自组装药物传递系统
金义光
金义光,博士,副
教授,硕士生导师。研究方向包括纳米制剂、靶向制剂、药用高分子材料。负责国家自然科学基金面上项目3项,北京市自然科学基金面上项目2项,承担863项目、国家科技重
大专项多项。出版著作4部,发表论文30多篇,授权发明专利10多项。曾获军队科技进步二等奖。现为北京市科技新星。
[摘要] 自组装药物传递系统(S ADD S)是基于药质体提出的新概念和新给药系统,融合了前药、分子自组装和纳米技术,是两亲前药形成的自组装纳米体系。其突出的特点是自组装体几乎没有辅料的参与,载药量大,稳定性好,在体内可获得靶向、控释效果,特别适合于抗病毒和抗肿瘤治疗。SADDS 是学科交叉的产物,是药剂学研究的新方向。本文阐述了S ADDS 概念的来源、特点和研究进展,并展望了SADDS 的研究前景。
[关键词] 前药;自组装;纳米技术;自组装药物传递系统;药质体;靶向制剂
[中图分类号] R 943.4;R944.9 [文献标识码] A
[文章编号] 1674 0440(2010)03 0165 06
Self assembled drug deli very system
JIN Y i guang
(In stit u te o f Rad i a ti on M ed ici ne,Acade m y o fM ilita ry M edica l Science s ,Beiji ng 100850,China )
[Abstract] Self ass em bled drug deli v ery sy ste m (S ADD S)is a no ve l concept and a nov e l drug de livery sy ste m based on phar m aco som es .It integ rates prodrug,m o l ecul a r se lf a sse m b l y and nano techno logy and can be def i ned as t he nano sized s e lf asse m b l ed s y s te m fo r m ed from am phiphilic prodrugs .Its o utstanding advan t ag es i nclude :a)t he self asse m b lies com po sed o f prodrug s w itho ut ex c i p i ents ;b)h i gh drug l o ads ;c)strong stab ility;and d)i n vivo targ eti ng and contro ll ed re l ease .It can be appli ed t o anti v i ra l and an ti cancer therapy .SADD S is an i nter discipli na ry produc t repre s enti ng the latest pro gress i n phar m aceuti cs .Th is paper describes t he con cept resource ,character isti c s and research prog re ss i n S A DD S and analyzes t he pro s pecti v e o f S A DD S .
[K ey words] prodrug;
se lf a sse m b l y;nano techno l o gy;
se lf a sse m bled drug de livery sy st em s ;pharm aco s om es ;
t a rg eted
drug de livery sy ste m s
基金项目:国家 重大新药创制 科技重大专项!!!综合性新药研究开发技术大平台资助项目(2009Z X09301 002)
作者单位:100850北京,军事医学科学院放射与辐射医学研究所七室
(金义光),Te:l 010 ********,E m ai:l ji nyg @s i na .co m
自组装药物传递系统(se lf asse m b led drug deliv
ery syste m s ,SADDS)定义为两亲前药形成的自组装纳米体系
[1]
。一般地,极性药物与长脂肪链共价结
合形成两亲前药,在水中发生分子自组装形成纳米组装体(图1)。如果药物分别连接在脂质分子的两端,称为 双头基两亲前药 ,其自组装体也属于SADDS(图2)。
1 自组装药物传递系统的概念起源
1986年,V aizog lu 和Spe iser
[2]
在Acta P har m
Suec 杂志上发表论文 Phar m acoso m es-a nove l drug
de li v ery syste m ,首次论述了药质体(Phar m aco so m es)的概念。张志荣教授在较早注意到此新型制
图1 两亲前药的模拟自组装过程
图2 双头基两亲前药及其自组装体系
注:图中药物1和药物2可以相同,也可以不同
剂技术,并将其翻译成 药质体 [3]
。国外科学家将
药质体定义为药物和脂质分子共价结合后形成的胶体分散系,并制备琥珀酰吲哚洛尔单硬脂酰甘油酯马来酸盐药质体,用注入法自身形成或添加一定量吐温80形成囊泡(vesi c le)状结构,并进行了相关药代动力学研究
[2]
。但遗憾的是作者没有做更深入
的研究。由于对药质体的解释过于简单,没有形成理论,实验很少,在很长的一段时间内,很少有人注意这项新制剂技术。
笔者在 药质体 概念的基础上进行了延伸和发展,提出了 自组装药物传递系统 的概念
[1,4]
,并
通过比较深入的研究,逐渐丰富了其概念和定义,并
初步形成理论体系。根据现有的广泛定义,SADDS 为两亲前药的自组装体,覆盖的药物、前药和自组装体系的范围非常宽。这一概念直接并深刻表达出该系统的 自组装 特点,并将其扩展到任何药物(前药)的自组装体系,包括药物与辅分子的各种组合连接。
近10年,关于SADDS 的研究,我们除了在各种基础学科(如胶体和表面化学)国际杂志上发表文章外
[5 9]
,还在药剂学国际著名杂志Int J Phar m 上
发表了 Self asse mb led dr ug deli v ery syste m s 系列文
章[1,10 13],在国内核心期刊上也发表多篇文章[14 18],在国际、国内会议上多次报告。关于SADDS 已经申请了8项发明专利
[19 26]
,其中4项已获得发明专利
证书[19,21,23,24]
。笔者负责撰写了英文专著Phar m a ceu tical M anufact u ring H andbook 中 N anotechno l o gy i n Phar m aceuticalM anufacturi n g 一章,专门介绍了SADDS [27]
,表明该概念正被国际同行认可。根据我们的定义和理论,药质体应属于SADDS 。2 自组装药物传递系统的特点
SADDS 的提出主要针对传统给药系统,特别是传统纳米药物载体的缺陷。传统药物载体,如脂质体、类脂囊泡、聚合物纳米粒、固体脂质纳米粒、聚合物胶束等,都无法回避一个关键问题:药物分子基本是被动地包裹在载体中,除了少数可能产生的疏水相互作用(如一些脂溶性药物可能与脂质体膜产生的作用)和静电作用,药物分子和载体之间一般没有一个较强的作用力将它们连接。因此,大部分药物载体存在药物包裹率低、易渗漏的问题,在制剂贮存阶段以及体内循环时都有可能发生,特别对于极性药物
