药品生产验证指南清洁验证•清洁方法的制订
一、清洁方式
工艺设备的清洁，通常可分为手工清洁方式和自动清洁方式，或两者的结合。手工清洁方式的特征是主要由人工持清洁工具，按预定的要求清洗设备，根据目测确定清洁的程度，直至清洁完成。常用的清洁工具一般有能喷洒清洁剂和淋洗水的喷枪，刷子、尼龙清洁块等。
清洗前通常需要将设备拆卸到一定程度并转移到专门的清洗场所。自动清洁方式的特点是由自动化的专门设备按一定的程序自动完成整个清洁过程的方式。通常只要将清洗装置同待清洗的设备相连接，由清洗装置按预定的程序完成整个清洁过程，整个清洁过程通常不需要人工检查已清洁的程度，乃至干预程序的执行。这两种主要的清洁方式在实际生产中应用很广.，清洁方式的选择应当全面考虑设备的材料、结构、产品的性质、设备的用途及清洁方法能达到的效果等各个方面。举例来说，如果设备体积庞大且内表面光滑无死角；生产使用的物料和产品易溶于水或一定的清洁剂，这种情况下比较适合采用自动或半自动的在线清洗方式：清洁剂和淋洗水在泵的驱动下以一定的温度、压力、速度和流量流经待清洗设备的管道，或通过专门设计的喷淋头均匀喷洒在设备内表面从而达到清洗的目的。大容量注射剂的配制系统多采用这种方式。如果生产设备死角较多，难以清洁，或生产的产品易粘结在设备表面、易结块，则需要进行一定程度的拆卸并用人工或专用设备清洗。大容量注射剂的灌装机、小容量注射剂的灌装机、胶囊填充机及制粒机、压片机等一般都可采用采用人工清洗方式。不管采取何种清洁方式，都必须制定一份详细的书面规程，规定每一台设备的清洗程序，从而保证每个操作人员都能以相同的方式实施清洗，并获得相同的清洁效果。这是进行清洁验证的前提。
从保证清洁重现性及验证结果的可靠性出发，清洁规程至少应对以下方面作出规定。
①清洁开始前对设备必要的拆卸要求和清洁完成后的装配要求。
②所用清洁剂的名称、成分和规格。
③清洁溶液的浓度和数量。
④清洁溶液的配制方法。
⑤清洁溶液接触设备表面的时间、温度、流速等关键参数。
⑥淋洗要求。
⑦生产结束至开始清洁的最长时间。
⑧连续生产的最长时间。
⑨己清洁设备用于下次生产前的最长存放时间。
二、清洁规程的要点
1.拆卸
应规定清洁一台设备需要拆卸的程度。大多数设备，如大容量注射剂的灌装机、一步制粒机等在清洁前需要预先拆卸到一定程度,小针的灌装机则几乎可以说是完全拆卸。应有书面的、内容清晰完整的拆卸指导，最好附有图表或示意图，以使操作人员容易理解。
2.预洗/检查
预洗的目的是除去大量的（可见的）残余产品或原料，为此后的清洁创造一个基本一致的起始条件。
由于清洁规程往往不是专用的，它需要适用于生产多种产品和浓度或剂量规格的通用设备，以简化管理及操作，因此需进行预洗。预洗的作用是确立一个相对一致的起始点，以提高随后各步操作的重现性。
预洗所使用水质不必苛求，通常饮用水或经一定程度净化（如过滤）的饮用水已经足够。
使用水管或手持高压喷枪以新鲜的流水冲洗设备以除去残留物。对于残留物物理性质差异较大的情况,有的企业希望制定一份产品与预洗参数如水温、压力、时间等一一对应的对照表，由操作人员按实际产品选择参数。这种方法在实施时并不十分理想。由于操作人员的素质及习惯，从一大堆方案中去选择应当采用的方案反而容易造成差错。比较简单而切合实际的方法是让操作者检查是否还有可见的残留物，让他们持续喷淋设备直至可见残留物消失，以此作为预洗的终点。因此，操作者判断预洗完成与否的标准必须尽可能的明确，特别是应检查的部位。例如，可在规程中作出这样的规定：用热的饮用水持续喷淋机器的所有表面，使所有可见的残留颗粒消失。特别注意检查不易清洁的部位。
3.清洗
此步的目的用清洁剂以一定的程序（如固定的方法、清洗时间等）除去设备上看不到的产品。这种一致性是进行验证的基础。
在预洗后，下一步即对设备或部件进行实际的清洗。如果清洁程序中要使用专用的清洁剂，即在本步使用。为获得稳定的结果，减小偏差的发生，必须明确规定清洁剂的名称、规格和使用的浓度以及配制该清洁溶液的方法。应明确清洁剂的组成，以便验证时检查是否有残留的清洁剂。
从本质上看，这一步的清洁是溶剂对残留物的溶解过程，而溶解往往随温度的升高而加快,因此，温度是这一过程的重要的参数，必须规定温度控制的范围、测量及控制温的方法.为提高清洗效率，可采用多步清洗的方式。在这种情形下两步清洗之间可加入淋洗操作。配制清洁溶液的水可根据需要采用饮用水或纯化水。
4.淋洗
用水以固定的方法和固定的淋洗时间淋洗设备表面，以除去设备上看不到清洁剂是本操作的目的。清洗步骤通常溶解了大部分残留物，但设备上残留的清洗液中含水、清洁剂和残留的产品或原料。本步骤用水对其进行充分的淋洗使残留物的浓度降至预定限度以下，以不造成新的潜在的污染。为提高淋洗效率，宜采用多次淋洗的淋洗方法。
在淋洗阶段，GMP对水质有明确的要求。应根据产品的类型采用符合药典标准的纯化水或注射用水。当然淋洗最初阶段，可以使用质量较低的水如饮用水。如由电脑按预定程序自动执行的淋洗程序进行淋洗，淋洗的结果就比较安全可靠。从确保淋洗效果出发，应尽可能避免人工法对不同水质的切换一一由操作者根据淋洗步骤选择水质的方式。由于本步骤的目的是除去已溶解的低浓度的残留物，并使残留在设备上的水具有尽可能高的质量（最小的可溶性固体，最低的微生物污染水平），在淋洗水的压力、流速、淋洗持续时间及水温等诸影响因素中，水温的重要性相对下降。当然，较高的温度有助于残留水的挥发，并兼有一定的消毒作用。
5.干燥
根据需要决定是否进行干燥。除去设备表面的残留水分可防止微生物生长，由于水膜有可能掩盖残留物，一定程度上有碍检查。因此对于须暴露保存的设备，应进行干燥。但对于经过验证的清洁程序，如果设备淋洗后要进行灭菌处理，或是采用高温、无菌的注射用水淋洗后并保持密闭的设备则不一定要进行干燥处理。
6.检查
通常经过验证的清洁程序应保证清洁后的设备不残留可见的残余物。进行目检可在发生意外时，仍能及时发现而采取补救措施，而不危及下批产品。因此在规程中可作出类似规定，如：目检所有设备的表面，不得有残余物。如发现残余物，向工段长汇报以采取纠偏措施。
7.储存
规定己清洁设备和部件的储存条件和最长储存时间，以防止再次污染0
8.装配
应规定将被拆卸部件重新装配的各步操作，附以图表和示意图以利于操作者理解。此外，要注意装配期间避免污染设备和部件。
