水溶性紫杉醇衍Sinenxan A(SI-A,3)[3]是由南方红豆杉愈创组织培养得到的含量较高(干重可达2%)的
新型紫杉烷化合物,具有紫杉醇母核类似骨架和14β-含氧基团,而无相应的1,7,9,13位含氧基团,为寻找新的抗癌药提供了可以不依赖自然资源的原料。因此,我们围绕SI-A母核进行了系统的结构修饰,合成了一系列14β-侧链紫杉醇衍生物[4]。本文报道我们工作的一部分。经计算机分子计算,化合物4和5分子表面静电势与紫杉醇相似[5],有可能具有较强的抗
肿瘤活性,因此这两个化合物成为我们要合成的目标分子。
化合物4的合成路线见图2。从SI-A出发经11步反应可以得到起始中间体6[6]。6用氢
氧化钾选择性水解10位酯基高收率地得到7,7随后经TPAP[tetrapropylammonium perruthenate(Ⅶ)]氧化生成8。我们参考Nicolaou在全合成紫杉醇所用的方法[7],在叔丁醇钾和苯硒酸酐[(PhSeO)2O]作用下,化合物8的羰基α-氢被氧化为羟基生成9,化合物9的9位羟基构型经NOE差谱证实处于α位。在对9进行硅胶柱分离纯化时,发现9在硅胶中易转变成10。紫杉烷类化合物的10位羰基/9位羟基在硅胶中转变为10位羟基/9位羰基,未见文献报道。与Nicolacu的方法[7]相比,利用该方法将化合物9转变为10,条件温和,副产物少,容易操作。Nicolaou在全合成紫杉醇时将10位羰基/9位羟基转变为10位羟基/9位羰基,采用的方法是先用叔丁醇钾在-78℃进行烯醇化生成烯二醇,然后用醋酸酸化实现转变。但我们在实验中发现Nicolaou的方法不适合我们这类化合物,产物很复杂,生成很多极性大的产物,可能是由于这类化合物的四员氧环对酸更敏感,醋酸的酸性已导致四员氧环的开环。
图2制备目标化合物4的合成路线
Fig.2Synthesis route for target compound 4
在4-二甲胺基吡啶(DMAP)作用下,将9进行乙酰化得到11。用四丁基氟化胺(tetrabutylammonium fluoride,TBAF)脱去11的TES保护基时,生成的产物主要为双键转移
化合物12,预期的产物13很少。改用0.5%稀盐酸去除TES能得到高收率的13。在二环己基碳二亚胺(DCC)和DMAP作用下,13与用ee保护的侧链酸14偶联生成15,随后用0.5%稀
盐酸脱去ee保护基得到目标化合物4。
化合物5的合成见图3。与合成4的方法相同,先将10进行乙酰化、脱去TES保护基得到17,17与用ee保护的侧链酸14偶联后,用稀盐酸去除ee保护基顺利得到目标化合物5。
所有化合物的结构都经IR、1HNMR、13C NMR、FAB-MS证实。目标化合物4和5的结构还经高分辨质谱验证。
图3制备目标化合物5的合成路线
Fig.3Synthesis route for target compound 5
将4和5进行了体外肿瘤细胞抑制试验(MTT法)和微管聚合试验(浊度测定法)[6]。药理
结果表明,这两个化合物对人口腔癌细胞(KB)的IC50>10μg/ml-1,在浓度为10μM时对微
管无聚合作用。而紫杉醇对KB细胞的IC50为2.59×10-3μg/ml-1,在10μM时对微管有聚合
作用。从药理结果可以看出,目标化合物的细胞毒活性比紫杉醇差3个数量级以上,说明分子表面静电势不是影响活性的关键因素。
紫杉醇的构效关系研究表明,分子北部基团(7,9,10位含氧基团)对活性影响不大[8],这
与我们的初步研究结果相同(9,10位含氧基团互换对活性无明显影响)。从分子结构对比看, 目标分子的侧链处于14β-位而不是13α-位,并且缺乏紫杉醇相应的1位羟基,这可能是导致化
合物活性差的主要原因。有关研究正在进一步进行中。
28天然产物研究与开发Vo1.12No.1
收稿日期:1999-07-19
紫杉醇(Taxol,1)〔1〕是近十多年来出现的治
疗晚期乳腺癌、卵巢癌等疗效最好的药物之一,现
已成为治疗这两种癌症的临床一线用药.它的作
用机理独特〔2〕、化学结构新颖复杂,已引起人们
的广泛关注.但紫杉醇也存在水溶性差、对某些癌
症无效、易产生多药耐受性等缺点.目前紫杉醇临
床用药只能靠从植物中直接提取,或由植物中含
量较高的10-deacetyl baccatinⅢ半合成获得.由
于该植物生长缓慢,且这两条途径都易造成自然
资源的破坏.因此,寻找高效低毒、抗瘤谱广、综合
性能好又不依赖自然资源的新一代紫杉醇类抗癌
药具有重要意义.
1合成路线设计
Sinenxan A(SI-A,2)〔3〕是由南方红豆杉愈创
组织培养得到的紫杉烷化合物(干重可达2%),
具有14β-含氧基团和与紫杉醇母核类似的骨架,
而无相应的1,7,9,13位含氧基团,为进行结构修
饰、寻找新的抗癌药提供了可以不依赖自然资源
的原料.因此,围绕SI-A母核进行了系统的结构
修饰,合成了一系列14β-侧链紫杉醇衍生物〔4~6〕.
同时作为对SI-A进行系统结构修饰研究的一部
分,还对其10位进行结构改造,考察10位基团的
极性变化、亲疏水性改变以及空间效应对活性的
影响,合成了10位为羰基、羟基、甲氧基乙酸酯、
苄氧基乙酸酯、羟乙酸酯等共6个新的14β-侧链
紫杉醇衍生
物.目标化合物的合成路线分别见图
1和图2.
从SI-A出发经7步反应可以顺利得到起始
原料(3)〔7〕.由于化合物(3)的4位羟基空间位阻
大于2位,在二环己基碳二亚胺(DCC)和4-吡咯
烷基吡啶(4-pyrrolidinopyridine,4-PP)作用下,选
择性苯甲酰化得到(4).在夺质子能力很强的
lithium bis(trimethylsilyl)amide(LHMDS)作用
下,以乙酰氯作为酰化剂得到(5).用氢氧化钾水
解化合物(5)的10位乙酸酯,选择性不高,除得到
所需的化合物(6)外,还得到(7)〔6〕以及多羟基化
合物.用TES(三乙基氯硅)保护(6)的10位羟基,
随后水解14位乙酸酯得到化合物(9).在DCC和
4-二甲胺基吡啶(DMAP)作用下,(9)与侧链酸
(10)偶联后,用稀盐酸同时去除ee(乙氧基乙基)
和TES保护基得到目标化合物(13).(9)与用ee
保护的β-内酰胺侧链(11)偶联〔8〕,再用稀盐酸同
时去除ee和TES保护基则得到另一个目标化合
物(15).
a)PhCO2H,DCC,4-PP,PhMe,80℃;b)LHMDS,THF,AcCl,0℃;c)KOH,MeOH;d)TESCl,imidazole, DMF,0℃;
e)KOH,MeOH;f)10,DCC,DMAP,PhMe;g)11,LHMDS,THF,0℃;h)HCl,EtOH
Fig·1The synthetic route for target compounds (13) and (15)
目标化合物(19),(22),(25),(26)的合成见
图2.由紫杉烷中间体(16)〔5〕出发,参照Holton的
方法〔9〕、用tetrapropylammonium perruthenate
(TPAP)/N-methylmorpholineN-oxide(NMO)氧
化得到(17),(17)用稀盐酸脱去TES保护基后,
与带ee保护基的侧链酸(10)偶联,再用稀盐酸去
除ee得到目的物(19).中间体(16)直接进行酰化
后,采用合成(19)的类似方法,即先去除14位
TES保护基,再与侧链酸(10)偶联,最后脱去ee
得到化合物(22)和(25).不同之处在于改用四丁
基氟化胺(TBAF:tetrabutylammonium fluoride)去
除TES.由于用稀盐酸去除TES,反应时间长,常
常需要数天时间才能反应完全,而用TBAF仅需
几个小时,二者收率相当.以氢氧化钯为催化剂,
化合物(25)经常压氢化得到目的物(26).
