制药行业清洁验证简述
1.目的
本文旨在提供清洁验证思路，为制药行业提供技术参考。防止药品生产过程中污染与交叉污染的风险，保证药品安全。
2.范围
通常适用于化药（原料药和制剂）等常规品种清洁验证。
3．清洁验证方案起草与执行
清洁验证方案包括但不限于以下内容：
验证概述，包括验证目的、验证范围等内容
验证角色和职责
清洁验证涵盖的设备、设施及生产用具
清洁标准操作规程，列明清洁参数信息或其他要求
清洁验证次数要求，提供合理性
清洁验证前需要完成工作的确认
检测分析方法选择和验证（或确认已完成）
取样方法及回收率验证（或确认已完成）
清洁程序的执行确认
取样计划及取样点位
清洁残留的接受标准
偏差处理
清洁验证合格的判定要求
清洁验证方案制定以后应经过质量保证人员的审核批准。
在执行清洁验证前应确认以下工作已完成：
清洁标准操作规程或清洁程序建立及人员培训；
验证方案的培训；
分析方法和回收率方法验证；
清洁设备确认；
清洁相关的仪器仪表的校准；
取样（含目检）人员的培训；
准备好清洁验证的工具、物品、试剂、器皿；
已建立明确的偏差处理流程等。
4.清洁验证报告
清洁验证执行结束，收集清洁验证相关记录，汇总信息，完成最终清洁验证报告。
清洁验证报告包括但不限于以下内容：
验证执行前需完成相关事项的记录
清洁程序执行确认记录
检测结果
取样记录（方法、位置等）
验证偏差的处理
验证结论及建议
相关数据（包括检验记录、清洁记录等）
报告的批准
验证报告中可以根据验证结果，对下一步的持续清洁工艺确认执行策略提出建议。
5.可接受标准
5.1 目视检查及标准：
此项检查作为清洁验证限度的第一个接受标准，但不能作为唯一标准。一般来说，需要目视检查的表面应干燥，因为这代表着目视检查的最差条件。
目视检查标准：目视无可见异物。
说明：通常目视检查限度是 1-4μg/cm2（25-100ug/25cm2）。
5.2 化学残留限度计算
化学残留限度计算通常有基于毒理学健康暴露限度计算、基于药物活性成份治疗剂量计算和传统默认值计算和三种计算方法，一般选择三种计算结果中最低限度作为可接受标准。
化学残留可包括活性成分、使用到的清洁剂成分等。
5.2.1.基于毒理学健康暴露限度的计算
标准1-PDE标准:基于健康的暴露限（HBEL）的可接受标准为允许每日暴露量（PDE或ADE），通常使用单位mg/天。
标准2-LD50标准：当产品的允许每日暴露量（PDE）无法获知时，可使用半数致死量（LD50），通常使用单位mg/kg，此处采用安全系数为1/100000-1/1000000，标准体重一般采用50kg-70kg。
说明：
治疗用大分子和多肽在暴露于极端 pH/热条件下时会降解和变性，并且有可能会丧失其药理活性。因此毒理学评价的方法可能不适用。
方法1-PDE计算方法：
允许每日暴露量= NOAEL×服用下一产品患者体重/（F1×F2×F3×F4×F5）
方法2-LD50计算方法：
允许每日暴露量= LD50×服用下一产品患者体重/1000000
下批产品可接受最大残留总量=允许每日暴露量×下批产品最小批量/下批产品每日最大使用剂量；
擦拭样品残留限度=下批产品可接受最大残留总量×擦拭取样面积/共用表面积（此为擦拭残留限度公式A）；
淋洗样品残留限度=（下批产品可接受最大残留总量/共用表面积）×淋洗取样面积/淋洗液体积（此为淋洗残留限度公式B）。
注意：
NOAEL通常通过动物试验或人体数据获得无可见损害作用限度，一般通过查找文献资料建立。
F1：用于解释物种之间的外推；
F2：用于说明个人差异；
F3：在短时间内即少于4周的重复剂量毒性研究中的一个因素10；
F4：可应用于严重毒性，例如非遗传毒性致癌性、神经毒性或致畸性；
F5：如果没有建立无影响水平，则可以应用的可变因素。
LD50计算更多情况为清洁剂和中间体设定接受限度（参见ASTM E3219-20 基于健康的接触限值（HBEL）的推导及其解读）。
擦拭取样面积通常为25cm2或100cm2，单位通常为ug/25cm2或ug/100cm2；淋洗样品残留限度单位通常为ug/ml。
5.2.2.基于药物活性成份治疗剂量计算
标准：药物残留限度为上批产品活性成分的最低日治疗剂量的1/1000。
计算方法：
下批产品可接受最大残留总量=上批产品活性成分最低日治疗剂量×0.001×下批产品最小批量/下批产品每日最大使用剂量；
擦拭样品残留限度详见擦拭残留限度公式A；
淋洗样品残留限度详见淋洗残留限度公式B。
注意：此计算方法应在同等用药周期基础上进行两个产品的比较，一般使用日剂量。对于一些风险较高的化学物质也可选择更加安全的系数，比如1/10000。
5.2.3.基于残留物浓度传统默认值计算
标准：一般残留物浓度限度为十万分之一（10ppm）。原料药生产中更常用的默认限度是 50ppm 或 100ppm。
说明：
参照WHO验证指南附录3清洁验证章节，默认限度标准描述为一个产品中在另一个产品中残留浓度不得过10ppm。但是美国清洁验证指南认为10ppm就是分析检测仪器限度的标准，由于现代分析方法的发展和进步，作者倾向于前一种理解方式。
计算方法：通用限度为10ppm时
下批产品可接受最大残留总量=下批产品最小批量×0.01‰；
擦拭样品残留限度详见擦拭残留限度公式A；
淋洗样品残留限度详见淋洗残留限度公式B。
注意：
在制药行业中可以采用最严格的三个相关因素组合（剂量、批量以及共用表面积）作为最差条件也是可以接受的。
5.2.4.专用设备限度的计算
对于只用于生产一个产品的专用设备组，则较少担心将活性成分转移至下一批产品中，通常目视洁净即可。但是考虑到其他残留可能仍需进行清洁验证。
标准：通常基于风险设定一个标准，比如清洁产品批量的1/1000。