三、清洁剂的选择
清洁剂应能有效溶解残留物，不腐蚀设备，且本身易被清除。人用药品注册技术要求国际标准协调会(ICH)在“残留溶剂指南”将溶剂分为3个级别，对其使用和残留限度有明确的要求。随着环境保护标准的提高，还应要求清洁剂对环境尽量无害或可被无害化处理。满足以上要求的前提下应尽量廉价。根据这些标准，对于水溶性残留物，水是首选的清洁剂。从验证的角度,不同批号的清洁剂应当有足够的质量稳定性。因此不宜提倡采用一般家用清洁剂,因其成分复杂、生产过程中对微生物污染不加控制、质量波动较大且供应商不公布详细组成。使用这类清洁剂后，还会带来另一个问题，即如何证明清洁剂的残留达到了标准?应尽量选择组成简单、成分确切的清洁剂。根据残留物和设备的性质，企业还可自行配制成分简单效果确切的清洁剂，如一定浓度的酸、碱溶液等。企业应有足够灵敏的方法检测清洁剂的残留情况，并有能力回收或对废液进行无害化处理。
药品： 根据《中华人民共和国药品管理法》第二条关于药品的定义：本法所称药品，是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药、化学药和生物制品等。 2013年1月，国家发展和改革委员会发出通知，决定从2013年2月1日起调整呼吸、解热镇痛和专科特殊用药等药品的最高零售限价，共涉及20类药品，400多个品种、700多个代表剂型规格，平均降价幅度为15%，其中高价药品平均降幅达到20%。 新药品管理法已经修订通过，2019年12月1日起开始施行。 医疗器械产品清洗过程确认检查要点指南（2016版）： 产品清洗过程确认就是通过适宜的方法采集足够的数据，以证明按照规定方法清洗后的产品，能始终如一地达到预定的清洗效果。为了避免产品清洗后再污染，减少灭菌前初始污染菌，还应当考虑并确认清洗后产品的干燥、初包装封口等环节，本检查指南未包含该部分内容。 适用范围： 本检查指南可作为北京市食品药品监督管理局组织、实施的医疗器械注册质量管理体系现场核查、《医疗器械生产许可证》现场核查、医疗器械生产监督检查等涉及产品清洗过程确认检查的参考资料。 本检查指南适用于使用前需灭菌或消毒产品清洗过程确认，给出了产品清洗工艺应当考虑的因素、过程确认的流程及要求。
检查要点： 清洗过程及过程确认应当考虑的因素 对于确定的产品，清洗效果取决于清洗的过程。生产企业应当根据产品的生产工艺及污染情况，选择适宜的清洗工艺，必要时可分阶段清洗，但应当确认各阶段的清洗工艺。生产企业在选择产品清洗工艺及过程确认时应当考虑以下方面： 1.产品的污染 应当结合生产工艺分析评价各阶段的污染源，并评价由此可能带来的污染及污染程度。应当针对不同的污染采取适当的方式，使其污染程度减少到可接受水平。 2.清洗方法的选择 清洗方法的选择一般应当考虑产品的材料、结构及清洗需要达到的效果等方面。医疗器械产品常见的清洗方法有手工清洗、自动化清洗，以及两种方法的结合。这两种清洗方法在实际生产中应用很广。手工清洗方法主要是手工持清洗工具，按照预定的要求清洗产品。常用的清洗工具一般有能喷洒清洗剂和淋洗水的喷枪，刷子、尼龙清洁块等。自动清洗方法是由自动化的专门设备按照一定的程序自动完成整个清洗过程的方式。常见的有超声波清洗、高压喷淋清洗等。由于手工清洗时，不同人员间存在一定的个体差异，而导致清洗工艺存在一定的不可控性，因此条件允许时应当尽量采取自动清洗方式。手工清洗时，应当评价影响清洗效果的各种因素，如果明确了可变因素，在清洗验证过程中应当考虑相应的最差条件。
浅谈药品生产设备清洁验证 药品在生产过程中会在设备上形成残留，设备维修或长时间闲置会受到污染。因此，设备的清洁是药品生产企业必不可少的内容。设备的清洁是指在某种条件下，用一种或一套清洗方法，清除掉残留在设备上可见及不可见产品组分的过程，使得下批产品受污染的可能性最小，并达到可接受的残留限度。设备的清洁验证，是企业对其制定的设备清洁规程草案科学性、合理性、合法性（符合清洁标准）进行确认的过程。 1 根据产品性质选择标记物和清洁溶剂 1.1 评枯产品选择清洁标记物由于设备可能生产多个品种，先要掌握每个品种活性成分的理化性质等信息，如：溶解度、活性或毒性大小、砧度、吸附性、活性成分的浓度、日剂量范围、生产批量、辅料对清洗效果影响等。如果企业品种多、溶解性相差大，可把性质相近的产品分组考虑。如水针、油针共用的配液罐；中药水溶性和脂溶性提取物共用的浓缩罐等。一般选择产品组中溶解度小、活性或毒性高的成分作为清洁标记物。 1.2 选择清活溶剂根据产品组及其标记物的性质，选择有效的清洁溶剂。首先应强调：如果有任何可能，不要使用市售清洗剂！使用清洗剂必须对其残留做清洁验证，因此清洗剂的使用引入了复杂及潜在的问题。在水中有一定溶解度的尽量选择水、热水、碱性或酸性水。对于水不溶、极性小的产品组，首选乙醇，其次选择异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲基异丙酮等三级溶剂。但注意车间要有防爆和防污染的直排设施。一、二级溶剂如：乙氰、氯仿、环乙烷等不能作为清洁剂使用。 2 根据设备评估选择清洗方法 药品专用设备通常不需残留验证，只做微生物的清洁验证。对于共用设备必须做残留确认。根据设备材质、结构、几何形状等特点，分为易拆卸可擦洗的设备，最好用擦洗法清洁；不易拆卸或拆卸后也无法擦洗的设备，只能用冲洗法清洁。冲洗法要求清洗液能到达设备内表面的各部位，被清洗的标记物必须能溶解在清洗液中，以保证冲洗样品的一致性及有效性。 3 制定清洗规程草案 3.1 清洗规程草案内容清洗规程草案应包括以下内容：清洁范围、清洁对象、洁具、清洁剂和消毒剂名称及浓度；设备的拆卸程度、清洗和消毒方法及步骤；清洁后检查的要求、干燥和储存条件、清洁有效期等。 3.2 清洁规程草案的要点清洗规程草案中应对易影响清洁效果稳定的因素加以重点描述。如：对从生产结束到清洗开始的时间应有明确规定。特别是用冲洗法清洁外用膏剂、悬浮剂、原料药时更重要。因为干燥的残留物对清洁效果影响很大；在冲洗较长输送管道时，应对冲洗液的流速及时间有明确规定。清洗管道的阀门系统、投料口、观察口等难清洁到的区域应对操作规程作详细描述；对在线清洗(CIP，clear in place）循环的时间、搅拌的速度、冲洗的次数，所用的清洁溶剂数量等要进行考察。如果是手动或半自动清洗，清洗结晶罐时，首次用溶媒量是否要高于药液高度等应作考察。此外还应制定详细、严谨的操作规程，以减少人为操作偏差；设备清洁后，必须干燥，不能存有水，否则易染菌和生菌等。 4 对清洗规程草案进行验证 4.1 样品的采集 4.1.1 捧拭取样点的选择选择取样点的原则必须具有代表性。应包括接触