[28,29]。如果用这些载体给药,首先由于包裹
率限制,难以获得高的载药量;在运输到靶部位途中
就可能有药物泄露;当它们到达靶部位时,也许药物
量已经很少,难以获得满意的治疗效果(图3)。除了静脉注射产生的靶向问题,传统给药载体在其他给药途径,如口服
[30]
、黏膜给药
[31]
、皮下注射
[32]
、
肌肉注射[33]
等,同样存在包裹率低、载药量小、药物
难控释的问题。
图3 传统药物载体的缺陷
注:传统载体可能存在药物包裹问题、渗漏问题,最终到达靶部位的药物量可能较少
药剂学家为解决药物载体的固有缺陷,设计了很多研究方法,尝试增加药物包裹率、减少药物渗漏[34]
。但这些方法难以令人满意。有时采用的技术非常复杂,没有实用意义。有的包裹技术可能只针对某个药物,如多柔比星(阿霉素)脂质体采用的p H 梯度法包裹技术
[35]
。而其他更多的药物由于物
理化学性质的原因,无法获得理想的包裹率,使它们的纳米给药系统难以进入临床应用。目前上市纳米制剂产品很少,仅限于几种药物,如两性霉素B 脂
质体、多柔比星脂质体、白蛋白结合紫杉醇纳米粒等。
SADDS 的设计继承了药质体设计思想,突破了传统药剂学的观念。传统药剂学认为辅料是 惰性 的,制剂就是将活性成分(药物)与辅料通过某种方式组合而得到。虽然近年有将药物分子与聚合物分子共价结合以获得缓释效果的例子,如聚乙二醇化干扰素,但这种工作常被认为是 药物化学家 的工作,和药剂学工作者关系不大。虽然有将极性药物与长脂肪链共价结合形成脂质前药的报道,但这些研究的目的普遍是为了提高药物在脂质体中的包裹率
[36,37]
。在化学学科的基础研究文献中,有报
道将极性分子与脂肪基团共价结合得到新型表面活性分子,并可以形成超分子结构[38,39]
。总结前人研
究结果并且结合药物传递的特点,我们提出了 自组装药物传递系统 的概念。
我们已有的研究结果证明,SADDS 突出的优点包括:(1)不需要或几乎没有辅料参与;(2)高载药
量,不再存在所谓 包裹率 ;(3)因为所有前药分子
都发生 自组装 ,所以自组装体是热力学稳定态,没有药物泄露,稳定性好;(4)纳米级分散,在体内能产生靶向;(5)在靶部位,单个前药分子从聚集体中解离,以及前药降解为活性作用的原药或活性中间体,通过控制解离和降解速率而获得控释效果;(6)可进一步功能化,如长循环、肿瘤靶向等;(7)双头基两亲前药自组装体系,还能将不同药物置于同一两亲分子中,不仅获得靶向性,还能获得细胞内的 鸡尾酒 疗法。SADDS 与传统脂质体的对比见图4。SADDS 的具体特点如图5
所示。
图4 自组装药物传递系统和脂质体对比
注:SADDS 全部由药物(前药)组成;而传统载体(如脂质体)只能包裹一定量的药物。前者的载药量大,
并且更稳定
图5 自组装药物传递系统的特点
注:SADDS 由两亲前药分子自组装得到,是热力学稳定体系,所以载药量大、稳定性好,贮存或在体内循环时其单个组成单元(前药分子)一般不会渗漏;如果选择合适的靶向技术(如连接肿瘤靶向配体),药物可大部分到达靶部位,然后前药从自组装体中解离并被降解成原药或活性中间体,通过控制解离和降解速率而获得预期的控释效果
3 自组装药物传递系统的研究进展
我们前期关于SADDS 的研究主要集中于核苷
类似物抗病毒药、抗结核药、抗肿瘤药作为模型药物,与各种长链脂质分子共价结合形成两亲前药,然后通过一定方法(主要是注入法)将其分散到水中,使其形成高度分散的聚集体。聚集体一般为纳米结构(nanostructures),形态可以是囊泡、纳米粒、纳米管等。纳米聚集体(nanoasse m blies)或纳米结构的优势之一是可以较自由地在血液中循环,并能产生靶向效果。有时可添加某些聚合物增加体系稳定
性。静脉注射后,发现这些自组装体有较强的肝脏、
肺脏、脾脏(属单核巨噬细胞系统)靶向性。SADDS
到达靶部位后,通过控制两亲前药从自组装体中解离和降解成原药的速率,而获得一定控释性。口服或皮下注射也呈现出组织(如淋巴系统)和器官的靶向分布。在自组装体系中加入某些亲水性聚合物后,可适当延长循环时间
[10]
。
形成稳定自组装体和影响其体内行为的关键是前药分子的设计。我们已将阿昔洛韦、去羟肌苷、齐多夫定、异烟肼、氟尿嘧啶制备成各种形式的SADDS(图6~图10)。
图6 双头基两亲前药十五碳二酸双齐多夫定酯分子及其3D 结构图
图7 部分自组装体的外观照片
注:A .阿昔洛韦琥珀酰单硬脂酸甘油酯两亲前药;B .十五碳二酸双齐多夫定酯
我们最新研究表明,几种抗H I V 药物齐多夫定的脂质前药,如胆固醇基磷酰齐多夫定、十五碳二酸双齐多夫定酯等形成的自组装体,静脉注射后能很好地靶向单核巨噬细胞系统(肝脏、肺脏和脾脏)和淋巴系统(脾脏、淋巴结和胸腺),口服后也能聚集于淋巴系统,在靶部位以一定速率释放出原药,体外细胞水平(H I V 1感染的MT4细胞)的抗H I V 实验证明,它们有很好的抗H I V 药效,半数有效浓度(EC 50)与对照药物齐多夫定相同或更低,其中胆固
图8 部分已合成
的典型两亲前药分子
图9 一种自组装体的药代动力学和组织分布
注:阿昔洛韦琥珀酰单硬脂酸甘油酯两亲前药自组装体家兔静脉给药后的药代动力学和组织分布,说明该前药具有肝脏、肺脏靶向性,
并能在靶组织缓释
图10 部分得到的自组装体透射电镜照片
醇基磷酰齐多夫定药效比齐多夫定强50倍,EC 50值为0 1n m o l/L 。4 展望
药物传递的目的就是使药物在病变部位集中分布,以可控的速率释放药物,同时尽量减少在正常组
织的分布。SADDS 的特点使其能较好地实现药物传递目的。
我们关于S ADDS 的研究已进行了近10年,初
步建立了SADDS 理论体系,积累了丰富的研究经验。在研究初期,重点集中于两亲前药自组装能力和自组装体的稳定性方面,但随着研究的深入,我们
逐渐发现想要获得一个成功的能用于临床的SADDS,需要考虑更多方面问题,特别是SADDS能否到达靶部位,到达靶部位后能否以可控的速率降解,并发挥疗效。因此,SADDS研究的中心问题是成功设计合适的前药分子,使其既能满足自组装,又能在生理病理环境下产生可控的降解,产生足够的原药或活性中间体。作为一个全新的制剂技术,SADDS从研究到上市,还有很长的路要走。我们现在已经有了较好的结果,正在将其中一个前药开发成一类新药。
现代药剂学逐渐强调在分子水平上考察药物传递系统与组织、细胞、受体的相互作用。未来药剂学研究会进一步综合物理化学、药物化学、生物化学、细胞生物学、分子生物学、材料科学、信息科学等学科,利用它们的最新成果,创造智能化药物传递系统。药剂学科的特点已经开始从粗糙、经验性变得更精致和系统化。SADDS的研究符合了这一发展方向。SADDS融合了前药、分子自组装、纳米技术,是药剂学与其他学科交叉形成的新思维,涉及药物化学、药剂学、分析化学、药代动力学和药理学等多个学科,它已经把药物概念和药物传递系统概念结合成一体,提出了药剂学研究的一个方向,是药剂学的最新进展。SADDS有望在目前难以解决的抗病毒治疗、抗肿瘤治疗和基因治疗方面取得突破。
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(收稿日期:2010 05 14 修回日期:2010 05 28)