说明：如果设备组中有一部分专用于一个产品，那么在计算活性成分残留限度时，应同时考虑专用面积和共用表面积。
计算方法：
下批产品可接受最大残留总量=产品批量×0.001；
擦拭样品残留限度详见擦拭残留限度公式A；
淋洗样品残留限度详见淋洗残留限度公式B。
注意：通常产品PDE小于1ug/day时，参照ICS-PI052-1基于健康的暴露限（HBEL）评估，需要考虑设备专用。
5.3微生物负载设定
在清洁验证方案中需设定微生物负载限度，可参照残留物计算方法确定。对于非无菌生产，通常这些残留物计算出的表面限度值远高于 10CFU/cm2，或淋洗
水限度远高于100CFU/ml。考虑清洁有效期内对微生物负载的增殖有影响的因素，因此一般采用非常保守的微生物负载限度，如表面取样法采用1-2 CFU/cm2，淋
洗取样法采用纯化水限度100CFU/ml。
5.4细菌内毒素限度的设定
对于有内毒素限度要求的产品，通常测量最终冲洗水中的内毒素，限度通常
和注射用水的标准（0.25 EU/mL）相同。
6.综述
本文是参照PDA29指南以及结合本人实际工作经验归纳总结出来，由于药品生产多样性，作者希望提供一种可借鉴的清洁思路并起到抛砖引玉的作用。
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由于制药企业在生产药品的时候都会出现一些原辅料和微生物的残留。这些微生物在一定合适温度下就会利用设备中残留的辅料作为有机物营养并进行大量繁殖，再留下代谢产物，这些物质的参合将会直接产生较大的毒副作用，使得设备在生产其他药品或者一定时间之后就会使其物品出现质量方面的问题。因此国际上都有明确法律规定制药企业必须要有非常清洁卫生的制药设备。其设备在连续使用时间较长后、更换品种使用或者生产的产品出现了质量方面问题等时都应该对其进行清洁。并且要对清洁程度进行验证，验证结果要求全程记录并备案。 1、清洁规程 企业制定的清洁标准操作规程（SOP)应尽可能详细，一般要包括以下内容： 1.1使用的清洁剂清洁剂的选择应该按照其物料的化学性质的不同而进行选择。一般情况下（工艺需要除外）都只需要将水作为清洁剂，而不需要化学清洁剂。对于其他情况则必须要使用一定工具对其残留量进行清洁验证。由于清洁剂都会存在比较复杂且潜在的问题，所以其清洁剂的选择最好是热水、碱水或者酸性水来进行溶解度。水溶极性好的产品，首选乙醇，其次才是选择丙酮、乙酸乙酯、甲基异丙酮、异丙醇等三级溶剂。 1.2采用的清洁方式清洁方式大致情况下是分为以下两种的：自动化和人工化两种清洁。相比人工化清洁而言，自动化清洁的重现性比较良好，不过设备中的一些区域还是必须要使用人工清洁的。而其批生产间中有换产品与清洁方法不一致的时候必须要按照规格将两者分开阐述，或者将其分为两个规程并对其进行分别描述。并且残留物的水溶性与否也应按两点进行分开，且需要将其每个方式适用范围进行明确界定。 1.3清洁程序对其清洁的每一项步骤和所需清洁的次数以及达到的水平都要在规程中详细描述出来，最好将每一部分的设备与元件都做好清洁工作。 1.4清洁周期规程中应规定清洁实施的条件及频次，应该包括以下条件下的清洁频次：①更换不同品种时；②同一品种换不同批号时；③设备在维修过后。 1.5清洁人员及培训清洁效果是由清洁工作人员的操作能力、其对工艺和设备的熟悉程度或者工作态度等因素都有着非常大的关系，所以其清洁工作人员必须要经过严格的培训，每一个操作都要做好培训相关记录。另外对于其清洁执行人以及清洁验收人员的签名也应该包含在规程之中。
清洗验证原则 对制药设备进行清洗是防止药品污染和交叉污染的必要手段，而绝对意义上的、不含任何残留物的清洁状态是不存在的。制药工业中的清洁是指设备中各种残留物（包括微生物及其代谢产物）的总量低至不影响下批产品的规定的疗效、质量和安全状态。 清洗验证需遵循以下原则： 1.原则上所有的清洁程序都必须经过验证，以证明此清洁程序的有效性和重现性。但 不能是多次清洗才能达到可接受标准的清洁。 2.所有与API直接接触的设备均需做清洁验证。 3.在清洁方法的开发和确认阶段，所有系统都应该考虑进去并确定取样点（可以借助 于风险评估和核黄素试验）。 4.设备使用完后在多长时间内开始清洁应该做评估或验证。 5.设备清洁后到下次使用前放置的时间，需要做评估（根据以往经验、设备、及产品 特性）或验证。 6.对于一个设备的清洁程序验证，至少作连续三次，且所有数据均应符合限度标准。 7.对于非专用设备，如果清洗的方法完全相同（包括清洁剂），则可选择最难清洗的产 品进行验证；对于非专用设备，如果清洗的方法不同（或清洁剂不同），则每个方法都应单独验证。 8.对于新增产品应做评估并进行相应的验证。 9.根据各产品的清洗方法、活性成份的溶解性和毒性以及产品的批量确定用作验证的 产品；采用10ppm法或最低日治疗量法计算残留限值（制定特殊表面限度依据最低日治疗剂量为基础的生物学活性的限度进行计算），并进行检测方法及回收率验证； 以所选择的产品为代表产品，以计算选择的残留限值为控制标准，进行验证。 10.如果清洁方法、使用的清洁剂、清洁周期等所有条件均没有改变，该验证不需 重复三次，进行一次再确认即可。若年度生产计划中未安排验证产品的生产，则选取计划中最难清洗产品进行确认。 11.已验证的清洁程序的变更需要进行评估是否需要重新验证。清洁程序验证后出现下 列情况时需进行重新验证，验证批次为3次： 12.1清洁程序发生显著改变,如清洁剂、清洁剂浓度、消毒剂、操作参数、 配方、清洗步骤等。 12.2设备组发生改变或设备构型改变。 12.3产品组发生改变或产品批量改变，导致加入更难清洁的产品或可接受限 度改变。（若增加的产品溶解性、毒性不超过最初验证所选择的代表性 产品，需进行风险评估，并针对新增产品制定一个增补验证，对新增产 品进行取样监测）。 进行清洗验证是各国法规的要求，是制药行业中非常关注的问题，清洗验证方案和具体执行是各国GMP认证检查的重点对象。提高验证方案的科学性和验证报告的质量是我们为之努力的方向。 新的一年，希望大家共同勉励，加强沟通，使我们的验证水平更近一步。 在此向大家推荐几个不错的论坛：中国GMP论坛、蒲公英制药技术论坛、丁香园-制剂技术等，上面有很多有学习价值的资料以及讨论。