191期刘瑞武等:10位结构修饰14β-侧链紫杉醇衍生物的合成及其抗肿瘤活性
紫杉醇(paclitaxel)是治疗卵巢癌的一线药物，易引起骨
髓抑制、神经毒性、心脏毒性等不良反应，降低了紫杉醇临
床应用价值。为了避免或减少紫杉醇在应用中产生的毒副作
用，国内外相关学者开展了实验室和临床的广泛研究。尤其
是近五年来对紫杉醇的新剂型如乳剂、胶囊、包合物、脂质
体、纳米粒、凝胶、植入剂和药物释放支架等[1]，给药方法如
静脉给药、腹腔给药、每周给药法等，以及联合用药等的研
究较多，至今已取得阶段性成果。
美国蒙大拿州立大学植物病理系化学家Andre Stierle博
士[8]从短叶红豆杉的韧皮部分离到一株能产紫杉醇的
真菌Taxomyces andreanae。紫杉醇产生菌的发现,为紫
杉醇资源提供了一条新途径。从而,从植物内生菌中筛
选具有疗效的新型化合物[9]。
1紫杉醇的药源保护
人工栽培和综合利用植物资源是紫杉醇药源保护的
要途径。首先,依靠种子繁殖及扦插等无性繁殖方法,有计
划大批量培育红豆杉科植物的幼苗,是当前有效保护和再
资源的主要方法之一。美国BMS公司在1991年已种植红
豆杉树400万株[5]。我国的云南、湖南等地也开展了大片栽
培试验,云南已成功繁育了5万株红豆杉树,成活率达
94·3%;湖南已首次人工繁殖出红豆杉幼苗3 000多株,移栽
大田长势良好[6]。据笔者调查,近年,广西晖昂生化制药有
限公司在广西资源县等地进行曼地亚红豆杉引种实验并取
得成功,目前长势良好。其次,综合利用红豆杉植物的嫩枝、
针叶,可节约天然资源。在一项由美国NCI和美国FDA共
同资助的项目研究中,对欧洲几种不同红豆杉属植物的针叶
样品测定结果显示,许多种针叶样品的紫杉醇含量可与干燥
的短叶红豆杉树皮相当(约0·01%),在美国不同地区栽培的
35种红豆杉新鲜针叶,至少有6种含量高于或等于干燥短叶
红豆杉树皮,此项目已提供了1·362万公斤干枝叶供提取和
加工研究[5]。最后,从非红豆杉属植物中寻找和分离紫杉
醇,将能很好地保护珍稀的红豆杉物种,拓展紫杉醇药源,又
能保护生态环境。有研究报道[6]从一种常见的榛科植物榛
中提取紫杉醇和其类似物,提取出来的紫杉醇纯度符合美国
FDA制备针剂的要求,其化学性质与从红豆杉树皮中提取的
紫杉醇相一致。
化学全合成法，尚无用于临床
半合成法，等首次报道用10-去乙基-baccatinⅢ为原料半合成了紫杉醇,1992年Holton等[12]报道了紫杉醇半合成路线。10-去乙
基-baccatinⅢ从欧洲红豆杉的针叶分离出,其产率可达
0·1%,由于针叶再生能力强,为紫杉醇半合成提供了丰富的
原料。半合成方法是目前世界上紫杉醇原料药提供的主要
途径,10-去乙基-baccatinⅢ在枝叶中的含量是紫杉醇的3倍
以上,与通过植物提取紫杉醇相比,半合成紫杉醇可以大大
地改善紫杉醇供应的短缺情况;通过半合成,还可以使紫杉
醇的侧链具有更大的可变性,有可能获得活性更高的紫杉醇
衍生物[13]。
内生真菌培养安德列菌Taxomyces andreanae
组织细胞培养
代谢工程
从红豆杉属植物中分离紫杉醇类似物,是寻找替代紫杉
醇的新化合物或半合成紫杉醇前体的有效方法,迄今为止已
从红豆杉树皮中分离出170多种紫杉醇类似物。徐学民
等[24]从四川产云南红豆杉(T.yunnensis)的树皮中分得一
个具有较强生物活性的新紫杉醇烷类似物,命名为紫杉次碱(Taxotine)。经TDR掺入法测定该化合物对P388淋巴细胞
白血病DNA合成的抑制强度比平行操作的对照品紫杉醇大
6·5倍(紫杉次碱的IC501·12mg/ml,紫杉醇的IC50为
7·4mg/ml)。
除从天然资源中分离新的有效的紫杉醇类似物外,合成
新的有效的紫杉醇类似物还可克服紫杉醇自身的缺陷,如解
决其水溶性问题。斯坦福大学Wender[25]以蒎烯为原料合成
了一些紫杉醇类似物,并证实其中紫杉醇脱氧类似物对肿瘤
有较高细胞毒作用。1988年法国Potie等在半合成紫杉醇过
程中,以10-去乙基-baccatinⅢ为原料合成了docetaxel,doc-
etaxel已由Rhone-Poulenc Rorer(RPR)公司开发生产,并于
1994年4月在墨西哥上市,用于治疗乳腺癌和非小细胞肿
瘤,随后RPR公司又向美国、日本、加拿大、瑞典、挪威、荷兰
申请上市,半合成docetaxel被认为是唯一能与紫杉醇相媲美
的抗癌药[26],成为紫杉醇的第二代产品。在对紫杉醇耐药
的细胞中,docetaxel活性至少比紫杉醇高5倍,Ⅱ期临床试
验表明,对晚期复发性乳腺癌的有效率为25%,对耐铂卵巢
癌的有效率为35%[27-29]。因此,寻找和研究新的有效的紫杉醇类似物将成为开发抗癌药的新课题。
13Ixempra(ixabepilone,伊沙匹隆)
Ixempra是一种类似紫杉醇促使微管蛋白聚合
并且抑制微管解聚活性的埃坡霉素(epothilones)类
抗肿瘤新药。与紫杉醇相比,埃坡霉素类抗肿瘤药
具有抗肿瘤活性更强、水溶性好、结构简单而易于化
学合成和结构衍生化、对具有耐药性肿瘤细胞杀伤
性强、无紫杉醇细胞内毒素活性不良反应等优点,有
望成为比紫杉醇更有效的抗肿瘤药物。本品单药治
疗蒽环糖苷类抗生素、紫杉烷衍生物和卡培他滨治
疗无效的转移性或局部进展的晚期乳腺癌,以及与
卡培他滨联用治疗蒽环糖苷类抗生素和紫杉烷衍生
物无效的转移性或局部进展的晚期乳腺癌。Ixem-
pra的费用为每人每年1. 84~2. 30万美元。预计到
2012年, Ixempra的全球销售额将达到5亿美元。
FDA对Ixempra的批准基于2项多中心、多国籍临
床试验的数据,这两项试验共纳入878例,评价了
Ixempra单药或与联用治疗无效的转移性或局部进
展的晚期乳腺癌的有效性和安全性。结果Ixempra
与卡培他滨联用患者的肿瘤缩小或不增长的平均时
间为5. 7个月(95% CI, 4. 8~6. 7个月),而单独使
用卡培他滨的患者仅为4. 1个月(95% CI, 3. 1~
4·3个月)(P<0. 000 1)[12]。
综上所述, C13侧链对紫杉醇抗癌活性的重要作用勿庸
置疑。对C2′-羟基的研究表明,该基团虽不是活性构象决定
因素,但其作用却不容忽视。其原因一般认为是C2′-羟基作
为氢键供体直接与微管蛋白的一个残基结合,起到了稳定分
子与微管结合的作用。而对C3′取代基的研究存在两种观
点,一种认为C3′取代基是决定分子活性的关键基团。第二
种则认为无论是C3′-苯环还是C3′-N端取代得到的C3′取代基,其与受体的结合对分子抗癌活性影响都不大。这两种观
点还需化学家进一步的实验验证和理论探讨。另一方面,某
些结构修饰,如在C2′和C3′位连接较大取代基或增大C2′所在碳原子、C2′所连R基团及C3′所连第1个N原子的负电荷密度也有助于提高抗癌活性。
2紫杉醇的制剂学研究
紫杉醇是四环三萜类化合物,通过诱导与促进
微管蛋白聚合,装配与稳定微管阻止肿瘤细胞生
长,对卵巢癌、乳腺癌、头颈部癌、非小细胞性肺癌
及前列腺癌疗效显著,紫杉醇几乎不溶于水,这给
临床运用带来了诸多不便。目前临床用制剂以聚
氧乙烯蓖麻油-无水乙醇溶液作为溶剂。但该制
剂使用时存在很多问题。如临床使用前的稀释易
使紫杉醇结晶析出,紫杉醇在溶液中易与玻璃或者
塑料的表面发生非特异性结合导致浓度降低等[9]。
因此,有必要探索开发新的紫杉醇给药系统。
陈永法[10]等人通过制备紫杉醇冻干纳米乳,
研究了其体外理化性质。研究以外观和重分散性
为指标,对紫杉醇冻干纳米乳所使用的冻干保护剂
进行了筛选,考察了纳米乳滴的形态,粒径和电位
以及制剂的含量和有关物质,并对最优处方进行了
加速稳定试验。结果表明,选用甘露醇作为冻干保
护剂较好,甘氨酸可提高冻干纳米乳的外观和重分
散性能。紫杉醇冻干纳米乳加入10mL0. 9%NaCl
溶液振摇1分钟后变为带蓝色乳光的均一体系。
冻干前后纳米乳的形态,粒径和电位变化不大,表
明冻干保护剂能起到较好的效果。紫杉醇冻干纳
米乳60℃加速试验结果表明, 10 d后制剂外观和
重分散性能良好,含量为标示量的98. 36%,有关
物质为0. 81%。上述实验结果表明,紫杉醇的纳
多年来药物学家为了增强紫杉醇的水溶性和靶向性，持
续对其剂型进行研究，目前常采用的有：紫杉醇酯质体，紫
杉醇微球，2-羟丙基-β-环糊精包合物，紫杉醇聚合物胶囊
以及紫杉醇纳米粒等。在这些剂型中以紫杉醇纳米粒最好、
最完善。现将紫杉醇纳米粒作一介绍。
2004年F eng等[2]从添加各种天然乳化剂如胆固醇、磷脂、
维生素E，通过“抽提-蒸发”技术制备出聚乳酸-羟基乙酸
纳米粒，直径为0.1～100nm。其外形用扫描电镜和原子显微
镜测定，用H PL C法测定封包率及释放动力学。由于制成的纳米粒的直径小，分布范围窄而使其包封率达100%，完全可以
控制释放动力学。将H T-29癌细胞系与纳米粒共同培养24h，由于纳米粒具有表面反应活性高、表面活性中心多、吸附能
力强等优点。使癌细胞死亡率比紫杉醇普通注射剂高13倍。
目前临床治疗卵巢癌的标准化疗方案是：紫杉醇
175m g/m2+卡铂(carboplatin)，静脉给药，每周3次，共6
次。但静脉给药毒副作用较多，常见的有：骨髓抑制、过敏
反应、神经毒等。为了减轻毒副作用进行了许多有关给药途
径的研究。2005年G offin等[5]研究认为较好的是静脉、腹腔联合给药。因为腹腔给药主要的问题是药物通过表面渗透进入
