《发育医学电子杂志》 2019年1月第7卷第1期 J Development Med，Jan 2019，V ol.7，No.1·75·棕色脂肪组织在肥胖与代谢综合征发生
发展中的作用及其机制研究
杨帆 李晓南（南京医科大学附属儿童医院 儿童保健科，江苏 南京
210008）
·综述·
脂肪组织是一种复杂的器官，拥有多种生理功能。脂肪组织主要有两种类型：一种是白色脂肪组织（white adipose tissue，W A T），又分为皮下和内脏脂肪，主要用于能量储存；另一种是棕色脂肪组织（brown adipose tissue，BA T），主要用于产热，是一种特殊类型的脂肪组织，在寒冷的时候能够通过“非颤抖性产热”维持体温［1］。BA T在胎儿时期形成，出生时已经成熟，人类新生儿时期BA T主要储存在纵隔大血管周围、肾周围和肩胛间区。既往认为，随着年龄增长，人体内BA T的含量会逐渐减少，至成年时消失［2］。近年使用18F-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描发现成年人仍留存有活性的BA T［3-4］。进一步研究发现，BA T除了产热功能外，同时具备内分泌功能，可通过自分泌、旁分泌和内分泌的方式调节机体代谢，影响肥胖与代谢综合征的发生发展［5］。目前，肥胖及其代谢综合征已成为21世纪最关注的公共卫生问题之一，随着生活水平的提高、生活方式的改变，儿童期肥胖率更是呈逐年上升的趋势。因此，以BA T为靶标，研究其内分泌作用及其调控机制，有可能为肥胖及其代谢紊乱的诊断和干预提供新的思路。本研究围绕近年国际上对BA T功能的研究进展综述如下。
1 BAT的结构特征
BAT在形态、标志性因子和细胞来源等方面
与WAT有明显区别，BAT的分化与生肌因子5（myogenic factor 5，Myf5）密切相关，Myf5阳性的祖细胞可诱导分化为中央生皮肌节，进而分化为肩胛间经典的棕色脂肪细胞（brown adipocyte，BAC）和骨骼肌细胞。BAC含有大量线粒体和小脂滴，其线粒体内膜上特异性地存在解耦联蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1），可将内膜间隙的大量质子转入线粒体基质，通过氧化磷酸化作用解耦联释放能量［2］。虽然BAT对婴幼儿的重要性早已明确［6］，但其在成人体内是否存在以及其功能如何，近期才得到重视［7］。
WAT是能量储存场所，BAT则是能量释放的场所，两者作用截然相反，但在某些特殊的WAT位点，存在着一类可被诱导成多房形态、UCP1阳性的细胞，称为米色脂肪细胞［8］。值得注意的是，在消瘦儿童的皮下、肾周、内脏脂肪组织中也存在米色脂肪细胞［9］，并在动物模型中证实米色脂肪细胞也可改善机体能量和糖代谢［10-12］。寒冷刺激及激素、药物等可诱导米色脂肪细胞表达UCP1蛋白，具有依赖UCP1的产热能力［13-16］。因此米色脂肪细胞又称为棕色样变的白色脂肪细胞。
2 BAT的产热作用
BAT产热功能的激活主要是冷刺激、食物等激活交感神经系统，触发儿茶酚胺和甲状腺素的
DOI：10.3969/j.issn.2095-5340.2019.01.017
基金项目：国家自然科学基金面上项目（81773421）通讯作者：李晓南（Email：xiaonan6189@https://www.doczj.com/doc/e39600032.html,）
肥胖症与脂质代谢 ［摘要］肥胖是一种常见疾病，是体内脂肪过多的表现，与脂质代谢紊乱密切相关，二者互为 因果。其脂质代谢紊乱表现为摄食过多使脂肪合成的原料增加，棕色脂肪含量减少使能量消耗减 少素和降脂激素调节失常使脂肪合成增加、降解减少。同时也可由于脂肪动员增加使血中游离脂 肪酸、甘油三酯增加，极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白清除减少。高胰岛素血症和胰岛素抵抗既是 肥胖的结果，也是肥胖患者脂质代谢紊乱的主要原因，其它如瘦素等也起重要作用。 ［关键词］肥胖症；脂质代谢 Obesity and lipid metabolism Chenyu (student number: 1425800107 grade 2014 class two professional: anesthesia) 【Abstract】Obesity is a common disease, it is too much body fat, and the disorder of lipid metabolism are closely related, the two interact as both cause and effect. The disorder of lipid metabolism showed that the raw material of fat synthesis increased, the brown fat content decreased, and the energy consumption