浅谈药品生产设备的清洁验证 摘要：药物作为特殊性商品，一般被用来预防、诊治人类疾病。通过药品可以调节人体生理功能，所以需要注明药品的功效、剂量、用法。在每次进行生产或更换药品后，均需要彻底清洁干净生产设备，避免不同药品间发生交叉污染。基于此。本文从药品生产设备出发，分析了清洁验证的意义，并探讨了相应的清洁验证举措，仅供参考。 关键词：制药设备；药品生产；清洁验证 在清洁设备中，通常会在一定条件下，通过一种或一套的科学清洗方法，来将在设备上残留下来产品组分加以清除干净，并控制残留限度在允许范围[1]。通过对设备进行清洁验证，可以确认并保障设备清洁规程方案切实科学、合理、合法。考虑到药品的特殊性，针对药品生产设备实施的清洁、验证措施也就显得更加重要。 一、清洁验证的意义 在药品生产体系，尽可能地避免生产污染、交叉污染是整个质量管理过程中最核心的部分。在生产药品中，不同药品常常需要共用生产线、设备，所以有效控制设备清洁工作程序来除去污染物、残留物就是防止污染、交叉污染出现的关键所在[2]。通过清洁验证可以证实清洁程序可以清洁干净设备且达到预定用途，所以是保障污染、交叉污染避免发生，控制药品安全、质量的重要内容。在生产药品的发展史上，时有出现因清洁不彻底而酿成的药品质量事故。在全世界的药品检查中，也显示制药商在清洁验证工艺设备上极易存在缺陷，有些问题还极易降低药品质量，让药品出现安全问题[3]。所以，在质量管理系统、验证生命周期内，对于药品质量管控而言，做好药品生产设备方面的清洁验证便很有意义。 二、药品生产设备的清洁验证分析 1、科学选取清洁的标记物、溶剂
一般而言，清洁就是溶解、除去残留物[4]。在药品生中，不同化学物往往具 有不一样的性质，所以一般在确定清洁标记物时，均会选取最难以清洁也即有最 小溶解度的物质来充当清洁标记物。同时，也有选取最具毒性或活性的物质充当 清洁标记物。 清洁溶剂可溶解残留物并容易被清除，且不会腐蚀生产设备。此外，清洁溶 剂还需要无污染或能够加以无污染化处理[5]。 结合以上条件可知，倘若标记物存在一定程度的溶水性，则最好用水作为清 洁溶剂；倘若标记物溶水性极小或不溶于水，则首选乙醇充当清洁溶剂，然后可 选乙酸乙酯、丙酮等。 2、确定清洁标记物限度 结合药品、设备情况，科学提出清洁标记物的整体检验标准。 （1）残留物限度：明确制剂残留含量的方法：其一，肉眼观察法：肉眼不 可见存在残留物，该方法操作便捷，但总的误差很大，可在初步判断中使用。其二，日残留量最低限度：当前的制药商普遍投入使用还标记清洁物限度的方法： 结合最低日药品剂量提出的。一般而言，残留物限度取的是日治疗最低剂量的 1/1000，叫做安全系数。其三，10ppm：也就是1000kg溶液中溶质残留限度10g，为国际普遍接受。 （2）微生物限度：万级：若用到擦拭法，要求总杂菌数/cm2避免超出 1/25CFU，若用冲洗法，则总杂菌数/毫升避免在10CFU以上。十万级：若用的是 擦拭法，总杂菌数/cm2避免在1CFU以上，若用到冲洗法，则在冲洗溶液中总杂菌数/毫升避免在25CFU以上。 3、明确取样法、采样点 在对药品实施残留清洁验证中，常用擦拭、冲洗取样法。其中擦拭取样法就 是通过棉签取样残留物，取样点需要着重设置在触及药品的高密度范围、复杂结 构很难擦拭清洗的范围。对于生产设备，需要从三个或以上的区域取样，且在取 样区通过记号笔标记好。而冲洗取样法便会用取样瓶直接收集冲洗后的溶液，然
制药行业清洁验证简述 1.目的 本文旨在提供清洁验证思路，为制药行业提供技术参考。防止药品生产过程中污染与交叉污染的风险，保证药品安全。 2.范围 通常适用于化药（原料药和制剂）等常规品种清洁验证。 3．清洁验证方案起草与执行 清洁验证方案包括但不限于以下内容： 验证概述，包括验证目的、验证范围等内容 验证角色和职责 清洁验证涵盖的设备、设施及生产用具 清洁标准操作规程，列明清洁参数信息或其他要求 清洁验证次数要求，提供合理性 清洁验证前需要完成工作的确认 检测分析方法选择和验证（或确认已完成） 取样方法及回收率验证（或确认已完成） 清洁程序的执行确认 取样计划及取样点位 清洁残留的接受标准
偏差处理 清洁验证合格的判定要求 清洁验证方案制定以后应经过质量保证人员的审核批准。 在执行清洁验证前应确认以下工作已完成： 清洁标准操作规程或清洁程序建立及人员培训； 验证方案的培训； 分析方法和回收率方法验证； 清洁设备确认； 清洁相关的仪器仪表的校准； 取样（含目检）人员的培训； 准备好清洁验证的工具、物品、试剂、器皿； 已建立明确的偏差处理流程等。 4.清洁验证报告 清洁验证执行结束，收集清洁验证相关记录，汇总信息，完成最终清洁验证报告。 清洁验证报告包括但不限于以下内容： 验证执行前需完成相关事项的记录 清洁程序执行确认记录 检测结果 取样记录（方法、位置等）
验证偏差的处理 验证结论及建议 相关数据（包括检验记录、清洁记录等） 报告的批准 验证报告中可以根据验证结果，对下一步的持续清洁工艺确认执行策略提出建议。 5.可接受标准 5.1 目视检查及标准： 此项检查作为清洁验证限度的第一个接受标准，但不能作为唯一标准。一般来说，需要目视检查的表面应干燥，因为这代表着目视检查的最差条件。 目视检查标准：目视无可见异物。 说明：通常目视检查限度是 1-4μg/cm2（25-100ug/25cm2）。 5.2 化学残留限度计算 化学残留限度计算通常有基于毒理学健康暴露限度计算、基于药物活性成份治疗剂量计算和传统默认值计算和三种计算方法，一般选择三种计算结果中最低限度作为可接受标准。 化学残留可包括活性成分、使用到的清洁剂成分等。 5.2.1.基于毒理学健康暴露限度的计算 标准1-PDE标准:基于健康的暴露限（HBEL）的可接受标准为允许每日暴露量（PDE或ADE），通常使用单位mg/天。