肿瘤的深度很有限，一般仅数毫米，因此药物不能与肿瘤很
好接触而发挥治疗作用。用腹腔注射给药仅适用于肿瘤直径
小于1cm残留灶结节，因此仅适用于术后卵巢癌的二线治疗。
。紫杉醇现已
用于临床治疗晚期乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺
癌等,它的类似物taxotere(2)也于1996年5月
被FDA批准临床治疗晚期乳腺癌。但它们都
存在一些缺点,比如水溶性差、存在多药耐受性、对某些癌症无效等。因此,寻找高效低毒、抗瘤谱广、综合性能好的新一代紫杉醇类抗癌药成为新的研究热点,但早期的结构修饰工作主要集中在侧链的改造上,近期的工作也大多限于紫杉醇的母核上基团的修饰,对其它结构类型的紫杉烷结构修饰研究较少。
化合物7有2个乙酯基,为选择性地水解
7的14β-乙酯得到8并避免进一步水解,经仔
细考察发现,化合物8在甲醇中溶解度较低,选
用尽量少的甲醇作溶剂,用K2CO3水解7可得
到较高收率(69%)的8。以二环己基碳二亚胺
(DCC)为缩合剂,在4-Pyrrolidinopyridine (4-
PP)作用下,8与带保护基Cbz的侧链酸偶联,
可选择性地酯化14位羟基得到化合物9。按
文献方法[8],在80℃和DCC,4-PP作用下,9与
苯甲酸或间氯苯甲酸反应可以顺利得到预期的
产物10a和10b。但9与正戊酸或苯乙酸等脂
肪酸在同样条件下反应却得到了2位和4位双
酯化的产物,这可能是因为脂肪酸与DCC形成
的加成物的立体位阻相对较小,并且亲电反应
活性强于芳香酸与DCC形成的加成物,在高温
和夺质子能力很强的4-PP的存在下难以达到
选择性地酯化2位的目的。改用正戊酸酐或苯
乙酸酐作酰化剂,在温和的条件下[室温,4-二
甲氨基吡啶(DMAP)]可以得到产物10c和
10d,收率分别为92·5%和79·3%。10a~10d
经中压催化氢解生成游离胺,然后用苯甲酸酐
或Ditertbutyl dicarbonate [(BOC)2O]酰化得到
目标物11a~11e。对10a~10d的4位羟基乙
酰化条件进行了详细考察,尝试了多种反应条
件,最终获得成功,以乙酸酐为酰化剂、甲苯为
溶剂,在DMAP作用下可得到12a~12d,12b~
12d,随后进行中压催化氢解和酰化得到产物
13b~13d。13a和13e的合成见另文报道[9]。
合成化合物10~13的各步反应收率见表1。
最终化合物均经1HNMR和FAB-MS鉴定。
以化合物4和紫杉醇作对照,将11a~
11e,13a~13e共10个化合物进行了微管聚合
试验(浊度测定法)和体外肿瘤细胞抑制试验
(MTT法)。所有化合物在浓度为10
μmol·L-1时,均无促进微管聚合活性。在体外
肿瘤细胞抑制试验中,大部分化合物对口腔上
皮细胞(KB)、卵巢癌细胞(A2780)及结肠癌细
胞(HCT-8) 3种细胞株都有边缘活性,只有
13d对3种细胞株的IC50均大于10μg·ml-1,
试验结果见表2。
·912·药学学报Acta Pharmaceutica Sinica 1998,33(12)∶910~918
从表2可看出,14β-侧链紫杉醇衍生物的
活性与紫杉醇相比相差甚远,更令人意外的是,
它们的活性与对照化合物4在同一个数量级甚
至更差。紫杉醇衍生物构效关系表明,4-去乙
酰紫杉醇的活性低于紫杉醇3个数量级[10];而
紫杉醇的2位苯甲酸酯以间氯苯甲酸酯取代
后,细胞毒性增强700倍[8];以环己基甲酸酯代
替后,细胞毒活性降低几十倍[11,12]。与紫杉醇
衍生物相比,这类14β-侧链紫杉醇的构效关系
有如下差异:1) 4位羟基化合物与4位乙酸酯
比较,4位羟基化合物活性好(11c与13c活性
相当);2) 2位基团的改变对活性无明显影响,
紫杉醇是一种具有广谱抗癌活性的化合物,是近十多年
来出现的治疗晚期乳腺癌、卵巢癌等疗效最好的药物之一, 现已成为治疗这两种癌症的临床一线用药,它具有独特结构的二萜类成分,它的骨架被命名为紫杉烷(taxane)。由于其独特的作用机制,化学结构新颖复杂和对耐药细胞也有效。已引起人们的广泛关注。但紫杉醇也存在水溶性差,对某些癌症无效,易产生多药耐受性等缺点。现就紫杉醇的药理作用及近期研究进展作一综述[2]。
将小分子可溶性基团与紫杉醇的2'-或7-羟基连
接，可形成酯类衍生物，如琥珀酸酯、磺酸、氨基酸衍
生物
[3]
，这样可使其亲水性大大提高。具体过程如下：
紫杉醇与琥珀酐在不同反应条件下可产生2'-琥珀
酰紫杉醇(室温)和2',7-二琥珀酰紫杉醇(85℃)，分别加
入等量氢氧化钠，蒸发或冻干除去溶剂后即得两种琥珀
酸酯的钠盐，溶解度分别提高到1、3mg/mL
[4]
。琥珀酰
紫杉醇、异丁基氯甲酸盐与牛磺酸四丁基铵盐(或2-氨
基丙磺酸)的反应得到的紫杉醇磺酸钠盐，其分配系数
(C
水
/C
辛醇
)分别是紫杉醇的191和118倍，水溶性大幅提
高
[5]
。而2'-(N,N-二甲基甘氨酰)紫杉醇及2'-[3-(N,N-二乙
氨)丙酰]紫杉醇的甲磺酸盐，与原药相比，均具有较高
水溶性(5mg/mL的药物水溶液依然保持澄清，至少保持
4小时不析出)
[6]
。
还可利用核糖核苷二磷酸还原酶设计紫杉醇前药，
以提高紫杉醇亲水性。该酶与核苷酸增多有关，它通
过将核苷酸2'-OH替代为2'-H来催化4种嘌呤、嘧啶核苷酸的还原，因此可利用某种核苷酸类似物来抑制该还原酶，借此阻碍与癌细胞分裂有关的基因物质的复制途
径。含腺嘌呤的三磷酸-g-(Z)-亚乙基-2,3-二甲氧基-丁
烯酸内酯是核糖核苷二磷酸还原酶的作用底物之一，具
有很高的水溶性和极低的脂溶性，该三磷酸盐与紫杉醇
酰化物发生烷基化反应所得产物的水溶性较紫杉醇增加500倍，其脂溶性也较三磷酸盐增加1000倍
[7]
紫杉醇的生物前药isotaxel的水溶性约比紫杉醇高
1800倍(0.45±0.04mg/mL)。isotaxel本身无活性，但
在生理pH条件下，发生O-N分子内酰基转移，在12分钟内转化为活性化合物紫杉醇。
紫杉醇与水溶性高分子[聚乙二醇(PEG)、聚谷氨酸
等]共聚可改善水溶性，如紫杉醇2'-PEG共聚物根据所
连接高分子的分子量的递减(40000、20000及5000)，
溶解度递增(125、500及660mg/mL)。在紫杉醇与多聚
物间引入氨基酸或多肽型间隔臂，是为了控制部分共聚
物释药速度，其中氨基酸间隔臂较为有效
[8]
。
还可利用新型多聚物与紫杉醇制备共聚物以增大
水溶性。单甲基聚乙二醇-聚丙交酯(MPEG-PLA)为两
亲性多聚物，在水性介质中形成胶束，PLA形成疏水
内核、MPEG亲水分布在外壳。紫杉醇在0℃二环己基
碳二亚胺、二甲基氨基吡啶作用下，与带羧基末端的MPEG-PLA酯化得到MPEG-PLA-紫杉醇共聚物，在水
性介质中溶解时同样形成胶束，从而增大紫杉醇溶解
度。紫杉醇疏水性强，处于胶束内核，且与PLA共价连接，所以紫杉醇的释放速率与PEG-紫杉醇相比较慢，
原因不仅取决于连接的酯键，还与PLA嵌段的生物降解有关。
考布他汀
考布他汀(CA-4)是从南非Combretum caffrum树皮
中分离出的活性物质，正开发用于治疗结肠癌、肺癌和白血病
[9]
。但其水溶性非常有限，使其不易给药，人们
一直尝试合成CA-4的水溶性前药。Bedford等
[10]
曾报道
CA-4的水溶性磷酸酯和甘氨酸氨基甲酸酯前药，溶解度分别提高到2.8和5.0mg/mL。
改善药物亲脂性
在药物的多种理化性质中，除了分子大小、离子化
程度以外，药物的亲脂性是控制其在体内吸收、代谢的最重要因素之一。改善药物的亲脂性有利于特定药物传递系统，如脂质体、乳剂的制备。通过酯化反应、酰化反应引入小分子脂溶性基团或长碳链分子可提高药物的亲脂性。
紫杉醇
紫杉醇的2'-OH与油酸酯化可合成紫杉醇油酸酯，
其脂溶性为34nmol(紫杉醇为12.8mmol)，油水分配系数为8074(紫杉醇为311)。经磷酸缓冲液(PBS)、血浆
透析发现24小时内未产生泄漏，脂溶性明显增大。紫杉醇细胞毒性作用主要依赖于药物释放时间的长短，上述前药能达到缓慢释放紫杉醇的效果，可增强对癌细胞的毒性作用
[13]
。Mayhew等
[14]
在紫杉醇的2'-OH上引入
酰基链，然后在酰基链的a-C原子上插入溴原子，生成2'-2-溴代棕榈醛紫杉醇，该药物脂溶性较原药提高15倍左右。溴原子的插入能加快释放紫杉醇，提高疗效。
紫杉醇增强靶向性
紫杉醇嵌入式抗癌免疫共聚物
[20]
是由紫杉醇脱去间
隔臂PABC(p-氨基苯甲氧基羰基)与双肽(Phe-Lys)连接
而形成的免疫共聚物。其间隔臂有助于立体结构的形成，而二肽(碱性氨基酸和疏水氨基酸组成)是溶酶体半胱氨酸蛋白酶B的作用底物，所以上述共聚物能在溶酶体中定向释放药物，该共聚物在人血浆中极其稳定，因
此可用于靶向药物传递。Bradley等
[21]
合成了紫杉醇的2'-C的二十二碳六烯酸(DHA)酯，针对M109大鼠肿瘤模型，DHA-紫杉醇在肿瘤细胞的药时曲线下面积(AUC
为等量紫杉醇的9倍，与产生同等毒性作用的紫杉醇剂
量相比，高61倍。正是由于其具有靶向性，在M109肿
瘤细胞中能缓慢释放出紫杉醇及其他具有细胞毒性作用
的代谢物，可杀死处于分裂阶段的癌细胞。
降低细胞毒性
紫杉醇
紫杉醇与二硫化物残基的极性基团即硫代吡啶、硫
代葡萄糖、谷胱苷肽、卡托普利可合成紫杉醇的不对称
