解] 肝性脑病发生在肝细胞广泛坏死而引起肝功能衰竭或慢性肝脏病变引起门体分流的基础上，是继发于严重肝脏疾病的神经精神综合征。 15．有关肝性脑病的神经精神症状的描述哪项是错误的？ A．轻微性格和行为改变D．最后阶段可出现昏迷 B．睡眠障碍和行为失常E．发病早期就出现昏迷表现，故临床上 C．精神错乱常称肝昏迷 [答案] E [题解] 肝性脑病的临床表现有一系列精神神经症状。早期可出现注意力不集中、欣快感、烦躁不安和反应淡漠；重者可表现为性格行为异常，出现语无伦次、哭笑无常、衣着不整等；最后才出现嗜睡、昏迷及不协调运动。昏迷并不是肝性脑病的惟一症状，故以往称肝性脑病为肝性昏迷不妥。 16．肝性脑病的发生机制学说中较为全面的是 A．氨中毒学说D．γ-氨基丁酸学说 B．假性神经递质学说E．血浆氨基酸失衡学说 C．综合学说 [答案] C [题解] 目前认为，单用一种学说难以完全解释肝性脑病的发生机制，而主张用包含多种学说内容的综合学说来解释肝性脑病的发生，在不同类型肝性脑病中可能以某种因素为主要，具体情况需作具体分析。 17．肝硬化病人血氨增高的常见诱因是（0.304，0.385，03临床） A．胃肠运动增强D．脂肪摄入减少 B．胃肠道出血E．糖类摄入增多
Chap0: 绪论 1不同疾病过程中共同的、成套的功能、代谢和形态结构的病理性改变称为D A. 病理反应 B. 病理表现 C. 病理障碍 D. 病理过程 E. 病理状态2病理生理学研究疾病的最主要方法是E A. 临床观察 B. 形态学观察 C. 疾病的分子和基因诊断 D. 疾病的流行病学研究 E. 动物实验 3疾病概论主要论述C A. 疾病中各种临床表现的发生机制 B. 疾病中具有普遍意义的机制 C. 疾病的概念、疾病发生发展的一般规律 D. 疾病的原因与条件 E. 疾病的经过与结局 4病理生理学大量研究成果主要来自A A. 动物实验研究 B. 推理判断 C. 临床实验研究 D. 流行病学调查 E. 临床观察病人5病理生理学主要教学任务是讲授D A. 疾病过程中的病理变化 B. 动物身上复制的人类疾病过程 C. 临床诊断治疗的理论基础 D. 疾病发生发展的一般规律与机制 E. 疾病的症状和体征及其机理解释 6病理生理学的学科前身是E A. 细胞病理学 B. 器官病理学 C. 医学生理学 D. 疾病病理学 E. 实验病理学7病理生理学的主要任务是C A. 诊断疾病 B. 揭示疾病过程中的病理变化 C. 揭示疾病本质，为其防治提供理论依据 D. 在动物身上复制人类疾病过程 E. 探索疾病治疗的手段 8病理生理学是E A. 以动物疾病模型阐述人类疾病规律的学科 B. 多种学科综合解释疾病规律的边缘学科 C. 解释临床症状体征的桥梁学科 D. 从形态角度解释病理过程的学科 E. 主要从功能代谢角度揭示疾病本质的学科 9病理生理学作为一个独立的学科出现在E A. 19世纪前叶 B. 19世纪中叶 C. 20世纪中叶 D. 20世纪前叶 E. 19世纪后叶10病理生理学是研究C A. 正常人体形态结构的科学 B. 疾病的临床表现与治疗的科学 C. 疾病发生发展规律和机制的科学 D. 正常人体生命活动规律的科学 E. 患病机体形态结构改变的科学
第十六章肝功能不全 [学习要求] 1.掌握肝性脑病的概念及发病机制 2.熟悉肝性脑病的病因、诱因及分类 3.了解肝性脑病的治疗原则 一、选择题 A型题 1、肝功能障碍时代谢障碍表现为 A.低糖血症 B.低蛋白血症 C.低钾血症 D.低钠血症 E.以上都有 2、导致肝性脑病时血氨生成过多的最常见的原因是 A.肠道产氨增加 B.肾产氨增加 C.肌肉产氨增加 D.肠道pH升高 E.血中NH4+向NH3转化增多 3、假性神经递质对中枢神经系统的毒性作用是 A.干扰三羧酸循环 B.干扰去甲肾上腺素和多巴胺功能 C.抑制神经细胞膜Na+-K+-ATP酶活性 D.对抗乙酰胆碱作用 E.增强γ氨基丁酸的作用
4、以下肝性脑病的防治措施中哪一项是错误的 A.避免进食粗糙食物 B.增加蛋白质摄入以提高体质 C.灌肠以防止便秘 D.口服新霉素 E.慎用止痛、镇静药物 5、引起急性肝功能衰竭最常见的原因是 A.肝癌 B.活动性肝炎 C.迁延性肝炎 D.爆发性肝炎 E.肝炎性肝硬化 6、下列哪项与肝性腹水的发生无关 A.门脉高压 B.血浆胶体渗透压降低 C.淋巴回流障碍 D.血管壁通透性降低 E.钠、水潴留 7、下列哪项不是引起肝性脑病的毒性物质 A.羟苯乙醇胺 B.苯乙醇胺 C.多巴胺 D.5-羟色胺 E.短链氨基酸 8、消化道出血诱发肝性脑病的最主要机制是 A.肠道细菌作用下产氨增强 B.引起失血性休克 C.脑组织缺血缺氧 D.血中酪胺增多 E.破坏血脑屏障 9、肝性脑病患者血中支链氨基酸浓度降低的主要机制是 A.血浆胰岛素减少 B.血浆糖皮质激素减少
