高靶向载体给药系统的的分类及其设计原理
葛蔓，全东琴（军事医学科学院,毒物药物研究所,北京,100850）
摘要：目的：综述近年来靶向给药系统的分类及设计原理。方法：查阅了近几年文献，从不同方面阐述靶向制剂的发展。结论：靶向制剂主要是一种载体制剂，这种载体多采用超微粒物由于体内物理和生理作用能将这些微粒分散体系选择地聚集于肝、脾、淋巴等部位。TDDS 分类目前也有几种不同角度：按载体的形态和类型；按给药途径的不同；按靶向部位的不同；按靶向源动力不同；按靶向性机理不同等。随着靶向给药系统研究的深入，新的靶向给药途径、新的载药方法将会不断出现，遇到的问题会逐步解决．
关键词：靶向给药，分类，特性，设计原理
常规剂型的药物经静脉、口服或局部注射后，药物分布于全身，真正到达治疗靶区的药物量仅为给药量的小部分，而大部分药物在非靶区的分布不仅无治疗作用，还会带来毒副作用．因此，药物新剂型的开发已成为现代药剂学发展的一个方向，其中靶向给药系统(Targeted drug delivery system，TDDS)的研究已经成为药剂学研究热点。TDDS指一类能使药物浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统．药物通过局部或全身血液循环而浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞的给药系统。靶向制剂最初指狭义的抗癌制剂，随着研究的逐步深入，研究领域不断拓宽，从给药的途径、靶向的专一性及特效性方面均有突破性的进展，靶向制剂发展成指一切具有靶向性的制剂。靶向制剂具有疗效高、药物用量少．毒副作用小等优点．理想的TDDS应在靶器官或作用部位释药，同时全身摄取很少，这样，既可提高疗效，又可降低药物的毒副作用．TDDS要求药物能到达靶器官、靶细胞，甚至细胞内的结构，并要求有一定浓度的药物停留相当长的时间，以便发挥药效．成功的TDDS应具备3个要素：定位蓄积、控制释药、无毒可生物降解．
靶向制剂与普通制剂和缓控释制剂相比，具有以下特点：①靶向性：药物集中于靶区；
②减少用药剂量；③提高疗效；④减少药物的毒副作用。靶向给药系统按靶向机理可分为生物物理靶向制剂、生物化学靶向制剂、生物免疫靶向制剂及双重、多重靶向制剂；按制剂类型可分类微球、复合型乳剂及脂质体等；按靶区可分为肝靶向制剂、肺靶向制剂、淋巴靶向制剂、骨髓靶向制剂、结肠靶向制剂等，按给药途径可分为口服靶向制剂、注射给药靶向制剂、经皮给药靶向制剂及植入靶向制剂。
1、分类
新的工艺、设备、优秀的载体物质、辅料的诞生及应用，使靶向制剂得以迅速发展，传统的归类方式已无法清晰地分别这些新东西。TDDS分类目前也有几种不同角度：（1）按载体的形态和类型可分为微球剂、毫微球剂、脂质体、包合物、单克隆抗体偶联物等；（2）按给药途径的不同可分为口腔给药系统、直肠给药系统、结肠给药系统、鼻腔给药系统、皮肤给药系统及眼用给药系统等；（3）按靶向部位的不同可分为肝靶向制剂、肺靶向制剂等；（4）按靶向源动力可以分为主动靶向制剂（TDDS主动寻找靶区）、被动靶向制剂（TDDS被动地被选择摄取到靶区）、前体靶向药物。被动靶向制剂是目前研究较多也是最主要的一类靶向制剂。其中最引人注目的是脂质体（liposome）、毫微胶囊（nanocapules）、毫微粒（nanoparticles）、和微球制剂（miro-spheres）。（5）按靶向性机理可以分为生物物理靶向制剂、生物化学靶向制剂、生物免疫靶向制剂和双重、多重靶向制剂等几类。