二硫前药，从而增大紫杉醇的亲水性，借此改善其跨越
细胞膜的能力，降低细胞毒性。利用L2987肺癌细胞进
行细胞毒性分析发现，与原药的IC
50
(0.2mmol)相比，以
上不同取代基构成的前药的IC
50
分别为6.2、5.7、10.1及
130.0mmol，也就是说细胞毒性可降低30～650倍。前
药在酶解作用下释放原药，如硫代吡啶紫杉醇二硫化物
在二硫苏糖醇(DTT)的作用下可还原为紫杉醇
[26]
。
紫杉醇与水溶性大分子(聚乙二醇、聚谷氨酸等)共
聚不仅可以改善溶解性，还能降低细胞毒性，如紫杉醇
2'-PEG共聚物(高分子的分子量为5000)，通过P388/O
白细胞过多症筛选，发现注射相同剂量的紫杉醇与共聚
物(5.25mmol)，紫杉醇已达到中毒剂量的同时注射共聚
物所产生的平均死亡时间为15.7天
[27]
。
。
紫杉醇为高度亲脂性药物,有利于提高脂质体对紫杉醇
的包裹率及维持体内的稳定性,可避免紫杉醇从脂质体内过
早、过快地漏出。卫凤英等实验采用MTT法检测紫杉醇脂
质体对人卵巢癌细胞株COC1的生长抑制作用,结果表明,
紫极醇脂质体在所有剂量水平的抑制率均>75%,随着药物
浓度的升高抑制率升高,对COC1细胞的抑制活性高于紫杉
醇注射液,但两组差异无统计学意义。显示紫杉醇脂质体和
紫杉醇注射液对卵巢癌细胞株COC1有相同的抑制作用,且
呈剂量依赖关系,COC1细胞对紫杉醇脂质体敏感。研究显示,使用紫杉醇脂质体较使用紫杉醇注射液的毒性明显降低,表现在治疗期间体重的变化及一般状态的改变。紫杉醇脂质体组小鼠体重增加较紫杉醇组快,脂质体载药后降低药物毒性的同时,保留了抗肿瘤活性,提示脂质体作为紫杉醇
近年来,人们将紫杉醇与一些大分子的水溶性载体连接
之被“带入”水中,即利用一些医药工业中常用的大分子制成水溶性制剂将紫杉醇带入水介质,如脂质体包裹、聚乙二醇衍生物、环糊精包合、制成乳剂、制成粉针剂等,为解决紫杉
Docetaxel和EpothilonesDocetaxe
姜黄素逆转紫杉醇耐药研究进展 蒋洁敏，康向东 上海中医药大学附属普陀医院检验科，上海 200062 摘要：紫杉醇是从天然植物红豆杉属树皮中提取的单体双萜类化合物，具有良好的抗癌活性，广泛用于乳腺癌、卵巢癌、肺癌等多种癌症的治疗，被列为乳腺癌和卵巢癌的一线化疗药物。但与其他化疗药类似，耐药性是限制紫杉醇临床应用的一个主要原因。以姜黄素为代表的低毒高效中药单体成为逆转紫杉醇耐药性的研究热点。兹以姜黄素与紫杉醇用药间协同性研究进行综述，以期为临床寻找化疗辅助药物提供参考。 关键词：姜黄素；紫杉醇；逆转耐药；综述 DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.03.039 中图分类号：R285.5 文献标识码：A 文章编号：1005-5304(2016)03-0129-05 Research Progress in Drug Resistence of Curcumin Reversing Paclitaxel JIANG Jie-min, KANG Xiang-dong (Department of Laboratory Medicine, Putuo Hospital, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200062, China) Abstract: Paclitaxel is a kind of monomer diterpene compound extracted from the taxus chinensis, which has good anti-cancer activity. It is widely used in the treatment of breast cancer, ovarian cancer, lung cancer and other cancers. It also has been listed as the first-line chemotherapy medicine on breast cancer and ovarian cancer. However, the drug resistance is the main obstacle to clinical application similar to other kinds of chemotherapy medicine. The low toxicity and high efficient traditional medicine monomer, represented by curcumin, has become the research focus on reversing paclitaxel resistance. This article summarized the research on synergy between curcumin and paclitaxel, with a purpose to provide references for finding clinical assistant chemotherapeutic medicine. Key words: curcumin; paclitaxel; reversing medicine resistance; review 紫杉醇抗肿瘤活性发现于20世纪70年代，临床应用已超过20年[1]。其主要作用机制是能使快速分裂的肿瘤细胞在有丝分裂阶段被牢牢固定，抑制微管解聚。微管的破坏导致肿瘤细胞阻滞在G2-M期，并形成异常的有丝分裂纺锤体，从而阻断肿瘤细胞复制， 通讯作者：康向东，E-mail：xd_kang@https://www.doczj.com/doc/e81848689.html, 最终发挥其抗肿瘤的作用[2]。然而，化疗耐药性的出现，使紫杉醇临床应用受到限制。目前，克服紫杉醇耐药、增强肿瘤细胞对紫杉醇的敏感性已成为紫杉醇用药新的发展战略。姜黄素是从姜黄、郁金、莪术、石菖蒲等植物根茎中提取的一种酚类衍生物，可通过对核因子κB（NF-κB）、过氧化物酶体增殖物激活受体C（PPARC）、腺苷酸活化蛋白激酶（Adenosine 医师协会中西医结合医师大会第三次会议论文集.福州,2012. [17] 肖烈钢,何本夫,朱成全.加味四君固本汤与Iressa联合抑制肺癌细 胞增殖的实验研究[J].中国中医药信息杂志,2012,19(6)：43-45. [18] KOBAYASHI S, BOGGON T J, DAYARAM T, et al. EGFR mutation and resistance of non-small-cell lung cancer to gefitinib[J]. New England Journal of Medicine,2005,352(8)：786-792. [19] PAO W, MILLER V A, POLITI K A, et al. Acquired resistance of lung adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib is associated with a second mutation in the EGFR kinase domain[J]. PLoS Medicine, 2005,2(3)：225-235. [20] SATTLER M, REDDY M M, HASINA R, et al. The role of the c-Met pathway in lung cancer and the potential for targeted therapy[J]. Therapeutic Advances in Medical Oncology,2011,3(4)：171-184. [21] TURKE A B, ZEJNULLAHU K, WU Y L, et al. Preexistence and clonal selection of MET amplification in EGFR mutant NSCLC[J]. Cancer Cell,2010,17(1)：77-88. [22] 熊杏安,王梦,蔡志强.表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂的耐药 机制[J].国际肿瘤学杂志,2014,41(7)：515-517. [23] 肖海娟,许建华,孙珏,等.中医药逆转肿瘤多药耐药机制研究进展[J].中国中医药信息杂志,2012,19(6)：108-110. （收稿日期：2015-01-23）（修回日期：2015-05-27；编辑：梅智胜）