C.血浆胰高血糖血糖素增多 D.血浆肾上腺素增多 E.血浆盐皮质激素增多 10、血氨升高引起肝性脑病的最主要机制是 A.使脑内形成乙酰胆碱增多 B.使脑内形成谷氨酰胺减少 C.抑制大脑边缘系统 D.干扰脑细胞能量代谢 E.使去甲肾上腺作用减弱 11、下述哪项不是氨对脑的毒性作用 A.干扰脑的能量代谢 B.使脑内兴奋性递质产生减少 C.使脑内抑制性递质产生增多 D.使脑的敏感性增高 E.抑制脑细胞膜的功能 12、氨中毒时 A.脑内谷氨酸↑，乙酰胆碱↑，γ-氨基丁酸↑，谷氨酰胺↑ B.脑内谷氨酸↓，乙酰胆碱↓，γ-氨基丁酸↑，谷氨酰胺↑ C.脑内谷氨酸↑，乙酰胆碱↑，γ-氨基丁酸↑，谷氨酰胺↓ D.脑内谷氨酸↑，乙酰胆碱↓，γ-氨基丁酸↑，谷氨酰胺↓ E.脑内谷氨酸↓，乙酰胆碱↓，γ-氨基丁酸↓，谷氨酰胺↓ 13、假性神经递质的毒性作用是 A.对抗乙酰胆碱 B.抑制糖酵解 C.降低谷氨酰胺和天门冬氨酸 D.干扰去甲肾上腺素和多巴胺的功能 E.阻碍三羧酸酸循环 14、左旋多巴治疗肝性脑病有效，主要是由于 A.防止感染 B.可通过血脑屏障，转变成多巴胺 C.可以使肾脏排泄假性递质增多 D.可以使肾脏排泄尿素增多 E.以上都不对
一、肝功能Child-Pugh分级标准 失代偿期肝硬化与代偿期肝硬化仅是临床对肝硬化患者肝脏贮备功能的粗略估计，两期无截然界限；而且，失代偿期肝硬化患者临床病情轻重仍有很大差异。因此，有学者对肝硬化患者重要的临床指标和化验检查指标进行分层记分，以便临床判断患者病情轻重。 1、Child肝功能分级法（经典分级）,即为Child于1964年根据肝硬化患者的3项临床指标（腹水、神经精神症状和营养状态）及2项肝功能指标测定（血清胆红素和血清白蛋白），分为三个层次（1，2，3)进行计分，5个指标的最低分为5分，最高分为15分，根据计分的多少将肝功能损害程度的不同分为A、B、C三级，是临床上曾广泛应用的经典分级法。 表1 Child肝功能分级法 A级5～6分，B级7～9分，C级10～15分 Child分级的优缺点：它以血清胆红素、血浆白蛋白、腹水、肝性脑病和营养为指标，估计肝功能状况，具有经典、简单、实用的优点，是目前国内外肝功能分级最常用的方法。
但是，在应用中，该方法具有以下缺陷：(1)营养状况及腹水为非量化指标，评价较为困难，受主观因素影响较大；(2)将相关指标分别列出，独立对待，以一项指标确定整个肝功能分级不够全面。白蛋白、腹水及营养状况是并存和相关的，不宜简单重复；(3)未能针对不同病因予以考虑，胆汁性肝硬变、肝炎后肝硬变及酒精性肝硬变在上述指标上有不同的反映，采用相同的标准不全面；(4)缺乏凝血酶原时间这一影响手术预后的重要指标；(5)血浆白蛋白、血清胆红素不敏感，白蛋白半寿期为2～3周，不能及时反映肝功能变化，同时，血浆制品的广泛应用易造成临床上的假象，影响了肝功能的准确评价。 2、Child-Pugh改良分级：由于Child肝功能分级法中的一般状况常不易计分，其后Pugh 将肝性脑病的有无及其程度代替一般状况，并加入了凝血酶原时间延长程度一项，即Child-Pugh改良分级法。其也分三级，A级为5～6分；B级为7～9分；C级为10～15分。使其在临床上更易于掌握．在判定肝功能损害程度及预后上更趋于准确。 表2 Child-Pugh改良分级
肝病患者的用药注意事项 肝脏是许多药物代谢的主要场所，当肝功能不全时，药物代谢必然受到影响，药物的生物转化减慢，血中游离型药物增多，从而影响药物的使用效果并增加毒性。因此，必须减少用药剂量及用药次数，特别是使用肝毒性的药物时更需慎重。 一、肝功能不全患者用药会产生哪些影响 1．对药物吸收的影响 肝脏疾病时，肝脏内在清除率下降，药物不能有效地经过肝脏的首过作用，使主要在肝脏内代谢清除的药物生物利用度提高，同时，体内血药浓度明显增高而影响药物的作用，药物的不良反应发生率也可能升高。 2．对药物在体内分布的影响 药物在体内的分布主要通过与血浆蛋白结合而转运。当肝功能不全时，肝脏的蛋白合成功能减退，血浆中白蛋白浓度下降，这时药物的血浆蛋白结合率下降，血中结合型药物减少，游离型药物增加，使该药物的作用增强，不良反应也可能相应增加，尤其对蛋白结合率高的药物影响更为显著。 3．对药物代谢的影响 肝脏是药物代谢最重要的器官。当肝功能不全时，肝细胞的数量减少，肝细胞的功能受损，肝细胞多数药物酶的活性和数量都有不同程度减少，长期用药可引起蓄积中毒。 肝功能不全患者常伴有低蛋白血症和高胆红素血症，使血液中非蛋白结合型药物浓度升高，常规剂量可使药效增强或发生毒性反应。有些药物的毒性不是由于剂量增大的缘故，而是因为肝合成功能减退所造成。 对于肝功能不全患者，应该根据肝功能损害的程度及药动学特点调整药物剂量。一般来说，对于肝功能损害较轻者，静脉或短期口服给予安全范围较大的药物，可不必调整剂量或仅将药物剂量下调20％；，对于肝功能损害较重者，药物剂量应下调30％，以确保用药安全。 二、肝功能不全患者用药原则 1．合理选药，熟悉所选药物对肝脏的毒性，以免加重患者肝脏负担 2．定期检查肝功能，以便决定用药时间的长短，及时调整治疗方案。