1.1 按载体形态和类型分类
1.1.1脂质体(1iposome)
脂质体作为药物载体，具有靶向性是其最大特点。它有天然靶向性、隔室靶向性、物理靶向性和配体专一靶向性5大类型。近年来，国外有人研制出更新类型的脂质体--空间稳定脂质体。它是表面含有棕榈酰葡萄糖苷酸或聚乙二醇的类脂衍生物。其特点是在血液循环中存在时间更长，故又被称为长循环脂质体。这些S-liposome由于含有亲水基团而能有效地阻止血液中许多不同组分特别是调理素与其结合，从而降低与单核吞噬细胞系统的亲和力，可在循环系统中稳定存在并使半衰期延长，增加肿瘤组织对它的摄取。还由于癌增长部位及感染、炎症部位病变引起毛细血管的通透性增加，含有药物的S-liposome能增加药物在这些部位的聚集量；又由于脂质体药物的缓释直接作用于病变部位，增强了治疗效果。此种增加药物的治疗指数的机制称为“被动靶向”。S-liposome的被动靶向作用已在许多动物模型上进行了研究。如小鼠结肠癌、乳腺癌、淋巴癌以及人类癌症模型等，并验证了其体内靶向作用。如有人用实验表明，阿霉素的S-liposome比游离阿霉素静注后在肿瘤组织中的药物浓度增加了4-16倍。又如，由于人体免疫缺乏病毒引起的卡巴氏瘤，其癌变部位的血管通透性显著增加，S-liposome可将高于正常皮肤5-11倍的阿霉素输送到KS部位，其总体有效率高于80%，而且降低阿霉素的心毒性等毒副作用。另外，近年来日益受到各国药剂学家瞩目的是阳性脂质体，它是由一种中性磷脂和一种或多种阳性成分组成的。其中，中性磷脂起到稳定双层膜和降低阳性成分毒性的作用，同时提供阳性脂质的细胞渗透功能，如胆固醇、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺以及二油酰磷脂酰乙醇胺等。而阳性成分则是具有不同化学结构的两性分子，多为双链季胺盐表面活性剂，为整个脂质体提供正电荷。正是由于这种性质，它可作为荷负电物质的传递载体，特别适用于蛋白质、多肽、寡核苷酸类物质、脱氧核糖核酸、核糖核酸等。如可以用其介导基因转染，使阳性脂质体与DNA形成复合物，介导与细胞的作用，并将DNA释放到细胞中，实现基因转染，所以在基因治疗方面有独特应用。
脂质体(1iposome)制剂是把药物包裹在双分子脂质膜中，此种磷脂膜与生物膜类似，成为药物的载体。它与细胞膜的亲和力强，使癌细胞摄取增多，提高疗效，增加耐受性。使抗癌药物具有一定的靶向性。因双分子磷脂膜具有亲脂基团及亲水基团，可分别包裹脂溶性药物及水溶性药物。脂质体还可作抗寄生虫药载体，酶的载体，激素载体，以及抗生素载体等。包括温度一敏感脂质体：选用磷脂类的液晶转变温度(Liquid—crystalline phase transition temperature，Tc)高于正常体温几度(如42℃)。在血循环正常体温条件下，脂质体稳定无释药。在肿瘤部位以物理方法(体内深部局部升温可采用微波，射电波及超声波的能量)提高温度，使局部温度接近Tc，脂质体中药物在短期内大量释出。以及pH 敏感的脂质体：病变组织中(肿瘤、转移灶、炎症、感染)、pH较正常组织低、以pKa在4～5的磷脂质组成脂质体膜。脂质体由胞饮进入细胞内，首先溶酶体酶释放，脂质体膜降解而释药。pH敏感脂质体可绕过溶酶体的作用而直接释药。
1.1.2 毫微粒（nanoparticles）