制药行业中的清洁验证及分析方法 TOC 法浅析 摘要：近年来,各国的 GMP 法规已经认识到,需要从最初的原料药到最后的 制剂生产，每一个环节认真都对待设备清洁这个关键的问题，从而要保证生产药 品的质量。因此，生产相关设备的清洁验证在制企业中占据非常重要的位置。清 洁验证对于cGMP生产至关重要，用以确保产品质量和患者安全。总有机碳（TOC）检测是一种证明设备清洁度的合规方法。TOC法可以在提高工艺效率的同时提供 对清洁度的全面了解。 关键词：生产设备；残留；清洁验证；取样；总有机碳（TOC）检测法 1清洁验证概述 在制药企业中，中药提取车间、中药制剂车间，以及共线生产设备（共线指 的是一条生产线上的设备用于生产不同品种的药品），在每一个产品生产结束后，需要对相关设备中的残留物（药物活性成分（API）、药品赋形剂、蛋白质、蛋 白质副产品和清洁剂或成分）进行清洁。有效的清洁验证会带来诸多的好处，降 低交叉污染的风险，延长设备的使用寿命，降低产品投诉的发生率，降低药监部 门和其他机构检查不合格的风险。 2清洁验证的规定 早在1963年美国颁布GMP条例中就有生产设备必须保持洁净有序的状态的 规定。近几年，各国的GMP法规也已经认识到，设备的清洁验证非常的重要。在 保证产品质量方面,无论是最初的原料药还是到最后的制剂生产，设备的清洁都 是一个关键的问题。为达到相关法规规范的要求，药品生产企业应保证产品的残留，可以通过一定的清洁程序从设备表面清除，并提供书面证据证明各种污染和 交叉污染已被有效防止。国家药品生产质量管理规范2010年修订中，明确规定
药品生产过程的关键设备必须进行清洁验证。清洁验证为设备清洁sop的确定提供依据，以清洁验证的结果为依据，对设备清洁sop进行修订补充完善。 3开展设备清洁验证的取样方法 在制药行业中，清洁的概念是指设备中各种残留物(药物活性成分（API）、药品赋形剂、蛋白质、蛋白质副产品和清洁剂或成分)的总量低至不影响下批产品的规定的疗效、质量和安全性的状态。对已清洁的设备进行取样到实验室分析检验，取样方法的选择非常重要，直接影响清洁验证的结果。取样的方法通常有擦拭法和淋洗法，以下是两种方法的比较。 表一取样方法的比较
制药行业隔离器概述和验证 摘要：目前制药行业药品的生产过程中越来越多的使用隔离器，本文就隔离器定义 与生产使用过程中的验证工作进行的阐述。隔离器是采用不同的物理，或动态隔断可以为 不同级别提供隔离保护，可以在操作区域和操作人员之间建立屏障。提供一种操作人员能 物理介入但是生物环境隔离的受控环境的一种设备。隔离器的验证工作主要包含设计确认、安装确认、性能确认、使用及维护。 关键词：制药隔离器概述验证 随着制药行业标准要求的不断提高，制药生产设备的不断改善，在药品生产时，隔离 技术就显得非常非常的重要。众所周知，生产操作人员对于药品的生产质量有非常大的影响，因为生产过程中操作人员会接触药品，由操作人员产生的微粒和微生物极大可能的会 形成外来污染物从而污染药品。另外一些有毒物质的泄露污染外环境及操作人员。因此制 药车间经常会使用一些隔离器等设备以达到隔离生产操作人员和药品的接触，从而更大程 度的保证药品质量和操作人员的人身安全。 20世纪70年代，隔离技术首次在制药行业中得到应用。经过将近50年的发展，随着制药行业的标准不断提高，对于生产操作人员与药品的隔离程度要求也不断提高，因此隔 离技术在制药行业中应用中越来越广泛。 一、隔离器的概述 “隔离技术是一种先进的技术，通过完善、提供显著增加的无菌保证，来满足二十一 世纪工艺一致性的目标。”（FDAcomment 2006） 隔离器是采用不同的物理，或动态隔断可以为不同级别提供隔离保护，可以在操作区 域和操作人员之间建立屏障，提供一种操作人员能物理介入但是生物环境隔离的受控环境 的一种设备。隔离器的关键操作区域为A级，其受控环境完全密闭，主要由主框架、高效 过滤器、操作单元、环境检测系统、控制系统、清洁单元构成。一般采用定期蒸汽灭菌或 配备VHP灭菌器进行灭菌。操作人员通过采用半身衣、手套等方式进行操作。目前生产上 常用的隔离器主要由两种，无菌测试隔离器和生产类隔离器。 （一）无菌测试隔离器 根据美国药典规定，无菌测试是无菌药物和眼科药物生产完毕投入市场前的最后一道 强制性控制。这个过程中必须同时避免假阳性和假阴性的检测结果。一个假阳性意味着重 复试验、投入更多的时间和金钱进行再检测，整个生产过程必须等待试验结果，甚至可能 导致一批没有污染的产品被报废。无菌测试隔离器是出色的无菌隔离屏障，可以提供良好 的环境控制以实现无菌测试过程中假阳性的干扰最小。 （二）生产类隔离器