病理学与病理生理学名词解释 1.病理过程：是指存在于不同疾病中，具有共性的形态结构、功能和代谢的异常变化。 2.疾病：是在一定病因作用下，机体自身调节紊乱而导致的异常生命活动过程。 3.病因：可引起疾病发生的原因。（生物、理化、营养、遗传、先天、免疫、心理和社会） 4.完全康复：又称痊愈，是指疾病所致的损伤完全消失，机体的形态结构、功能和代谢完全恢复正常。 5.活检：是指通过局部切取，钳取、细针穿刺等手术方法，从活体内获取病变组织进行病理诊断。 6.适应：是指细胞、组织和器官对内、外环境中各种因素的刺激产生的非损伤性应答反应。 7.化生：是指一种分化成熟的细胞或组织由于受到刺激因素的作用，而转化为另一种分化成熟的细胞或组织 的过程。 8.机化：坏死组织、血栓、脓液或异物等不能完全溶解吸收或分离排出，则由新生的肉芽组织吸收取代的 过程称为机化。 9.萎缩：是指发育正常的细胞、组织、器官体积的缩小。 10.坏疽：是指较大范围的组织坏死并继发腐败菌的感染，坏死组织呈黑或黑褐色等特殊颜色改变。 11.肉芽组织：是指由新生的毛细血管和增生的成纤维细胞构成的幼稚的纤维结缔组织，并伴有炎细胞浸润。 12.变性：是指细胞或细胞间质受损伤后，由于代谢障碍，在细胞内或细胞间质出现异常物质或正常物质异常 蓄积。 13.坏死：是指活体内局部细胞、组织的死亡。 14.梗死：动脉血流供应中断且不能建立有效侧支循环，导致局部组织缺血缺氧性坏死。 15.栓塞：循环血液中异常物质随血流运行阻塞血管腔的过程。 16.充血：广义的充血是指器官或局部组织血管内含血量增多，包括充血和淤血。通常说的充血是指因动脉输 人血量过多引起的器官或局部组织内含血量增多。 17.淤血：因静脉血液回流受阻导致局部器官或组织的血液淤积于小静脉和毛细血管内。
第十六章肝功能不全一、选择题 A型题 1．引起病毒性肝细胞损伤的主要因素是 A.影响肝合成代谢，损伤肝细胞 B.影响肝转化功能，损伤肝细胞 C.影响肝贮存功能，损伤肝细胞 D.影响细胞免疫功能，损伤肝细胞 E.影响肝灭活功能，损伤肝细胞 2．肝实质细胞是指 A．枯否细胞 B．星形细胞 C．肝细胞 D．内皮细胞 E．Pit细胞 3．肝细胞损害导致的肝功能障碍不包括 A．糖代谢障碍 B．电解质代谢紊乱 C．胆汁分泌障碍 D．内毒素清除障碍 E．激素灭活功能障碍 4．枯否细胞功能障碍可导致 A．生物转化功能障碍 B．内毒素清除减少 C．基质金属蛋白酶表达降低 D．穿孔素合成减少 E．胶原合成障碍 5．星形细胞活化后，产生的主要变化不包括 A．失去脂肪滴 B．向肌成纤维细胞转化 C．收缩能力增强 D．Ⅲ、Ⅳ型胶原合成增多 E．基质金属蛋白酶表达降低 6．与肝纤维化有关的星形细胞改变是 A．星形细胞增殖抑制 B．星形细胞内蛋白合成抑制 C．合成大量Ⅰ型胶原 D．基质金属蛋白酶（MMP）表达抑制 E．金属蛋白酶组织抑制物（TIMP）表达抑制 7．肝脏激素灭活功能减弱时与出现小动脉扩张有关的是A．甲状腺激素灭活减少 B．胰岛素灭活减少 C．激素灭活减少 D．抗利尿激素灭活减少
. E．醛固酮灭活减少 8．肝性脑病是指 A.严重肝病所继发的脑水肿 B.严重肝病所继发的昏迷 C.严重肝病所继发的精神症状 D.严重肝病所继发的神经症状 E.严重肝病所继发的神经精神综合征 9．引起肝性脑病主要是由于 A.皮质结构破坏 B.下丘脑结构破坏 C.大脑网状结构破坏 D.上行激活系统结构破坏 E.脑组织功能和代谢障碍 10．血氨增高所致脑内神经递质的变化是 A．谷氨酸增多 B．乙酰胆碱增多 C．谷氨酰胺减少 D．γ-氨基丁酸增多 E．儿茶酚胺增多 11．氨进入脑内可引起 A．α-酮戊二酸增多 B．NADH增多 C．谷氨酰胺增多 D．乙酰辅酶A增多 E．ATP产生增多 12．γ-氨基丁酸发挥突触后抑制作用的机制是由于 A．Na+ 由细胞外流向细胞内 B．K+由细胞外流向细胞内 C．Cl-由细胞外流向细胞内 D．Na+由细胞内流向细胞外 E．K+由细胞内流向细胞外 13．γ-氨基丁酸发挥突触前抑制作用的机制是由于 A．Na+ 由轴突内流向轴突外 B．K+由轴突内流向轴突外 C．Cl-由轴突内流向轴突外 D．Na+由轴突外流向轴突内 E．K+由轴突外流向轴突内 14．肝性脑病时肾血管收缩是由于 A．醛固酮活性不足 B．缓激肽活性不足 C．白三烯产生减少 D．内皮素-1生成减少 E．肾交感神经张力降低 15．肝功能不全是指