非共价键胶束——聚合物自组装的新途径 朱 蕙 袁晓凤 赵汉英 刘世勇 江 明3 (复旦大学高分子科学系和聚合物分子工程教育部重点实验室 上海200433) 祝贺黄葆同教授、冯之榴教授80寿辰论文 摘 要 自组装纳米结构是化学科学中的前沿课题.嵌段聚合物在选择性溶剂中可自组装形成不同形态的胶束.我们的研究表明,两组分间存在的特殊相互作用可导致高分子间的络合,但络合通常不能形成规则的结构.我们提出形成聚合物胶束新途径的原理是,在共混物的选择性溶剂中,若两组分间存在特殊相互作用,不溶组分会发生聚集,但并不沉淀出来,因为可溶组分的稳定作用而形成了纳米尺寸的类似于胶束结构的自组装聚集体.这种胶束不同于传统意义上由嵌段共聚物形成的胶束,后者核壳之间由共价键相连.我们近期通过这一新途径报道了对多种聚合物体系在有机及水介质中实现胶束化的研究成果.关键词 纳米材料,非共价键,胶束,高分子自组装 中图分类号:O 648 文献标识码:A 文章编号:100020518(2001)0520336206 2001201220收稿,2001203212修回 国家自然科学基金重大项目(29992590)基金资助部分工作与香港中文大学吴奇教授合作完成 高分子自组装是近年来蓬勃发展的研究领域.通过自组装原理所获得的新型功能性纳米材 料,在高技术领域的应用已显现出光明的前景[1].在高分子自组装领域中,对嵌段共聚物的胶束化研究尤为广泛和深入[2].聚合物胶束是很好的药物输运、靶向载体[3],用作“纳米反应器”可得到单分散的金属粒子和半导体纳米粒子或纳米晶[4],在水相中可以稳定存在的聚合物胶束因其对有机小分子有较强的吸附能力,可用于污水处理,环境净化及微量成分的富集等[5]. 嵌段和接枝共聚物的胶束化大多是利用溶剂选择性实现的,它对一种嵌段为良溶剂,而对另一种嵌段为不良溶剂.嵌段共聚物所形成的胶束通常是球形的,含有一个由不溶性嵌段组成的核和由可溶性嵌段组成的外壳.对此文献中已有较系统和深入的报道,大量工作研究了共聚物在溶液中的临界胶束浓度、聚集数和核及壳的尺寸对共聚物组成、嵌段的相对长度、溶剂等的依赖关系.近年来,E isenberg 等[6]则通过改变嵌段研究了一类不溶性嵌段较长,可溶性嵌段很短的“平头形”胶束,观察到了诸如球形,柱状,层状,泡囊状以及二维胶束和蠕虫状胶束等等.此外,W ebber 等[6b,7]用光散射、透射电镜等方法证实了接枝共 聚物在选择性溶剂水中也形成球形胶束. 大分子组装研究的另一方面是高分子间的络 合.通过氢键或离子相互作用,异种大分子可在溶液中形成链段间配对的大分子络合物.我们在原本没有特殊相互作用的体系中通过引入作用基团,在溶液中实现了独立分子线团和大分子聚集体间的转变,但是这种聚集体一般并不具有规则的结构[8,9].通过对离聚物溶液的研究还发现了一种高分子自组装为纳米分散粒子的新途径,它可使功能化的聚合物(例如磺化和羧化的聚苯乙烯)在水中形成稳定的纳米粒子.研究表明,这类粒子是由于其表面功能基团的相互排斥和水化作用而得到稳定的[10]. 本文报道了我们基于大分子间氢键相互作用,促使多组分高分子在选择性溶剂中自组装形成胶束状结构的研究结果.这类胶束状粒子的形成过程如反应式1. 选取聚合物A 和B ,两者间有特殊相互作用.制备A 和B 的溶液,其中B 溶液的溶剂对A 是沉淀剂,这样当A 的溶液滴加到B 的溶液中去时,A 分子链将塌缩、聚集.然而在B 分子链的稳定作用下,A 并不沉淀出来而形成稳定分散的胶束状纳米粒子,其中A 为核,B 为壳.如将B 溶液 第18卷第5期 应用化学 V o l .18N o.52001年5月 CH I N ESE JOU RNAL O F A PPL IED CH E M ISTR Y M ay 2001
2019年执业药师药学专业知识一：药物递送系统（DDS）与临床应用 学习要点 1.快速释放制剂：口服速释片剂、滴丸、吸入制剂 2.缓释、控释制剂：基本要求、常用辅料，骨架片、膜控片、渗透泵片 3.经皮贴剂剂型特点 4.靶向制剂：基本要求、脂质体、微球、微囊 第一节快速释放制剂 1.口服速释片剂（分散片、口崩片） 2.滴丸 3.固体制剂速释技术与释药原理：固体分散技术、包合技术 4.吸入制剂 二、滴丸剂 1.发展了多种新剂型 2.圆整度、溶散时限 3.适用药物：液体、主药体积小、有刺激性 4.基质 水溶性：PEG/甘油明胶/泊洛沙姆/硬脂酸钠 （冷凝液：液状石蜡）
脂溶性：硬脂酸/单甘酯/氢化植物油/虫蜡/蜂蜡 三、固体制剂速释技术 3.固体分散体的速释原理 药物特殊分散状态+载体促进溶出作用—→润湿、分散、抑晶—→阻止已分散的药物再聚集粗化—→有利于溶出。 吸入制剂质量要求 ①气溶胶粒径需控制 ②多剂量：释药剂量均一性检查 ③气雾剂：泄漏检查
④定量：总揿/吸次 每揿/吸主药含量 临床最小推荐剂量的揿/吸数 抑菌剂 随堂练习 A：适用于呼吸道给药的速效剂型是 A.注射剂 B.滴丸 C.气雾剂 D.舌下片 E.栓剂 『正确答案』C 『答案解析』气雾剂是适用于呼吸道给药的速效剂型。 A：固体分散体中，药物与载体形成低共熔混合物药物的分散状态是 A.分子状态 B.胶态 C.分子复合物 D.微晶态 E.无定形 『正确答案』D 『答案解析』药物与载体形成低共熔混合物药物的分散状态是微晶态。 A：下列关于β﹣CD包合物优点的不正确表述是 A.增大药物的溶解度 B.提高药物的稳定性 C.使液态药物粉末化 D.使药物具靶向性 E.提高药物的生物利用度 『正确答案』D 『答案解析』包合物没有靶向性。
一，前言 脂质体作为一种新型的载药系统，今年来得到广泛的应用和研究。评价脂质体质量的指标有外观、粒径分布和包封率等。其中包封率是衡量脂质体内在质量的一个重要指标。对于亲脂性药物，由于其对磷脂膜的亲和性，可以在制备过程中得到很高的包封率，且不易渗漏。而亲水性药物在制备时则必须包封在脂质体囊内部或多层脂质体层间的水性介质中，除一些特殊药物外包封率普遍不高，且易泄露。制备中为了得到更大的包封率，不得不增加囊内的容积，而这与控制脂质体在有效的粒径范围内又相互矛盾。以下将介绍一些用于提高亲水性药物在脂质体中的包封率的方法。 二，制备方法 1，常规方法 对于一些亲水性药物，使用常规的制备方法也可以得到满意的包封率。胡静等（1）用简单的薄膜水化-机械分散法研究了硫唑嘌呤（Aza）脂质体包封率的影响因素。这些因素包括卵磷脂与胆醇摩尔比、缓冲液(PBS)pH值、水相用量及药脂重量比。通过正交设计得到最佳处方所制得的3批硫唑嘌呤脂质体形态圆整，大小均匀，粒度范围0.01～0.42μm，包封率均达30%以上。但在实验中发现药脂重量比增加时，包封率反而下降，这说明Aza的利用率在减少。 吴骏等（2）使用逆相蒸发法制备阿昔洛韦ＡＣＶ脂质体，经过正交优化后，得到阿昔洛韦脂质体的平均粒径为219.8ｎｍ，多分散系数为0.158，包封率为65%，且具有良好的稳定性。作者将卵磷脂、胆固醇、油酸和去氧胆酸钠溶于乙醚，于室温搅拌下滴入ＡＣＶ水溶液，使形成稳定的Ｗ/Ｏ型乳剂。25℃减压蒸去乙醚，得乳白色混悬液，通过微孔滤膜后，即得ＡＣＶ脂质体。产品经离心加速实验表现出良好的稳定性。此实验通过选择适当的油水体积比可使内相体积增加，提高包封率；同时加入了乳化剂可以防止脂质体的粒径增大。 翟光喜等（3）也将表面活性剂胆酸钠引入脂质体的处方中制备了低分子肝素的柔性纳米脂质体，此类脂质体具有高度的形变性，可由于经皮给药系统。制备方法就是简单的将处方混合后至冰水浴中超声处理，再通过微孔滤膜即得。经正交优化后包封率可达到33.1%。但该制剂的稳定性和储存中的渗漏作者并没有做进一步研究。陈鹰等（4）也研究了双氯芬酸钠的柔性脂质体，试验将磷脂等脂溶性成分和胆酸盐溶于乙醚中，药物则溶解在磷酸缓缓冲液中，混合后减压旋转挥干后再超声过滤。得到的脂质体包封率为73.12%。 侯新朴等对低包封率的水溶性药物(如甲硝唑)进行疏水衍生化，其疏水链将药物分子插入脂质体膜，包封率和稳定性都提高十多倍（5）。 在这些常规的制备方法中，首先应该对药物的性质有充分的了解。同时工艺参数的选择，尤其是合适的油水相比及乳化剂的用量对于水溶性药物的包封率有很大的影响。在制备过程中采用超声，加乳化剂的方法都可以有效地控制脂质体的粒径。