紫杉醇高分子前药 摘要: 紫杉醇是一种非常有用的药物且应用非常之广。其具有极高的开发利用价值，是继阿霉素和顺铂之后，目前世界上最好的抗癌药物。紫杉醇前体药物很好地解决了紫杉醇水溶性差的问题，可避免辅助溶剂聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)的毒性问题，因此，临床使用无需抗过敏预处理。其在药代、药效及毒副反应方面具有明显优势，临床应用前景良好。本文将对其历史、抗癌机理，以及紫杉醇前体药物的研发及其临床应用进展。 关键词:紫杉醇作用机制研究前体药物 近年来，广谱抗肿瘤药物紫杉醇及其前体药物的研究开发一直是作为研究的热点。紫杉醇前药作用机制独特，对很多耐药瘤株均有效，20世纪90年代起紫杉醇制剂在全球包括美国、中国等在内的近40个国家和地区先后上市。 1紫杉醇前药研究历史 紫杉醇前药主要用于卵巢癌和乳腺癌治疗，其对肺癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤及脑瘤也有一定疗效。有关紫杉醇前体药物开发主要在于改善其水溶性，克服紫杉醇水中溶解度低的问题，同时降低药物毒性和提高抗肿瘤活性也是研究的目标之一。 1.1紫杉醇概述 紫杉醇于1967 年为美国北卡罗莱纳州三角研究所发现，其英文名为Taxol。它来源于红豆杉科植物红豆杉的干燥根、枝叶以及树皮。其外观为白色结晶体粉末。无臭，无味。微溶于水，易溶于氯仿、丙酮等有机溶剂。它的分子式为C47H51NO14，分子量853.92，结构式如下图： 紫杉醇的化学名称为5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9- 酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[（2’R，3’S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]。同其它抗癌药物一样，紫杉醇在使用时也会出现过敏反应与副作用。过敏反应轻微症状为面潮红、皮肤反应、心率略快、血压稍降，严重反应为血压低、血管神经性水肿、呼吸困难、全身寻麻疹等。副作用有指趾麻木、一过性心动过速和低血压、关节和肌肉疼痛、消化道反应、轻度脱发以及胆红素、碱性磷酸酶、谷草转氨酶升高等。 1.2紫杉醇的作用机理 1.2.1细胞有丝分裂中微管的作用 在有丝分裂过程中染色体被拉向两极是受两种力的作用:一种是动粒微管去装配产生的拉力，另一种是极微管的聚合产生的推力。根据所使用的力，有丝分裂的后期可分为两个阶段∶后期A 和后期B。在后期A，染色体运动的力主要是由动粒微管的去装配产生的,此时的染色体运动称为向极运动。在后期B，染色体运动的力主要是由极微管的聚合产生的，此时的运动称为染色体极分离运动。 1.2.2紫杉醇对微管的作用
2015年非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识 小分子靶向药物是肺癌治疗史上的里程碑事件，但其无可避免的原发性和继发性耐药现象，成为进一步提高靶向药物疗效的瓶颈。2013 年3 月8~9 日，中国抗癌协会肺癌专业委员会和中国抗癌协会临床肿瘤学专业委员会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）联合主办了第十届“中国肺癌高峰共识会”，最终形成了非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）小分子靶向药物耐药处理共识［1］。近两年新的研究不断出现，对这一共识有了新的更新 共识一：EGFR 突变型肺癌，建议检测BIM 治疗前应检测EGFR 突变型肺癌的BIM 以判断是否出现原发性耐药。BIM 是BCL-2 蛋白家族成员，是活性最强的促凋亡蛋白之一。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）通过BIM 上调引起带有EGFR 突变的肺癌细胞的凋亡. 其中编码的BH3（the pro.apoptotic BCL-2 homology domain 3）被称为唯一的促凋亡蛋白。东亚人群中BIM 基因的2 号内含子存在缺失多态性。导致这一人群表达的是缺乏促凋亡活性的BIM 亚型（BH3 缺失），从而引起对EGFR TKI 的原发耐药或削弱TKI 的临床疗效。上海市肺科医院研究发现，12.8% （45/352）的患者缺乏BIM 的多态性，并且其对EGFR 的ORR 为25%，PFS 4.7m，多因素分析显示，BIM 多态性的缺失是EGFR 突变者预后差的一个独立预后因子［2］。韩国的团队也报道原发性耐药患者中有19% 的患者具有BIM 多态性［3］。Wu 等的研究显示，桩蛋白介导细胞内信号调节激酶ERK 活化，可通过BIM 的69 位丝氨酸和Mcl-1 的163 位苏氨酸磷酸化从而调节蛋白的稳定性，下调BCL-2 的表达和上升Mcl-1，从而克服EGFR 的耐药性［4］。 共识二：根据分子标志物的个体化管理策略：对EGFR TKI 耐药的突变型肺癌，建议再活检明确耐药的具体机制 Camidge 将EGFR TKI 耐药分为4 类，包括：①出现耐药突变，如T790M 突变；②旁路激活，如c-MET 扩增；③表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化（epithelial to mesenchymal transformation，EMT）；④下游信号通路激活，如BIM 的多态性导致EGFR-TKI 的原发耐药，通过MAPK1 扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI 的获得性耐药［5］。 50% 的耐药机制是EGFR20 号外显子第790 位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代（T790M），从而改变了ATP 的亲和性，导致EGFR TKI 不能有效阻断信号通路而产生耐药。也有一些研究支持T790M 突变具有选择性，经TKI 治疗敏感的克隆被杀灭，而含有T790M 突变的耐
【药学动态】 靶向抗肿瘤药物的研究进展 近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异， 可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase)等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶 蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板源生长因子受体(PDGFR)等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK)抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制剂等。基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。 1.1EGFR-TK抑制剂 许多实质性肿瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。EGFR 家族成员包括EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4等，其家族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半胱氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增生及分化中起着至关重要的作用。目前已有多个EGFR-TK抑制剂上市，且有不少品种处于研发后期。 1.1.1代表品种 1.1.1.1吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。2002年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。本品也是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于苯胺喹钠唑啉化合物(anilinoquinazoline)，为小分子靶向抗肿瘤药物。本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。目前，本品用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤等多种治疗适应证处于Ⅱ期临床研究阶段。 1.1.1.2厄洛替尼(特罗凯) 本品由OSI制药公司开发，2004年11月在美国首次上市，用于治疗NSCLC。本品为口服小分子EGFR-TK抑制剂，是目前世界上惟一已明确能提高NSCLC患者生存期的靶向药物。