肝功能不全 （Hepatic insufficiency） 肝脏是人体内最大的腺体肝脏，具有多种生理功能。首先让我们来回忆一下肝脏的 正常结构和生理功能。 肝脏由肝实质细胞（肝细胞）和非实质细胞组成，肝非实质细胞包括肝星形细胞(HSC) 又称贮脂细胞、窦内皮细胞(SEC)、Kupffer细胞、pit细胞等。 正常肝脏的大体标本和腹腔镜下的肝脏、胆囊如图： 图16-1 正常肝脏的大体标本和腹腔镜下的胆囊、肝脏 肝脏的生理功能有哪些呢？ 肝脏的正常生理功能: 1.代谢:物质代谢和能量代谢 2.物质合成: 白蛋白、凝血因子等 3.分泌和排泄: 胆汁
4.解毒：药物、毒物和代谢废物 5.免疫功能：抗原递呈 如果肝脏受到严重损伤，就可能导致肝功能不全，那么什么是肝功能不全呢？ 肝功能不全(hepatic insufficiency)：各种致肝损害因素作用于肝脏后，一方面可引起肝脏组织变性、坏死、纤维化及肝硬化等结构的改变，另一方面还能导致肝脏分泌、排泄、合成、生物转化及免疫等多种生理功能障碍，出现黄疸、出血、继发感染、肾功能障碍、顽固性腹水及肝性脑病等一系列临床综合征。 首先，让我们一起来学习第一节肝功能不全的病因和分类 第一节肝功能不全的病因和分类 一、肝功能不全的病因 （一）感染 1.肝炎病毒 表16-1 肝炎病毒
（二）药物 两种或两种以上药物合用时，常可出现肝脏病变。 烟肼、氟烷、醋氨酚等较受重视 氨甲喋呤、四环素等可引起脂肪肝 （三）酒精 酒精在肝细胞线粒体和细胞液中被乙醇脱氢酶系统氧化为乙醛，乙醛再经乙醛脱氢酶氧化为乙酸。 酒精本身及其衍生物均能导致肝脏损伤，尤其是乙醛 （四）遗传代谢障碍 遗传性酶缺陷所致物质代谢紊乱引起的疾病。 例：糖代谢病、脂类代谢病、氨基酸代谢病、金属元素代谢病、肝卟啉代谢病、胆红素代谢病及血浆循环蛋白酶代谢病等。 （五）免疫抑制 严重免疫抑制状态可诱发感染有HBV或HCV的患者出现肝功能衰竭 二、分类 可分为急性和慢性肝功能不全两种类型： 表16-2 急性和慢性肝功能不全分类
抗菌药物在肝功能不全患者中的用法及注意事项 本文以药品说明书和《药物信息参考》为准。将我院抗菌药物的相关内容进行了总结和摘录。 一、青霉素类 青霉素类药物经肝、肾两途径清除，肝功能减退者药物清除减少，血药浓度升高，同时有肾功能减退的患者血药浓度升高尤为明显，但药物本身的毒性不大。严重肝病患者，尤其肝、肾功能同时减退的患者在使用此类药物时需减量应用。 1、青霉素钠 19%在肝脏内代谢，75%通过肾脏排泄。由于青霉素钠能通过肝、肾两条途径消除，且药物本身毒性不大，因此在肝功能不全时，尽管血药浓度升高，药物清除延迟，但不影响该药物在此类疾病患者中的应用。严重肝病患者，尤其肝、肾功能同时减退的患者在使用时需减量。 本药可使血清丙氨酸氨基转移酶或门冬氨酸氨基转移酶升高。在用药时需监测肝功。 2、阿莫西林 24%-33%在肝内代谢，大部分经肾排泄，另有部分药物可经胆汁排泄。因此肝功能不全不影响此类药物的应用。 本药可使血清丙氨酸氨基转移酶或门冬氨酸氨基转移酶升高。在用药时需监测肝功。 3、苄星青霉素 药物主要经肾随尿液排泄，另有少量经胆汁排泄。肝功能不全不影响此类药物的应用。 4、哌拉西林钠舒巴坦钠、哌拉西林钠他唑巴坦钠 哌拉西林在肝脏内不被代谢。部分药物经肾排泄，另有部分随胆汁排泄（肝功正常者有10%-20%的药物随胆汁排泄），少量药物也可经乳汁排出。
在肝脏受损的患者中，哌拉西林和他唑巴坦的半衰期延长，但没有必要对肝脏受损患者的用药剂量进行调整。 不良反应：肝胆系统异常：少见:谷丙转氨酶水平升高，谷草转氨酶水平升高；罕见:胆红素水平升高，血碱性磷酸酶水平升高，γ-谷氨酰转移酶水平升高，肝炎。因此在用药时需监测肝功。 二、头孢菌素类 头孢菌素类药物经肝、肾两途径清除，肝功能减退者药物清除减少，血药浓度升高，同时有肾功能减退的患者血药浓度升高尤为明显，但药物本身的毒性不大。严重肝病患者，尤其肝、肾功能同时减退的患者在使用时需减量应用。 1、头孢硫脒 在体内几乎不代谢，约90%以原形从尿中排泄。因此肝功能不全不影响此类药物的应用。 本药可使血清丙氨酸氨基转移酶，碱性磷酸酶或血尿素氮升高。在用药时需监测肝功。 2、头孢丙烯 大部分药物以原形经肾排泄。平均血浆半衰期为1.3小时，肝功能损害患者的血浆半衰期可增至2小时左右。肝功能不全患者无需调整剂量。 本药可使丙氨酸氨基转移酶和天门冬氨酸氨基转移酶升高，在用药时需监测肝功。 3、头孢曲松 药物在体内不被代谢，主要以原形经肾与肝消除，其中50-60%经肾排泄，40-50%自胆道排泄。肝或肾功能不全的患者，头孢曲松的药代动力学仅有很小的改变，其半衰期仅有轻度增加。肝功能不全的患者，如肾功能正常，则无需减少剂量。 本药偶见一过性血清氨基转移酶、碱性磷酸酶或胆红素升高。在用药时需监测肝功。
病理学与病理生理学 Document number：NOCG-YUNOO-BUYTT-UU986-1986UT