毫微粒亦属微粒制剂，粒径范围为（10-1000nm）的形似胶态分子缔合物，分散于水中带有乳光。毫微粒优于其它微粒制剂之处在于所用材料便于进一步表面修饰，以达到主动靶向目的；成品稳定性好便于加工灭菌，可制成缓释长效的各种剂型如片剂、胶囊剂、栓剂等；可以经不同途径到达体内，对所载药品有更好的保护作用。毫微粒的包封材料多种多样，主要有明胶、白蛋白、聚乳酸、聚氰基丙烯酸烷烃酯等，目前有报道用海藻类物质为材料的。
毫微粒制剂的靶向给药用聚苯乙烯制成的毫微粒制剂，毫微粒的芯子内包裹磁粉(Fe。O1)，如聚戊二醛(MTX)，白蛋白(阿霉素)．PIBCA(dactinomycin，放线菌素)及PMMA(吲哚美辛)，动物试验以3000 gauss的磁铁可有效地靶向给药，浓度增高8倍。对病人用强磁铁
导向肿瘤部位，尤其多次给药是很困难的。疏水性毫微粒制剂在血循环中消除迅速，而亲水性毫微粒制剂则存在较长时间，若表面以抗体连接，可增加特异性部位的释药。若能对肿瘤进行靶向给药，将可避免转移。靶向给药不仅靶向某一器官，而且应靶向病变组织，如抗肿瘤药治疗肝癌，不应仅使肝内药物浓度高，亦应该使肝癌细胞中浓度集中，而正常肝细胞中浓度不高。许多尝试使载药毫微粒表面接上抗体，使毫微粒靶向肿瘤部位。
1.1.3 微球剂(microspheres)
微球剂是一种适宜的高分子材料制成的凝胶微球，一般几微米到几百微米，其中含有药物。抗癌药物制成微球剂后能改善在体内的吸收、分布，由于这种微球对癌细胞有亲和力，故能浓集于癌细胞周围，特别对淋巴系统具有指向性，可以避免被网状内皮系统的巨噬细胞吞噬。近年来，研究较多的磁性微球是将药物与铁磁性物质共同包裹于高分子聚合物载体中。用于体内后，利用体外磁场的效应引导药物在体内定向移动和定位集中，主要用作抗癌药物载体。动物实验及临床观察证明，磁场具有确切的抑制癌细胞生长作用，可使患者肿瘤缩小，自觉症状改善等。这种磁性载体由磁性材料和具有一定通透性但又不溶于水的骨架材料所组成，用体外磁场将其固定于肿瘤部位，释放药物，杀伤肿瘤细胞。这样既可避免伤害正常细胞，又可减少用药剂量，减轻药物毒副作用，加速和提高治疗效果，显示特有的优越性。此制剂还可运载放射性物质进行局部照射，进行局部定位造影，还可以用它阻塞肿瘤血管，使其坏死。通常用的铁磁性物质有磁铁矿羰基铁、正铁酸盐、铁镍合金、铁铝合金、r-三氧化二铁、氧化钴、三氧化二锰、BaFe12019及RCOMnP 等。这些物质都具有较高的磁导率。注射用的磁性微球是由铁磁性物质的超微粒子和骨架（高分子聚合物）物质组成，作为抗肿瘤药物的载体。用人血清蛋白将柔红霉素盐酸盐与巯基嘌呤包成带磁性的微球，制成了一种新型的药物载体制剂，称为磁性微球。试用于治疗胃肠道肿瘤，服用这种制剂后，在体外适当部位用一适当强度磁铁吸引，将磁微球引导到体内特定的靶区，使达到需要的浓度。这种载体可减少用药剂量，因为药物随着载体被吸收在靶区周围，使靶区很快达到治疗所需的浓度，在其它部位分布量的相应的减少，因此可降低用药剂量，加速产生药效，提高疗效；其次口服后药物极大部分在局部作用，相对地减少了药物对人体正常组织的副作用，特别降低对肝、脾、肾等造血和排泄系统的损害。
1.2 按靶向源动力分类
1.2.1 被动靶向制剂
一般的微粒给药系统具有被动靶向的性能。微粒给药系统包括脂质体(1iposome，LS)、纳米粒(nanoparticles，NP)或纳米囊(nanocap~e，NC)、微球(microspheres，MS)或微囊(microcapsule，MC)以及细胞和乳剂等药物载体。
