11Peti 2Peterdi J ,Morishima S ,Bell PD ,et al.Two 2photon excitation
fluorescence imaging Physiol of t he living juxtaglomerular apparatus [J ].Am J Physiol Renal ,1998,45(3):197-201.
12Harris RC ,Mc Kanna J A ,Akai Y ,et al.Cyclooxygenase 22is associ 2ated wit h t he macula densa of rat kidney and increases wit h salt re 2striction[J ].J Clin Invest ,2008,94(15):2504-2510.
13Yang T ,Singh I ,Pham H ,et al.Regulation of cyclooxygenase ex 2pression in t he kidney by dietary salt intake [J ].Am J Physiol Re 2nal ,2008,274(5):481-489.
14Wang JL ,Cheng HF ,and Harris RC.Cyclooxygenase 22inhibition
decreases renin content and lowers blood pressure in a model of reno 2
vascular hypertension[J ].Hypertension ,2007,34(1):96-101.15Cheng HF ,Harris RC.Cyclooxygenase 22Expression in Cultured
Cortical Thick Ascending Limb Henle In Response to Decreased Ex 2tracellular Ionic Content by Bot h Transcriptional and Post 2transcrip 2tional Mechanisms [J ].J Bio Chem ,2008,277(24):45638-45643.
16刘冬妍,李雪旺,李航,等.低盐诱导致密斑细胞环氧化酶2表达与
P38丝裂素激活蛋白激酶信号通路[J ].中华肾脏病杂志,2006,22(11):697-710.
(收稿日期:200928224)
糖尿病肾病的药物治疗
曾维凤1 颜晓燕2
(1.成都医学院06级药物制剂专业;2.成都医学院药学院药理教研室,成都
610083)
作者简介:曾维凤(1987-),女,成都医学院2006级药物制剂专业本科生,Email :waitingjoy @https://www.doczj.com/doc/ee4277303.html, 。△通讯作者:颜晓燕(1978-),讲师,研究方向:中药药理与毒理,Email :blackhairmarian @hot https://www.doczj.com/doc/ee4277303.html, 。
Drug treatment of diabetic nephropathy
Zeng Wei 2feng 1,Yan Xiao 2yan 2△
(1.Year 2006Udergraduate Program of Pharmaceutics ;2.Department of
Pharmacology ,Chengdu Medical College ,Chengdu 610083China )
摘 要 参阅近十年的国内外文献,从血糖功能控制,血压、血脂的控制,蛋白尿控制,抗炎治疗等方面阐述了糖尿病肾病的
治疗措施。
关键词:糖尿病肾病;药物治疗
糖尿病肾病(DN )是糖尿病引发的微血管病变。糖尿病引发全身微血管病变时,肾脏作为糖尿病常见受累器官之一,出现肾小球毛细血管基底膜增厚伴透明样物质沉积,引起毛细血管通透性增加,最终导致肾脏发生弥漫性或结节性的肾小球硬化。因此,临床中多将由糖尿病并发的肾小动脉硬化、肾小球硬化及肾盂肾炎,统称为糖尿病性肾脏病变,简称糖尿病肾病;通常所指的糖尿病肾病主要是由糖尿病微小血管病变引起的肾小球硬化。
严格控制糖尿病是治疗DN 的基础。一旦出现肾病,应该积极控制促使肾病发展的危险因素,特别是在DN 的早期,积极的药物治疗对延缓疾病的进展具有重要意义。
1 控制血糖