《病理学与病理生理学》试卷及答案 一、名词解释（每个3分，共15分） 1、核黄疸 2.原发综合征 3.裂体细胞 4.原位癌 5.缺氧 二、填空题（每空1分，共20分） 1.适应在形态上表现出 、 、 、 。 2.引起淤血的原因有 、 和 。 3.深部脓肿出现一个开口的排脓管道，称为 ；若出现2个开口且相通的排脓管道则称为 。 的计算公式为AG ，其正常值 。当该值大于 时，可诊断 。 5.血液性缺氧的原因有 、 、 。 的主要临床表现为 、 、 、 。 7.休克发生的始动环节是 、 、 。 三、选择题（每题1分，共35分） 1.某男，60岁，纤维胃镜检查发现胃窦部有一直径3cm 大小边缘隆起的溃疡，你认为确诊的方法是：
( ) A.细胞学检查 B.活体组织检查线钡餐检查 D.大便化验 E.胃液分析 2.细胞水肿和脂肪变性主要发生于： ( ) A.脾、肾、肺 B.心、肝、肾 C.心、肺、脾 D.肝、肾、脾 E.肾、肺、脾 3.血栓被肉芽组织取代的过程称： （） A.血栓吸收 B.血栓愈合 C.血栓再通 D.血栓软化 E.血栓机化 4.炎症局部的基本病变是： （） A.变性、坏死、渗出 B.变性、渗出、增生 C.变性、渗出、再生 D.变质、渗出、增生 E.变质、渗出、化生 5.慢性支气管炎患者咳痰的病变基础是： （ ） A.支气管壁充血、水肿和慢性炎症细胞浸润 B.支气管粘膜上皮细胞变性、坏死 C.支气管壁瘢痕形成 D.软骨萎缩、钙化或骨化 E.杯状细胞、粘液腺体增生、肥大，浆液腺粘液化
肝性脑病试题 一、选择题 A型题 1．肝功能衰竭是指：( ) A．暴发性肝炎 B．门脉性肝硬化 C．肝细胞广泛坏死 D．肝脏疾病并发昏迷 E．肝实质细胞功能严重障碍引起的一种综合征 答案：Ｅ 2．肝性脑病的概念是：( ) A．肝脏疾病并发脑部疾病 B．肝功能衰竭并发脑水肿 C．肝功能衰竭所致的昏迷 D．肝功能衰竭所致的精神紊乱性疾病 E．肝功能衰竭所致的神经精神综合征 答案：Ｅ 3．急性肝性脑病的常见原因是：( ) A．严重肝功能障碍的肝硬变 B．门脉侧支循环的肝硬变 C．广泛门脉侧支循环的肝硬变 D．外科门一体分流术后的肝硬变8 E．暴发性病毒性肝炎 答案：Ｅ 4．严重肝脏病时氨清除不足的主要原因是：（）A．谷氨酰胺合成障碍 B．尿素合成障碍 C．不能以酰胺形式储存于肾小管上皮细胞内 D．谷氨酸合成障碍 E．丙氨酸合成障碍 答案：Ｂ 5．肝硬化患者血氨增高的诱因是：（） A．胃肠运动增强 B．胃肠道出血 C．脂肪摄入减少 D．糖类摄入增多 E．肠道内细菌活动减弱 答案：Ｂ 6．严重肝病时下列哪一种激素灭活不受影响（）A．雌激素 B．胰岛素 C．皮质激素 D．甲状腺激素
E．抗利尿激素 答案：Ｄ 7．血氨升高引起肝性脑病的机制是： A．影响大脑皮质的兴奋传导过程 B．使乙酰胆碱产生过多 C．干扰脑细胞的能量代谢 D．使脑干网状结构不能正常活动 E．使去甲肾上腺素作用减弱 答案：Ｃ 8．上消化道出血诱发肝性脑病的主要机制是： A．引起失血性休克 B．肠道细菌作用下产生氨 C．脑组织缺血缺氧 D．血液苯乙胺和酪胺增加 E．破坏血脑屏障，假性神经递质入脑 答案：Ｂ 9．在氨中毒中下列哪一项属耗能过程 A．氨与小酮戊二酸形成谷氨酰胺 B．氨与谷氨酸结合形成谷氨酰胺 C．氨促进磷酸果糖激酶活性 D．氨抑制丙酮酸氧化脱羧 E．氨抑制卜氨基丁酸转氨酶 10．假性神经递质的毒性作用是： A．对抗乙酰胆碱 B．干扰去甲肾上腺素和多巴胺的功能 C．阻碍三羧酸循环 D．抑制糖酵解 E．引起碱中毒 答案：B 11．色氨酸在肝性脑病中的主要作用： A．直接抑制中枢神经系统 B．直接兴奋中枢神经系统 C．转变成5一羟色胺 D．对抗多巴胺 E．对抗乙酰胆碱 答案：C 12．肝性脑病的假性神经递质学说中的假性神经递质是指：A．苯乙胺和酪胺 B．苯乙胺和苯乙醇胺 C．酪胺和羟苯乙醇胺 D．多巴胺和苯乙醇胺 E．苯乙醇胺和羟苯乙醇胺 答案：E
抗菌药物在肝功能不全患者中的用法及注意事项本文以药品说明书和《药物信息参考》为准。将我院抗菌药物的相关内容进行了总结和摘录。 一、青霉素类 青霉素类药物经肝、肾两途径清除，肝功能减退者药物清除减少，血药浓度升高，同时有肾功能减退的患者血药浓度升高尤为明显，但药物本身的毒性不大。严重肝病患者，尤其肝、肾功能同时减退的患者在使用此类药物时需减量应用。 1、青霉素钠 19%在肝脏内代谢，75%通过肾脏排泄。由于青霉素钠能通过肝、肾两条途径消除，且药物本身毒性不大，因此在肝功能不全时，尽管血药浓度升高，药物清除延迟，但不影响该药物在此类疾病患者中的应用。严重肝病患者，尤其肝、肾功能同时减退的患者在使用时需减量。 本药可使血清丙氨酸氨基转移酶或门冬氨酸氨基转移酶升高。在用药时需监测肝功。 2、阿莫西林 24%-33%在肝内代谢，大部分经肾排泄，另有部分药物可经胆汁排泄。因此肝功能不全不影响此类药物的应用。 本药可使血清丙氨酸氨基转移酶或门冬氨酸氨基转移酶升高。在用药时需监测肝功。 3、苄星青霉素 药物主要经肾随尿液排泄，另有少量经胆汁排泄。肝功能不全不影响此类药物的应用。