reduced and the lipid metabolism increased. At the same time, it also can increase the free fatty acid, triglyceride, very low density lipoprotein and low density lipoprotein in the blood. The high level of insulin resistance and insulin resistance are not only the result of obesity, but also the main reason for the disorder of lipid metabolism in obese patients. 【Keywords word】lipid ；metabolism 肥胖是体内脂肪过多的状态，是一种多因素的慢性代谢性疾病，按 WHO标准体重指数（BMI ）>30kg/m2者为肥胖，按照WHO 西太平洋地区肥胖工作组对亚洲人的肥胖定义BMI>25kg/m2为肥胖。各国肥胖发病率差异较大，以西方发达国家的肥胖患病率最高，美国等肥胖患病率高达 20%以上，60% 的国民超重。肥胖症主要表现为体内脂肪含量过多，脂肪细胞的数量增多、体脂的分布失调以及局部脂肪沉积，同时多数肥胖患者存在严重的脂代谢紊乱，常与型糖尿病、冠心病、高血压等合并存在，并成为其重要的致病原因，称为代谢综合征［1］。脂肪组织是一种特殊的结缔组织，含大量的脂肪细胞，按细胞的颜色和结构分为白色脂肪细胞和棕色脂肪细胞。白色脂肪的功能主要是储存脂肪，棕色脂肪的功能主要是产热。与正常人和消瘦患者相比，肥胖患者白色脂肪较多而棕色脂肪较少，肥胖者由于棕色脂肪组织量少，致使产热这一有效的调节方式失灵，所以引起能量过度蓄积，进而转化为脂肪积聚起来。脂肪是体内储存能量的主要物质，在代谢中通过氧化而释放能量。脂肪组织内的大部分脂肪不断进行代谢更新，包括三酰甘油和葡萄糖的摄取、三织，含大量的脂肪细胞，按细胞的颜色和结构分为白色脂肪细胞和棕色脂肪细胞。白色脂肪的功能主要是储存脂肪，
代谢综合征，是指人体的蛋白质、脂肪、碳水化合物等物质发生代谢紊乱，在临床上出现一系列综合征，即称代谢综合征。例如糖代谢紊乱时就出现糖耐量低减，导致糖尿病;脂肪代谢障碍时出现高脂备症，脂肪肝。肥胖症、高血粘稠度等，蛋白质代谢障碍，出现高尿酸血症(痛风)等。并可由以上三大代谢障碍而出现许多并发症，如高血压，动脉硬化，冠心病，脑中风等。也可概括为“八高症”：即高血糖，高血脂，高血压，高血粘稠度，高尿酸血症，高脂肪肝，高胰岛素血症(因为胰岛素抵抗，致胰岛素过度分泌，引起的继发性高胰岛素血症)，高体重(肥胖症)。 症状体征 1、腹部肥胖或超重; 2、致动脉粥样硬化血脂异常[高甘油三酯(TG)血症及胆固醇(HDL-C)]低下; 3、高血压; 4、胰岛素抗性及/或葡萄糖耐量异常; 5、有些标准中还包括微量白蛋白尿、高尿酸血症及促炎症状态(C-反应蛋白CRP)增高及促血栓状态(增高和纤溶酶原抑制物—1，PAI-1)增高。 这些成分聚集出现在同一个体中，使患的风险大为增加。 治疗方法 由于代谢综合征中的每一种成分都是心血管病的危险因素，它们的联合作用更强，所以有人将代谢综合征称为“死亡四重奏”(中心性肥胖、高血糖、和高血压)，因此代谢综合征是对一组高度相关疾病的概括
性和经济的诊断与治疗的整体概念，要求进行生活方式的干预(如减轻体重、增加体育锻炼和精神协调)，降血糖、调脂和抗高血压治疗都同等重要。 所有的治疗都应围绕降低各种危险因素。包括有效减轻体重;减轻;良好控制血糖;改善脂代谢紊乱，控制血压等。 1. 减轻体重 任何肥胖伴糖尿病的患者均需减肥。主要通过饮食和生活方式的改变及必要的药物。研究表明，要使肥胖者体重长期降至正常的可能性较小。减肥的目标是至少使体重持久降低5%～15%。 ● 饮食调节：控制总热卡量，减低脂肪摄入。对于25≤BMI≤30mg/m2者，给予每日1200kcal(5021千焦)低热量饮食，使体重控制在合适范围。 ● 运动锻炼：提倡每日进行轻至中等强度体力活动30分钟，如骑自行车、擦地板、散步、跳舞等。 ● 减肥药物：如(sibutramine)，可抑制和再摄取，减少摄食，减轻体重。常规用药量是每日5～15mg。(orlistat)，可通过抑制胃肠道胰，减少脂肪的吸收，每次120mg，每日3次。 2. 减轻胰岛素抵抗 在减肥和运动外，和过氧化物酶增殖物激活受体γ(PPARγ)激动剂即噻唑烷二酮类物(TZDS)都是临床常用的增加胰岛素敏感性的药物，但是两者治疗代谢综合征的作有机制存在很大差异： (1)作有机制不同：TZDS对代谢综合征的作用部位是脂肪组织，它通过逆转肥胖体内游离脂肪含量下降近50%。二甲双胍主要作用于肝脏和肌肉。二甲双胍可以显减少肝脏葡萄糖的输出和糖异生。 (2)对体重的影响有很大差别：荟萃分析显示，TZD使用后体重增加4%～6%，而二甲双胍却使体重明显下降。而且二甲双胍引起的体重减轻更大程度上是的减少。