长期的高血糖症是糖尿病血管并发症发生的重要原因,良好的血糖控制可显著降低糖尿病肾病发生发展的危险。有报道提示Ⅰ型糖尿病患者严格控制血糖可使微白蛋白尿发生率减少39%。一旦发展至显性蛋白尿期,控制意义就小了,但仍有观察显示可使临床蛋白尿发生率降低54%[1]。可见控制血糖对延缓DN 发生的重要性。
临床常用的口服降糖药物包括五大类:①磺脲类药物:主要降糖机制为促进胰岛素的分泌。②双胍类:主要作用于胰岛
外组织,抑制肠壁对葡萄糖的吸收,抑制糖异生[2]。③
α葡萄糖苷酶抑制剂:主要通过抑制小肠上段的α糖苷酶活性,减慢寡糖和单糖的吸收。④胰岛素增敏剂:近年发现噻唑烷二酮类衍生物具有直接增加胰岛素敏感性的作用。噻唑烷二酮类的匹格列酮和罗格列酮可降低胰岛素抵抗,后者通过与过氧化物酶增生体激活受体7结合改善胰岛β细胞的功能.⑤非磺脲类胰岛素促泌剂:可使胰岛素快速释放,有效降低餐后血糖,在每次进餐前即刻口服,又称餐时血糖调节剂。该类药作用时间短,较少引起低血糖,且主要通过胃肠道排泄,伴肾功能损害者也能使用[3]。
2 控制血压
高血压可引起肾脏损害,反之,肾脏损害也会加重高血压;降压治疗对于改善肾小球滤过率很重要,要尽可能使血压降至130/80mm Hg 以下;在糖尿病早期,治疗高血压可能比控制血糖更为重要,但两者要同时进行。211 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI )糖尿病合并高血压首选血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI )进行治疗[4]。ACEI 可用于DN 的不同时期,对糖尿病患者的肾脏起保护作用。ACEI 不仅可以逆转DN 最初的肾小球高滤过状态而不依赖于血压下降,还能降低或阻止糖尿病患者的微量白蛋白尿。对于糖尿病的临床蛋白尿期,ACEI 也可以延缓其肾功能的进一步恶化,并能增强胰岛素敏感性而对脂质代谢无影响。近年来研究表明氯沙坦、缬沙坦等A T 1拮抗剂也能通过以上机制发挥肾脏保护作用[5]。
4
71四川生理科学杂志2009;31(4)
212 钙离子拮抗剂
具有降压、保护肾脏的作用,还可以减弱肾小球损害及延缓肾小球硬化的进展。由于其扩张血管使肾血流量增加,减少钠潴留,有利于糖尿病病人肾血流动力学和尿蛋白排除的改善[6]。但由于具有一定的负性肌力作用,患有重度心力衰竭的DN患者应慎用[7]。
213 利尿剂
长期较大剂量使用利尿剂可引起血糖、血脂及血尿酸增高,血钾降低。因此,对于应用利尿剂治疗糖尿病合并高血压存在争议[8]。
3 控制血脂
高脂血症是糖尿病代谢紊乱一个突出的表现。高脂血症不仅直接参与胰岛β细胞损伤的发生过程,还可以通过LDL作用于肾小球系膜细胞上的LDL受体,导致系膜细胞和足细胞的损伤,加重蛋白尿和肾小球及肾小管间质纤维化的进展。近来的一些研究表明他汀类药物还具有降血脂以外的其它保护肾脏的作用。首选他汀类降脂药不仅能有效降低高脂血症,还能通过其抗炎和免疫调节作用改善内皮细胞的功能,减轻心血管并发症;通过抑制系膜细胞增生、细胞外基质产生和纤溶酶原活性抑制物的表达来减轻肾脏病变,延缓肾小球硬化的发生[9]。
4 控制蛋白尿
蛋白尿不仅是DN的临床表现,也是促进肾功能恶化和增加心血管事件的标志,控制蛋白尿是延缓DN进展的重要措施之一。ACEI和ARB(血管紧张素I受体拮抗剂)是控制DN蛋白尿的主要药物。
天然药物也有广泛的应用。雷公藤多甙具有较强的抗炎作用,能减轻毛细血管通透性,从而改善和恢复肾小球滤过膜的负电荷屏障,使蛋白漏出量显著减少[10]。郝保吉[11]等通过实验证明人参、黄芪、山药、大黄、车前子煎汤口服,同时静滴丹参、黄芪、川芎注射剂,能改善血液粘稠度,降血糖、血脂,改善肾脏微循环,减少尿蛋白,减轻肾损害,保护肾功能。王惠芳等[12]用大黄对Ⅱ型糖尿病早期进行治疗,发现肾小球滤过率(GFR)下降,尿白蛋白/肌酐、24h尿蛋白定量均减少,认为大黄可改变早期DN患者肾脏的高滤过、高灌注状态,延缓DN的进展。银杏注射液也能降低血液粘滞度,改善微循环,对DN患者可明显减少尿蛋白排泄,保护肾功能[13]。谭正怀[14]通过实验发现,大黄蒽醌可降低链尿佐菌素(STZ)DN动物模型的尿微量白蛋白、血清肌酐水平,减少其饮水量及其尿量,减少其肾脏指数。
由于高蛋白饮食使体内含氮产物增加,增加肾小球滤过率,加重肾脏损害,因此对已发展成为DN的患者,建议低蛋白饮食[14]。低蛋白饮食对DN患者的益处主要表现在:减少尿蛋白排泄及改善蛋白质代谢;延缓肾损害进展;减轻胰岛素抵抗及改善碳水化合物代谢;改善脂肪代谢[15]。