药品清洁验证方案 在医疗领域中，药品的质量是至关重要的。保证药品的清洁性对于 病人的安全和治疗效果具有重要的影响。为了确保药品的清洁性，药 品清洁验证方案是必不可少的。 1. 药品清洁验证的重要性 药品在生产、运输和存储过程中可能会受到各种污染物的影响，如 微生物、颗粒物、化学残留物等。这些污染物的存在可能会降低药品 的效力，甚至对病人的健康造成危害。因此，开展药品清洁验证是确 保药品质量和病人安全的必要步骤。 2. 清洁验证方案的制定 药品清洁验证方案的制定需要全面考虑药品的特性和制备过程。首先，应根据药品的特性确定合适的检测方法和标准。例如，某些药品 可能对特定菌株的寄生虫具有较高的敏感性，因此需要特别关注微生 物污染。其次，需要确定合适的样本采集点和采集方法，并对采集的 样本进行实验室分析。最后，根据实验结果制定详细的清洁验证方案。 3. 实施清洁验证方案 清洁验证方案的实施需要严格按照制定的步骤进行。首先，应制定 相关的工艺流程和清洁程序，并确保工艺设备、生产环境和人员的卫 生条件达到标准。其次，应根据验证方案的要求，对原料、中间产品 和成品进行采样测试，以验证其清洁性。最后，对实验结果进行分析 和评估，根据实际情况调整清洁验证方案。
4. 清洁验证结果的分析和评估 清洁验证的结果需要进行详细的分析和评估。首先，应对实验结果 进行检查，确保实验数据的准确性和可靠性。其次，应对实验结果进 行统计学分析，以确定是否满足设定的清洁标准。最后，根据分析和 评估结果，制定相应的改进措施，并对清洁验证方案进行修订。 5. 高效清洁验证的挑战与解决方案 清洁验证过程中可能会遇到一些挑战，如样本采集和实验室测试的 复杂性、数据分析的繁琐性等。为了应对这些挑战，可以使用现代技 术和工具来提高效率和准确性。例如，引入自动化设备和流程，可以 提高样本采集和实验室分析的效率。此外，采用统计学方法和数据挖 掘技术，可以更好地分析和评估实验结果，并优化清洁验证方案。 总结起来，药品清洁验证方案对于确保药品质量和病人安全具有重 要意义。制定合理的清洁验证方案、严格落实方案并对实验结果进行 准确的分析和评估，是保证药品清洁性的关键步骤。同时，引入现代 技术和工具可以提高清洁验证的效率和准确性，进一步提高药品质量。
药品生产验证指南清洁验证•验证方案实例：大容量注射剂在线清洗验证方案 一、目的验证本公司大容量注射剂配制和灌封生产线按清洁规程X XX进行在线清洗后的清洁效果能达稳定到预定要求。 二、清洁规程略。清洁剂为注射用水。 三、验证人员略。 四、参照产品与限度产品与规格(表3 — 50)。 氨基酸产品中胱氨酸的溶解度最小，选定12%氨基酸注射液为参照产品。 (二)限度标准.最终淋洗水取样 最终淋洗水中总氨基酸浓度不大于10X10-6 ,淋洗液澄明度与不溶性微粒符合中国药典注射剂通则要求，微生物计数不大于10CFU/100ml.表面擦拭取样 ⑴ 表面残留物限度10 u g / cm2 o(2)计算过程实测设备总面积SA为100 000cm2，特殊部位(灌封头)面积SSA为100cm2 , 最小批量B为lOOOLo 根据公式计算普通表面残留物限度，取安全因子F为10L = 10B/(SA- F)(mg/cm2 ) = 10X 1000 / (100 000 X 10)mg / cm2 = 0. Olmg / cm2 =10ug/cm2 因该设备生产的产品均为临床营养输液，日用最都在几十克或更多，故按此计算的特殊部位残留物限度远大于10 P g / cm2 ,可统一采用10 P g / cm2的限度。 ⑶表面微生物限度不超过1CFU / 25cm2。 五、取样工具普通取样瓶500mk无菌取样瓶500ml、普通药签(15cm)、无菌药签(15cm)、带螺旋盖试管 (15cm)、带螺旋盖无菌试管(IScm)。 六、取样溶剂注射用水。 七、检验仪器HP公司HPLC仪，检测器为荧光检测器。 八、取样和检验方法按SOPXXX X进行。擦拭取样方法和检验方法已验证，见验证报告RXXXo 九、取样位置（图）略。 十、取样计划在生产12%氨基酸注射液后按清洁规程实施清洁。 在清洗进行到最终淋洗将结束时按取样位置图的指示用普通取样瓶取两瓶各500mi淋洗水, 用无菌取样瓶取两瓶各500ml淋洗水。取微生物样品时注意避免取样造成的污染。 清洁完成后按擦拭取样位置图的指示取表面残留物样和表面微生物样，应先取微生物样，后在邻近位置取残留物样。 样品应及时贴上标签，表明取样日期、取样位置号、产品名称与批号及取样FI的。 填写取样记录表。（略）验证试验应连续进行3次。
药品生产验证指南清洁验证•验证的实施及清洁方法的监控与再验证 验证的实施 当验证方案获得批准，所有准备工作进行完毕后，即进入了验证实施阶段。验证实施应严格按照批准的方案执行。本阶段的关键在于清洁规程的执行和数据的采集：取样与化验。验证实施后写出验证报告。 应及时、准确地填写清洁规程执行记录，保证清洁过程完全按照规程进行。执行规程的人员应当是将来进行正式操作的那些人员，而不应由方案设计人员或其他技术人员代替。当然，有关技术人员可在旁观察规程的执行情况，以便及.时发现偏差并予以纠正。 取样应由经过专门培训并通过取样验证的人员进行，样品标签可在取样前贴好，根据标签的指示取样，也可在取样后立即贴上标签，无论采取何种方式，应以方案规定为准。 检验应按照预先开发并验证的方法进行。所用的试剂、对照品、仪器等都应符合预定要求。检验机构出具的化验报告及其原始记录应作为验证报告的内容或附件0 验证过程中出现的偏差均应记录在案，并由专门人员讨论并判断偏差的性质，确定是否对验证结果产生实质影响。一般如检验结果超出限度，并经证明并非化验误差所致时，该偏差应作为关键偏差,这时应进行原因调查，确定原因并采取必要措施后重新进行验证试验。验证结论应在审核了所有清洁作业记录、检验原始记录、化验报告、偏差记录后方能做出。其结果只有合格或不合格两种，不可模棱两可。 验证报告至少包括以下内容。 (1)清洁规程的执行情况描述，附原始清洁作业记录。 (2)检验结果及其评价，附检验原始记录和化验报告。 (3)偏差说明，附偏差记录与调查。 (4)验证结论。 清洁方法的监控与再验证 一、日常监控 清洁验证报告一旦批准，清洁验证即告完成，该清洁方法即可正式投入使用。同药品生产工艺过程一样，经验证后，清洁方法即进入了监控与再验证阶段，应当以实际生产运行的结果进一步考核清洁规程的科学性和合理性。 在日常生产过程中对清洁方法进行监控的目的是进一步考察清洁程序的可靠性。验证过程中进行的试验往往是有限的，它包括不了实际生产中各种可能的特殊情况，监控则正好弥补这方面的不足。对手工清洗规程来说，这点尤其重要，因为其重现性很大程度上更取决于对人员的培训和实施清洁人的工作态度。 监控的方法一般为肉眼观察是否有可见残留物,必要时可定期取淋洗水或擦拭取样进行化验。由于对指定残留物的定量分析通常比较繁琐，可开发某些有足够灵敏度且快速的非专属性检验方法，如测定总有机碳(ToC)。 美国药典、欧洲药典已将TOC指标确立为注射用水和纯水的法定项目，以反映水中有机物的污染情况。由于该方法的高灵敏性和自动化，且绝大多数残留物是有机物，发达国家或技术水平较高的制药企业越来越多地将其作为清洁作业的日常监控方法。如果日常样品的TOC值低且波动较小，则证明清洁效果满意，清洁规程得到了良好的遵守。一旦出现异常，则提示可能出现了问
药品生产验证指南清洁验证•清洁方法的制订 一、清洁方式 工艺设备的清洁，通常可分为手工清洁方式和自动清洁方式，或两者的结合。手工清洁方式的特征是主要由人工持清洁工具，按预定的要求清洗设备，根据目测确定清洁的程度，直至清洁完成。常用的清洁工具一般有能喷洒清洁剂和淋洗水的喷枪，刷子、尼龙清洁块等。 清洗前通常需要将设备拆卸到一定程度并转移到专门的清洗场所。自动清洁方式的特点是由自动化的专门设备按一定的程序自动完成整个清洁过程的方式。通常只要将清洗装置同待清洗的设备相连接，由清洗装置按预定的程序完成整个清洁过程，整个清洁过程通常不需要人工检查已清洁的程度，乃至干预程序的执行。这两种主要的清洁方式在实际生产中应用很广.，清洁方式的选择应当全面考虑设备的材料、结构、产品的性质、设备的用途及清洁方法能达到的效果等各个方面。举例来说，如果设备体积庞大且内表面光滑无死角；生产使用的物料和产品易溶于水或一定的清洁剂，这种情况下比较适合采用自动或半自动的在线清洗方式：清洁剂和淋洗水在泵的驱动下以一定的温度、压力、速度和流量流经待清洗设备的管道，或通过专门设计的喷淋头均匀喷洒在设备内表面从而达到清洗的目的。大容量注射剂的配制系统多采用这种方式。如果生产设备死角较多，难以清洁，或生产的产品易粘结在设备表面、易结块，则需要进行一定程度的拆卸并用人工或专用设备清洗。大容量注射剂的灌装机、小容量注射剂的灌装机、胶囊填充机及制粒机、压片机等一般都可采用采用人工清洗方式。不管采取何种清洁方式，都必须制定一份详细的书面规程，规定每一台设备的清洗程序，从而保证每个操作人员都能以相同的方式实施清洗，并获得相同的清洁效果。这是进行清洁验证的前提。 从保证清洁重现性及验证结果的可靠性出发，清洁规程至少应对以下方面作出规定。 ①清洁开始前对设备必要的拆卸要求和清洁完成后的装配要求。 ②所用清洁剂的名称、成分和规格。 ③清洁溶液的浓度和数量。 ④清洁溶液的配制方法。 ⑤清洁溶液接触设备表面的时间、温度、流速等关键参数。 ⑥淋洗要求。 ⑦生产结束至开始清洁的最长时间。 ⑧连续生产的最长时间。 ⑨己清洁设备用于下次生产前的最长存放时间。 二、清洁规程的要点 1.拆卸 应规定清洁一台设备需要拆卸的程度。大多数设备，如大容量注射剂的灌装机、一步制粒机等在清洁前需要预先拆卸到一定程度,小针的灌装机则几乎可以说是完全拆卸。应有书面的、内容清晰完整的拆卸指导，最好附有图表或示意图，以使操作人员容易理解。 2.预洗/检查 预洗的目的是除去大量的（可见的）残余产品或原料，为此后的清洁创造一个基本一致的起始条件。 由于清洁规程往往不是专用的，它需要适用于生产多种产品和浓度或剂量规格的通用设备，以简化管理及操作，因此需进行预洗。预洗的作用是确立一个相对一致的起始点，以提高随后各步操作的重现性。 预洗所使用水质不必苛求，通常饮用水或经一定程度净化（如过滤）的饮用水已经足够。
医药生产质量工艺验证和清洁验证分析方法 1. 引言 医药生产领域对于产品的质量和安全性要求非常高，因此必须进行工艺验证和 清洁验证的分析。本文将介绍医药生产中常用的质量工艺验证和清洁验证的分析方法。 2. 质量工艺验证分析方法 质量工艺验证是确保药品生产过程中各项工艺参数的正确性和稳定性的过程。 常用的质量工艺验证分析方法包括： •验证计划的制定：根据药品生产的具体要求和相关法规，制定详细的验证计划，明确验证的目标、范围和方法。 •验证参数的设定：根据药品生产的具体要求，确定需要验证的工艺参数，例如温度、湿度、压力等。 •验证样品的选择：根据验证的目标和要求，选择合适的样品进行验证。样品的选择应具有代表性和一致性。 •验证方法的选择：根据验证的目标和要求，选择合适的验证方法。 常用的验证方法包括实验室分析、物理测试和生物测试等。 •数据分析和评估：对验证过程中获得的数据进行分析和评估，判断工艺参数是否符合要求，是否稳定。 •验证报告的编写：根据验证结果，编写详细的验证报告，包括验证的目标、方法、结果和结论等。 3. 清洁验证分析方法 清洁验证是确保生产设备、工具和环境符合卫生要求的过程。常用的清洁验证 分析方法包括： •验证计划的制定：根据相关法规和标准，制定详细的清洁验证计划，明确验证的目标、范围和方法。 •验证样品的选择：根据验证的目标和要求，选择合适的样品进行验证。样品的选择应具有代表性和一致性。 •验证方法的选择：根据验证的目标和要求，选择合适的验证方法。 常用的验证方法包括物理检查、化学分析和微生物测试等。
•验证参数的设定：根据验证的目标和要求，确定需要验证的参数，例如洗涤剂浓度、清洗时间和清洗程序等。 •数据分析和评估：对验证过程中获得的数据进行分析和评估，判断清洁程度是否符合要求。 •验证报告的编写：根据验证结果，编写详细的验证报告，包括验证的目标、方法、结果和结论等。 4. 结论 医药生产质量工艺验证和清洁验证是确保药品质量和安全的重要环节。本文介 绍了医药生产中常用的质量工艺验证和清洁验证的分析方法，包括验证计划的制定、验证参数的设定、验证样品的选择、验证方法的选择、数据分析和评估，以及验证报告的编写。这些方法能够帮助医药生产企业确保生产过程的正确性和可靠性，从而提高产品的质量和安全性。