Hans Journal of Medicinal Chemistry 药物化学, 2016, 4(3), 19-24 Published Online August 2016 in Hans. https://www.doczj.com/doc/e43269021.html,/journal/hjmce https://www.doczj.com/doc/e43269021.html,/10.12677/hjmce.2016.43003 文章引用: 王继波, 刘继民, 袁红梅. 脂质体—神奇的药物递送系统[J]. 药物化学, 2016, 4(3): 19-24. Liposome—A Novel Drug Delivery System Jibo Wang 1, Jimin Liu 2, Hongmei Yuan 3 1 School of Pharmacy, Medical Department of Qingdao University, Qingdao Shandong 2Division of Microbiology, Medical Department of Qingdao University, Qingdao Shandong 3Pharmacy Department, Qingdao Municipal Hospital, Qingdao Shandong Received: Oct. 27th , 2016; accepted: Nov. 12th , 2016; published: Nov. 15th , 2016 Copyright ? 2016 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). https://www.doczj.com/doc/e43269021.html,/licenses/by/4.0/ Abstract The study of liposome has become a focus in physical pharmacy recently and showed the prospec-tive value of application in many ways. The summarization of origin, basic concept, types, prepa-ration, in vivo characteristics, quality control and application of liposome was made. The stability and target design of liposome are the fundamentality of its application. The future development of liposome was viewed. Keywords Liposome, Drug Delivery System, Stability, Lipid Bilayer, Target 脂质体—神奇的药物递送系统 王继波1，刘继民2，袁红梅3 1 青岛大学医学部药学院，山东 青岛 2青岛大学医学部微生物教研室，山东 青岛 3青岛市立医院药剂科，山东 青岛 收稿日期：2016年10月27日；录用日期：2016年11月12日；发布日期：2016年11月15日 摘 要 近年来，脂质体已成为物理药学领域研究的热点，并且已经在许多方面显示出其潜在的应用价值。本文Open Access
脂质体透皮给药研究 摘要：经皮给药制剂是通过皮肤使药物吸收入体内发挥全身作用的新剂型，是药剂学研究的重点和难点领域，众多学者致力于这方面的研究，以达到治疗水平上的经皮和黏膜透过量。本文查阅国内外文献，笔者综述脂质体的制备方法,脂质体经皮给药的渗透促进作用机制、透皮影响因素、最近脂质 体用于经皮给药的研究进展 关键词：脂质体；透皮给药系统；透皮吸收 引言：经皮给药系统指在皮肤或粘膜表面给药，使药物以恒定速度(或接近恒定速度)通过皮肤各层或粘膜，进入体循环，产生全身或局部治疗作用的新制剂1.经皮给药系统有以下优势：保持血药浓度稳定在治疗窗范围；避免药物口服经胃肠道及肝的首过效应，经皮传递比口服给药更稳定地直接进入血液；改善患者顺应性，不必频繁给药；提高安全性，如发现不良反应，可立即移去，减少口服或注射给药的危险性。脂质体是由磷脂和其他两亲性物质分散于水中,由一层或多层同心的脂质双分子膜包封而成的球状体。脂质体以其低毒性、相对易制备,可避免药物的降解和可实现靶向性给药等优点,而被广泛作为药物载体使用。脂质体作为经皮给药的载体,应用于动物实验和临床观察,结果显示具有显著的促渗透效果。脂质体药物经皮传递中具有更好的性能2,如：①可使用的赋形剂广泛，无需使用高浓度表面活性剂；②较高载药量；③提高药物稳定性，避免药物降解或泄漏，并减少药物对皮肤的刺激性；④可使药物突释或缓释，药物突释可提高药物对皮肤的通透性；由于药物存在于固体基质中，也可缓释，使皮肤表面及皮肤组织中长时间保持较高药物浓度；⑤纳米粒尺寸较小，能够与角质层紧密接触，而且其较高的表面积，大大地增加药物与角质层的接触时间和面积，有利于药物经皮吸收；⑥能够在皮肤表面成膜，起到包封作用，减少表皮水分流失，有利于药物对皮肤经皮通透。固体脂质纳米粒应用于经皮给药具有较大潜力，其具有良好的粘附性，在皮肤表面形成闭塞效应膜，增加角质层水合作用，增加皮肤角质层流动性，提高经皮给药效率3。 1.脂质体的制备方法 脂质体常用的制备方法有乙醇注入法、逆向蒸发法、乙醚注入法、pH 梯度法、散法、冻融法、超声分散法、冷冻干燥法4等。近几年又产生几种新的方法。 1.1 超临界二氧化碳法超临界二氧化碳是一种无毒、惰性且对环境无害的介质，较传统制备方法安全，且包封率较高。文震5等利用超临界CO2 技术先将膜材和药物制成脂质体混悬液，再真空干燥制备脂质体，影响脂质体包封率和粒径的因素有压力（脂质体的包封率、载药量均随着压力的升高而增大）、温度[当温度低于323 K(磷脂相变温度)Tm 时，包封效果较差；当温度高于323 K，包封率、载药量随温度增加而增大；再继续增高就会下降]、共溶剂。测得脂质体平均包封率为87.2%，平均载药量为5.9%，平均粒径448nm。 1.2 微乳法用微乳法制备脂质体包封率比较高，粒径较大。用有机溶剂溶解磷脂和胆固醇后加入待包封的药物溶液，乳化得W/O 乳液；再加入大量的水中 1 2 3 4
第五章药物递送系统（DDS）与临床应用学习要点 1.快速释放制剂：口服速释片剂、滴丸、吸入制剂 2.缓释、控释制剂：基本要求、常用辅料，骨架片、膜控片、渗透泵片 3.经皮贴剂剂型特点 4.靶向制剂：基本要求、脂质体、微球、微囊 第一节快速释放制剂 1.口服速释片剂（分散片、口崩片） 2.滴丸 3.固体制剂速释技术与释药原理：固体分散技术、包合技术 4.吸入制剂 二、滴丸剂 1.发展了多种新剂型 2.圆整度、溶散时限 3.适用药物：液体、主药体积小、有刺激性 4.基质 水溶性：PEG/甘油明胶/泊洛沙姆/硬脂酸钠 （冷凝液：液状石蜡）