5 抗炎治疗
近年来动物实验及临床研究显示糖尿病是一种炎性疾病,肾脏巨噬细胞浸润炎症是主要病理改变之一,其中炎症因子在DN的发生发展中起重要作用[16]。免疫抑制剂咪唑立宾可抑制非胰岛素依赖性DN大鼠模型肾脏巨噬细胞浸润,并防止肾小球硬化和间质纤维化[17]。叶酸拮抗剂甲氨喋呤(M TX)治疗糖尿病大鼠可降低蛋白尿,减少巨噬细胞浸润、肾小球系膜基质增生[18]。
另外,实验表明乙琥红霉素经口腔给药,可以减缓链脲霉素诱导糖尿病大鼠肾损伤,为DN的治疗提供一条新途径[19]。全反式维甲酸也能使DN大鼠的尿肾脏单核细胞趋化蛋白21 (MCP21)降低30%,显著降低肾内MCP21表达和巨噬细胞浸润,可能通过抗炎作用在糖尿病早期发挥肾保护作用[20]。
6 其他治疗措施
611 抗凝治疗
糖尿病患者的血管内皮细胞损伤、血小板聚集异常和血液流变学紊乱,可导致高凝倾向,促进血栓形成。DN和凝血机制异常之间起着相互促进作用,因而抗凝治疗在DN患者中显得尤为重要[21]。有报道应用大剂量的肝素,可以控制肾小球基底膜明显增厚,系膜区扩大,Ⅳ型胶原含量增加。从而提示肝素具有防止DN发生、发展的作用[22]。
612 抑制A GEs生成
晚期糖基化终末化产物(A GEs)是指蛋白质、核酸及脂质等与大分子物质的氨基在不需酶参与条件下,自发地与葡萄糖或其他还原糖的醛基或酮基反应所生成的稳定的共价加成物。目前认为A GEs的生成是参与DN发病机制的主要因素之一。
A GEs蓄积、蛋白质交联和特殊受体介导的肾脏细胞反应与DN的发生有关。氨基胍(A G)具有抑制A GE形成及阻断A GE之间的交联的作用。
613 抗氧化治疗
近年来的研究表明,高血糖可使二酰基甘油R蛋白激酶(DA G2P KC)通路活性异常增高,后者可能是导致DN的重要原因。抗氧化剂维生素E能抑制微血管细胞的活性,降低DA G2P KC通路活性,从而保护肾功能[23]。
614 中药疗法
益气养阴、祛瘀生新中药(黄芪、桑椹子、玄参、当归、丹参、玉米须、川芎等)能明显改善患者的症状和体征,有效降低24h 尿蛋白量,改善肾功能不全代偿期与失代偿期的肾功能指标,使肾功能不全衰竭期与尿毒症期的肾功能指标趋于稳定;降低患者血脂、空腹血糖水平,改善血液流变学相关指标。提示益气养阴、祛瘀生新中药可能通过降低血脂,改善血液流变学指标,减少尿蛋白排泄,降低血IL21、ET21等肾小球硬化相关因子来对DN进行治疗[24]。
参考文献
1 施雪枫.糖尿病肾病的药物治疗[J].中华全科医师杂志,2004,3
(1):12.
2 金文敏,尹萍.糖尿病肾病的药物治疗现状[J].天津药学,2005, 17(5):53-56.
3 程立新,何东华.糖尿病肾病的诊治现况[J].医师进修杂志,2004, 27(2):46.
4 朱明贞.糖尿病肾病治疗方法研究[J].中外健康文摘?临床医师, 2008,5(5):102-103.
5 Rain A.Add2on angiotension receptor blockade wit h maximized ACE inhibition[J].K idney Int,2001,59(2):282.
6 刘妍,金桂玉.依那普利与苯磺酸氨氯地平治疗36例糖尿病肾病伴高血压的临床观察[J].贵州医药,2008,32(9):827.
7 张金声,许冬梅.糖尿病肾病的药物治疗[J].中国乡村医药杂志, 2002,9(8):8-9.
571
四川生理科学杂志2009;31(4)
8 吴疆.糖尿病合并高血压的降压治疗[J ].地方病通报,2007,22
(1):83-84.9 刘志红.糖尿病肾病的治疗[J ].中国实用内科杂志,2006,26(5):
322-323.
10许建国.雷公藤多甙治疗肾功能不全患者蛋白尿疗效观察[J ].中国现代医药杂志,2007,9(3):12.11郝保吉,任双玲.中药联合治疗糖尿病肾病的疗效观察[J ].内蒙古中医药,2008,(9):17-18.12王惠芳,马骏,陈国庆,等.大黄对早期糖尿病肾病患者肾脏血流动力学的影响[J ].铁道医学,2001,29(5):320-321.13叶志东,虞静虹,郭行瑞,等.银杏注射液治疗早期糖尿病肾病的临床观察[J ].国际医药卫生导报,2007,13(10):79-81.14谭正怀.大黄防治糖尿病肾病的物质基础及作用机理研究[D ].成
都中医药大学.成都,2003,1-118.
15苏宏业,王乃尊.糖尿病肾病治疗研究[J ].医学综述,2008,14
(9):1376-1378.