一、制定依据： 《药品GMP指南》（口服固体制剂）、《药品生产验证指南》（2003年版）、《中国药典》（2020年版）。 二、内容： 1、术语 1.1清洁 清洁是指设备中各种残留物（包括微生物及其代谢产物）的总量低至不影响下批产品的规定的疗效、质量和安全性的状态。 1.2方法验证 方法验证系指根据检验项目的要求，预先设置一定的验证内容和验证标准要求，并通过设计合理的实验来验证所采用的分析方法是否符合检验项目的要求。采用非法定分析方法，均应当进行方法验证（方法转移除外）。 2、清洁验证分析方法验证的适用范围、目的和发起时机 表1 清洁验证分析方法验证的适用范围、目的和发起时机 3.1清洁验证分析方法验证的一般原则 用于清洁验证的常规检验项目（如性状、pH、电导率、TOC等）的分析方法可豁免方法验证。对于药物残留检测的分析方法，应进行方法验证，方法验证指标包括专属性与系统适用性、检测限、定量限、线性范围、棉签擦拭回收率、淋洗水回收率。 3.2.1专属性与系统适用性试验 3.2.1.1专属性 清洁验证分析方法的专属性主要是考察空白溶剂、阴性样品（空白辅料）、空白棉签在主成分保留时间处是否存在干扰，考察采用的分析方法能否正确测定被测物质。
3.2.1.2系统适用性试验 系统适用性试验是考察多次重复测定时，各测定值之间的接近程度。在进行色谱分析方法验证时，应配制100%限度浓度对照品溶液，连续进样6针进行重复性验证，计算保留时间和峰面积（或响应值）的RSD。 3.2.1.3数据要求 专属性试验中，空白溶剂、阴性样品（空白辅料）、空白棉签在主成分保留时间处应无干扰色谱峰，如主成分峰附近有其他色谱峰，分离度应符合要求。 系统适用性试验中，6针保留时间的RSD应不得过1.0%，峰面积（或响应值）的RSD应符合表1中相应浓度的重复性RSD要求。 表1 样品中待测定成分含量与精密度RSD可接受范围 3.2.2检测限（LOD） 检测限系指试样中被测物能被检测出的最低量。对于限度试验和定性鉴别应进行检测限试验，检测限没有定量意义。 根据不同检验方法，可以采用下列不同方法测得检测限。 3.2.2.1直观法 用已知浓度的被测物，试验出能被可靠地检测出的最低浓度或量。 本法主要适用于非仪器分析方法。 3.2.2.2信噪比法 用于能显示基线噪声的分析方法，即把已知低浓度试样测出的信号与空白样
编号：XXXXX 类别：清洁验证方案 【最新版】药品生产设备清洁验证方案（GMP确认与验证） 设备编号：XXXX ___________ 文件编号：XXXXXXXX 设备型号：XXXXXX _________ 使用地点：XXXXXXXX _______ XXXX制药公旬
验证方案审批表
验证组主要成员及其职责
一、验证概述 根据药品生产质量管理要求，每次生产完成后或更换品种、规格均应认真按制订的设备清洁操作规程对设备进行清洁和消毒。设备清洁是指从设备表面、尤其是直接接触药品的内表面及各部件，去除可见及不可见物质的过程，这些物质包括药品活性成分、辅料、清洁剂、微生物等。 为评价XXXX设备（设备编号：XX）设备的清洁效果，特制定此清洁验证方案并根据方案对清洁操作规程进行验证。 二、验证目的 设备清洁验证是采用常规理化分析检验方法和微生物检验方法来检查设备按清洁操作规程清洁后，设备上活性组分残留量、清洁剂残留量、微生物等是否符合规定的限度标准，以此证明该设备清洁规程的可行性和可靠性，从而避免了更换品种或规格时，设备清洗不彻底对下一个生产的产品造成污染事故发生，使药品质量得到有效保证。 三、验证依据 1《药品生产质量管理规范》（2010年修订） 2《药品GMP指南》 3《设备验证管理制度》（文件编号：XXXXXXXX） 4《设备清洁验证管理制度》（文件编号：XXXXXXXX） 四、验证范围 1 .范围：本验证方案适用于XXXX设备（设备编号：XX）的清洁验证。 2 .选择产品：以常年生产、产量较大的XXXX冲剂为验证产品，使用XXXX设备进行药液浓缩生 产，待生产结束后，按清洁规程清洁XXXX设备。 五、验证时间计划 验证计划于20XX年6—月4—日起至20XX年6月14日实施。 六、验证条件审查
2023 版实施指南清洁验证 【技术要求】应依据产品性质、设备特点、生产工艺等因素拟定清洁方法并制定清洁规程。制定清洁规程时应考虑各种设备的清洁周期、设备的拆卸、清洁剂的选择、清洗方法〔包括清洗次序、各种参数等〕、清洁效果确实认、设备贮存治理等。验证方案中最关键技术问题为如何确定限度，用什么方法能准确地定量残留量，清洁验证不应承受“不断测试，直至清洁”的方式。 【要点分析】 A.清洁方法和清洁规程的检查要点 1必需保证清洁效果和重现性 2固定全部可变量，包括： ①设备拆卸程度和装配方法 ②清洁剂名称与成分 ③清洁溶液的浓度、数量和配制方法 ④清洁溶液的温度、流速、接触时间 ⑤清洁各步骤、部位 ⑥已清洁设备的放置时间 ⑦已清洁设备的保存时间 3清洁规程要点:严密，易懂，可操作 ①拆卸、连接:应规定清洁一台设备需要拆卸的程度。 ②预洗/检查:应建立相对全都的起始点,以提高随后各步操作的重现性,重点在于检查。 ③清洗:重点在固定各参数,必需明确规定清洁剂的名称、规格和使用的浓度以及配制该清洁溶液的方法,应明确清洁剂的组成,必需规定温度把握的范围、测量及把握
温度的方法。 ④淋洗:目的在于洗去清洁剂。为提高淋洗效率,宜承受屡次淋洗的淋洗方法。 ⑤枯燥:依据需要打算是否进展枯燥。除去设备外表的残留水分可防止微生物生长。 ⑥检查:觉察可能的意外,准时觉察,便于实行补救措施,而不危害下批产品。 ⑦储存:规定已清洁设备和部件的储存条件和最长储存时间,以防止再次污染。 ⑧装配:应规定装配的各步操作,附以图表和示意图以利于操作者理解。此外,要留意装配期间避开污染设备和部件。 B.清洗验证的要求 1建议至少进展连续三批的验证 ①每批生产后依据清洁规程清洁,按验证方案检查清洁效果、取样并化验。重复上述过程三次。三次试验的结果均应符合预定标准。 ②不得承受重取样再化验直至合格的方法。如检测不合格,应调查缘由为清洁方法不当还是人员操作失误等缘由。如为清洁方法缘由,应重制定清洁规程,重取样,进展验证。 2承受已阅历证的分析方法。 检验方法应足以检测出设定合格限度水平的残留或污染物。 3对擦拭取样方法验证 ①棉签擦拭方法需进展回收率验证。 ②取样点的选择应有代表性,考虑取样部位材质、取样面积等因素,应同待检测设备相适应。 4依据具体状况进展再验证 ①在发生各种变更时,需进展评估是否必要再进展清洁验证。