所用材料包括脂质(如LS，脂蛋白，乳糜微粒，脂肪乳剂)、蛋白质(自蛋白，明胶，胶原)、碳水化台物(右旋糖酐和淀粉)、各种高分子化合物和细胞(红细胞，逆转录病毒)等。
微粒给药系统实现被动靶向的机制在于：体内的网状内皮系统(REs，包括肝、脾、肺和骨髓等组织)具有丰富的吞噬细胞，可将一定大小的微粒作为异物而摄取，较大的微粒由于不能滤过毛细血管床，而被机械截留于某些部位。例如，0 l～3 tan的微粒可被动靶向肝脏和脾脏为主的RES，7-30 m的微粒可被动靶向肺部，而小于50 nm的微粒可靶向骨髓。微粒给药系统的靶向性可通过控制颗粒的大小、控制表面电荷、选择不同表面化学性能的载体材料等来实现。LS除具有被动靶向性外，可提高药物稳定性，降低毒性，提高生物利用度，延长作用时间。由于LS结构与细胞膜相似，LS可经内吞、融合、吸附等方式，跨过细胞膜将药物导入细胞内。作为药物载体，Ls的最大特点在于生物相容性好，毒性低。NP或NC也是靶向给药系统的重要载体之一，两者在载药机制和容量方面有所不同除具有LS的一般优势之外，在提高药物稳定性和缓释性能方面可能更为突出。但最大的特点是载体稳定
性好，制法简便，可大规模制备。MS或MC由于粒度较大，其靶目标有所区别，载药量可以较大，而且可能实现较长时间的缓慢释药。
1.2.2 主动靶向制剂
主动靶向制剂是指用修饰的药物载体作为导弹，将药物定向的运送的靶区浓集发挥药效。
(1) 载体介导的靶向给药
常用的靶向给药载体是各种微粒．微粒给药系统具有被动靶向的性能．有机药物经微粒化可提高其生物利用度及制剂的均匀性、分散性和吸收性，改变其体内分布．微粒给药系统包括脂质体(IS)，纳米粒(NP)或纳米囊(NC)，微球(MS)或微囊(MC)，细胞和乳剂等．微粒靶向于各器官的机制在于网状内皮系统(RES)具有丰富的吞噬细胞，可将一定大小的微粒(0．1～3．0 m)作为异物摄取于肝、脾；较大的微粒(7～30 m)不能滤过毛细血管床，被机械截留于肺部；而小于50 nm的微粒可通过毛细血管末梢进入骨髓。微粒给药系统的靶向性可通过控制颗粒的大小、控制表面电荷、选择不同表面化学性能的载体材料等来实现。
(2) 受体介导的靶向给药
体内某些器官和组织中，存在一些特殊的受体．能选择性地识别具特异性的配体，因此，利用受体与配体的专一性结合．将药物与配体共价结合，制成共轭物，就可将药物导向特定的靶组织。利用细胞表面的受体设计靶向给药系统是最常见的主动靶向给药系统．受体靶向药物载体改为可溶性大分子，如天然的蛋白质．或化学合成的聚合物。蛋白质及聚合物易于被胞饮，使药物进入所靶向的细胞内。具有疏水属性的基团更可促进胞饮，这是非特异性吸附胞饮。特异性吸附胞饮，由受体传递的胞饮，如肝实质细胞上受体，对糖蛋白上具有终末半乳糖残基或6磷酸甘露醇分子．可大大加速肝细胞对此种大分子的胞饮。靶向性效果很大程度上取决于抗原与抗体配基的属性。抗体导向肿瘤细胞的靶向给药，是一个十分复杂的问题。试管内试验很成功，而体内试验的结果尚不理想。通过特异性胞饮，可增加抗癌药的局部浓度。大分子载体在体内易于积累，它不能被排出是它的最大缺点。给药的靶向性，尚可分正性及负性。负性是结合载体后，可选择性地减轻某一不良反应。如阿霉素白蛋白结合后，对心脏毒性明显地低于游离药物。
(3) 抗体介导的靶向给药
抗体介导是利用抗体与抗原的特异性结合将药物导向特定的组织或器官。化学免疫结合物在形式上有药物．抗体结合物和药物载体(in LS，NP) 抗体结合物。