有研究显示，二甲双胍治疗后，总体脂减少约9%，皮下脂肪减少7%，而内脏脂肪减少高达15%。 对新发糖尿病和心血管事件的预防作用也不同：大型临床研究的资料证实，二甲双胍干预治疗可以预防新发糖尿病(DPP研究)和心血管事件(UKPDS研究)的发生，而TZDS目前缺乏临床研究结果以证实其具有相似的作用。 3. 改善血脂紊乱 调脂治疗在代谢综合症中的作用也很重要，常见药物有贝特类和他汀类(HMG-CoA还原酶抑制剂) ● 贝特类：降低TG，同时轻至中度降低TC及LDL-C，升高HDL-C。常用药物有：、苯扎贝特、吉非罗齐。 ● 他汀类：降低胆固醇作用较强，轻度降低TG及增加HDL-C作用。常用药物有：阿妥伐他汀、洛伐他汀、、普伐他汀和氟伐他汀等。 4. 降低血压 (1)根据美国第七届高血压预防、监测、评估和治疗的全民委员会的报告(JNC7)，对于收缩压 ≥140mmHg/≥90mmHg的患者必须接受治疗。 (2)如果患者合并糖尿病，当收缩压≥130mmHg/舒张压≥80mmHg时必须开始降压治疗。
2020年自噬在白色脂肪棕色化的作用：潜在的心血管保护靶点 摘要 近年来，白色脂肪棕色化成为肥胖及相关代谢疾病的潜在治疗靶点，但其具体机制尚未完全明确。研究发现抑制自噬可促进脂肪组织棕色化，改善肥胖及相关代谢性疾病。因此，本文综述了自噬在白色脂肪棕色化的作用，白色脂肪棕色化在机体代谢及心血管保护中的影响。 尽管心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)的治疗手段不断改进，但其仍然是全球疾病发病率和死亡率的主要影响因素[1]。前期研究发现，肥胖与CVD密切相关[2]。同时，脂肪过度积累被认为是肥胖及其相关代谢疾病的主要危险因素。机体除了白色脂肪和棕色脂肪以外，还存在第3种脂肪组织，即米色脂肪，它分布于白色脂肪分布的区域，但是具有类似棕色脂肪的特性[3]。近期研究发现，在环境因素(如低温)及药物的作用下，白色脂肪组织中可募集米色脂肪细胞，这一过程称为白色脂肪棕色化(或米色化)[4]。白色脂肪棕色化具有调节机体代谢和保护心血管的作用[5]，这为CVD的危险因素——肥胖、糖尿病等代谢性疾病的治疗提供了新的思路。然而，其具体机制仍然不清。自噬是一种高度保守的分解代谢过程，与蛋白质受损、脂肪聚集以及线粒体受损有关。众所周知，肥胖与白色脂肪组织肥大、增生以及棕色脂肪组织萎缩以及发育不全有关，这是脂质代谢紊乱、游离脂肪酸过度释放以及线粒体功能失衡的重要原因[6]。另外，研究发现，在肥胖和糖尿病患者的白色脂肪组织中可观察到自噬过
度激活现象；进一步通过敲除小鼠自噬相关基因来抑制自噬，发现小鼠的肥胖得到改善[6]。因此，通过白色脂肪细胞棕色化将储能的白色脂肪细胞转变成产热的米色脂肪细胞是防治肥胖症的潜在策略之一，而白色脂肪细胞棕色化过程需要自噬的调控；但是，其具体机制尚未完全明确。本文综述了自噬在白色脂肪棕色化的作用，白色脂肪棕色化在机体代谢及心血管保护中的影响，从而为心血管保护提供潜在靶点。 1 脂肪组织分类及特点 脂肪组织根据体内分布、细胞形态、结构以及生物学功能不同，可分为白色脂肪，棕色脂肪以及米色脂肪3类[7]。 1.1 白色脂肪 白色脂肪细胞是一种单房性大脂滴的脂肪细胞，含有少量线粒体[8]。人体内的白色脂肪主要分布于皮下和腹膜后、肠系膜、心外膜、生殖腺等内脏器官周围。其主要功能是将多余的能量以三酰甘油的形式贮存起来，当机体能量缺乏时，将其分解用于能量的产生。另外，研究发现白色脂肪细胞还具有内分泌功能，可分泌瘦素、肿瘤坏死因子、脂联素等脂肪因子，参与调节胰岛素敏感性和机体代谢[7]。 1.2 棕色脂肪 棕色脂肪细胞是一种多房性小脂滴的脂肪细胞，含有大量线粒体[7]，主要分布于肩胛间、腋窝下、肾周及脊柱旁。前期研究表明，不仅婴幼儿体内存在棕色脂肪，成人体内也存在少量棕色脂肪[8]。棕色脂肪的主要功能是通过非战栗性产热，调节体温。因为棕色脂肪细胞富含解偶联蛋白1(uncoupling protein 1，UCP1)，UCP1可消除跨线粒体内膜的质子浓
2 BAT产热机制——去甲肾上腺素（NE）控制产热 哺乳类动物BAT活动的最终目的是产生热量。BAT主要作用是调节机体温度,参与能量的消耗,因而与保持机体重量也有关。 2．1 去甲肾上腺素对BAT的快速作用——控制产热 去甲肾上腺素是交感神经的主要递质，冷暴露条件下，交感神经末梢释放NE激活组织，是产热增加的生理基础(HimmsH agen，1990；Baumuratov等，2003；Baumuratov等，2005)。寒冷刺激, 脂肪细胞周围交感神经末梢释放的去甲肾上腺素，通过作用于棕色脂肪细胞上的受体，使细胞内cAMP浓度发生改变，最终影响甘油三酯分解为甘油和脂肪酸。 机体中的肾上腺素能受体（AR）有α、β两种，其中β分为β1、β2、β3，β1在成熟的棕色脂肪组织中表达；β2在棕色脂肪组织中没有表达；β3在棕色脂肪组织和白色脂肪组织中都有表达。每种受体的作用方式和机理不同。 