第三篇检验方法和清洁验证、无菌保证 (1) 第一章检验方法验证 (1) 第一节概述 (1) 第二节验证的定义及分类 (2) 第三节检验方法验证的基本内容 (3) 第四节药品微生物检查方法的验证 (7) 第五节确认及验证示例 (10) 第二章清洁验证 (26) 第一节概要 (26) 第二节清洁方法的制订 (26) 第三节清洁验证方案的准备 (28) 第四节验证的实施 (35) 第五节清洁方法的监控与再验证 (36) 第六节清洁方法的优化 (36) 第七节验证方案实例——大容量注射剂在线清洗验证方案 (37) 第三章热力灭菌动力学基础与无菌保证 (38) 第一节热力灭菌的动力学基础 (39) 第二节灭菌产品的无菌保证 (47) 第三篇检验方法和清洁验证、无菌保证 第一章检验方法验证 第一节概述 一、引言 药品的生产过程中，原料、中间体、成品均需进行检验，检验结果既是过程受控的依据，也是评价产品质量的重 要依据，检验结果应具有准确可靠。而检验方法的验证为检验结果的准确及可靠提供了有力保障。 国内外在检验方法的验证方面已有了许多法规、规定。如美国食品药品管理局 (Food and Drug Administration，简称FDA)1994 年11 月公布了《色谱方法的验证》 (Validation of Chromatographic Methods)；1987 年2 月公布新品注册相关的《送样及上报检验方法验证资料指南》)(Guidance for Submitting Samples and Analytical Data for Methods Validation)；人用药品注册技术要求国际互认协会(the International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，简称 ICH)1995 年3 月颁布了《分析方法的验证》》(Text on Validation of Analytical Procedures)，规定了需进行验证的方法的种类和应考察的项目，还对分析方法、专属性、准确度、精密度、重现性作出明确定义，从而统一了各国药典和法规对这些术语的解释；作为对《分析方法的验证》的补充、扩展，ICH于1996 年11 月颁了《分析方法的验证：方法学》 (Validation of Analytical Procedures．Methodology)；美国药典第24 版 <1225>规定了《药典方法的验证)) (Validation of Compendial Methods)；中国药典 2000 版附录ⅩⅨA 规定了《药品质量标准分析方法验证》。 这些法规、规定从不同方面对检验方法的验证作了规定，它们是实施检验方法验证的重要依据。本章将着重讨论 检验方法验证的基本内容，并以示例形式介绍验证的基本实践，以使本章的内容具有可操作性。 方法验证有以下几个先决条件，在进行方法验证以前，必须逐条进行检查［1］。 (1) 仪器已经过校正且在有效期内。 (2) 人员人员应经过充分的培训，熟悉方法及所使用的仪器。 (3) 参照品参照品的来源一般有3 个：购自法定机构(如中国生物制品检定所)的法定参照品；购自可靠的供应商，如Sigma，Merck 等；自备参照品，其纯度和性能可自行检测或由法定检验机构检测。 (4) 材料所用材料，包括试剂、实验用容器等，均应符合试验要求，不给实验带来污染、误差。如进行高效液相色谱分析时，所用试剂应为色谱级；检查铁盐时使用的盐酸不得含有铁盐等。 (5) 稳定性应在开始进行方法验证前考察试验溶液和试剂的稳定性，确保在检验周期内试验溶液和试剂是稳定的。
第四节设备的清洁验证 关于清洁验证的原理及方法将在第三篇第二章详细介绍，制剂生产验证各章亦对相应设备的清洗验证要点进行介绍，可以参阅这些章节的内容。 考虑到制药设备验证的完整性，应包括设备的确认，变动控制程序、仪器仪表的校准和清洗验证。在此对设备的清洁验证从方法上作简单介绍。 设备清洗有自动清洗和人工清洗两种方法，或者两种方法的结合。 所谓清洗是从工艺设备或贮存设备中清除污染物的工艺过程，以保证设备能够安全地进行下一步的产品生产，它包括清洗、消毒和贮存。 设备清洁验证的目的是通过测试证明该设备的自动清洗程序(CIP)或人工清洗程序能够 清除设备部件上的活性药物残留物，并达到可接受的合格标准，并证明此清洁程序具有稳定性和重演性。 一、设备清洁验证中常用的术语 1)人体接触剂量限度(SEL，Subject E×posure Limit)。指一个没有药理学和毒理学经 验的人可以接触的某一药物的暴露剂量。 2)允许残留浓度(ARL，Allowable Residual Limit)．指某一设备经清洗后，其表面残 留的药物(或清洁剂)的最大允许量。 3)活性成分(API，Active Pharmaceutical lngredient；或ADS，Active Drug Substance)： 指在某一药物中代表效用的物质。这种物质在制造、工艺或包装过程中就变成了一 种活性成分或者药物的最终成型形式。活性成分在疾病诊断、治疗、缓解、处理或 预防方面提供药理上的活力或其他直接的作用，以致影响人体或动物的组织和功能。 API 在工艺制造过程中产生，如： ①化学合成；②发酵；③重组DNA 或其他生物工艺；④从自然资源上分离或 取得；⑤其他工艺的任何组合等。对设备清洁验证来说，API 包括中间体及 成品。一般来说，SEL、ARL 的允许值应从药物安全评价部门获取。 二、验证设计 在验证取样测试时，若发现洗过的设备明显不干净，应立即停止验证，有明显的残留物存在表明现有的清洁程序是不合适的，因此必须在验证开始前重新评价清洁程序。从某种意义上来说，清洁验证就是对清洗标准操作规程的验证。 清洁验证主要是通过擦拭取样法和冲洗取样法对活性成分APl 进行测试。另外可根据