mAb是药物良好的靶向性载体，将其通过共价交联或吸附到药物载体(如脂质体、毫微粒、微球、磁性载体等)或药物具有自身抗体(如红细胞)或抗体与细胞毒分子形成结合物，避免其对正常组织毒性，选择性发挥抗肿瘤作用．
(4) 制成前体药物
一些药物与适当的载体反应制备成前体药物，给药后药物就会在特定部位释放，达到靶向给药的目的．脑是人高级神经活动的指挥中枢，也是神经系统最复杂的部分．但由于血一脑屏障(blood—brain barri—er，BBB)的存在，使得大部分治疗药物不能有效透过BBB．含一OH，一NH ，一COOH结构的脂溶性差的药物可通过酯化、酰胺化、氨甲基化、醚化、环化等化学反应制成脂溶性大的前体药物，进入CNS后，其亲脂性基团通过生物转化而释放出活性药物。
(5) 传递系统
化学传递系统(chemical delivery system，CDS)是一种输送药物透过生理屏障到达靶部位，再经生物转化释放药物的药物传递系统．CDS通常是将含一OH，一NH ，一COOH 结构的药物共价连接于二氢吡啶载体(Q)，药物(D)与靶向剂二氢吡啶结合为DQ结合物，建立了二氢吡啶一二氢吡啶锚盐氧化还原脑内定向转释递药系统。
1.2.3 物理化学靶向制剂
利用一些特殊的物理方法也可以实现靶向给药。例如利用体外局部磁场，引导进入体内的载药磁性微粒到达靶部位；或利用外加局部发热装置，使局部体温高于构成LS的磷脂的相转化温度，使LS从凝胶态转化为液晶态，脂质膜的流动性增加，脂酰链紊乱，释药增加。将不同的物理方法组合在一起则又是一种新思路。
热敏感Ls和pH敏感Ls虽然可以在靶区特定的环境中释放包封的药物，但不能定向地向靶区运送药物而热敏磁性脂质体研究成功，可以实现定向定量给药。热敏磁性LS是在脂质体基础上设计制备的具有一定磁性和一定相变温度的稳定的LS。由于这种LS具有磁性，包封的药物在体外磁场的控制下可以将药物定向地运送到靶区，同时这种脂质体又是用热敏脂质材料制备的，在病灶区外加装置的作用下，LS的脂质膜的流动性增加，可以提高肿瘤等疾病的治疗指数和降低抗肿瘤药物的毒性。
1.3 按靶向部位分类
1.3.1 脑靶向给药：
(1)脑部靶向性的嵌合肽技术
血脑屏障(BBB)上具有受体介导的转运系统，能够与特异的配体结合(如胰岛素、转铁蛋白等)，实现内源性极性物质和大分子物质通过BBB的转运。通过筛选BBB上受体的模拟配体，得到既能够被转运又不影响内源性配体转运的多肽，以此作为药物载体，具有较好的脑部靶向性。目前已经制备了抗小鼠转铁蛋白受体(TFR)的单克隆抗体8D3，并且成功的将Abetal～40转运进入脑内。
(2) PEG偶联的免疫脂质体法
脂质体是球状的类脂双分子层，具有空腔，可以将药物分子装载与其中，运输到靶器官后，与质膜融合，将药物释放进入细胞。如果在脂质体表面偶联上数以千计的PEG2000分子链，网状内皮系统对其的摄取就会大大降低，在血液中的驻留时间也会延长，但是偶联了PEG的脂质体不能够通过BBB和脑细胞膜。
(3) 纳米粒子技术
纳米粒子是一类直径在1—1 000 nm之间的固态胶体颗粒，用于运载药物的纳米粒子，通常是一些高聚化合物，能与药物交联吸附并携带其通过各种细胞膜，甚至BBS，但是通过的机理不是很清楚。
1.3.2 肝靶向给药
目前主要的肝靶向系统有主动靶向、被动靶向和物理化学靶向。
1.3.3 肺靶向给药
利用微球作为药物载体，使静注后微球被肺毛细血管机械性滤取而具肺靶向性。