4、哌拉西林钠舒巴坦钠、哌拉西林钠他唑巴坦钠 哌拉西林在肝脏内不被代谢。部分药物经肾排泄，另有部分随胆汁排泄（肝功正常者有10%-20%的药物随胆汁排泄），少量药物也可经乳汁排出。 在肝脏受损的患者中，哌拉西林和他唑巴坦的半衰期延长，但没有必要对肝脏受损患者的用药剂量进行调整。 不良反应：肝胆系统异常：少见:谷丙转氨酶水平升高，谷草转氨酶水平升高；罕见:胆红素水平升高，血碱性磷酸酶水平升高，γ-谷氨酰转移酶水平升高，肝炎。因此在用药时需监测肝功。 二、头孢菌素类 头孢菌素类药物经肝、肾两途径清除，肝功能减退者药物清除减少，血药浓度升高，同时有肾功能减退的患者血药浓度升高尤为明显，但药物本身的毒性不大。严重肝病患者，尤其肝、肾功能同时减退的患者在使用时需减量应用。 1、头孢硫脒 在体内几乎不代谢，约90%以原形从尿中排泄。因此肝功能不全不影响此类药物的应用。 本药可使血清丙氨酸氨基转移酶，碱性磷酸酶或血尿素氮升高。在用药时需监测肝功。2、头孢丙烯 大部分药物以原形经肾排泄。平均血浆半衰期为1.3小时，肝功能损害患者的血浆半衰期可增至2小时左右。肝功能不全患者无需调整剂量。 本药可使丙氨酸氨基转移酶和天门冬氨酸氨基转移酶升高，在用药时需监测肝功。 3、头孢曲松 药物在体内不被代谢，主要以原形经肾与肝消除，其中50-60%经肾排泄，40-50%自胆道排泄。肝或肾功能不全的患者，头孢曲松的药代动力学仅有很小的改变，其半衰期仅有轻度增加。肝功能不全的患者，如肾功能正常，则无需减少剂量。 本药偶见一过性血清氨基转移酶、碱性磷酸酶或胆红素升高。在用药时需监测肝功。 4、头孢他啶
肝功能损害病人手术的XX 【概述】 肝脏是机休维持生命活动、进行物质代谢和能量代谢的重要器官，也是对有毒 物质和药物进行生物转化和排除的主要器官，具有多方面复杂的功能。肝脏的主 要功能为：①糖类代谢，肝糖原存储，糖异生，维持血糖浓度；②脂肪代谢，胆固醇代 谢，脂肪酸的B氧化作用；③胆盐和胆红素排泄；④蛋白质合成，氨基酸的脱氨基作 用；⑤药物代谢，失去生物活性，内源及外源性化合物的代谢；⑥吞噬细 菌的作用。 造成肝功能损害的主要原因是肝脏原发疾病如肝炎、肝癌、肝硬化等。心功 能不全、休克、败血症、贫血和肾脏疾病等肝外因素亦可以导致肝功能损害。 严重肝功能损害病人的手术包括肝脏手术或合并肝外疾病手术。此类病人手 术麻醉的核心问题是维护肝脏功能，首先是维持血流动力学稳定、尽可能保持有效的肝脏血流和保证氧供/氧耗平衡，不加重肝脏功能的进一步损害。 1.肝功能损害病人的病理生理 (1)心血管系统：严重肝功能损害病人大多处于高动力循环状态，典型表现为 高排低阻”可能与NO、胰高血糖素和前列腺素水平升高导致小动脉血管舒张 有关。心血管系统对儿茶酚胺的敏感性降低，因此对儿茶酚胺及其他缩血管药物的反应性降低。 血管舒张和门静脉一全身静脉循环分流可减少有效血容量但低蛋白血症，醛 固酮水平增加和抗利尿激素的分泌，增加全身液体总量，加重腹腔积液和全身性水
肿。 (2)肝脏：严重肝功能损害病人容易发生急性肝功能衰竭。短期内大量肝坏死 细胞和脂肪变性，黄疽急剧加深，肝脏进行性缩小，出现肝性脑病、脑水肿、肝肾综 合征和心肺功能衰竭。 胆红素在肝脏代谢，严重肝功能损害病人多伴有黄疽。而高胆红素的毒性作 用降低肝细胞线粒体的氧化磷酸化活性，导致产能障碍，损害库普弗细胞功能，使 肝脏对细菌清除能力下降，发生肠道细菌移位，肠道细菌大量繁殖，内毒素产生增 力口，最终导致内毒素血症。内毒素激活库普弗细胞，而库普弗细胞进一步激活多核 粒细胞，产生氧自由基和细胞因子，进一步损害肝功能。 (3)肾脏：有效血容量的下降，可能会导致肾前性肾衰竭。但肝脏合成尿素的 能力下降，会产生低血浆尿素氮的假象。由于利尿药的使用，可能导致代碱、低钾、 低钠等电解质和酸碱失衡。尽管肝功能不全时心排血量增加、循环阻力下降、但是 内毒素血症使血管反应性改变，其中肾血管收缩，导致肾内血流重新分布和肾皮质 缺血；同时细胞因子使肾交感神经兴奋，激活肾素血管紧张素系统，引起血管收 缩，肾缺血缺氧，导致肾衰竭，最终产生肝肾综合征。 (4)呼吸系统：严重肝功能损害导致低氧血症，多由肺血管系统紊乱合并肺实 质病变引起。大量腹腔积液和胸膜渗出导致肺膨胀不全和限制肺的生理功能 血管缺氧性收缩功能下降引起明显的通气血流比例失调和肺内分流。肺动脉高 压，可能的机制是由于心排血量增加，肺循环和体液中某些肺血管收缩因子活性增