小分子靶向药物简述 摘要：根据肿瘤细胞中分子的生物学特征与正常细胞中分子生物学特征的区别而研发的药物统称为分子靶向药物，是随着当代分子生物学、细胞生物学的发展产生的高科技药物。靶向药物治疗癌症，不仅效果好，而且副作用要比常规的化疗方法小得多。使用靶向药物的治疗方法称为靶向治疗（targeted therapy）。靶向药物（targeted medicine）是随着当代分子生物学、细胞生物学的发展产生的高科技药物，是目前（2012年）最先进的用于治疗癌症的药物，它通过与癌症发生、肿瘤生长所必需的特定分子靶点的作用来阻止癌细胞的生长。 关键词：药物靶向治疗 正文 一、作用机制 靶向药物与常规化疗药物最大的不同在于其作用机理：常规化疗药物通过对细胞的毒害发挥作用，由于不能准确识别肿瘤细胞，因此在杀灭肿瘤细胞的同时也会殃及正常细胞，所以产生较大的毒副作用。而靶向药物是针对肿瘤基因开发的，它能够识别肿瘤细胞上由肿瘤细胞特有的基因所决定的特征性位点，通过与之结合（或类似的其他机制），阻断肿瘤细胞内控制细胞生长、增殖的信号传导通路，从而杀灭肿瘤细胞、阻止其增殖。由于这样的特点，靶向药物不仅效果好，而且副作用要比常规的化疗方法小得多。使用靶向药物的治疗方法称为“靶向治疗”（targeted therapy）。分子靶向药物通过阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号转导，来控制细胞基因表达的改变，而产生抑制或杀死肿瘤细胞。 二，代表药物 1. 具有靶向性的表皮生长因子受体(EGFR)阻断剂，如吉非替尼(Gefitinib，Iressa, 易瑞沙)；埃罗替尼（Erlotinib, Tarceva） ZD1839(Iressa)可以增加PDD、CBP、Taxol、Docetaxel及ADM等药物的抑瘤效果,但不增加Gemzar的抑瘤作用；OSI-774(Tarceva, erlotinib)也是一种表皮生长因子受体-酪氨酸激酶( EGFR-TK)拮抗剂,属小分子化合物。2002年9
紫杉醇 【中文名称】：紫杉醇 【英文名称】：Paclitaxel 【定义】：从紫杉(Taxus brevifolia)的树皮中提出的一种化合物。是微管的特异性稳定剂，可促进微管的装配和保持微管稳定。 【所属】：属于萜类，双萜生物碱 【分子式为】：C47H51NO14，分子量：853.90 【结构式】： 【理化性质】：从甲醇析出针状结晶或无定形粉末；熔点213～216℃(分解)； [α]D20-49°(甲醇)；UV最大吸收(甲醇)：227，273nm(ε29800， 1700)；为白色结晶粉末，不溶于水，易溶于氯仿、丙酮 等有机溶剂 【结构特点】：含有酯键，对碱不稳定；含有环氧丙烷环，具有抗癌活性；含有的N原子处于酰胺状态，不显碱性；紫杉醇结构中无苷键，对酸 相对稳定；紫杉醇可与MnO2发生氧化反应，且不易还原。 【高效分离纯化紫杉醇的方法】 包括：ａ、萃取，以红豆杉为原料获得含有紫杉醇的提取物；ｂ、去除胶质，除去提取物中的胶质杂质；ｃ、分离纯化。 紫杉醇生产工艺如下： 红豆杉树皮粉碎（越细越好），８５％～９５％酒精，３５－５５℃热回流浸提三次，５０－７０℃真空减压浓缩至热测比重１．１～１．２
ｇ／ｍｌ，氯仿萃取，萃取液浓缩成膏状，得紫杉醇含量１％氯仿膏，将紫杉醇含量１％氯仿膏加氯仿溶解完全，加硅胶搅拌均匀，凉干，过筛，填装到层析柱中，氯仿－甲醇梯度洗脱，ＴＬＣ检测，分段合并浓缩，得紫杉醇含量５～８％半成品，将紫杉醇含量５～８％半成品加丙酮溶解完全，加硅胶搅拌均匀，凉干，过筛，填装到层析柱中，丙酮－石油醚梯度洗脱，ＴＬＣ检测，分段合并浓缩，得紫杉醇含量２０～２５％半成品，用丙酮－石油醚系统结晶３～４次，抽滤，５０℃真空减压干燥，得紫杉醇含量７５～８０％半成品，１６Ｍｐａ压力层析分离，ＴＬＣ检测，分段合并浓缩，目标段浓缩物丙酮－石油醚结晶，抽滤，干燥，得紫杉醇含量≥９９．５％成品； 去除胶质的过程为：高压硅胶层析柱层析去除胶质，同时将紫杉烷化合物分离为紫杉醇、三尖杉宁碱、７－表紫杉醇３部分。 【药理作用】 ①作用机理微管在维持正常细胞功能，包括有丝分裂过程中染色体的移动、细胞形成的调控、激素分泌和细胞受体的固定等具有重要作用。微管蛋白是微管形成的重要基础。紫杉醇就是作用于微管月踢缺管蛋白系统，可促进微管蛋白装配成微管，并抑制微管的解聚，从而导致微管束的排列异常，形成星状体，使仿锤体失去正常功能，导致瘤细胞死亡闭。 ②药效学紫杉醇主要影响L一1210细胞的周期移行，使细胞阻碍断在q期和M期[51。使瘤细胞不能分裂变大，井出现多核细胞，阻断有丝分裂。 ③药效学紫杉醇静脉给药后广泛分布于各组织中，其中肝、脾、肺及大肠中放射性较高小肠、脂肪及骨髓中次之，脑及肌肉中放射性较低。给药后12h尿排泄多于粪中排泄量，给药后72h尿粪中的总排泄量占给药量的74%，.. 胆汁中排泄量在给药后3h即占给药量的59.4%，.. 终末半衰期平均为5.3-17.4ho ④量效关系紫杉醇存在个体差异，AUC波动范围较大[6,7]，在 4.367 一 16.0128mg几.h之间，疗效与剂量无多大关系，而疗效与用药后的即刻浓度(Cmax)有一定关系。提示为了改善病人的疗效而进行血浓度测定，并根据监测结果指导合理用药是必要的。
抗癌药王紫杉醇 背景材料 1963年，美国化学家瓦尼和沃尔首次从一种生长在美国西部大森林中被称为太平洋杉树皮和木材中分离到了一种粗提物，并发现该粗提物对离体培养的小鼠肿瘤细胞有很高的抑制活性。1971年，他们同杜克大学的化学教授姆克法尔合作，通过x射线分析确定了该活性成分的化学结构一种四环二萜化合物，并把它命名为紫杉醇。 细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累使细胞停留在g2期和m 期直至死亡。由于紫杉醇能够抑制细胞分裂，阻止癌细胞的增殖，所以可以抗肿瘤。 1992年12月29日，美国fda批准紫杉醇上市，商品名taxol，用于治疗卵巢癌，后连续被批准用于治疗转移性乳腺癌、转移性肺癌、白血病等。在治疗类风湿性关节炎、早老性痴呆、先天性多囊肾病方面也存在潜力。 由于红豆杉分布地域较窄，而野生红豆杉的很多生物学特性，又限制了自然群落的发展，加之人为盗伐，如今全世界野生红豆杉已近濒危边缘。只有大力发展红豆杉产业，才能有效保护野生资源，解决紫杉醇原料短缺问题。 目前有关红豆杉的研究主要集中在红豆杉植物的人工种植、化学提取、组织和细胞培养、紫杉醇的合成和化学修饰、生物转化、微生物和基因工程等方面。其中，组织培养技术在红豆杉产业中应用最为广泛。红豆杉组织培养技术包括两个层面：一是利用微繁技术生产大量的组培苗以满足人工栽培需求；二是通过愈伤组织或细胞悬浮大量培养，直接提取紫杉醇成分并用于药物生产。 相对于种子繁殖、人工扦插两种常规繁殖技术，微繁技术具有繁殖速度快、可控性强、植物材料利用少等突出优点，还可用于脱毒苗及新品种选育。利用细胞悬浮培养方法提取紫杉醇是近年来红豆杉研究的一个重要课题。自1989年首次报道细胞培养法生产紫杉醇以来，各国学者开展了广泛研究，特别是在紫杉醇生物合成途径及代谢调控、细胞培养动力学、利用生物反应器扩大培养和紫杉醇类物质的分离纯化方面取得了较大进展。 虽然紫杉醇是毒性较小的药物，但使用后仍存在一些不良反应，例如：（1）中性粒细胞减少：紫杉醇的主要毒性包括骨髓抑制（以粒细胞减少症为主）、神经毒性和肌肉毒性。紫杉醇的毒性呈剂量依赖性，常见的是中性粒细胞减少或粒细胞减少。（2）心血管不良反应：在紫杉醇治疗的少量患者中出现明显的心血管不良反应，包括心肌梗死、房颤、轻度充血性心力衰竭、室性和室上性心动过速、室性心律不齐等，还有胃肠道反应（包括恶心、呕吐、腹泻及黏膜炎等）。（3）过敏反应：早期临床所报道的较严重的过敏反应在患者中的发生率高达18％。临床有不同程度的表现：潮红、呼吸困难、血压降低、血管水肿、另外还有荨麻疹、皮疹、瘙痒等。 典型例题 例1.红豆杉是我国珍贵濒危树种。南京中山植物园于20世纪50年代从江西引进一些幼苗种植于园内。经过几十年的生长繁殖，现在已形成了一个种群。请回答下列问题：（1）在植物园引种栽培红豆杉的措施属于。 （2）如果对红豆杉种群密度进行调查，常用的方法是。将统计到的植株按高度（h）分为5级，每一级的植株数量见下表。 等级a级b级d级d级e级高度（cm）h≤1010＜h≤3030＜h≤l00100＜h≤300h ＞300数量（株）1206232166根据表中数据，在坐标图中画出该种群各级别的植株数量柱状图。 （3）由表可以看出，此红豆杉种群的年龄结构属于。 （4）研究表明，红豆杉的种子成熟后被某种鸟类吞食，果肉状的假种皮被消化而种子随粪便散播到山坡上再萌发生长。从种间关系看，鸟类与红豆杉之间存在关系。
CDK激酶抑制剂靶向抗癌药LS-007 发表日期：2013-06-04 打印【中大】【关闭】浏览次数：965 类别：小分子化学药、1.1类国内首创 研究阶段：新药临床前研究 适应症、功能主治：白血病、淋巴癌，肺癌、卵巢癌、结肠癌等 希望合作方式：合作开发/转让 项目简介：目前国际市场上还没有CDK作为靶标的药物出售，进展最快的为处于临床II-III期抗癌药Flavopiridol（美国）和R-roscovitine （英国），CDK9激酶抑制剂创新型抗癌药LS-007具有比Flavopiridol和R-roscovitine更好的综合治疗指数，具有多种明显优势，包括： (1) 对人细胞内转录细胞周期蛋白CDK9 有明显的选择性； (2) 能有效下调人癌细胞里的短半衰期反细胞凋亡基因和蛋白如Mcl-1，BCL-2，XIAP 等的表达，从而导致癌细胞凋亡； (3) 对DNA 无损伤； (4) 对人非癌细胞低毒性，对健康人T 细胞和B 细胞低毒性, 具有优良的治疗窗（见下图）； (5) 与临床抗淋巴白血病标准用药氟达拉滨具有协同作用，可消除氟达拉滨的耐药性； (6) 口服生物利用率高，成药性强，抗癌药效高。LS-007将具有极强国际市场竞争力。 该项目已进入全面临床前研究，目标2014年申报并获得临床研究批件，尽快进入临床及产业化阶段。根据我们的研究数据，LS-007的临床成功可能性极大，是具有极强国际竞争力，填补国内空白的1.1类创新型抗癌药物。该药物可用于治疗白血病、淋巴癌，肺癌、卵巢癌、结肠癌等百万以上病人，创造巨大的社会影响力和经济效益。 LS-007及有关化合物己申请了多项专利，已获欧美及中国知识产权保护，可在中国开发、转让和生产此专利药物。