清洁验证的限度标准 清洁验证是指通过一系列的测试和评估，来确保清洁程序的有效性和可靠性。在制药行业和食品行业，清洁验证是非常重要的环节，因为不彻底的清洁可能会导致交叉污染、产品质量问题甚至安全隐患。因此，制定清洁验证的限度标准是至关重要的，下面我们就来详细了解一下清洁验证的限度标准。 首先，清洁验证的限度标准应当包括清洁剂残留限度、微生物限度和可见残留物限度等方面。清洁剂残留限度是指在清洁过程中使用的清洁剂在设备表面或管道内的残留量，其限度应当符合相关法规和标准的要求。微生物限度是指在清洁后产品接触表面的微生物数量限制，以确保清洁程序对微生物的有效清除。可见残留物限度是指肉眼可见的残留物，如颜色、异物等，其限度应当能够满足产品质量和卫生要求。 其次，清洁验证的限度标准还应当考虑到不同产品和设备的特性。不同的产品可能对清洁剂残留、微生物限度和可见残留物的要求有所不同，因此在制定限度标准时，需要充分考虑产品的特性和使用环境。同时，不同的设备在清洁程序和清洁验证方面也存在差异，因此需要根据设备的特点和材质来确定相应的限度标准。 另外，清洁验证的限度标准还应当考虑到清洁程序的可靠性和稳定性。清洁程序的可靠性和稳定性直接影响到清洁验证的结果，因此在制定限度标准时，需要对清洁程序进行充分的评估和验证，确保其能够稳定可靠地达到所需的清洁效果。同时，还需要建立相应的监控和记录系统，对清洁程序和验证结果进行跟踪和管理，以确保其持续有效性。 最后，清洁验证的限度标准还应当考虑到监管要求和行业标准。不同的国家和地区对清洁验证的要求和标准可能存在差异，因此在制定限度标准时，需要充分考虑相关的监管要求和行业标准，确保清洁验证的限度标准能够符合法规和标准的要求，同时也能够满足产品质量和安全的需要。
制药企业GMP实施中的工艺设备污染的防控措施及清洗消毒灭菌应用方案 简介 我国制药行业自改革开放以来，以每年平均 16.6％的增长速度，成为国民经济中发展最快的行业之一，也高于世界主要制药国的发展速度。经济中发展最快的行业之一，也高于世界主要制药国的发展速度。但在高速发展的今天，制药行业生产过程中许多问题比较突出。如制药企业在生产药品的时候都会出现一些原辅料和微生物的残留。这些微生物在一定合适温度下就会利用设备中残留的辅料作为有机物营养并进行大量繁殖，再留下代谢产物，这些物质的参合将会直接产生较大的毒副作用，使得设备在生产其他药品或者一定时间之后就会使其物品出现质量方面的问题。发达国家GMP一般明确要求控制生产各步的微生物污染水平，尤其对无菌制剂，产品最终灭菌或除菌过滤前的微生物污染水平必须严格控制。如果设备清洗后立即投入下批生产，则设备中的微生物污染水平必须足够低，以免产品配制完成后微生物项目超标。微生物的特点是在一定环境条件下会迅速繁殖，数量急剧增加。而且空气中存在的微生物能通过各种途径污染已清洗的设备。设备清洗后存放的时间越长，被微生物污染的几率越大。因此，及时、有效的对生产过程结束后的设备进行灭菌显得尤为关键，特别是在无菌制剂的生产过程中则更是重中之重。因此国际上都有明确法律规定制药企业必须要有非常清洁卫生的制药设备。其设备在连续使用时间较长后、更换品种使用或者生产的产品出现了质量方面问题等时都应该对其进行清洁。并且要对清洁程度进行验证，验证结果要求全程记录并备案。 影响药品质量的因素 在制药生产中影响药品质量的因素很多，其中很重要的因素是来自各种污染。如何解决污染问题，是保证药品质量的一个重要方面。要生产出优质合格的药品，必须具备3个要素： （1）合格的人员； （2）符合GMP的软件，如合理的剂型、处方和工艺，合格的原辅材料，各项规格和管理制度等； （3）符合GMP的硬件，包括合格的生产环境与生产条件，符合要求的厂房、设备等。 制药设备对生产中污染的防控含义 生产环境与生产条件、设备是影响药品质量要素的一个方面。而在药品生产中，生产环境与生产条件的污染一般有微生物、粉尘、微粒、腐蚀、差错及交叉污染等。制药设备对生产中污染包含两层意思，第一设备自身不对药物产生污染，也不会对环境产生污染；第二应具有有效控制污染手段。为此，GMP对直接参与药品生产的制药设备作了若干个指导性规定，其基本点是保证药品质量，防止在生产过程对药物可能造成的各种污染，以及可能影响环境和对人体健康的危害等因素。因此，制药设备的设计要符合GMP的要求，减少污染因素，并对污染要有很好的防控。 CIP与SIP 制药设备的清洗与灭菌是确保药品生产质量的关键所在，尤其是“换批”与“更换品种”时显得更为重要。GMP 提倡的设备在线清洗(CIP)及在线灭菌（SIP）功能，将成为清洗技术及灭菌技术的发展方向。 在线清洗（Clean- in- place，简称CIP）与在线灭菌（sterilization-in-place，简称SIP）是指系统或设备在原安装位置不作拆卸
gmp的核心名词解释 GMP（Good Manufacturing Practice）是药品生产管理规范的缩写，它是指制药 企业在药品生产过程中应遵循的一系列标准和原则。GMP旨在确保药品的质量、 安全和有效性，保护患者的健康。在这篇文章中，我们将探讨GMP相关的核心名词，帮助读者更好地了解和理解这一重要概念。 1. 药品 药品是指任何用于预防、治疗、缓解、诊断或预防疾病的物质或产品。药品包 括处方药、非处方药和生物制品等。在GMP的框架下，药品的制造需要严格遵循 一系列标准，以确保药品的品质和安全性。 2. 质量管理体系 质量管理体系是指一个企业为确保产品质量而建立的一系列规章、制度和流程。在GMP中，质量管理体系是保证药品质量的核心要素。它涵盖了质量方针和目标 的制定、质量控制点的设立、质量文件的编制和更新等方面。 3. GMP文档 GMP文档是指为了确保药品制造过程中的可追溯性和合规性，制药企业必须 编制、实施和维护的一系列文件。这些文件包括质量手册、程序文件、工作指导书和纪录表等。GMP文档记录了从原料采购到最终成品的全过程，以确保药品的质 量和安全性。 4. 标准操作程序（SOP） 标准操作程序是制药企业为确保药品质量，规范生产过程而制定的一系列指导 性文件。SOP详细描述了每个生产环节的操作步骤、工作指导和质量控制要求。 制药企业必须确保员工熟悉并遵守SOP，以保证产品品质和一致性。