第十六章肝功能不全 一、选择题： 1.上消化道出血诱发肝性脑病的主要机制： A.引起失血性休克 B.肠道细菌作用下产氨 C.脑组织缺血缺氧 D.血液苯乙胺和酪胺增加 E.破坏血脑屏障 2.假性神经递质引起意识障碍的机制是： A.取代乙酰胆碱 B.取代去甲肾上腺素 C.抑制多巴胺的合成 D.抑制去甲肾上腺素的合成 E.假性神经递质是抑制性神经递质 3.假性神经递质引起肝性脑病的机制是 A. 干扰脑的能量代谢 B.干扰脑细胞膜的功能 C. 引起血浆氨基酸失衡 D. 竞争性抑制去甲肾上腺素和多巴胺功能E使脑细胞产生抑制性突触后电位 4.下列诱发肝性脑病的因素中最常见的是 A.镇静药使用不当 B.便秘 C.消化道出血 D.感染 E.低血糖（1 ）肝性脑病是指 A. 肝脏疾病并发脑部疾病 B. 肝功能衰竭并发脑水肿 C. 肝功能衰竭所致昏迷 D. 肝功能衰竭所致的精神紊乱性疾病 E. 肝功能衰竭所致的精神神经综合征（2 ）急性肝功能不全常见于
A. 门脉性肝硬化 B. 晚期血吸虫病 C. 肝细胞广泛性坏死 D. 肝胆疾病 E. 以上都不是（3 ）正常人体内血氨的主要来源是 A. 血内尿素进入肠腔分解产氨 B. 肾小管上皮细胞产生氨 C. 蛋白质食物在肠道内分解产生氨 D. 人体组织蛋白分解产氨 E. 肌肉活动产氨 （4 ）肝性脑病时芳香族氨基酸入脑的机制是 A. 血氨浓度增加 B. 血短链脂肪酸增加 C. 血脑屏障破坏 D. 血硫醇含量增加 E. 血支链氨基酸减少 （5 ）肝功能严重损害时血浆芳香族氨基酸含量增加的机制是 A. 芳香族氨基酸合成加速 B. 芳香族氨基酸异生增多 C. 芳香族氨基酸排出减少 D. 芳香族氨基酸分解减少 E. 芳香族氨基酸利用减少 （6 ）肝性脑病病人血中支链氨基酸浓度降低的机制是 A. 支链氨基酸合成蛋白质 B. 支链氨基酸经肠道排出 C. 支链氨基酸经肾脏排出 D. 肌肉等组织摄取、分解、利用支链氨基酸增加 E. 支链氨基酸进入中枢组织 （7 ）氨中毒患者脑内能量产生减少的主要机制是 A. 酵解过程障碍 B. 三羧酸循环减慢 C. 磷酸肌酸分解障碍 D. 脂肪氧化障碍 E. 酮体利用障碍 答案：1.E 2.C 3.A 4.E 5.D 6.D 7.B 二、名词解释： 1.False Neurotransmitter 2.hepatic encephalopathy 三、问答题：
肝功能减低或肝脏疾病患者避免使用或慎用药物 肝脏是许多药物代谢的主要场所，当肝功能不全时，药物代谢必然受到影响，药物的生物转化减慢，血中游离型药物增多，从而影响药物的使用效果并增加毒性。因此，必须减少用药剂量及用药次数，特别是使用肝毒性的药物时更需慎重。 一、肝功能不全患者用药会产生哪些影响 1. 对药物吸收的影响肝脏疾病时，肝脏内在清除率下降，药物不能有效地经过肝脏的首过作用，使主要在肝脏内代谢清除的药物生物利用度提高，同时，体内血药浓度明显增高而影响药物的作用，药物的不良反应发生率也可能升高。 2 .对药物在体内分布的影响药物在体内的分布主要通过与血浆蛋白结合而转运。当肝功能不全时，肝脏的蛋白合成功能减退，血浆中白蛋白浓度下降，这时药物的血浆蛋白结合率下降，血中结合型药物减少，游离型药物增加，使该药物的作用增强，不良反应也可能相应增加，尤其对蛋白结合率高的药物影响更为显著。 3 .对药物代谢的影响肝脏是药物代谢最重要的器官。当肝功能不全时，肝细胞的数量减少，肝细胞的功能受损，肝细胞多数药物酶的活性和数量都有不同程度减少，长期用药可 引起蓄积中毒。 肝功能不全患者常伴有低蛋白血症和高胆红素血症，使血液中非蛋白结合型药物浓度升高，常规剂量可使药效增强或发生毒性反应。有些药物的毒性不是由于剂量增大的缘故，而 是因为肝合成功能减退所造成。 对于肝功能不全患者，应该根据肝功能损害的程度及药动学特点调整药物剂量。一般来说，对于肝功能损害较轻者，静脉或短期口服给予安全范围较大的药物，可不必调整剂量或仅将药物剂量下调20％；，对于肝功能损害较重者，药物剂量应下调30％，以确保用药安 全。 二、肝功能不全患者用药原则 1.合理选药，熟悉所选药物对肝脏的毒性，以免加重患者肝脏负担 2.定期检查肝功能，以便决定用药时间的长短，及时调整治疗方案。 3.注意药物相互作用，特别应避免肝毒性药物合用。 4.肝功能不全而肾功能正常的病人可选用对肝毒性小，可通过肾脏排泄的药物。 5.初始用药宜小剂量，必要时进行血药浓度监测，实施个体化给药方案。
病理学与病理生理学 Pathology and Pathophysiology （专业代码077704或100104） 医学学术学位硕士研究生培养方案 一、培养目标 （一）坚持四项基础原则，热爱社会主义祖国，遵纪守法，具有良好的道德风尚，严谨的科学态度，踏实的工作作风和敬业精神。 （二）注重知识、能力和综合素质的培养。具有坚实的病理学与病理生理学专业理论基础、基本技能和系统的专业知识，熟悉科学研究的基本环节，能够从事病理学与病理生理学专业教学和科学研究以及病理诊断。 （三）掌握一门外国语，具有较熟练阅读本专业外文资料和一定的听、说、写的能力。 （四）身心健康。 二、学习年限和总体时间安排 在校学习年限一般为三年。课程学习半年，科学研究、专业实践（包括教学和临床实践）和撰写论文两年半。在职硕士研究生根据具体情况可相应延长一年。 三、研究方向 （一）肿瘤分子病理研究与临床 （二）急性肺损伤发病及其内源性修复机制 四、课程设置与要求 （一）课程设置（见课程设置表） 包括公共必修课、专业必修课和选修课。 （二）学分要求 应修总学分不少于30学分，必修课≥70分计学分，选修课≥60分计学分。专业课学习时间由导师根据科研等工作统筹安排，第五学期末修完全部学分。 （三）必读著作和期刊 1．教材： （1）病理学：李玉林主编，人民卫生出版社 （2）病理学：周庚寅主编，科学出版社，英文版 （3）高级病理生理学：杨惠玲主编，科学出版社 （4）细胞分子病理生理学：金惠铭主编，郑州大学出版社