新型抗肿瘤药物临床应用 指导原则（2019年版） 为规范新型抗肿瘤药物临床应用，提高肿瘤合理用药水平，保障医疗质量和医疗安全，维护肿瘤患者健康权益，特制定新型抗肿瘤药物临床应用指导原则。本指导原则涉及的新型抗肿瘤药物是指小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物。 目录 抗肿瘤药物临床应用的基本原则 (2) 一、病理组织学确诊后方可使用 (2) 二、靶点检测后方可使用 (2) 三、严格遵循适应证用药 (5) 四、体现患者治疗价值 (5) 五、特殊情况下的药物合理使用 (6) 六、重视药物相关性不良反应 (7) 抗肿瘤药物临床应用管理 (7) 一、医疗机构建立抗肿瘤药物临床应用管理体系 (7) 二、抗肿瘤药物临床应用实行分级管理 (10) 三、细胞或组织病理学诊断 (11) 四、培训、评估和督查 (12)
抗肿瘤药物临床应用的基本原则 抗肿瘤药物的应用涉及临床多个学科，合理应用抗肿瘤药物是提高疗效、降低不良反应发生率以及合理利用卫生资源的关键。抗肿瘤药物临床应用需考虑药物可及性和患者治疗价值两大要素。抗肿瘤药物临床应用是否合理，基于以下两方面：有无抗肿瘤药物应用指征；选用的品种及给药方案是否适宜。 一、病理组织学确诊后方可使用 只有经组织或细胞学病理确诊、或特殊分子病理诊断成立的恶性肿瘤，才有指征使用抗肿瘤药物。单纯依据患者的临床症状、体征和影像学结果得出临床诊断的肿瘤患者，没有抗肿瘤药物治疗的指征。但是，对于某些难以获取病理诊断的肿瘤，如胰腺癌，其确诊可参照国家相关指南或规范执行。 二、靶点检测后方可使用 现代抗肿瘤药物的一个显著特征，是出现一批针对分子异常特征的药物——即靶向药物。最具代表性的药物是针对表皮生长因子信号通路异常的酪氨酸激酶抑制剂。目前，根据是否需要做靶点检测，可以将常用的小分子靶向药物和大
紫杉醇的抗癌研究 摘要 延长生命并提高存活质量是抗癌的新要求。植物药的紫杉醇(paclitaxel,商品名Taxo1)是从红豆杉的树皮、树根及枝叶中提取的一种化合物,是近年国际市场上最热门的抗癌药物,并已取得了巨大的进展。美国肿瘤研究所认为,紫杉醇是人类未来20年间最有效的抗癌药物之一。 关键词紫杉醇抗癌疗效 第一部分综述 随着近年来癌症患者的增多, 癌症给病人和家人带来了肉体和精神上的伤害, 各种抗癌剂的副作用带来的反应使病人在延长生命的同时也饱受副反应之苦。延长生命并提高存活质量是抗癌的新要求。只有向天然药物要药。近年海洋药物的研究逐步深入, 海洋药物中的皂苷抗癌作用备受关注。美国国家癌症协会( N C I ) 在上世纪5 0 年代末为了寻找安全有效的抗肿瘤药物, 在35000 种植物提取物中进行筛选,这项运动历时20 余年,紫杉醇于1992 年12 月29 日被美国FDA 批准用于治疗晚期卵巢癌。 紫杉醇(paclitaxel , 商品名Taxol) 是一种在红豆杉科( Taxaceae L.) 红豆杉属( Taxus L.) 生长缓慢的长绿乔木中分离提取到的天然化合物。紫杉醇是目前全世界公认治疗肿瘤的有效药物,也是全球抗癌药物研究的热点。近年来,紫杉醇无论在药理活性、分离测定方法、提取纯化技术、化学结构修饰、类似物的化学结构及其生物活性和主要活性物质的人工合成或半合成,还是新的药物制剂与剂型及其类似物的开发与利用等方面的研究,都取得了巨大的进展。 植物药的紫杉醇是近年国际市场上最热门的抗癌药物, 并已取得了巨大的进展。美国肿瘤研究所认为, 紫杉醇是人类未来 2 0 年间最有效的抗癌药物之一。 早在1856 年Lucas 就从浆果红豆杉的叶中提取到过粉状紫杉碱(taxus) ,但当时未引起人们的注意。100 年后的1958 年美国国家癌症研究会(NCI) 耗资250 亿美元,历时20多年(1958 —1980 年) ,对3 500 余种植物中的11 万多个化合物的抗癌活性进行了筛选。1971 年从短叶红豆杉Taxus brevi folia Nutt1 的树皮中首次分离得到紫杉醇,并证实了其抗癌活性。1975 —1976 年通过药理实验证明紫杉醇对B216黑素瘤及人体肿瘤裸鼠异种移植瘤(乳腺癌、肺癌及结肠癌) 有活性。到20 世纪70 年代末,证明其活性机制为在细胞增殖期的G2 期,抑制纺锤体和纺锤丝的形成,从而抑制有丝分裂,阻止癌细胞的增殖。紫杉醇的这种独特的药理作用加快了其临床研究的步伐,1982 年Ⅰ期临床试验开始,1989 年完成Ⅱ期临床试验,1990 年进入Ⅲ期临床试验,并证实了对卵巢癌和乳腺癌的疗效。1992 年12 月29 日美国食品药品监督管理局( FDA) 和加拿大政府正式批准紫杉醇用于治疗卵巢癌,1993 年12 月批准用于治疗乳腺癌。1993 年11 月该产品被法国政府批准上市。随后,陆续在瑞典、奥地利、丹麦、德国、卢森堡、
1.传统抗肿瘤药物 抗恶性肿瘤药物按作用机制分类： 干扰核酸生物合成的药物 ?抗嘌呤药：即嘌呤核苷酸合成抑制剂，如巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁等。 ?抗嘧啶药：主要靠抑制嘧啶的生物合成而起到抗瘤作用，如：氟尿嘧啶。 ?抗叶酸药：为二氢叶酸还原酶抑制剂，如甲氨蝶呤。 ?核苷酸还原酶抑制剂，如羟基脲。 ?DNA多聚酶抑制剂，如阿糖胞苷。 破坏DNA结构和功能的药物，烷化剂、丝裂霉素、顺铂、丙卡巴肼等可与DNA交叉联结；博莱霉素靠产生自由基破坏DNA结构。 嵌入DNA中干扰转录DNA的药物，如放线菌素类、柔红霉素、阿霉素等。 影响蛋白质合成的药物，如门冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙碱、长春花生物碱类等。 影响体内激素平衡的药物，如雌激素、孕激素和肾上腺皮质激素等。
2.新型抗肿瘤药物 传统抗肿瘤药物都是通过影响DNA 合成和细胞有丝分裂而发挥作用的，这些肿瘤药物的作用比较强，但缺乏选择性，毒副作用也比较大。人们希望能提高抗肿瘤药物的靶向性，高度选择地打击肿瘤细胞而不伤害正常组织。 随着生命科学学科的发展，有关肿瘤发生和发展的生物学机制逐渐被人们所认识，抗肿瘤药物的研究开始走向靶向合理药物设计的研究途径，产生了一些新的高选择性药物。 药物分类及作用机制： 靶向药物。从抗肿瘤药物靶向治疗的角度看，可将其分为三个层次： 第一层次：把药物定向地输入到肿瘤发生的部位，如临床上已采用的介入治疗，这是器官水平的靶向治疗，亦称为被动靶向治疗。 第二个层次：利用肿瘤细胞摄取或代谢等生物学上的特点，将药物定位到要杀伤的肿瘤细胞上，即细胞靶向，它带有主动定向的性质。 如利用瘤细胞抗原性质的差异，制备单克隆抗体与毒素、核素或抗癌物的偶联物，定向地积聚在肿瘤细胞上，进行杀伤，效果较好。 第三个层次：分子靶向，利用瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异，包括基因、酶、信号传导、细胞周期、细胞融合、吞饮及代谢上的不同特性，将抗癌药定位到靶细胞的生物大分子或小分子上，抑制肿瘤细胞的生长增殖，最后使其死亡。 血管抑制剂药物的发展。肿瘤生长必须有足够的血液供应，在癌发展和转移的过程中新的血管生长是必要的条件。新的血管生成涉及到多种环节，例如在血管内皮基底膜降解时金属蛋白酶活性增加。血管内皮细胞增殖、重建新生血管及形成新的基底膜时有许多生长调节因子参与，包括纤维生成因子(FGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、血小板源性生长
水溶性紫杉醇衍Sinenxan A(SI-A,3)[3]是由南方红豆杉愈创组织培养得到的含量较高(干重可达2%)的新型紫杉烷化合物,具有紫杉醇母核类似骨架和14β-含氧基团,而无相应的1,7,9,13位含氧 基团,为寻找新的抗癌药提供了可以不依赖自然资源的原料。因此,我们围绕SI-A母核进行了 系统的结构修饰,合成了一系列14β-侧链紫杉醇衍生物[4]。本文报道我们工作的一部分。 经计算机分子计算,化合物4和5分子表面静电势与紫杉醇相似[5],有可能具有较强的抗 肿瘤活性,因此这两个化合物成为我们要合成的目标分子。 化合物4的合成路线见图2。从SI-A出发经11步反应可以得到起始中间体6[6]。6用氢 氧化钾选择性水解10位酯基高收率地得到7,7随后经TPAP[tetrapropylammonium perruthenate(Ⅶ)]氧化生成8。我们参考Nicolaou在全合成紫杉醇所用的方法[7],在叔丁醇钾 和苯硒酸酐[(PhSeO)2O]作用下,化合物8的羰基α-氢被氧化为羟基生成9,化合物9的9位 羟基构型经NOE差谱证实处于α位。在对9进行硅胶柱分离纯化时,发现9在硅胶中易转变 成10。紫杉烷类化合物的10位羰基/9位羟基在硅胶中转变为10位羟基/9位羰基,未见文献 报道。与Nicolacu的方法[7]相比,利用该方法将化合物9转变为10,条件温和,副产物少,容易 操作。Nicolaou在全合成紫杉醇时将10位羰基/9位羟基转变为10位羟基/9位羰基,采用的 方法是先用叔丁醇钾在-78℃进行烯醇化生成烯二醇,然后用醋酸酸化实现转变。但我们在实 验中发现Nicolaou的方法不适合我们这类化合物,产物很复杂,生成很多极性大的产物,可能 是由于这类化合物的四员氧环对酸更敏感,醋酸的酸性已导致四员氧环的开环。 