清洁验证文件 中药饮片生产设备清洁验证方案
验证方案审批 (4) 验证方案及报告 (5) 一、引言 (5) 二、取样方法和工具 (5) 三、验证标准 (5) 四、取样计划及方法 (5) 五、验证结果记录 (6) 六、结果评价与结论 (7) 七、再验证 (7) 验证合格证书 (8)
、验证目的：从目检和样品水浊度试验证明直接接触药品的设备按规定的清洗程序清洗后，设备上残留的污染物是否符合规定的限度标准，证明这些设备的清洁规 程是可靠的，从而消除了换品种设备清洗不彻底造成残留物对下一个产品污 染的发生，有效地保证药品质量。为了增强此次验证的可靠性，清洁验证需进 行三批。 二、验证范围：CYZ700B型滚筒式炒药机、DY-300型煅药机、电热蒸药系统电加热蒸汽锅炉、 ZYG-700可倾式蒸煮锅）、LINGGANO型电热烘干机、QYZ-100A旋转式切片机、 QWJ-200B型往复式调速切片切段机、QYD-100型旋转式多功能斜片机、PSJB- 125鄂式破碎机、XZS-135漩振筛、XT-800B洗药机清洁规程的验证。 三、验证小组成员名单: 组长: 成员:
验证方案审批1.验证方案起草: 2.验证方案审批
验证方案及报告 一\引言： 1、概述：根据GMP要求，每次更换品种需按清洁规程对设备进行彻底清洁。生产设备的清 洁是指从设备表面（尤其是直接接触药品的内表面及各部件）去除可见及不可见物质的过程。为评价该设备清洁规程的效果，需进行清洁验证本验证方案适用于中药饮片生产设备的清洁验证。 2、相关文件 二、取样方法和工具： （1）取样方法：量取最终清洗水。 （2）取样工具：普通取样瓶（500ml）。 三、验证标准： （1）目测：设备内表面清洁、光亮，无可见异物痕迹（亦可用洁净白布擦试后目测）。 （2）比色：用洁净的试管取最终洗涤水和对照管对比无差别
类别：取样方法验证方案编号：QJYZ/QY-1-002-00 (第一部分) 清洁验证残留物测定 棉签擦拭取样回收率验证方案 文件编号：QJYZ/QY-1-002-00 XXXXXX制药公司
验证方案审批表
验证组主要成员及其职责
目录 一、验证概述 二、验证目的 三、验证过程中使用到的相关文件 四、验证范围 五、验证时间计划 六、合格标准 七、残留物测定棉签擦拭取样方法的验证 1. 取样方法的验证原因 2. 取样方法的验证方法 3. 取样方法的验证过程 3.1 对照品溶液的配制 3.2 供试品溶液的配制 3.3 测试过程与结果记录 3.4 结果计算 3.5 验证结论 八、变更与偏差控制 九、再验证计划及周期
一、验证概述 制药企业生产设备、生产场所、用具等需清洁，清洁后残留物限度经检验应符合要求, 检验残留物的限度有两种方法:一是淋洗水取样；二是擦拭取样。擦拭取样优点是能对最难清洁部位直接取样，通过考察有代表性的最难清洁部位的残留物限度评价生产设备的清洁状况。但取样方法需验证其可行性。因此须通过取样方法验证确定清洁方法的有效性。为评价棉签擦拭取样法的可行性，特制定此验证方案并根据方案对棉签擦拭取样法的取样回收率进行验证。 二、验证目的 本验证是验证棉签擦拭取样方法，通过对清洗消毒后取样方法的回收率试验，评价取样方法的有效性、代表性和科学性，并为证明清洗方法有效性提供基本依据。 三、验证过程中使用到的相关文件 1 《药品生产质量管理规范》(2010年修订) 2 《药品GMP指南》 3 《验证管理制度》（WW/T-SMP-001-01） 4 《清洁验证管理制度》（TT/Q-SMP-005-01） 四、验证范围 1. 范围：本方案适用于棉签擦拭取样法回收率验证。 2. 选择产品：采用最差条件产品益母草颗粒稠膏为验证产品。 2.1最差条件产品选择依据：益母草颗粒稠膏因其成分复杂，粘性大，易粘附在设备表面，是本公司药品生产过程中最难清洁的残留物质，选择益母草颗粒稠膏用于清洁验证中的棉签擦拭取样法回收率试验，具有科学性、合理性。如益母草颗粒稠膏的棉签擦拭取样回收率能达到要求，则认为我公司其他药品品种的棉签擦拭取样回收率均应能达到要求。 五、验证时间计划 验证计划于年月日起至年月日实施。 1.文件确认 检查人：日期： 复核人：日期：
原料药工厂中清洁验证指南 May 2014 Table of Contents 1.0 FOREWORD前言 2.0 OBJECTIVE目的 3.0 SCOPE范围 4.0 ACCEPTANCE CRITERIA可接受标准 4.1 Introduction介绍 4.2 Methods of Calculating Acceptance Criteria可接受标准的计算方法 使用基于健康数据的可接受标准 4.2.2 Acceptance criteria based on Therapeutic Daily Dose 基于日治疗剂量的可接受标准 基于半数致死量的可接受标准 4.2.4 General Limit as acceptance criteria作为可接受标准的通用限度 4.2.5 Swab Limits擦拭限度 4.2.6 Rinse Limits淋洗限度 4.2.7 Rationale for the use of different limits in pharmaceutical and chemical production 在药品和化学生产中使用不同限度的合理性 5.0 LEVELS OF CLEANING清洁级别
5.1 Introduction介绍 5.2 Cleaning Levels清洁级别 5.3 Cleaning Verification/Validation清洁验收/验证 6.0 CONTROL OF CLEANING PROCESS清洁过程的控制 7.0 BRACKETING AND WORST CASE RATING分类法和最差情况分级法7.1 Introduction介绍 7.2 Bracketing Procedure分类法程序 7.3 Cleaning Procedures清洁程序 7.4 Worst Case Rating最差情况分级 8.0 DETERMINATION OF THE AMOUNT OF RESIDUE残留量检测 8.1 Introduction介绍 8.2 Validation Requirements验证要求 8.3 Sampling Methods取样方法 8.4 Analytical Methods分析方法 9.0 CLEANING VALIDATION PROTOCOL清洁验证方案 9.1 Background背景 9.2 Purpose目的