NE信号主要通过β3肾上腺素能受体控制产热 (HimmsHagen等，1990；Smith等，2004；Oana等，2006)，NE通过作用于棕色脂肪细胞上的β3肾上腺素能受体，与Gｓ蛋白偶联活化腺苷酸环化酶（AC），使细胞内cAMP浓度增加，从而激活cAMP依赖的PKA，后者使敏感脂酶磷酸化，最终使促进脂滴中贮存的甘油三酯分解为甘油和脂肪酸（见图1）；PK A 使cAMP反应元件结合蛋白（CREB）磷酸化,成为有活性的形式，有活性的CREB能直接诱导PPAR激活UCP1和PG C-1α的表达。这种生热主要是通过脂解作用激活了UCP1，是大多数哺乳动物的主要生热方式。但是对于像猪这样的BAT 中缺乏β3肾上腺素能受体的动物的产热方式则主要是通过β1肾上腺素能受体的作用(Atgie等，1996；Himms-Hagen 等，1995)。NE刺激BAT，β1肾上腺素能受体表达增加，使交感神经紧张，从而产热。α2肾上腺素能受体抑制产热(Mc Mahon等，1982)，NE通过作用于棕色脂肪细胞上的α2肾上腺素能受体，与Gi蛋白偶联，抑制腺苷酸环化酶（AC），使细胞内cAMP浓度降低，抑制产热（见图1）。α1肾上腺素能受体作用方式：NE刺激或冷暴露，α1肾上腺素能受体增加,使线粒体内Ca2+浓度增加,增加产热，这种产热可能还是与cAMP有关(Zhao，1997；Baumuratov等，2005)。Ca2+在此扮演着第三信使的作用，类似于cAMP(Baumuratov等，2005)。 2.2 去甲肾上腺素对BAT的慢性作用 去甲肾上腺素对BAT的慢性作用主要是引起棕色脂肪细胞的增殖和分化。 2.2.1 细胞增殖 1964年Camerond等就发现动物在寒冷环境中BAT分裂指数增加，10 d左右细胞内DNA含量可增加3～4倍。给小鼠和大鼠注射NA(核酸)也可产生类似的变化（Rehnmark等，1989；Geloen等，1990）。为了进一步研究这个过程，Bronnik ov等（1992）用原代培养的棕色脂肪细胞进行研究。细胞在含有小牛血清的培养基中可自然分裂,通常在6 d左右就可达到融合。在细胞融合前的增殖阶段，NA可明显增加DNA合成。在无小牛血清环境下，培养细胞不出现自然分裂，此时N A也能明显刺激DNA合成。这表明NA确实具有促进棕色脂肪细胞增殖的作用。一些能促进细胞内cAMP浓度增高的物质都可通过与NA类似的方式增加DNA合成。因此可以说cAMP是非成熟细胞增殖的信使。 2.2.2 细胞分化 在生理性诱导的募集反应中,也出现细胞分化程度的增高,表现在线粒体生成增多和UCP基因表达增加,这些变化可增加组织的产热能力。细胞分化的调节也可用培养细胞来研究。NA可增加UCP mRNA的表达和细胞内UCP的含量,这种刺激反应在细胞融合期最为明显(Rehnmark等，1990)。利用能增高细胞内cAMP浓度的物质（如forskolin或cAMP的类似物）也能引起相同的反应，很明显NA引起基因表达主要是由β-AR介导。因此在成熟棕色脂肪细胞，NA通过激活β3-AR和cA MP增高诱导基因的表达，cAMP也是棕色脂肪细胞分化的信使。cAMP引起非成熟细胞DNA的合成，在成熟细胞中则引起UCP的表达。 棕色脂肪组织 - BAT与解偶联蛋白 3 BAT与解偶联蛋白 线粒体内膜的解偶联蛋白(UCP)是决定BAT功能的关键因素(Heaton等，1978)。UCP是参与能量代谢的重要蛋白质。解偶联蛋白是一种在棕色脂肪组织特异表达的线粒体内膜蛋白质，分子量为32 kDa。UCP的作用是作为脂肪酸阴离子转运载体。
·综述· 白色脂肪棕色化的影响因素及临床意义 1 唐海灵，2鲁晓岚，3沈生荣（1西安市中心医院消化科，西安 710004；2复旦大学附属浦东医院消化科，上海 201399；3浙江大学生物系统工程与食品科学学院，杭州 310058） 基金项目：上海市浦东新区卫生系统重点学科建设（PWZX2017-27）通讯作者：鲁晓岚，电子邮箱：xiaolan_lu@https://www.doczj.com/doc/e39600032.html, 摘要： 脂肪组织是人体非常重要的能量储存组织。哺乳动物体内一般存在三种类型脂肪组织: 白色脂肪组织、经典棕色脂肪组织、诱导性棕色脂肪组织或米色脂肪组织。白色脂肪组织的主要功能是以甘油三酯的形式贮存能量及内分泌功能；经典棕色脂肪组织和诱导性棕色脂肪组织的主要功能则是产热及保持机体能量平衡。寒冷的环境、运动等因素均可刺激白色脂肪棕色化，而PRDM16、PPARγ和PGC-1α是与该过程相关的三个核心转录因子。白色脂肪棕色化是一个复杂的、由多种因素参与的调控过程。研究显示，棕色脂肪的活化和白色脂肪棕色化，一方面有利于肥胖、糖尿病、脂肪肝等疾病的治疗，但另一方面有可能促进恶性肿瘤患者的病情进展。可见，不同类型脂肪组织在健康人体内始终是保持在一个动态平衡状态。如何在各种类型脂肪组织早期代谢失衡阶段，通过关键靶点干预治疗将是未来研究的一个新思路。 