2、靶向制剂的特性
2.1 靶向制剂作用特点
靶向制剂最突出的特点是能将治疔药物最大限度地运送到靶区，使治疗药物在靶区浓度超出传统制剂的数倍乃至数百倍，治疗效果明显提高。同时，由于药物的正常组织分布量较之传统制剂减少，药物的毒副作用和不良反应会明显减轻，达到高效低毒的治疗效果。2.2 靶向制剂的特征
靶向制剂主要是一种载体制剂，这种载体多采用超微粒物由于体内物理和生理作用能将这些微粒分散体系选择地聚集于肝、脾、淋巴等部位。微粒载体不仅能保护药物免遭破坏，而且能将所载药品集中还送到这些部位释放而发挥疗效。0.1um-0.2um的微粒系统很快被网状内皮系统的巨噬细胞从血液中清睬，最终达到肝枯否氏细胞浩酶体中，50nm～100nm 的
微粒系统能进人肝实质细胞中，<50 nm的微粒能透过肝脏内皮细胞．或者通过淋巴传递到达脾和骨髓。静脉注射7 nm～l2um的微粒可被肺机械滤阻而摄取。>12 um的微粒可阻滞于毛细血管床，到达肝或肾和肿瘤器官中。但这种特征也不是绝对的，还取于载体表面电荷、表面疏水性和表面吸附大分子及它的配方和种类。
2.3 靶向制剂的释药特点
靶向制剂在体内的释药特点是区别传统制剂、评价靶向制剂的重要指标，也是研究的重点和难点。通常的手段是给动物模型注射同位素标记药物，按设计时间处死动物，分离动物的各组织器官，测定同位素放射强度，推论各部分药物的吸收、分布、代谢情况，将数据用微机模拟处理，可以得出药物的体内情况的模型。TDDS理想情况应该是，进人体内后大多数迅速到达靶区，在到达靶区前尽可能少地释放药物．到达靶区后迅速释放药物达到有效药物浓度。同时，TDDS释放药物应尽可能平衡而持久，在动力学上应是优美的零级释放。
3、设计原理
3.1肝靶向制剂设计理论
目前国内外肝靶向给药系统已成为研究的热点之一，主要通过以下几种机制实现肝靶向的药物运输：①载体传导途径如类脂乳、胆酸、脂质体微球等，尤其是内源性载体，利用其特异性、可溶性优势包裹或携带药物进入肝组织；②含糖基的大分子化合物通过肝实质细胞或非肝实质细胞受体的介导途径，如去唾液酸糖蛋白受体介导系统(肝实质细胞)、甘露糖受体介导系统(肝非实质细胞)；③聚阳离子化合物在肝细胞膜上经独特的静电作用途径，如二乙胺葡萄糖与肝细胞膜表面产生静电作用，使肝的摄取量增加；④聚阴离子化合物通过肝非实质细胞(内皮细胞和Kupfer细胞)的清除介导途径，如丁二酯脂蛋白强阴离子化合物。
3.2 肺靶向制剂的设计原理
肺靶向给药系统的设计可根据肺的生理结构及特点，主要通过以下几种机制来达到肺的靶向性给药。①控制粒子大小通过控制药物粒子的大小，使药物在肺被截留，在肺泡2／-Lm 的粒子不能完全到达此部位。在肺泡管2／-tm的粒子有高度的沉积率，6／-tm以上的粒子不能完全到达肺泡管。②酶一底物反应由于肺内存在多种酶系，当药物用具有生物活性物质的载体包裹后，血液循环将其运输至肺，被肺截留，在肺部达到靶向治疗的作用。③巨噬细胞的吞噬作用肺内有大量的巨噬细胞，当药物微粒随血液循环进入肺时，被巨噬细胞吞噬，使药物浓集于肺部。
3.3结肠靶向制剂设计理论
根据结肠的生理结构及生理特点，下面把结肠靶向制剂的研究分为以下4种类型。
3.3.1 pH依赖型释药系统
人体胃肠道的pH逐渐升高，其中胃液pH为l一3、小肠液pH为6．5—7、结肠pH 为7—8，结肠pH相对较高，是pH依赖型结肠靶向制剂研究的生理学基础。目前，pH依赖结肠靶向制剂主要通过pH敏感材料进行包衣的方法实现，理想的包衣材料必须在酸性胃液中不溶解，在回肠末端中性或弱碱性条件下溶解或溶蚀。