脂溶性： 硬脂酸/单甘酯/氢化植物油/虫蜡/蜂蜡 三、固体制剂速释技术 3.固体分散体的速释原理 药物特殊分散状态+载体促进溶出作用—→润湿、分散、抑晶—→阻止已分散的药物再聚集粗化—→有利于溶出。 吸入制剂质量要求 ①气溶胶粒径需控制 ②多剂量：释药剂量均一性检查
③气雾剂：泄漏检查 ④定量：总揿/吸次 每揿/吸主药含量 临床最小推荐剂量的揿/吸数 抑菌剂 随堂练习 A：适用于呼吸道给药的速效剂型是 A.注射剂 B.滴丸 C.气雾剂 D.舌下片 E.栓剂 『正确答案』C 『答案解析』气雾剂是适用于呼吸道给药的速效剂型。 A：固体分散体中，药物与载体形成低共熔混合物药物的分散状态是 A.分子状态 B.胶态 C.分子复合物 D.微晶态 E.无定形 『正确答案』D 『答案解析』药物与载体形成低共熔混合物药物的分散状态是微晶态。 A：下列关于β﹣CD包合物优点的不正确表述是 A.增大药物的溶解度 B.提高药物的稳定性 C.使液态药物粉末化
pH敏感药物传递系统的研究进展 发表时间：2016-08-03T13:56:01.367Z 来源：《医药前沿》2016年7月第21期作者：王鹏[导读] 各种不同的酸敏感基团的使用，人们可以根据需要来获取不同pH响应行为的聚合物分子，进而在不同的体系中加以应用。王鹏 （国药控股天津有限公司天津 300040） 【中图分类号】R94 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）21-0376-02 人们已经认识到，在许多治疗方案中，药物比如抗癌药等要想发挥高效作用。药物运载系统要想将药物运载到靶向部位，需要克服重重困难，总体概括为细胞外与细胞内。在细胞外，运载体在血液中的稳定性，血液中的循环时间，靶向组织部位的累积情况等等。在细胞内，运载体如何高效进入细胞，内含体逃逸问题，药物可控释放等等。 下面简单介绍几种具有酸敏感的聚合物分子的合成以及特点。首先是在主链上引入酸敏感基团。在主链上引入酸敏感基团，设计合成的聚合物分子在中性条件（pH=7.4）具有稳定的结构，而在酸性条件（pH=5.0-6.0）下会发生降解为小分子的行为。缩醛结构在pH敏感药物运载体中得到了广泛的研究，这是由于其在酸性条件下比较快速的水解反应，而且其水解产物为可生物降解的醇与醛。Jin-Ki Kim等合成出一种新颖的pH敏感的基于缩醛结构的两亲性嵌段聚合物的药物运载分子PEG–PEtG–PEG，同时使用水溶性极差的药物分子紫杉醇PTX作为药物控制释放实验。经实验得知，该嵌段聚合物由于具有缩醛结构，所以在酸性条件可酸催化水解[1]。在不同的pH条件下，经过24h，考察释药环境的pH对载药体释药的影响。通过实验结果可以看出，pH很大程度上影响着药物分子的释放行为。在PEtG–PEG500聚合物胶束中，在pH=5.0时，1h内的PTX释药量达到了50%，而对于pH=7.4，在1h内的PTX释药量仅仅为20%。在释药6h后，对应pH=7.4，6.5以及5.0的条件下，PTX的累积释放百分率分别为49.3%，71.7%以及94.1%。对于聚合物胶束PEtG–PEG750而言，其释药行为也有类似的趋势。在释药6h后，对应不同的pH=7.4，6.5以及5.0，其PTX释药率分别为54.4%，68.3%以及89.1%。总的实验结果证明，具有缩醛结构的聚合物胶束搭载药物后的释药行为是收到释药体系的pH条件控制的。在弱酸条件下，聚合物胶束中的酸敏感基团的水解速率较快，导致药物分子的释放速率大为增加。 另外，与缩醛结构类似，缩酮结构也常常被用于聚合物结构中，赋予聚合物分子酸敏感功能。Dongwon Lee等人合成出具有pH敏感的两亲性聚合物分子聚缩酮己二酸-co-聚乙二醇嵌段共聚物（PKA-PEG）[2]。在该聚合物的疏水骨架中，具有酸敏感的缩酮键结构。该两亲性聚合物分子可以自组织成核/壳层结构，利用其疏水内腔可以搭载疏水性药物分子。搭载药物后，在酸性条件下，药物运载体结构破坏，从而将药物分子释放，即在弱酸性条件下具有可控药物释放功能。该嵌段共聚物（PKA-PEG）的结构示意图如下，作为对比，作者又合成出没有酸敏感基团的聚合物胶束聚环己基己二酸-co-聚乙二醇（PCA-PEG），结构示意图1如下。 * 图1 PKA-PEG与PCA-PEG示意图 两聚合物胶束均可经自组织形成壳层结构，都可在疏水内腔搭载药物分子。为了研究其对pH的响应性，作者采用模型分子尼罗红Nile Red来研究其释放行为。Nile Red是一种疏水性荧光探针，在水溶液中其荧光强度很低，然而在疏水性环境中，其荧光强度变得很高[3]。据此，研究聚合物胶束在中性条件以及弱酸性条件下的结构变化。下图为聚合物胶束PKA-PEG与Nile Red复合物的荧光强度随pH变化情况。从图2中可以看出，对于pH=7.4，在观察18h后，体系的荧光强度没有明显变化，然而对于pH=5.4而言，荧光强度有着显著的下降。这说明，在弱酸性条件（pH=5.4）条件下，聚合物胶束中的缩酮结构水解从而胶束结构被破坏，导致疏水性荧光分子从胶束中转移到水溶液中，从而降低了荧光强度。这说明两亲性嵌段共聚物由于具有缩酮结构从而对酸敏感，可以根据体系的pH来控制药物分子的释放行为。 *
脂质体药物载体的研究进展 摘要 当两性分子如磷脂和鞘脂分散于水相时，分子的疏水尾部倾向于聚集在一起，避开水相，而亲水头部暴露在水相，形成具有双分子层结构的封闭囊泡，称为脂质体。脂质体的直径为25-1000nm不等，因为其与细胞膜有良好的融合性，所以可以利用脂质体将药物送入细胞内。脂质体作为药物载体已有很长时间，本文首先描述了脂质体作为药物载体研究的最新进展，如免疫脂质体、长循环脂质体、长循环免疫脂质体；然后本文对脂质体作为药物载体的靶向作用进行了介绍，有抗体介导靶向，叶酸介导靶向，转铁蛋白介导靶向等；最后总结了各种有药物控释作用的脂质体，主要有pH敏感型，温度敏感型，光敏感型和磁敏感型。 关键词：脂质体，靶向，控释，免疫，长循环。
1 脂质体给药的最新进展 过去30多年脂质体作为药物载体引起了人们的极大关注1。最近，脂质体作为药物载体又有了新的发展。脂质体作为药物载体存在的严重缺点是脂质体很容易被淋巴和网状内皮系统从血液中清除，致使能达到病灶的药物很少。针对这个缺点，科学家们研发了几种新的脂质体。 1．1 免疫脂质体 在偶联剂的作用下，将天然或修饰的抗体分子偶联到含有适当功能基因的脂质体上，可形成免疫脂质体。免疫脂质体携带药物具有靶向性强、毒副作用小、半衰期长、运载量大等优点2。免疫脂质体的发展经历了三个阶段，如图1。第一代免疫脂质体，是指连有单克隆抗体的脂质体。通过单克隆抗体与靶细胞的特异结合，将脂质体包载的药物导向靶组织，赋予脂质体主动靶向性，但由于巨噬细胞的吞噬会很快被血液清除。第二代免疫脂质体，此技术包括PEG含有的长循环脂质体，但PEG长链对单抗的屏蔽使抗体与靶细胞的结合能力降低。第三代免疫脂质体，为了增加长效脂质体的靶向性，将抗体或其它配体连接于长效脂质体表面上的聚合物（如PEG)链的末端上，从而避免了PEG链对靶位识别的干扰，得到一种新型脂质体。免疫脂质体具有制备工艺简便，无毒、无免疫原性及可被生物膜利用的特点，它携带、保护及释放药物的能力高于Mab（单克隆抗体），是现阶段抗体靶向治疗的研究热点。 图1 三代免疫脂质体 根据靶向特异性细胞和器官的原理可将免疫脂质体分为抗体介导和受体介导两类3。抗体介导的免疫脂质体是利用抗原-抗体特异性结合反应，将单抗与脂质体偶联。Audrey Roth4等研究了抗体介导的免疫脂质体anti-CD166 scFv（H3）在前列腺癌细胞的药物输送，用anti-CD166 scFv包覆topotecan, vinorelbine和doxorubicin三种抗癌药物作用于三种前列腺癌细胞Du-145, PC3, LNCaP。结果显示脂质体包覆的药物的细胞毒性远大于未包覆的药物，如图2。受体介导的脂质体是利用受体与配体结合的专一性，针对体内某些组织和器官中存在的特殊受体能选择性识别配体，将脂质体与配体共价结合3。张小文5等人研究了整合素受体