图2 制备目标化合物4的合成路线 Fig.2 Synthesis route for target compound 4 在4-二甲胺基吡啶(DMAP)作用下,将9进行乙酰化得到11。用四丁基氟化胺(tetrabutylammonium fluoride,TBAF)脱去11的TES保护基时,生成的产物主要为双键转移 化合物12,预期的产物13很少。改用0.5%稀盐酸去除TES能得到高收率的13。在二环己基 碳二亚胺(DCC)和DMAP作用下,13与用ee保护的侧链酸14偶联生成15,随后用0.5%稀 盐酸脱去ee保护基得到目标化合物4。 化合物5的合成见图3。与合成4的方法相同,先将10进行乙酰化、脱去TES保护基得到 17,17与用ee保护的侧链酸14偶联后,用稀盐酸去除ee保护基顺利得到目标化合物5。 所有化合物的结构都经IR、1HNMR、13C NMR、FAB-MS证实。目标化合物4和5的结构 还经高分辨质谱验证。 图3 制备目标化合物5的合成路线 Fig.3 Synthesis route for target compound 5 将4和5进行了体外肿瘤细胞抑制试验(MTT法)和微管聚合试验(浊度测定法)[6]。药理 结果表明,这两个化合物对人口腔癌细胞(KB)的IC50>10μg/ml-1,在浓度为10μM时对微 管无聚合作用。而紫杉醇对KB细胞的IC50为2.59×10-3μg/ml-1,在10μM时对微管有聚合 作用。从药理结果可以看出,目标化合物的细胞毒活性比紫杉醇差3个数量级以上,说明分子 表面静电势不是影响活性的关键因素。 紫杉醇的构效关系研究表明,分子北部基团(7,9,10位含氧基团)对活性影响不大[8],这 与我们的初步研究结果相同(9,10位含氧基团互换对活性无明显影响)。从分子结构对比看, 目标分子的侧链处于14β-位而不是13α- 位,并且缺乏紫杉醇相应的1位羟基,这可能是导致化
紫杉醇 姓名：赵义林 班级：08应用化学本科班学号：0713*******
目录 一、绪论 二、紫杉醇来源 三、紫杉醇简介 四、紫杉醇基本信息 五、紫杉醇的药理作用 六、紫杉醇的提取 七、紫杉醇的构效关系 八、紫杉醇的合成 九、紫杉醇的化学研究展望 十、参考文献
一、绪论 紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物,属二萜类化合物。其抗癌机理独特, 活性广谱高效, 是目前所发现的惟一一种通过促进微管聚合和稳定已聚合微管来使细胞分裂停止于有丝分裂期, 阻断了细胞的正常分裂的抗癌药物。紫杉醇主要用于治疗卵巢癌和乳腺癌, 对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。 紫杉醇作为红豆杉植物次生代谢产物是近20年来世界范围内抗癌药物研究 领域的重大发现，也一直是该领域的研究热点。红豆杉资源的短缺与紫杉醇需求量的增加形成了尖锐的矛盾，这成了国内外工作人员的研究重点。 二、紫杉醇来源 1963年美国化学家瓦尼(M. C.W ani) 和沃尔(M onreE.W a ll) 首次从一种生长在美国西部大森林中的短叶红豆杉树皮和木材中得到了紫杉醇的粗提物并发现其具有抗癌活性。但直到1969年, 紫杉醇单体才被分离出来。此后,在红豆杉属的多种植物中均发现有紫杉醇存在。迄今为止,红豆杉属植物仍是紫杉醇的最重要的来源。除了可从其树皮和枝叶中直接分离得到紫杉醇外, 其树叶中含量很高的10- 去乙酰巴卡亭III也是人工半合成紫杉醇的原料。此外, 紫杉醇还可以从全人工合成、真菌发酵、细胞培养及生物合成等途径获得。 红豆杉属植物为红豆杉科常绿乔木或灌木，全世界共11 种，主要分布于北半球的温带至亚热带地区，如太平洋沿岸的短叶红豆杉；美国佛罗里达地区的佛罗里达红豆杉，全世界资源总量却极其有限，切常常散生分布于天然林中。 中国红豆杉分布较广,在华中、华南、西南各省区海拔1 000 m 以上的山地上部有零星分布。在地形复杂的横断山区以及四川盆地西部山区和东部边沿山区有一定的蓄积量,分布海拔在1 200～2 500m 的范围内,湖北西部的巴东县、秭归、兴山等县,以及神龙架山区也有一定分布。在秦巴山区约有10～15 万株野生中国红豆杉,通过合理利用,年可采摘的小枝及针叶鲜重100～200 t。 三、紫杉醇简介 1971年Wani等首次从短叶红豆杉树皮中提取出抗癌活性成分———紫杉 醇（Paclitaxel，商品名为Taxol），在同年通过X射线衍射分析，确定了紫杉醇的化学结构。紫杉醇的结构分为两部分：基本骨架部分是一个紫杉烷（taxane）类的三环二萜；侧链包括三个芳香环和一个环氧丙烷环。如下图所示：
纳米靶向载药系统抗癌药物 将成为未来药物发展的必然趋势【摘要】 文章内容：癌症已经成为威胁人类生命的头号杀手，本文综述及讨论近年来抗癌药物的高速发展以及靶向载药系统的发展趋势。 整理方法：通过中国知网、万方数据库、超星数据库、ScienceDirect、Pubmed、丁香园、蒲公英、生物谷等网站和数据库资源，寻找最具市场前景抗癌药物。 结论：在中国，纳米靶向载药的抗癌药品将是未来数十年内抗癌药物发展的主流和必然方向，是未来医药投资的重点所在。靶向给药系统的稳定性和材料的安全性是未来靶向载药系统药物发展必须解决的问题所在。 【关键词】生物医药；靶向；载药；医药投资；抗癌；靶向抗癌药 【内容】 肿瘤已成为威胁人类生命的头号杀手 据WHO统计，目前全球每年死于癌症的患者已经超过了心脑血管疾病死亡的患者，成为威胁人类生命的头号杀手。全球每年新增癌症患者约1500万人，全球现有癌症患者人数达5000万，每年死于癌症的患者达到850万人。其中中国（包括港、台、澳）每年新增癌症患者约350万人，每年死于癌症的患者达250万人。中国已成为全球肿瘤发病率、死亡率最高的国家。 全球每年癌症的发病率以5%左右的速率递增。随着环境的破坏和不良的生活习惯，这个速度在呈增长趋势。中国（包括港、台、澳）每年癌症的发病率更高，以10%左右的速率递增。由于中国经济快速发展，环境的破坏程度高于全球，癌症发病增长速度高于全球。在中国每分钟有6人被诊断为癌症，癌症患者已经占据世界癌症患者总数的1/4.癌症患者死亡人数占全球的1/3，成为世界抗癌形式最为严峻地区。 目前抗肿瘤药物市场情况分析 尽管癌症已经是人类致死的首要原因，并且癌症的发病率和死亡率都呈现上升趋势，但是医学的进展和新药的上市，已给我们带来了曙光，在完善抗肿瘤临床用药结构的同时，也推动了全球抗肿瘤药品市场的快速发展。肿瘤学的进展已使1/3的癌症患者有根治的希望，高昂的治疗费用，也为癌症药品市场带来了极大的发展，据统计2007年
化学抗肿瘤药物经过半个多世纪的发展，已经进入靶向治疗药物时代。小分子靶向药物在临床上的应用日益增多，在一些肿瘤类别中已经进入一线用药地位，比如肾癌、慢粒白、多发性骨髓瘤等。本文对小分子靶向治疗药物做一综述。 小分子靶向治疗药物简介 一、受体酪氨酸激酶抑制剂 作为抗肿瘤药物靶点的酪氨酸激酶有两类，一类是受体酪氨酸激酶（RTKs），另一类是非受体酪氨酸激酶（nrRTKs）。 如图2，作为抗肿瘤药物靶点的RTKs是一种生长因子受体，其本质为跨膜蛋白，胞外结构域负责与生长因子结合，胞内结构域含有激酶活性。当RTKs 与生长因子结合后，胞内的激酶活性被激活，继而使底物蛋白的酪氨酸残基磷酸化，被磷酸化的蛋白质再引发多种信号通路的瀑布效应，并进一步引发基因转录，达到调节靶细胞生长与分化的作用。 图2 受体酪氨酸激酶（RTKs）的胞内信号转导途径 按照其结合的生长因子的不同，又可以将RTKs分为多种类型，主要包括表皮生长因子受体家族、血小板衍生因子受体家族、成纤维细胞生长因子受体家族、胰岛素样生长因子受体家族、血管内皮生长因子受体家族。 受体酪氨酸激酶抑制剂： 小分子受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）阻止RTKs酪氨酸激酶功能的激活。当TKI进入肿瘤细胞后，与RTKs在胞内的ATP结合位点结合，从而抑制RTKs 的磷酸化，阻止激酶的激活，阻断受体下游信号通路的传导而发挥抗肿瘤作用。 从作用机制上看，受体酪氨酸激酶抑制剂作用于信号传导途径的最上游，同时阻断多条通路，具有治疗范围广、疗效高的优点。 目前上市的受体酪氨酸激酶抑制剂有两代。第一代为单靶点酪氨酸激酶抑
制剂，如吉非替尼、厄洛替尼。 表已上市的酪氨酸激酶抑制剂 注：EGFR：表皮生长因子受体，属HER家族； VEGFR：血管内皮生长因子； PDGFR：血小板衍生因子； HER2：HER家族的一种受体； Abl-Bcr：一种非受体酪氨酸激酶； Raf：酪氨酸激酶的下游信号通路中的一种蛋白； Flt-3： Src：一种非受体酪氨酸激酶； c-kit： Ret：胶质细胞源性神经营养因子的受体 吉非替尼为EGFR酪氨酸激酶抑制剂，主要用于非小细胞肺癌，对酪氨酸激酶基因编码区突变型肿瘤的有效率高达80%以上。厄洛替尼为EGFR酪氨酸激酶抑制剂，该药对非小细胞肺癌复治患者的有效率为10%左右。 酪氨酸激酶的研发仍然面临着一些很关键的问题，一是耐药性的出现，二是肿瘤通常有一条以上的激酶通路被激活，信号通路存在交叉和代偿。因此，研究人员开发出第二代酪氨酸激酶抑制剂，包括：凡德他尼、达沙替尼、舒尼替尼、拉帕替尼、达沙替尼和尼洛替尼，它们对伊马替尼耐药的白血病有一定