关键词：白色脂肪棕色化；米色脂肪；疾病；代谢失衡 Impact factors and clinical significance of the browning of white adipose tissue 1 TANG Hai-ling, 2LU Xiao-lan, 3SHEN Sheng-rong 1 Department of Gastroenterology, Xi’an Central Hospital, Xi’an 710003, Shanxi, China; 2Department of Gastroenterology, Fudan University Pudong Medical Center, Shanghai 201399, China; 3College of Biosystems Engineering and Food Science, Zhejiang University, Hangzhou 310058, Zhejiang, China Abstract: The adipose tissue is an extreme important tissue for energy storage. There are three types of adipose tissue in mammals: white fat tissue, classic brown adipose tissue, and inducible brown adipose tissue, or beige adipose tissue. The main function of white fat tissue is to store energy in the form of triglyceride and maintain the endocrine function. The main function of classic brown adipose tissue and inducible brown adipose tissue is to generate heat and maintain the energy balance of the body. Cold environment and exercise can stimulate the browning of white adipose tissue, and PRDM16, PPARγ and PGC-1α are the three core transcription factors related to this process. The browning of white adipose tissue is a complex process involving many factors. Previous studies showed that the browning of white adipose tissue is beneficial to the treatment of obesity, diabetes, fatty liver, and other diseases, on the other hand, it can promote the progress of the patients with malignant tumor. Also, it can be seen that different types of adipose tissue always maintain a dynamic balance in healthy human body. How to intervene in various types of adipose tissue at the early stage of metabolic imbalance, through key targets, will be a new idea for the further researches . Key words: The browning of white adipose tissue; Beige adipose tissue; Disease; Metabolic imbalance DOI：10.16689/https://www.doczj.com/doc/e39600032.html,11-9349/r.2019.01.026 棕色脂肪组织（brown adipose tissue ，BA T ）是人体主要的能量储存组织，与骨骼肌一样，也是人体利用产热维持体温和能量平衡的重要组织，它们有共同的祖细胞。运动诱导多种肌肉因子表达，通过旁分泌/内分泌作用于脂肪组织促进其棕色化。最新研究显示，棕色脂肪的活化和白色脂肪棕色化对能量代谢有重要影响，可能会是未来代谢性疾病治疗的一个靶标。 目前研究认为哺乳动物体内一般存在三种类型脂肪组织，分别是白色脂肪组织（white adipose tissue ，W A T ）、经典棕色脂肪组织（classic brown adipose tissue ，cBA T ）、诱导性棕色脂肪组织（in-ducible brown adipose tissue ，iBA T ）或米色脂肪组 织（beige adipose tissue ）。