脂质体在药剂领域的研究进展 摘要：目的：本文对脂质体特点、制备方法、最新进展及其在药剂领域的应用进行概述，总结分析脂质体在药剂领域的发展方向和前景。方法：查阅中国知网、Science direct、Web of Science等主流数据库的文献，并总结归纳。结果：发现脂质体在药剂领域（中药、化学药、生物制品等）应用广泛，近年来取得很大进展，部分药物已用于临床。结论：脂质体作为一种新型药物载体，不断发展与完善在药剂领域具有十分广阔的应用前景。 关键词：脂质体、药物递送、靶向、研究进展 Research Progress of Liposomes in Pharmaceutical Field Dan Zhao, school of pharmacy, Pharmaceutics 1302, 3131602034 Abstract: Objective: this article summarizes the characteristics of liposomes, preparation methods, latest developments and their applications in pharmacy field, and to conclude the development direction and prospects of liposomes in pharmaceutical field. Methods: The literatures of mainstream databases such as China Knowledge Network, Sciencedirect and Web of Science were reviewed and summarized. Results: Liposomes have been widely used in pharmaceutical field (traditional Chinese medicine, chemical medicine, biological products, etc.) and have made great progress in recent years. Some drugs have been used in clinic. Conclusions: As a new drug carrier, liposomes have very wide application prospects in pharmaceutical field. Keywords: liposomes, drug delivery, targeting, research progress 脂质体是指由磷脂等类脂质构成的双分子层球状囊泡，它将药物包封于双分子层内而形成微型载药系统。除常见的类脂质双分子层外，它也可以是多层同心脂质双分子层。上个世纪60年代中期，脂质体技术应用于化妆品领域, 但直到 20世纪 70年代才将脂质体应用于药物载体, 并引起广泛关注1。因为脂质体具有诸多优良的特性，例如可通过修饰进行靶向给药、毒性及免疫反应小2等等，其后被广泛用于生命科学及工程领域。 1.脂质体及脂质体药物制剂的特点 脂质体具有以下特点3： 1)脂质体本质上是一种囊泡； 2)脂质体很小一般在 1 μm 以下(1 000 μm =1 mm)； 3)脂质体的囊泡壁一般是由两层磷脂分子构成,也可以是多层同心脂质双分子层； 4)磷脂在一定条件下才能形成脂质体 ,并非把磷脂放在水中就产生脂质体 ,磷脂在水中或甘油中搅拌只能形成乳化颗粒； 5)脂质体可以包裹其他物质（如药物）形成不同内容物脂质体，通过电、超声、热、光等致孔可以使药物从脂质体释放，并且所形成孔的大小和分布会影响释药速度4。 脂质体药物制剂具有以下特点5： 1）体内可降解； 2）低免疫原性； 3）保护药物活性基团； 4）可制备靶向制剂； 5）延长药物半衰期。 理想的脂质体载药系统应具备以下特点:包封率高，药物不易渗漏、粒径分布范围窄、稳定性好，氧化降解速度缓慢3。虽然近年来脂质体药物的研究取得了很大的进步,如多柔
脂质体的研究与应用 摘要：脂质体是某些细胞质中的天然脂质小体有关脂质体的研究进展进行了检索、分析、整理和归纳，综述了脂质体的分类、制备方法及研究进展。 关键字：主动载药；被动载药；药物载体；前体脂质体；靶向给药脂质体（Liposomes）是由磷脂胆固醇等为膜材包合而成。磷脂分散在水中时能形成多层微囊，且每层均为脂质双分子层，各层之间被水相隔开，这种微囊就是脂质体。脂质体可分为单室脂质体、多室脂质体，含有表面活性剂的脂质体。按性能脂质体可分为一般质体(包括上述单室脂质体、多室脂质体和多相脂质体等)特殊性能脂质体、热敏脂质体、PH敏感脂质体、超声波敏感脂质体、光敏脂质体和磁性脂质体等。按电荷性，脂质体可分为中性脂质体、负电性脂质体、正电性脂质体。 脂质体作为药物载体在恶性肿瘤的靶向给药治疗方面极具潜力。为克服脂质体作为载体的靶向分布不理想、稳定性较差的缺点，近年来开发了一些新型脂质体，如温度敏感型、PL敏感型、免疫、聚合膜脂质体。前体脂质体概念的提出和研究，提供了克服脂质体不稳定的较好思路。 目前，制备脂质体的方法较多，常用的有薄膜法、反相蒸发法、溶剂注入法和复乳法等，这些方法一般称为被动载药法，而pH梯度法，硫酸铵梯度法一般被称为主动载药法。 1被动载药法 脂质体常用制备方法主要有薄膜分散法、反相蒸发法、注入法、超声波分散等。陈建明等[1]在制备含药脂质体时，首先将药物溶于水相或有机相中，然后按适宜的方法制备含药脂质体，该法适于脂溶性强的药物，所得脂质体具有较高包封率。 1 ）薄膜分散法 此法是最原始但又是迄今为止最基本和应用最广泛的脂质体的制备方法。将磷脂和胆固醇等类脂及脂溶性药物溶于有机溶剂，然后将此溶液置于一大的圆底烧瓶中，再旋转减压蒸干，磷脂在烧瓶内壁上会形成一层很薄的膜，然后加入一定量的缓冲溶液，充分振荡烧瓶使脂质膜水化脱落，即可得到脂质体。 2）超声分散法 将磷脂、胆固醇和待包封药物一起溶解于有机溶剂中，混合均匀后旋转蒸发去除有机溶剂，将剩下的溶液再经超声波处理，分离即得脂质体。超声波法可分为两种“水浴超声波法和探针超声波法”，本法是制备小脂质体的常用方法，但是超声波易引起药物的降解问题。 3）冷冻干燥法 脂质体混悬液在贮存期间易发生聚集、融合及药物渗漏，且磷脂易氧化、水解，难以满足药物制剂稳定性的要求。目前，该法已成为较有前途的改善脂质体制剂长期稳定性的方法之一。 4 ）冻融法 此法首先制备包封有药物的脂质体，然后冷冻。在快速冷冻过程中，由于冰晶的形成，使形成的脂质体膜破裂，冰晶的片层与破碎的膜同时存在，此状态不稳定，在缓慢融化过程中，暴露出的脂膜互相融合重新形成脂质体。分别用反相蒸发法、乳化法和冻融法制备了甲氧沙林脂质体。 5）复乳法