（5）组织病理学技术：李甘地主编，人民卫生出版社 备注：大学英语六级考试未通过的研究生必须选修英语（普通班），通过的研究生可根据自身需要选修医学英语术语学和医学英文文献阅读。 自然辩证法概论和马克思主义与社会科学方法论两门课程所有研究生两选一。 2．著作与期刊： （1）中华外科病理学：武忠弼主编，人民卫生出版社 （2）中华病理学杂志：吴秉铨主编，中华医学会主办
1、肝细胞损害导致的肝功能障碍不包括（） A.糖代谢障碍 B.电解质代谢紊乱 C.胆汁分泌障碍 D.内毒素清除障碍 E.激素灭活功能障碍 2、枯否细胞功能障碍可导致（） A.生物转化功能障碍 B.内毒素清除减少 C.基质金属蛋白酶表达降低 D.穿孔素合成减少 E.胶原合成障碍
3、引起肝性脑病主要是由于（） A.皮质结构破坏 B.下丘脑结构破坏 C.大脑网状结构破坏 D.上行激活系统结构破坏 E.脑组织功能和代谢障碍 4、血氨增高所致脑内神经递质的变化是（） A.谷氨酸增多 B.乙酰胆碱增多 C.谷氨酰胺减少 D.γ-氨基丁酸增多 E.儿茶酚胺增多
5、严重肝病时出现肠源性内毒素血症的原因是（） A肠道吸收内毒素绕过肝脏直接进入体循环 B枯否细胞功能受抑制 C肠黏膜屏障功能障碍，内毒素吸收入血增多 D肠壁水肿使漏入肠腔内内毒素增多E以上都是 6、肝性脑病常见的诱因是（） A.胃肠蠕动增强 B.上消化道出血 C.脂肪摄入增多 D.糖类摄入增多 E.肠道内细菌活动减弱
7、下列治疗肝性脑病的措施中哪一项不妥当（） A.输入谷氨酸钠 B.给予碱性药物 C.输入葡萄糖 D.补充钾盐 E.给予左旋多巴 8、关于肝肾综合征的发病机制，下列说法错误的是（） A.肾交感神经张力增高 B.肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活 C.激肽系统激活的产物增多 D.内皮素增多 E.内毒素血症
9下列对肝肾综合征的描述哪项是错误的:( ) A.可见于重型肝炎和慢性肝病晚期 B.有效肾血流量下降和肾小球滤过率降低是其主要的病理生理机制 C.功能性肾衰更常见 D.早期病变时，肝功能改善后肾功能可恢复正常 E.肝癌不会导致肝肾综合症
第17章肝功能不全 一、Ａ型题 1．肝功能不全是指 A．肝脏分泌功能障碍D．肝脏解毒功能障碍 B．肝脏合成功能障碍E．肝细胞广泛坏死 C．肝细胞功能障碍所致的临床综合征 [答案] Ｃ [题解] 各种损肝因素使肝细胞发生严重损害，使肝脏的分泌、合成、解毒、免疫和代谢功能发生严重障碍所致的临床综合征称为肝功能不全。 2．肝功能障碍不包括 Ａ．代谢和生化转化障碍D．免疫功能障碍 B．胆汁分泌、排泄障碍E．胃泌素灭活障碍 C．凝血障碍 [答案] Ｅ [题解] 肝功能障碍包括代谢障碍、生化转化障碍、胆汁分泌和排泄障碍、凝血障碍和免疫功能障碍，因此临床上可出现多种症状，如黄疸、出血、继发性感染和脑病等症状。而胃泌素主要在肾脏灭活，不会发生灭活障碍。 3．肝性脑病的正确概念应是 A．严重肝病并发脑水肿B．严重肝病所致的精神紊乱性疾病C．严重肝病所致的昏迷D．严重肝病所致的精神神经综合征E．严重肝病所致的神经症状 [答案] D [题解] 肝性脑病发生在肝细胞广泛坏死而引起肝功能衰竭或慢性肝脏病变引起门体分流的基础上，是继发于严重肝脏疾病的神经精神综合征。 4．有关肝性脑病的神经精神症状的描述哪项是错误的？ A．轻微性格和行为改变B．最后阶段可出现昏迷 C．睡眠障碍和行为失常D．发病早期就出现昏迷表现，故临床上常称肝昏迷 E．精神错乱 [答案] D [题解] 肝性脑病的临床表现有一系列精神神经症状。早期可出现注意力不集中、欣快感、烦躁不安和反应淡漠；重者可表现为性格行为异常，出现语无伦次、哭笑无常、衣着不整等；最后才出现嗜睡、昏迷及不协调运动。昏迷并不是肝性脑病的惟一症状，故以往称肝性脑病为肝性昏迷不妥。 5．肝性脑病的发生机制学说中较为全面的是 A．氨中毒学说B．γ-氨基丁酸学说 C．假性神经递质学说D．血浆氨基酸失衡学说 E．综合学说 [答案] E [题解] 目前认为，单用一种学说难以完全解释肝性脑病的发生机制，而主张用包含多种学说内容的综合学说来解释肝性脑病的发生，在不同类型肝性脑病中可能以某种因素为主要，具体情况需作具体分析。 6．肝硬化病人血氨增高的常见诱因是