药品生产验证指南 第一篇总则 第一章 验证的由来及意义 第一节引言 世界上第一个药品生产质量管理规范(GMP)1962年在美国诞生。GMP的理论在此后6年多时间中经受了考验，获得了发展，它在药品生产和质量保证中的积极作用逐渐被各国政府所接受。1969年世界卫生组织(WHO)GMP的公布标志着GMP的理论和实践从那时候起巳经从一国走向世界。 在以后的20多年内，许多国家的政府为了维护消费者的利益和提高本国药品在国际市场的竞争力，根据药品生产和质量管理的特殊要求以及本国的国情，分别制订或修订了自己的GMP．我国于1988年3月17日公布了《药品生产质量管理规范》(此后简称《规范》)，1992年发布了修订版。 国家药品监督管理局成立以后，从强化药品生产及质量管理出发，1999年6月公布了修订后的《药品生产质量管理规范》(1998年修订)。 在长期的实践过程中，人们对药品生产及质量保证手段的认识逐步深化，GMP 的内容不断更新。如果对这类规范的各个版本作一历史的回顾，可以看出两个倾向：一是规范的标准“国际化”，即国家的规范向国际性规范的标准靠拢或由其取代；二是“规范”朝着“治本”的方向深化，验证概念的形成和发展则是GMP朝着“治本”方向深化的一项瞩目成就。 本章的目的是介绍验证的定义和概念，验证的由来，验证的范围及其意义，即它在药品生产和质量保证中的地位和作用。
第二节验证的由来 同一切事物一样，GMP的理论和实践必然遵循“形成、发展和不断完善”的规则。 世界上第一个GMP于1962年诞生在先进的工业国——美国。众所周知，验证是美国FDA对污染输液所致触目惊心的药难事件调查后采取的重要举措。要理解验证的内涵并切实做好药品生产验证工作，对验证由来的历史作一简要的回顾是十分有益的。 ——20世纪50至60年代，污染的输液曾导致过各种败血症病例的发生．——1970至1976年，爆发了一系列的败血症病例。1971年3月第一周内，美国7个州的8所医院发生丁150起败血症病例；一周后，败血症病例激增至350人；1971年3月27日止，总数达到405 个病例。污染菌为欧文氏菌(Erwimz spp) 或阴沟肠杆菌(Enter －obactercloacae)。 1972年，英国德旺波特(Devonport)医院污染的葡萄糖输液导致6起败血症死亡病例。 ——1976年据美国会计总局(General Accounting Office)的统计：1965年7月1日至1975年11月10日期间，从市场撤回LVP(Large Volume Paremteral，大容量注射剂)产品的事件超过600起，410名病人受到伤害，54人死亡；1972年至1986年的15年间，从市场撤回输液产品的事件高达700多起，其中1973年为225起。频频出现的败血症案例及民众的强烈呼声使美国政府受到了强大压力，以致FDA成立了特别工作组，对美国的输液生产厂着手进行全面的调查．考虑到输液污染的原因比较复杂，工作组除政府药品监管官员外，还特邀微生物专家及工程师参加。他们先从美国4个主要的输掖生产厂查起，之后将调查范围扩大到所有的输液厂及小容量注射剂生产厂。调查的内容涉及以下各个方面：
药品生产验证指南2023 摘要 药品生产验证是确保药品质量和安全性的关键步骤，在药品生产过程中起到重 要作用。本文档旨在提供一份全面的药品生产验证指南，帮助药品生产企业遵循最新的国际标准和规定，确保药品的质量和安全性符合相关要求。 1. 引言 药品生产验证是指通过一系列的验证试验和研究，确保药品的质量和安全性符 合要求。药品生产验证是GMP（Good Manufacturing Practice）的重要要求之一， 也是药品注册和上市许可的必要条件。 2. 药品生产验证的目的 药品生产验证的主要目的是验证药品的质量和安全性符合相关标准和规定，并 确保生产过程和控制措施的有效性。通过验证，可以验证药品生产过程中的各项参数、工艺和设备是否符合规定要求，并及时采取纠正措施，确保药品质量和安全性。 3. 药品生产验证计划 药品生产验证应制定详细的验证计划，包括验证的范围、目标、方法、时间计 划等。验证计划应根据药品的特性和风险评估确定，并应得到相关部门的批准和备案。 4. 药品生产验证的内容 药品生产验证应包括以下内容： 4.1 原材料验证 原材料验证是验证药品原材料的质量和安全性的过程。原材料验证应包括原材 料的验收、入库检验、原材料供应商的评估等环节。 4.2 生产工艺验证 生产工艺验证是验证药品生产过程中的各个步骤和参数是否符合要求的过程。 生产工艺验证应包括药品生产过程中各个步骤的验证、参数的监控和记录等。
4.3 设备验证 设备验证是验证药品生产设备是否符合相关要求的过程。设备验证应包括设备的安装验证、操作验证和性能验证等。 4.4 清洁验证 清洁验证是验证药品生产设备和生产环境的清洁程度是否符合要求的过程。清洁验证应包括清洁程序的验证、清洁方法的验证和清洁效果的验证等。 5. 药品生产验证的方法和工具 药品生产验证可以采用多种方法和工具进行，常见的方法和工具包括：•系统复核：对药品生产过程的各个环节进行复核，确保符合要求。 •检验：对药品样品进行检验，验证其质量和安全性。 •监控记录：进行生产过程的监控并记录相关数据，用于验证和分析。 •设备校验：对药品生产设备进行校验，验证其性能和操作是否符合要求。 •数据分析：对验证数据进行分析，评估验证结果的可靠性。 6. 药品生产验证的评估和审查 药品生产验证完成后，应进行评估和审查，确保验证结果的可靠性和有效性。评估和审查应由独立的部门或人员进行，并将结果记录和备案。 7. 结论 药品生产验证是确保药品质量和安全性的重要步骤，对药品生产企业来说具有重要意义。本文档提供了一份全面的药品生产验证指南，希望能为药品生产企业遵循相关要求提供帮助，确保药品的质量和安全性。药品生产企业应按照本指南的要求，制定并实施相应的药品生产验证计划，确保验证的有效性和可靠性。只有确保药品生产过程的合规性和质量，才能保证药品达到预期的疗效和安全性。