pH依赖型结肠靶向制剂的靶向性受包衣材料溶解度、衣膜厚度及制剂在胃肠各段停留时间的影响。
pH依赖型结肠靶向制剂也存在其本身固有的缺点，即不同个体胃肠道pH、药物在胃肠道内停留时间有差异，使得该制剂具有较大的个体差异。
3.3.2 时间依赖型释药系统
胃的排空有很大的个体差异，但小肠的转运时间相对恒定，一般为3—4h，是时间依赖
型结肠靶向制剂研究的生理学基础。时间依赖型药物一般采用包衣的方法来延缓药物的释放时间，使药物在回肠末端释药。
3.3.3 微生物酶降解释药系统
结肠中存在大量的菌群，能产生各种酶，降解结肠中的食物或药物，目前，偶氮降解酶和多糖酶已广泛用于结肠靶向酶解系统研究中。
用于结肠靶向给药的多糖有壳聚糖、果胶、葡聚糖、直链淀粉及硫酸软骨素等，这类多糖受结肠微生物酶降解，具有良好的结肠靶向性，但是这些多糖易被消化道消化液溶解，必须与其它化合物交联，提高其疏水性，才能顺利到达结肠。Lorenzo—Lamosa硌等用壳聚糖制成微球后，用肠溶聚合物包衣制成结肠靶向制剂，具有良好的结肠靶向性。
3.3.4 压力依赖型释药系统
人体胃肠道蠕动产生压力，在胃和小肠中，因有大量的消化液存在，缓冲了药物所受的压力，而在结肠中，水分被大量的吸收，肠道蠕动对药物产生直接压力，容易使药物破裂，这是开发压力依赖型结肠靶向制剂的生理学基础。
3.4 骨髓靶向制剂设计理论
骨髓是人体最重要的免疫器官，也是最大的造血器官，因为存在骨髓一血屏障，药物很难达到骨髓，因此治疗骨髓疾病的药大多疗效难以保证，另一方面，目前大多抗肿瘤药、抗病毒药都具有严重的骨髓抑制不良反应，如何研制骨髓靶向给药及保护骨髓正常生理功能是医药工作者面临的问题。
根据骨髓一血屏障的生理结构及特点以及药物的转运方式，可以从控制粒径、筛选载体材料、胶体微粒表面修饰及介导主动靶向几个方面来克服骨髓一血屏障。(1)控制药物粒径：有研究报道粒径小于100nm的微粒可以进入骨髓，粒径越小越容易。(2)筛选载体材料：通过载体的筛选，制备粒径适宜的微球，有利于药物到达靶部位.(3)胶体微粒表面修饰：研究表明，骨髓可选择性捕获造血干细胞维持髓内高浓度，乳腺癌、前列腺癌、肾癌可选择性向骨髓转移，说明骨髓存在表面特异的识别因子，因此可以通过胶体微粒的表面修饰来提高微粒在骨髓的分布。(4)介导主动靶向：为提高骨髓主动靶向的特异性，可利用单克隆抗体、特定受体介导或选择能与骨髓窦内皮糖基特异结合的配体与药物或微粒制成偶联，实现主动靶向给药。
3.5 淋巴靶向给药系统设计理论基础
淋巴系统是许多疾病的发病部位，如癌症、艾滋病、转移性结核、丝虫病及某些癌症转移的主要途径，淋巴结是病菌和癌细胞入侵的关键之处，淋巴转移是恶性肿瘤最常见的转移途径，是引起术后复发和死亡的主要因素，全身化疗和放疗对恶性肿瘤淋巴转移灶的疗效差或无明显作用，由于淋巴细胞具有吞噬大分子物质和颗粒物质的特性，将抗癌药物与载体材料通过物理化学方法制成微粒或大分子物质，局部注射给药后，通过淋巴引流到淋巴结转移灶，达到对淋巴结转移灶靶向和缓释给药的目的。