传统观念认为，人类的棕色脂肪随着年龄的增长逐渐减少，成年人体内棕色脂肪的含量极低[1]。而2009 年有多项研究显示，在成人颈部背侧脊骨区域、锁骨上方以及主动脉周围等部位存在棕色脂肪组织[2-4]。尽管含量很少，但其具有潜在的快速产生大量热量的能力，也影响着糖脂和能量代谢的平衡。另有研究发现，与小鼠体内经典棕色脂肪及米色脂肪相比，人体内的棕色脂肪更类似于小鼠的诱导性棕色脂肪细胞，而不是经典棕色脂肪细胞[5]。 米色脂肪，即白色脂肪细胞中一小簇棕色化样的脂肪细胞，可能具有促进能量代谢的作用。以下将主要针对诱导性棕色脂肪（米色脂肪）组织的影响因素及其对于诸多慢性疾病的临床意义做一综述。1 脂肪的分类及功能 1.1 白色脂肪组织 W A T 富含有白色脂肪细胞、血管 ·144· 肿瘤代谢与营养电子杂志 2019年3月9日?第6卷第1期 Electron?J?Metab?Nutr?Cancer，Mar.?9，2019，Vol.?6，No.?1
《发育医学电子杂志》 2019年1月第7卷第1期 J Development Med，Jan 2019，V ol.7，No.1·75·棕色脂肪组织在肥胖与代谢综合征发生 发展中的作用及其机制研究 杨帆 李晓南（南京医科大学附属儿童医院 儿童保健科，江苏 南京 210008） ·综述· 脂肪组织是一种复杂的器官，拥有多种生理功能。脂肪组织主要有两种类型：一种是白色脂肪组织（white adipose tissue，W A T），又分为皮下和内脏脂肪，主要用于能量储存；另一种是棕色脂肪组织（brown adipose tissue，BA T），主要用于产热，是一种特殊类型的脂肪组织，在寒冷的时候能够通过“非颤抖性产热”维持体温［1］。BA T在胎儿时期形成，出生时已经成熟，人类新生儿时期BA T主要储存在纵隔大血管周围、肾周围和肩胛间区。既往认为，随着年龄增长，人体内BA T的含量会逐渐减少，至成年时消失［2］。近年使用18F-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描发现成年人仍留存有活性的BA T［3-4］。进一步研究发现，BA T除了产热功能外，同时具备内分泌功能，可通过自分泌、旁分泌和内分泌的方式调节机体代谢，影响肥胖与代谢综合征的发生发展［5］。目前，肥胖及其代谢综合征已成为21世纪最关注的公共卫生问题之一，随着生活水平的提高、生活方式的改变，儿童期肥胖率更是呈逐年上升的趋势。因此，以BA T为靶标，研究其内分泌作用及其调控机制，有可能为肥胖及其代谢紊乱的诊断和干预提供新的思路。本研究围绕近年国际上对BA T功能的研究进展综述如下。 1 BAT的结构特征 BAT在形态、标志性因子和细胞来源等方面 与WAT有明显区别，BAT的分化与生肌因子5（myogenic factor 5，Myf5）密切相关，Myf5阳性的祖细胞可诱导分化为中央生皮肌节，进而分化为肩胛间经典的棕色脂肪细胞（brown adipocyte，BAC）和骨骼肌细胞。BAC含有大量线粒体和小脂滴，其线粒体内膜上特异性地存在解耦联蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1），可将内膜间隙的大量质子转入线粒体基质，通过氧化磷酸化作用解耦联释放能量［2］。虽然BAT对婴幼儿的重要性早已明确［6］，但其在成人体内是否存在以及其功能如何，近期才得到重视［7］。 WAT是能量储存场所，BAT则是能量释放的场所，两者作用截然相反，但在某些特殊的WAT位点，存在着一类可被诱导成多房形态、UCP1阳性的细胞，称为米色脂肪细胞［8］。值得注意的是，在消瘦儿童的皮下、肾周、内脏脂肪组织中也存在米色脂肪细胞［9］，并在动物模型中证实米色脂肪细胞也可改善机体能量和糖代谢［10-12］。寒冷刺激及激素、药物等可诱导米色脂肪细胞表达UCP1蛋白，具有依赖UCP1的产热能力［13-16］。因此米色脂肪细胞又称为棕色样变的白色脂肪细胞。 2 BAT的产热作用 BAT产热功能的激活主要是冷刺激、食物等激活交感神经系统，触发儿茶酚胺和甲状腺素的 DOI：10.3969/j.issn.2095-5340.2019.01.017 基金项目：国家自然科学基金面上项目（81773421）通讯作者：李晓南（Email：xiaonan6189@https://www.doczj.com/doc/e39600032.html,）