第5章药物递送系统（DDS）与临床应用 一、最佳选择题 1、属于主动靶向制剂的是 A、糖基修饰脂质体 B、聚乳酸微球 C、静脉注射用乳剂 D、氰基丙烯酸烷酯纳米囊 E、pH敏感的口服结肠定位给药系统 2、将微粒表面加以修饰作为“导弹”载体，使药物选择性地浓集于病变部位的靶向制剂称为 A、被动靶向制剂 B、主动靶向制剂 C、物理靶向制剂 D、化学靶向制剂 E、物理化学靶向制剂 3、药物透皮吸收是指 A、药物通过表皮到达深层组织 B、药物主要通过毛囊和皮脂腺到达体内 C、药物通过表皮在用药部位发挥作用 D、药物通过破损的皮肤，进入体内的过程 E、药物通过表皮，被毛细血管和淋巴吸收进入体循环的过程 4、口服缓控释制剂的特点不包括 A、可减少给药次数 B、可提高患者的服药顺应性 C、可避免或减少血药浓度的峰谷现象 D、有利于降低肝首过效应 E、有利于降低药物的不良反应 5、控制颗粒的大小，其缓控释制剂释药所利用的原理是 A、扩散原理 B、溶出原理 C、渗透泵原理 D、溶蚀与扩散相结合原理 E、离子交换作用原理 6、微囊的特点不包括 A、防止药物在胃肠道内失活 B、可使某些药物迅速达到作用部位 C、可使液态药物固态化 D、可使某些药物具有靶向作用 E、可使药物具有缓控释的功能 7、关于微囊技术的说法错误的是 A、将对光、湿度和氧不稳定的药物制成微囊，可防止药物降解 B、利用缓释材料将药物微囊化后，可延缓药物释放 C、挥发油药物不适宜制成微囊 D、PLA 是可生物降解的高分子囊材 E、将不同药物分别包囊后，可减少药物之间的配伍变化
8、滴丸的脂溶性基质是 A、明胶 B、硬脂酸 C、泊洛沙姆 D、聚乙二醇4000 E、聚乙二醇6000 二、多项选择题 1、脂质体的基本结构脂质双分子层的常用材料有 A、胆固醇 B、硬脂醇 C、甘油脂肪酸酯 D、磷脂 E、纤维素类 2、下列制剂具有靶向性的是 A、前体药物 B、纳米粒 C、微球 D、全身作用栓剂 E、脂质体 3、经皮给药制剂的优点为 A、减少给药次数 B、无肝首过效应 C、有皮肤贮库现象 D、药物种类多 E、使用方便，适合于婴儿、老人和不宜口服的病人 4、以减少溶出速度为主要原理的缓、控释制剂的制备工艺有 A、制成溶解度小的酯或盐 B、控制粒子的大小 C、制成微囊 D、将药物包藏于溶蚀性骨架中 E、将药物包藏于亲水性高分子材料中 5、影响微囊中药物释放速率的因素有 A、制备工艺条件 B、溶出介质离子强度 C、PH值的影响 D、附加剂 E、药物的性质 答案部分
希望对从事微球、纳米粒、胶束给药研究的人们有所裨益嵌段共聚物胶束的研究进展 摘要：综述了嵌段共聚物胶束形成机理，组成、结构、类型，理化性质，制备方法和影响因素，药学方面的应用等进展。 关键词：胶束，嵌段共聚物，给药载体， 综述嵌段共聚物是指在单一线性共聚物分子中存在两种或两种以上结构不同的链段，可根据需要合成具有特定化学结构、分子量的共聚物。两亲性共聚物在溶液中可自组装成特定的超分子有序聚集体——胶束。目前，胶束在药学领域主要作为表面活性剂、药物载体、增溶剂和纳米材料等。本文就嵌段共聚物胶束的各种性质及在药学中的应用进行简要综述。 1.嵌段共聚物胶束的组成、结构、类型：嵌段共聚物胶束是由两亲性嵌段共聚物在水中溶解后自发形成核壳结构的高分子胶束，完成对药物的增溶和包裹，其载体多为人工合成，可生物降解，在水性介质中热力学稳定。 胶束主要由亲水性的壳和亲脂性的核组成，其材料多为亲水－疏水嵌段共聚物，亲水嵌段多为具有生物相容的共聚物如聚乙二醇（PEG）、聚氧乙烯（PEO），聚乙烯吡喏烷酮（PVP）等；疏水嵌段多可生物降解的共聚物如聚乳酸（PLA）、乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）、聚ε-己内酯（PCL）、聚苄基天门冬氨酸（PBLA）、聚苄基谷氨酸（PBLG）等，也有不可降解的聚苯乙烯（Pst）、聚异丙基丙烯酰胺（PIPAA）等。此外，也有三嵌段的亲水－疏水－亲水共聚物作为胶束的材料，如泊洛沙姆（PEO-PPO-PEO），PEG-PLGA-PEG等（1）。 胶束的形态，有球状、囊泡状、棒状、层状、六角束状、洋葱状、蠕虫状等。根据胶束亲水-疏水嵌段长度的不同，可将胶束分成两种，若亲水端长度大于比疏水端，形成星形胶束，亲脂嵌段大于亲水嵌段，则形成平头胶束（2）。 2.胶束的形成机理、影响因素及理化性质： 2.1形成机理：嵌段共聚物胶束的形成取决于疏水端的吸引力和亲水端的排斥力。依据热力学定律，核壳界面的表面自由能较小时胶束更稳定，此时胶束收缩，界面积缩小，亲水端的空间排斥力增大；界面张力和空间排斥力相互制约，使胶束不能无限的聚集或舒张而形成具有稳定粒径的胶束体系。2.2影响胶束形成的主要因素： 2.2.1共聚物嵌段的结构和比例当嵌段共聚物的疏水嵌段较长，比例较大时，有利于增溶量；如泊洛沙姆，随着PPO嵌段比例的增高，其可增溶内核越大，胶束聚集数增高，有利于增溶［2］。共聚物的疏水嵌段的与药物的相容性（compatibility）也有重要影响，Zhang等［30］报道，将羟基喜树碱衍生化形成10，20-二异丁基二羧酸喜树碱后，在聚己内酯丙交酯－聚乙二醇－聚己内酯丙交酯（PCLLA-PEG-PCLLA）中的载药量从1％增加到7％；另据笔者观察，疏水嵌段的结晶性好，其内核容纳药物的空间较小，增溶性能较差。如PEG-PCL对羟基喜树碱的增溶性就不如PEG-PCLLA（聚乙二醇－聚己内酯丙交酯）。 2.2.2溶剂溶剂极性不同，对各嵌段的作用不同，其规律为亲水嵌段与溶剂的极性越近，而疏水嵌段与溶剂的极性相差越远，胶束的聚集数越大，越有利于增溶［3］。Paschalis
第五章药物递送系统与临床应用考试要点 滴丸剂特点与质量要求 吸入制剂的附加剂种类和作用 缓释、控制制剂的释药原理 缓释、控释制剂的常用辅料和作用 经皮给药制剂的基本结构与类型 经皮给药制剂的处方材料 速释技术与释药原理 靶向制剂的分类、特点 靶向性评价指标和参数解释 脂质体的组成与结构 微球的载体材料和微球的用途 药物微囊化的材料 X 速释制剂载体材料对药物溶出的促进作用表现在 A.水溶性载体材料提高了药物的可润湿性 B.载体保证了药物的高度分散性 C.载体提高了药物的稳定性 D.载体材料对药物有抑晶性 E.载体提高了药物的可溶性 『正确答案』ABD 滴丸剂X 下列辅料，可作为滴丸水溶性基质的是 A.聚乙二醇类6000 B.甘油明胶 C.氢化植物油 D.泊洛沙姆 E.虫蜡 『正确答案』ABD 缓控释制剂A 关于缓（控）释制剂的说法错误的是 A.缓（控）释制剂可以避免或减少血药浓度的峰谷现象 B.减少给药次数，提高患者的用药顺应性 C. 降低药物毒副作用 D.减少单次给药剂量 E.在临床应用中对剂量调节的灵活性降低 『正确答案』D 缓控释制剂X 缓释、控释制剂的释药原理包括 A.溶出原理 B.扩散原理
C.溶蚀与溶出、扩散结合原理 D.渗透压驱动原理 E.离子交换作用 『正确答案』ABCDE 缓控释制剂X 下列属于不溶性骨架材料： A.MC B.EC C.PVP D.EVA 乙烯一醋酸乙烯共聚物 E.HPMC 『正确答案』BD 缓控释制剂X 下列属于溶蚀性骨架材料的是 A.巴西棕榈蜡 B.蜂蜡 C.氢化植物油 D.硅橡胶 E.硬脂醇 『正确答案』ABCE 缓控释制剂X 属于膜控型片的是 A.微孔膜包衣片 B.膜控释小片 C.渗透泵片 D.肠溶膜控释片 E.蜡质性骨架片 『正确答案』ABD 经皮给药系统A 关于经皮给药系统说法错误的是 A.避免肝首过效应及胃肠灭活效应 B.维持恒定的血药浓度，增强了治疗效果 C.延长作用时间，减少用药次数，改善患者顺应性 D.患者可以自主用药 E.起效快，作用确切 『正确答案』E 经皮给药系统A 药物透皮吸收是指 A.药物通过表皮到达深层组织 B.药物主要通过毛囊和皮脂腺到达体内