5. 质量控制 质量控制是GMP的核心内容之一，它旨在确保药品制造过程中各项指标符合质量标准和规定。质量控制包括原料和成品的检验、合格品的鉴定和不合格品的处置等。质量控制的要求和方法在GMP的框架下得到详细规定，包括仪器设备的校准、环境的控制和工艺参数的监测等。 6. 验证 验证是指通过系统性的方法和实验，确保某一生产过程或设备在特定条件下能够满足预期要求的过程。在GMP中，验证是保证药品质量的重要手段之一。对生产设备、生产工艺和生产系统的验证是必不可少的，以确保生产过程的稳定性和一致性。 7. 清洁验证 清洁验证是制药企业在生产设备使用前或使用后进行的一项重要验证活动。其目的是确保设备的清洁程度符合GMP的要求，以防止交叉污染和产品质量问题的发生。清洁验证的过程包括选择合适的清洁剂、制定清洁程序、执行清洁过程和进行检验验证等。 通过对GMP的核心名词进行解释，我们可以更深入地了解药品生产过程中各个环节的重要性和关联性。遵循GMP的要求，制药企业能够确保药品质量、安全和有效性，为患者提供高品质的药品，保障其健康和安全。因此，GMP是制药行业中不可或缺的一项规范标准，对于整个行业的发展和进步起到重要的推动作用。
GMP清洁验证中的方法学验证 GMP（Good Manufacturing Practice，良好生产规范）是制药行业中的一项重要认证标准，旨在确保药品的生产过程符合一定的质量要求，并确保生产企业按照正确的操作程序进行生产。GMP清洁验证是GMP中的一个重要环节，用于验证清洁程序是否有效，防止制药产品受到污染。 GMP清洁验证的方法学验证是指验证清洁程序的有效性以及清洁方法是否能够从不可见和可见残留物中正确地清除有害物质。方法学验证是根据药品性质、生产设备以及清洁剂类型等具体情况，通过科学的实验方法来确定清洁方法的正确性和适用性的过程。 方法学验证的主要目标是确定清洁程序的能力，确保清洁后的设备符合GMP要求以及不对后续产品的质量产生负面影响。方法学验证主要包括以下几个步骤： 1.界定验证目标：明确清洁验证的具体目标，包括需要满足的特定要求、使用的测试方法和验证的时间表等。 2.设计验证实验：根据药品的特性和目标要求，设计验证实验的具体内容和流程。包括选择适当的测试方法、设备清洗程序、清洗剂浓度和温度等。 3.执行验证实验：按照设计的清洁程序和实验流程，进行实际的清洁操作。在清洁过程中注意采集样品，并记录相关数据。 4.分析实验结果：通过对采集的样品进行分析和测试，评估清洁程序的效果。可以使用各种方法，如高效液相色谱法、气相色谱法等来检测样品中的残留物。
5.制定验证报告：根据实验结果，制定详细的验证报告。报告应包括实验的目的、方法和数据，以及对验证结果的分析和结论等。 需要注意的是，方法学验证不仅是对清洁程序的验证，还需要考虑到制药产品的特性，如药物的溶解性、残留物对药物的影响等。因此，在方法学验证中，还需要对药物中可能存在的残留物进行定量分析和评估。 此外，方法学验证还需要根据具体的GMP要求进行，包括确定清洁剂和清洁工艺的选择、清洁程序的频率和方法验证的周期等。 总结起来，方法学验证是GMP清洁验证的重要环节，通过科学的实验方法确保清洁程序的有效性和适用性。它需要设计实验、执行实验、分析结果，并根据实验结果制定验证报告。方法学验证应根据药品特性及GMP 要求进行，以确保生产设备的清洁程度符合质量要求，保证产品的质量和安全性。
apic清洁验证指南2021 摘要： 一、APIC清洁验证指南2021概述 二、APIC清洁验证指南2021的目的和意义 三、APIC清洁验证指南2021的主要内容 四、APIC清洁验证指南2021的实施与操作 五、APIC清洁验证指南2021对行业的影响和启示 正文： APIC清洁验证指南2021是为了确保制药过程中清洁验证的规范性和可靠性，由APIC（Association of Pharmaceutical Industry Cleaning Validation）协会制定的一份指南。该指南对清洁验证的定义、范围、流程和要求等方面进行了详细的规定，旨在为制药企业提供清洁验证的参考和指导。 APIC清洁验证指南2021的主要目的是确保制药过程的清洁度和无菌性，防止污染和交叉感染，降低药品质量和安全风险。该指南对于保障药品的安全性和有效性，提高制药企业的生产质量和竞争力具有重要意义。 APIC清洁验证指南2021主要包括以下内容： 1.清洁验证的定义和分类：指南明确了清洁验证的概念，将清洁验证分为三类：初步清洁验证、常规清洁验证和重新清洁验证。 2.清洁验证的范围：指南详细列出了需要进行清洁验证的制药设备和设施，包括生产设备、清洁设备、灭菌设备等。 3.清洁验证的流程：指南规定了清洁验证的四个基本步骤，即制定计划、
实施清洁、检测验证和文件记录。 4.清洁验证的要求：指南对清洁验证的实施条件、验证标准、检测方法等提出了具体要求。 APIC清洁验证指南2021的实施与操作需要制药企业结合实际情况进行具体操作。企业应制定详细的清洁验证计划，明确验证范围、流程和标准，选择合适的检测方法，并确保验证过程中的数据真实、完整和可追溯。 APIC清洁验证指南2021的发布和实施对我国制药行业具有重要的影响和启示。首先，指南为我国制药企业提供了一套完整的清洁验证体系，有助于提高企业的清洁验证水平。其次，指南的实施将促使制药企业加强对清洁验证的重视，加大投入，提升生产质量和安全性。最后，指南的发布也为我国制药行业监管提供了新的依据和手段，有利于加强行业监管和自律。
制药行业的质量控制与合规要求 一、引言 二、质量控制要求 2.1 原材料采购和管理 2.2 生产过程控制 2.3 检验和测试 三、合规要求 3.1 注册和许可证要求 3.2 药品标签和说明书要求 四、风险管理与应对措施 五、结论 引言 制药行业作为关乎人类健康的重要领域，其质量控制和合规要求至关重要。准确遵守这些要求可以确保药物的安全性和有效性，并满足相关法律法规的约束。 质量控制要求 2.1 原材料采购和管理 在制药过程中，原材料是决定最终产品质量的重要因素。因此，必须严格把控原材料的采购来源、供应商选择以及物料接收流程。合格供应商审查是一个必不可少且基础性的工作，只有经过审核认可的供应商才能提供原材料。