?专题辅导? 肥胖诊治的现代概念 肥胖与代谢综合征 顾维正1,官莉莉2 (11浙江大学医学院附属第一医院,浙江杭州310003;21绍兴市人民医院,浙江绍兴312000)中图分类号:R589.2 文献标识码:C 文章编号:1002-0764(2004)08A-0001-03 肥胖是指机体内脂肪的过度蓄积,脂肪组织绝对量增多或其比例增高。根据病因可分成原发性(单纯性)肥胖和继发性肥胖两大类,以前者多见、常见,占肥胖的绝大多数。世界卫生组织(WH O)认为肥胖是一种慢性非传染性流行性疾病,应称为肥胖症。随着我国经济的快速发展,人民生活水平的提高,近年来我国肥胖症的发病率呈逐年上升倾向,患病率已达514%,且呈年轻化趋势,全国肥胖者已超过7000万,肥胖者中将有50%会发展为糖尿病, 17%会患高血压,某些肿瘤、胆道疾病、胰腺疾病等患病危险性也显著增加,肥胖已成为21世纪严重的社会问题。 1 肥胖是现代生活方式综合征 现代生活方式综合征是在近代社会—心理—生物医学模式基础上产生的一种概念,是指由于摄食含过多热量(卡路里)的食物,而又没有消耗足够热卡的能量,加之食物组成不当,摄入过多的饱和脂肪、高糖、食盐、酒精,以及不良生活习惯、精神过度紧张、生活长期不规则等导致的一系列临床情况或多种疾病表现,其包括体重超重、肥胖、高血糖(糖耐量低下或糖尿病)、高血压、高血脂(脂代谢紊乱)、动脉粥样硬化、癌瘤、骨质疏松症、忧郁症、性功能低下等现今严重危害人群身心健康、生活质量和预期寿命的慢性非传染性流行性疾病。 2 肥胖的病因 肥胖是由遗传因素、生理状况、心理状态和社会、自然环境等多方面条件相互影响,协同作用所诱发的。 211 节俭基因说 在生存竞争和食物馈乏的百万年自然选择条件下,能从食物吸收、储存和利用更多热卡的人类机体得到优先保存和发展,这类遗传基因统称“节俭基因”,但当社会发展到现代,食物丰富,这种与生俱来的“优势”反而带来了健康问题,久食甘饴必肥。 212 基因突变说 人类遗传基因是稳定的,但存在1%左右的变异,这是生存适应的表现。致病的突变可产生许多遗传性疾病,有些遗传性疾病如肥胖生殖无能症可同时伴有肥胖,这类患者在肥胖人群中只占极少数。研究已发现许多肥胖相关基因,但肥胖是多基因遗传,单基因变异对肥胖的影响常不能肯定其表形和影响量级大小,尚待更多研究和知识积累。 213 生命系统论 人体是一大开放系统,系统论认为为了维护机体系统的稳定,其必须和外界不断交换信息和能量,体内各子系统自组织协同工作,方可出现新陈代谢、繁殖和遗传变异等生命特征。机体某一子系统的衰竭,可引起整个系统的崩溃,产生生命活动的终止而出现死亡。急性进食过多可引起消化系统功能紊乱,消化不良,甚至急性胃扩张而致死。慢性摄食过多,营养过剩,不仅引起消化子系统负担过重,进而也影响其他子系统,影响机体稳定性和有序性,影响机体与外环境的和谐,也影响内环境的恒常调节和稳定。这是一个发展中的观点,内环境恒常调节已在分子水平和基因水平积累了丰富资料和知识。 总之,肥胖病因尚在不断阐明中,现今普遍接受的观点是食物总热卡过高,消耗太少,食物构成不合理,如高脂肪、高蛋白质、低食物纤维的“垃圾食品”;含糖饮料等高糖指数食品摄取量过多;糖、糖浆等含糖食物摄入量超过摄入热卡的10%;食盐摄入过多,吸烟与被动吸烟,酗酒,体力活动过少等均是肥胖的致病因素。按“黑箱”理论可只探讨输入(如食 ? 1 ? 医师进修杂志(内科版)2004年8月第27卷第8期
代谢综合征与肥胖 范红旗1(综述),郭锡熔1,2(审校) (1.南京医科大学儿科医学研究所,南京210029;2.南京医科大学附属南京妇幼保健院,南京210004) 中图分类号:R589.1 文献标识码:A 文章编号:100622084(2007)0120071203 摘要:代谢综合征(MS)是指一组相互关联的临床症候群,包括肥胖、胰岛素抵抗,葡萄糖耐受不良、高血压、血脂紊乱。近年来,MS发病率在全球范围内日益增加,且发病呈低龄化趋势,因此成为儿科学者共同关注的焦点。肥胖作为MS常见的始发因素,与其发生、发展密切相关,且MS发病的低龄化与肥胖发生的低龄化密切相关。 关键词:代谢综合征;肥胖;胰岛素抵抗 Obesity and Metabolic Syndromes F AN Hong2qi1,G UO Xi2rong1,2.(1.Institute o f Pediat2 rics,Nanjing Medical University,Nanjing210029,China; 2.Hospital o f Maternal and Child H ealth,Nanjing Medical University,Nanjing210029,China) Abstract:The metabolic syndrome is a cluster of interrelated comm on clinical dis orders,in2 cluding obesity,insulin resistance,glucose intolerance,hypertension,and dyslipidemia.Recently, MS is the focus of pediatrician because of its increasing w orldwide m orbidity and trend in y oung pers on.Fat is the comm on initiator of MS and related closely to its occurrence and development, further m ore,low aged m obidity of MS is correlated to obesity in low aged pers on. K ey w ords:M etabolin syndromes;Obesity;Insulin resistance 代谢综合征(metabolic syndromes,MS)作为心血管疾病和 糖尿病的主要危险因素严重威胁着人类健康[1]。