浅谈药物传输系统的研究热点 摘要：通过查阅近年国外文献，重点介绍了药物传输系统较新的进展，有脉冲药系统，结肠定位给药系统及受体型与免疫型靶向制剂等内容。式给 关键词：药物传输系统脉冲式给药系统结肠定位给药系统受体与免疫靶向制剂 药物传输系统(Drug Delivery Systems,DDS)系指人们在防治疾病的过程中所采用的各种治疗药物的不同给药形式，在60年代以前的药剂学中称为剂型。如注射剂、片剂、胶囊剂、贴片、气雾剂等。随着科学的进步，剂型的发展已远远超越其原有的内涵，需要用药物传输系统或给药器(Device)这类术语加以表述，即原由药物与辅料制成的各种剂型已满足不了临床治疗的需要，有的将药物制成输注系统供用，有的则采用钛合金制成给药器植入体内应用，使临床用药更理想化。为克服普通制剂的有效血浓维持时间短的缺陷，出现了长效注射剂，口服长效给药系统或缓/控释制剂、经皮给药系统等一系列新的制剂。由于缓/控释制剂的特点，它的市场前景看好。缓释制剂通常是指口服给药后能在机体内缓慢释放药物，使达有效血浓，并能维持相当长时间的制剂。控释制剂系指释药速度仅受给药系统本身的控制，而不受外界条件，如pH、酶、离子、胃肠蠕动等因素的影响［ 1 ］，是按设计好的程序控制释药的制剂，如零级释药的渗透泵，脉冲释药的微丸，结肠定位释药的片剂或胶囊以及自动调节释药的胰岛素给药器等等。亦有些文献对缓释、控释制剂不加严格区分，统称为缓/控释制剂。 我国早在1977年版的中国药典就收载了防治血吸虫病的没食子酸锑钠缓释片，但在这方面的研究直到80年代才被广泛重视。1995年我国批准的缓/控释制剂就有7个，脂质体、微球、毫微粒等亚微粒分散给药系统以及结肠定位给药系统这类口服靶向给药制剂国内研究也很活跃(目前脂质体已有批准生产的品种)。今就以下几个侧面进行概述。 1 新型缓/控释制剂研究概况 1.1 脉冲式给药系统 根据时辰药理学研究，药物的治疗作用、不良反应和体内过程均有时间节律，这已成为设计定时释药这类控释制剂的重要依据。释药方式符合人体昼夜节律变化的规律，这是近代药剂学研究的一种新型释药模式。国外有多家制药企业正在研究开发这类脉冲式给药系统，国内亦已开始研究。
·综述· 多肽修饰脂质体靶向药物递送系统研究进展 吴学萍，王驰*(重庆医科大学药学院药物化学教研室，重庆 400016) 摘要：目的介绍近年来多肽修饰脂质体靶向药物递送系统的研究进展。方法查阅和归纳总结近几年相关文献。结果阐述了精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)多肽、丙氨酸-脯氨酸-精氨酸-脯氨酸-甘氨酸(APRPG)多肽、细胞穿透肽(CPP)、血管活性肠肽(VIP)等修饰脂质体的研究进展。多肽修饰的包载药物的脂质体可以增加药物在体内的选择性，减少药物毒副作用，提高药物治疗指数。结论多肽分子是机体内一类重要的生物活性物质，将其作为导向物以配体-受体特异性结合的方式应用于靶向药物递送系统，具有良好的研究价值和应用前景。 关键词：多肽；脂质体；靶向药物递送系统；配体；受体 中图分类号：R945 文献标志码：A 文章编号：1007-7693(2010)08-0681-05 Advances in Peptide-Modified Liposome Targeted Drug Delivery System WU Xueping, WANG Chi*(Department of Pharmaceutical Chemistry, College of Pharmacy, Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China) ABSTRACT: OBJECTIVE To introduce the advances of peptide-modified liposome targeted drug delivery system. METHODS The relevant literatures in recent years were referred and summarized. RESULTS The advances of liposomes modified by arginine-glycine-aspartic (RGD) peptide, alanine-proline-arginine-proline-glycine (APRPG) peptide, cell-penetrating peptide (CPP), vasoactive intestinal peptide (VIP) were elaborated. Peptide-modified drug-loaded liposomes may increase the selectivity of drugs in vivo and reduce side effects of drugs to improve their therapeutic index. CONCLUSION Peptide molecules are a class of important bioactive substances to the body, which are applied in targeted drug delivery system by specific-combination of ligand-receptor with good values and application prospects. KEY WORDS: peptide; liposome; targeted drug delivery system; ligand; receptor 主动靶向药物传递是指利用特定的生物过程，如特异性的配体-受体识别和相互作用，来提高特定部位的药物浓度。主动靶向系统以抗体、多肽、糖类、维生素、糖蛋白等作为配体与靶细胞受体进行专属性作用。其中，多肽分子是机体内一类重要的生物活性物质，具有良好的生物相容性、靶向性、无免疫原性、低毒性等优点，将其作为配体应用于靶向药物递送系统(targeted drug delivery system，TDDS)，得到越来越广泛的关注。随着对肿瘤细胞的研究深入到分子水平，在肿瘤细胞表面或肿瘤相关血管表面发现一系列受体与肿瘤生长增殖密切相关，并在肿瘤组织中过度表达。受体与其配体的结合具有特异性、选择性和饱和性，且亲和力强、生物效应明显。利用多肽配体为药物载体，通过受体的介导作用，可以增加病灶区的药物浓度，提高疗效，降低不良反应，从而达到靶向治疗的目的。 脂质体是一种定向药物载体，具有一定的被动靶向作用，在许多疾病尤其是癌症的治疗中显示了明显的优越性。在脂质双层中掺入对特定细胞具有选择性和亲和性的配体，利用细胞受体对配体的识别作用可以实现主动靶向释放药物。例如，多肽修饰的靶向脂质体借助受体与多肽配体的特异性相互作用可将脂质体靶向到含有配体特异性受体的器官、组织或细胞，同时受体与配体结合可促进脂质体内化进入细胞内，增加药物选择性，减少药物毒副作用，提高药物治疗指数，显示了良好的研究价值和应用前景。本文综述了多肽作为配体修饰的载药脂质体这种主动靶向药物递送系统的应用研究进展。 作者简介：吴学萍，女，硕士生 Tel: (023)68485578 E-mail: xuepingw.8503@https://www.doczj.com/doc/e43269021.html,*通信作者：王驰，男，博士，副教授Tel: (023)68485578 E-mail: wchi639@https://www.doczj.com/doc/e43269021.html, 中国现代应用药学2010年8月第27卷第8期 Chin JMAP, 2010 August, V ol.27 No.8 ·681·