另外，在原材料存储方面，需要建立适当的仓库环境条件，确保原材料的稳定性和安全性。此外，对于敏感性高的原材料，还需要进行冷链管理，以确保其质量不受损。 2.2 生产过程控制 在药物生产过程中，严格控制各个环节是质量控制的关键。这包括工艺参数设定、操作规范制定、设备校准和维护等方面。 在制药行业中广泛使用因子设计实验（DOE）方法来确立各种工艺参数对产品质量的影响，并确定最佳操作条件。此外，合适的生产计划和生产记录必须保存并经过审核以确保一致性和可追溯性。必要时，还应加强清洁验证和消毒程序。 2.3 检验和测试 药品检验与测试环节是确保产品符合规定标准的重要步骤。所有原材料、中间体和最终产品都必须受到严格的检测。常用的测试包括物理检测、化学分析以及微生物检测。 为了提高检验效率和准确度，现代化技术如高效液相色谱法（HPLC）、气相色谱法（GC）、紫外分光光度法（UV-Vis）等被广泛应用于药物检验中。此外，药品检测还需要仪器设备的正常运行和定期校准。 合规要求 3.1 注册和许可证要求 制药企业必须符合相关国家和地区的注册法规，以获得生产和销售药品的许可证。这些许可证是保证产品质量和安全性的重要凭证，并且必须定期更新。同时，制药企业还需按照注册文件中规定的生产方式和质量控制标准进行操作。 此外，不同国家还有其独立的审批流程和标准，所以针对不同市场的产品，需要遵守当地的合规要求。
关于制药企业共线生产产品清洁验证分 析 摘要：做好制药生产中的清洁工作，能够防止污染与交叉污染等情况的发生，而在实际工作当中，怎样对是否做到有效清洁进行验证，已经成为一项需要迫切 解决的难题。本文结合当前实况，围绕制药企业共线生产的产品，就其清洁情况 进行验证，现就其具体思路作一剖析，望能为此领域研究提供些许借鉴。 关键词：制药企业；共线生产；清洁验证 在实际生产药品时，每当完成一道生产工序后，便需要对所用设备实施清洁，这样做的目的就是预防可能出现的污染与交叉污染，为药品生产安全提供切实保障。需要指出的是，在整个制药工业架构当中，清洁实际就是清洗已使用的设备，降低设备当中的各种残留物总量，使其不会对下批产品生产安全及质量造成影响。针对清洁验证而言，实际就是借助科学方法，选择具有代表性的生产设备，对其 局部进行取样，然后检测，最后把检测结果对比于预先设定的标准，并依据已经 制定且得到批准的清洁标准操作规程进行清洁，使设备始终满足预定的清洁要求。本文就制药企业共线生产产品清洁验证思路探讨如下。 1.选择目标物 例如片剂产品，一般来讲，同一条生产线，许多产品的生产会共用部分或者 全部设备，那么是否需要各产品均需做一次清洁验证？答案是“否”。一般情况下，仅需在共线产品当中，将最难清洁的产品挑选出来，然后当作目标物便可。 那么对于“最难清洁的目标物”而言，究竟该怎样选择？通常可借助如下指标来 进行评价，即批投料量、毒性（LD50）、溶解性及清洁难易程度。把生产线所囊 括的产品，依据上述指标开展综合评分，分值最高的便是目标物。 2.选择取样部位
在清洁验证过程中，怎样对取样部位进行合理选择，使所取样品更具代表性，始终是此项操作的难题。一般情况下，在选择最难清洁部位时，可将如下条件作 为参照，即清洁剂难以清洁到的部位、死角、管径变化处、易吸附残留物的部位 及流速低、压力小的部位。 3.残留限度标准 在清洁验证过程中，明确残留限度尤为重要，同时还是一项尤为复杂的难题，但需要指出的是，若残留限度标准并不明确，便难以开展清洁验证。FDA所对应 的清洁验证指南当中指出，其不会为清洁验证设定一个限度标准或者通用方法， 因为产品、设备不同，残留限度要求也会存在差异。企业需要依据其产品及生产 设备实况，制定规范、合理且科学的方法检验限度标准。一般情况下，在对限度 标准进行制定时，需要秉持如下原则：（1）百万分之一浓度限度，就是10ppm；（2）目视检查，实为限度标准的基本补充；（3）最低日治疗剂量的1/1000。 3.1残留物限度浓度10ppm 如果下批拟生产产品所对应的批量是M（kg），而上批产品所对应的残留物 浓度最高是10ppm，也就是10mg/kg，那么残留物总量最大便是M×10×10-6=10M （mg）；共用设备的总表面积和是Atotal（cm2），那么残留在总表面的限度L 便是10M/A total （mg/cm2），基于安全层面来分析，与安全系数F相除，便能得到 L=10M/（A total ×F）（mg/cm2），如果F值为10，那么L=M/A total （mg/cm2） =103M/Atotal（μg/cm2）。一般来讲，设备所对应的内表面积为定值，如果批量值选择最小值，此时，便能得到表面残留物限度。 3.2生物活性的限度 根据药物所对应的生物学活性数据，即参照最低日治疗剂量对残留限度予以明确，此乃制药企业比较常用的一种方法。依据相关统计得知，个体差异达到 1/1000的情况是没有的，这与GMP足够安全的理念相符。所以，此种方法对于高生物所对应的残留物限度明确尤为适用。