目前美国超 过20%的成年人口出现MS,被列为严重影响社会发展的十大 疾病之一,而中国也有超过10%的成年人口出现MS,且日益 增加[2]。近年来,针对儿童和青少年人群开展的流行病学调 查显示在儿童和青少年人群中MS的发病已相当严重,且与 肥胖发生的低龄化密切相关[2]。 目前,学者普遍认为:肥胖作为MS的主要始发因素,诱 导机体胰岛素抵抗(IR)的发生,IR作为MS的核心环节,继而 诱导机体葡萄糖耐受不良、高血压、血脂紊乱等症状的出 现[3]。因此,本文拟从MS的诊断标准、肥胖与IR、IR与高血 压、IR与血脂紊乱及MS治疗进展等简要综述。 1 临床定义 20世纪,随着肥胖的流行,肥胖与IR之间的联系逐渐为 人们所认识,且发现其与一组临床症状密切相关,该组临床症 状是动脉粥样硬化等心血管疾病的主要危险因素。Reaven 等[4]将这组临床症状命名为“X综合征”,即现在的MS。 MS的定义不统一,目前被广泛使用的有两种,即WH O标 准和美国国家胆固醇教育计划(NCEP2Ⅲ)成人治疗指南Ⅲ (2001年)标准。这两类标准均包含了腹型肥胖、葡萄糖耐受 不良、IR、血脂紊乱、高血压等各种引起心血管疾病的危险因 素,这些因素构成了MS典型的临床症状,也是目前MS诊断 标准的基础。 2 肥胖是MS常见的始发因素 肥胖是MS最常见的始发因素[5]。obΠob遗传性肥胖小鼠 (leptin基因突变)和dbΠdb遗传性肥胖小鼠(leptin受体基因 突变)均发生严重的IR、高血压、高血糖和高甘油三酯血 症[6]。高脂饮食诱导的肥胖大鼠,在其后期也出现了明显的 IR、葡萄糖耐受不良、高甘油三酯血症和高血压等。而饮食控 制肥胖大鼠肥胖程度或手术去除大鼠内脏脂肪垫后,均可显 著改善IR。遗传因素诱导的肥胖或环境因素诱导的肥胖均 与MS的发生直接相关。此外,大量人群研究也同样将肥胖归为MS发生的主要原因之一。 3 肥胖诱导的IR 绝大多数MS均伴有IR。IR是MS病理、病理生理发展过程中的核心环节[7]。因此,也有学者称MS为IR综合征。而肥胖的发生也均伴有IR。IR作为肥胖最常见的并发症,成为肥胖与MS发病过程中的重要联系纽带。因此肥胖和IR一直以来都是MS研究的热点和焦点。 3.1 游离脂肪酸(free fatty acid,FFAs) 高水平FFAs是肥胖导致IR的主要机制之一[8]。肥胖通过抑制脂质合成和加速脂肪分解两方 面共同作用,导致体内FFAs水平急剧升高,进而使血清FFAs 水平显著升高。血清FFAs水平的升高能够引起肝脏、骨骼肌和脂肪组织的IR[9,10]。这可能是因为高水平的FFAs能够提高葡萄糖262磷酸酶的活性、抑制肝糖原合成、同时抑制胰岛素的信号转导(如胰岛素受体底物的酪氨酸磷酸化)等引起肝脏葡萄糖输出增加,骨骼肌葡萄糖摄取降低,从而引起IR[9,10]。而给予一些降低FFAs的药物如acipim ox(阿西莫司)后能够明显增加胰岛素敏感性,促进胰岛素敏感性靶组织对糖的摄取[3]。 3.2 脂肪细胞介素(adiponectin和resistin) “脂肪组织内分泌学说”的提出及一系列脂源性细胞因子的发现极大的推动了肥胖研究。已证实肥胖,特别是内脏性肥胖可以通过自身过多的脂肪组织分泌一些细胞因子引起IR。这些脂源性细胞因子统称为脂肪细胞介素(adipocytokine),如脂联素、抵抗素等。 脂联素是一种脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽,分子质量30×103,由24个氨基酸组成。IR和MS患者中,其血液脂联素水平降低[11]。外源性的脂联素以及脂联素的转基因小鼠,能够抑制肝脏和骨骼肌的脂质聚集,并提高胰岛素的敏感性,抑制IR的发生[11]。脂联素基因缺陷的小鼠能够延缓血液中FFAs的清除,同时促进饮食诱导的IR的发生[8]。脂联素能够直接调节血糖稳态、调节外周组织对胰岛素的敏感性[12]。脂联素能够促进骨骼肌细胞葡萄糖转运因子4(G LUT24)的转位及糖的摄取[13]。当前的研究证实,脂联素的这种生物效应是通过单磷酸腺苷激活蛋白酶(AMP2acti2 vated protein kinase,AMPK)信号转导途径实现的。当体内的腺苷2磷酸(adenosine m onophosphate,ATP):ATP(adenosine triphos2 phate)比例上升时,AMP激酶被激活,再通过AMPK信号转导产生一系列的效应来恢复细胞的能量平衡。包括增加G LUT4的转位、葡萄糖的摄取以及促进FFAs的氧化等,从而提高胰岛素的敏感性,抑制IR的发生[13]。 抵抗素作为脂肪来源的一种激素因为能够引起胰岛素抵