16谢鹂.糖尿病肾病治疗的新认识[J ].国际移植与血液净化杂志,
2007,5(3):4-7.17孙致连.炎症因子与糖尿病肾病关系的研究进展[J ].国际病理科
学与临床杂志,2008,28(4):366-369.
18K ikuchi Y ,Imakiire T ,YamadaM ,et al.Mizoribine reduces renal in 2jury and macrophage infiltration in non 2insulin 2dependent diabetic rat s[J ].Nephrol Dial Transp 2lant ,2005,20(8):1573-1581.19Y ozai K ,Shikata K ,SasakiM ,et al.Met hotrexate Prevent s Ren 2alInjury in Experimental Diabetic Rat s via Anti 2Inflammatory Ac 2tions[J ].J Am Soc Nephrol ,2005,16(11):3326-3338.
20谷立杰.糖尿病肾病药物治疗研究进展[J ].国际泌尿系统杂志,
2006,26(5):696-700.21秦岭.糖尿病肾病治疗新进展[J ].国外医学2老年医学分册,2006,
27(1):16-19.22付平,谢席胜.糖尿病肾病早期诊断和治疗[J ].中国实用内科杂志,2008,28(5):414-416.23庞德友.糖尿病肾病治疗的近况[J ].基层医学论坛,2007,11(4)
A 版:352-353.
24谢桂权,王倩,冯天保,等.益气养阴、祛瘀生新疗法治疗临床期糖
尿病肾病的疗效观察及机理探讨[J ].广州中医药大学学报,2006,
23(4):285-289.
(收稿日期:200929217)
基因治疗研究进展
罗丹云
(安顺职业技术学院,贵州安顺 561000)
Progress in research on gene therapy
L uo Dan 2yun
(Anshun vocational and technical college ,Guizhou Anshun 561000)
摘 要 基因治疗一种很有发展前途的高新技术。基因治疗有望成为治疗遗传病、肿瘤、心血管病、病毒感染及其它难治性疾病的有效手段,本文通过国内外相关文献的分析,从基因治疗(基因治疗的现状、肿瘤的基因治疗)、基因预防、基因治疗技术、基
因治疗存在的问题和未来发展等进行综述。
关键词:基因治疗;基因预防;基因治疗技术;现状;问题和未来发展
作者简介:罗丹云(1958-),女,副教授主要从事药理学以及中药有效成分等研究,Email :ldy580225@https://www.doczj.com/doc/ee4277303.html, 。
人类的疾病是由于其本身的基因的核苷酸发生变化有关。近年来,基因治疗作为一种安全的、新的疾病治疗手段,在一定程度上取得了重大进展。
1 基因治疗
基因治疗(G enethrapy )是向靶细胞引入正常有功能的基
因,以纠正或补偿致病基因所产生的缺陷,从而达到治疗疾病的目的,通常包括基因置换、基因修正、基因修饰、基因失活等。简而言之,基因治疗是指通过基因水平的操纵而达到治疗或预防疾病的疗法。
111 基因治疗的现状
生物医学的深入研究表明,人类的各种疾病都直接或间接与基因有关[1]。因此,可认为人类的一切疾病都是“基因病”。故人类疾病可分为三大类。一类是单基因病。这类疾病只需一个基因缺陷即可发生,如腺苷脱氨基酶(ADA )缺陷症。二是
多基因病。此类疾病的病因大多比较复杂,不但涉及各个基因,往往还与环境因素(包括自然环境、社会环境、生活方式等)有关。基因缺陷和疾病表型都具有明显的多样性。Ⅰ型糖尿病、肿瘤、心血管疾病等皆属此类。三是获得性基因病。此乃病原微生物入侵所致,如艾滋病、乙型肝炎等。因此,理论上,人类所有的疾病都可采用基因治疗。
112 肿瘤的基因治疗
目前治疗癌症的基因疗法种类颇多,主要集中在免疫基因治疗、药物敏感性基因治疗、肿瘤抑制基因治疗治疗三个方面。11211 免疫基因治疗
常用方法有:①细胞因子基因治疗:将某些细胞因子基因如IL 22、IL 24、IL 26、B721,GM 2CSF 等转染肿瘤细胞后,增强机体对肿瘤细胞的免疫反应。②肿瘤抗原基因免疫治疗:将某些肿瘤抗原基因如M HC 基因等转染肿瘤细胞,增强肿瘤细胞免疫原性。②反义基因治疗:应用反义核酸在转录和翻译水平,通过碱基互补原则封闭某些异常基因的表达,反义核酸被称为信息药物[3]。④用抗体抑制癌基因的产物杀灭肿瘤细胞。
另外,端粒酶在形成过程中依赖一种染色体端粒分泌出的
6
71四川生理科学杂志2009;31(4)