清洁验证是降低药品生产过程中污染和交叉污染风险的重要措施，通过对清洁后设备进行取样、检查、检测、分析等证实清洁方法的效果，进而确保能够以可重现的方式对设备进行有效清洁，最终保障用药患者的安全。活性物质残留限度是清洁验证可接受标准的重要组成部分，是评判清洁方法是否有效的关键指标。在制药行业发展的不同时期，针对各类不同情形，提出过多种不同的活性物质残留限度计算方法和标准［1］。本文对不同活性物质残留限度的计算方法进行介绍，对其优缺点进行分析，并对不同限度标准在选择及应用时需考虑的因素进行讨论。 Part 1、活性物质残留限度标准介绍 1.1 目视检查 目视检查指由操作人员通过目视观察清洁对象，确认清洁效果，通常以目视无异物为限度标准。目视检查不能够对残留物情况作出准确的定量判定，但也并不是完全不可预估，根据文献报道，目视检查能够观测到的残留物通常在1～4 μg·cm－2范围内。虽然目视检查仅为定性标准，但目视仍是清洁效果检查的重要标准。因为目视检查应用极为方便，相较于其方法需要取样、样品处理和检测等复杂过程，目视检查不需任何处理过程，即可直接、快速的完成观察。同时目视检查既可以对设备表面进行覆盖全部范围的检查，也能够根据对设备结构的认识对不易清洁的死角进行重点、反复检查。目视检查的不足之处显而易见，由于目视检查标准依据的是观察者的主观判断，所以结果很容易受到观察者的主观影响，观察人员的态度、细致程度、对判断标准的把握等都会直接影响结果判定。同时该方法存在固有不足，不能对残留物质进行定量判断，也没有办法区分观测到的残留物具体是活性物质还是辅料，或其他物质。 1.2 总有机碳(Total Organic Carbon，TOC) 标准 总有机碳(TOC) 是以碳的含量表示水中有机物的总量，其结果以碳的质量浓度(mg · L－1) 表示。碳是一切有机物的共同成分，是组成有机物的主要元素，水的TOC 值可以反应水中有机物的含量。因此，可以通过检测清洗后设备淋洗水的TOC 来评价设备的清洁状况。使用总有机碳(TOC) 作为残留物限度，其优点包括检验方法简单，通常不需要开发专用的残留物检测方法; 适用范围广，不仅适用于对单一成分活性物质残留量的评价，也适用于残留物为多种物质的混合物或不能准确确定残留物具体成分的情况［2］。因为TOC 检测是非专属性的检测方法，其结果反应的是样品中全部有机物的含量水平，而检测样品中可能含有目标检测物质外的其他有机物，因此使用TOC 作为残留物限度标准时，其结果通常无法准确对应到某种具体残留物的量。同时TOC 是以碳的含量表示有机物的总量，由于不同有机物分子中
清洁方法验证操作规程
1目的 建立一个清洁验证管理标准，使清洁验证工作规范化、标准化和科学化。 2范围 本标准适用于本公司质量管理体系的清洁方法的验证。 3职责 3.1设备直接负责人：起草设备清洁验证方案、报告；参与清洁验证确保设备按照清洗规程的要求进行相关的验证活动；在引入新设备时负责评估其对于清洁验证的影响；确保在符合法规的前提下对系统进行验证和使用；确保系统的终端用户/操作人员接受过相应的培训。 3.2 QC：起草相关分析方法的验证草案和报告；确保按照相关的规程进行分析方法的验证；负责检测清洁验证中的电导率、pH值及Toc。 3.3 QA主管：验证项目主计划和相关验证总结报告的准备和批准；按照验证计划中定义的行为，对相关验证文件批准，例如标记物计算和选择的文件；特别针对产品质量方面的影响，对验证项目提供GMP和法规的支持。 3.4体系维护管理员：确保在清洁验证中出现的偏差、变更、CAPA按照相应的文件执行。 4内容 4.1清洁验证的目的：通过试验结果证明所制定的清洗规程能是设备的清洗效果达到洁净的要求，避免产品被残留物料和微生物污染。防止药品在生产过程中受到污染和交叉污染。 4.2清洁验证的定义：清洁验证是一个需要具有完备证明文件的过程，证明制药行业生产设备的清洁是有效的和一致的。通常清洁验证包括以下内容：拟定清洁方式，制定清洁规程、制定验证方案（参照物、取样点、验证合格标准、取样方法和检验方法）实施验证、验证的维护及再验证。 4.3拟定清洁方式，制定清洁规程 4.3.1选定清洁方法，常见的清洁方法有如下几种： 4.3.1.1手工清洗：由操作人员拆、擦洗或用高压水枪清洗，适用于无CIP装置、内部结构复杂的部件，其特点是投入少、但重现性差，可能产生二次污染。 4.3.1.2自动清洗：由自动控制进行冲洗的清洗，有的带干燥功能，适用于工艺复杂的配制罐及管道系统、专门配置的CIP清洗装置，其特点是重现性好，但若设备构成复杂，有存在死角的风险。
药品清洁验证中的新方法—TOC法 TOC法2005年美国食品药品管理局（USFDA）指出，在医药行业使用TOC方法来检测清洁过程后的残留物是可行的。然而自1993年开始，制药行业一直以来都使用产品专属性方法（HPLC，ELISA）来检测残留物，所以如何使用TOC方法建立一个完整简便的清洁验证规程呢？制药行业的小伙伴们，也许都想要对TOC法有一个系统深入的了解。 TOC法中国2010年新版GMP要求所有制药企业需要对生产设备进行清洁验证，总有机碳TOC （Total Organic Carbon）分析是非常适用于清洁验证的分析方法。与传统的HPLC方法相比较，TOC法的灵敏度更高，对于少数不溶于水的有机化合物也能检测到。而且验证过程简单方便，无需设置其他参数。验证概述 中药提取车间、中药制剂车间，以及共线生产多个品种的生产设备，为了保证最大限度降低药品生产过程中污染及交叉污染等风险，根据GMP（2010年版）的要求，必须要制定共线生产设备清洗验证方案。由此可见清洁验证的重要性。 对容易擦拭且表面平整的设备，采用棉签擦拭法；对不易擦拭取样的设备及管路，采用淋洗法。根据设备的具体情况，确定可操作的清洗方法，要根据不同的清洗方法，通过测定微生物限度和总有机碳确定残留污染物的限度。
设备清洗使用擦拭法进行清洗验证的，相应的残留物检查，使用棉签擦拭法进行采集检查试样，加总有机碳检查用水溶解稀释后测定总有机碳；设备清洗使用淋洗法进行清洗验证的，相应的残留物检查，采集淋洗液作为检查试样测定总有机碳。 通过验证该分析方法的系统适用性、线性、准确度、重复性，确认该方法适合于设备清洗验证的检测要求，取样回收率验证取样方法的有效性。 TOC法验证目的 通过TOC法的验证，确保该方法能够准确可靠地检测出共线生产设备清洗后的残留的污染物，能够符合预期的限度标准。这是每一位制药行业的同仁都需要注意的。 验证范围