淋巴系统从组织问隙转移物质，物质穿过组织间隙达到毛细淋巴管，通过内皮细胞开放间隙进入淋巴，缓慢地穿过1个或多个淋巴结(部分物质被截留)，汇入胸导管等中央区域，最后回到血液系统。组织问隙有着丰富的毛细血管及毛细淋巴管，血流速度为淋巴流速的500倍，因此小分子药物难以选择性的长时间浓集于淋巴系统，大分子物质及载药微粒静脉注射难以越过血管屏障进入淋巴系统，但局部注射可被毛细淋巴管选择性地吸收。因此寻找合适载体及合适给药途径，实现毛细淋巴管选择性吸收，使药物浓集于淋巴结中缓慢释放。药物向淋巴系统转运的途径根据给药途径不同而不同，有以下几种机制：①药物从血液向淋巴系统的转运静脉注射时，药物由毛细血管进入淋巴管必须通过毛细血管壁和毛细淋巴管壁
2个屏障，毛细血管壁孔径较小，是药物透过的主要限制因素，故淋巴液中的药物浓度不会高于血药浓度；②药物从组织间隙向淋巴系统转运肌肉、皮下注射或器官内、肿瘤内组织间隙注射给药时，相对分子质量在5000以下的小分子物质，如葡萄糖、尿素、肌酸等可通过毛细血管和毛细淋巴管2种途径转运，由于血流量大大超过淋巴流量，药物几乎全部由血管转运，如相对分子质量在5OO0以上的大分子物质，如蛋白、脂蛋白等难以进入血管，而经淋巴转运的趋向性随分子质量的增大而增强；③药物从消化道向淋巴系统的转运口服或直肠给药时，药物通过粘膜上皮细胞等吸收屏障，经胃肠道吸收只有2％以下的药物有淋巴趋向性，进入淋巴系统。
由于淋巴靶向给药方式的限制，该系统所选用的药物及载体应具有以下特点：①药物被包裹或偶联后做成的制剂，疗效不降低；②局部刺激性小；③良好的生物相容性，无抗原性，毒副作用低；④理化性质稳定；⑤具有亲淋巴性；⑥具有缓释作用，释放的药物能在靶区提供治疗所需浓度。
4、总结
靶向给药的研究还面临许多实质性的挑战．提高药物在靶组织的生物利用度；提高TDDS对靶组织、靶细胞作用的特异性；使生物大分子更有效地在作用靶点释放，并进入靶细胞内；体内代谢动力学模型；质量评价项目和标准，体内生理作用等问题都是研究的重点．随着靶向给药系统研究的深入，新的靶向给药途径、新的载药方法将会不断出现，遇到的问题会逐步解决．
参考文献：
(1) 连佳芳，秦葵，徐彪。靶向给药的研究进展。白求恩军医学院学报，2006，6，4卷，2期。
(2) 陈飞虎。靶向给药系统。中国药理学通报，2004 Mar；20(3)
(3) 杨荣平，永勤，张小梅，王宾，豪励娜。靶向给药系统设计理论研究概述。重庆中草药研究，2006，6，53（34）
(4) 张三奇，连佳芳。靶向给药一药剂学研究的热点。第四军医大学学报，2005；26(22)
(5) 戚静燕。靶向给药在各脏器的研究进展。中国药师，2007年第10卷第2期
(6) 杨华元，张明刚。靶向药物转运系统。中日友好医院学报2001年，第15卷第5期
(7) 扬晓春，张强，昊霖。我国药剂学靶向制剂研究的基本思路。中国药学杂志，2001年12月，36卷12期。
(8) 林志航。靶向制剂的研究进展。海峡药学，2005年，第17卷，第2期
(9) Loekman RJ，Mumper MA，Khan，et al。Nanoparfiele technology for drug deliv
cry~lossthe bleed—brain barrier[J]．DrugDev htd Pharm，2002，28(1)：13
(10) su M．He Q，Zhang ZR，et a1．Kidney-targeting characteristics of N-aeety-L-glutamic prednisolone prodrug[J]．Acta Pharm Sin，2003．38(8)：627-630
第一章 1、(1)数据:数据用于载荷信息的物理符号。 (2)数据的特征;○1数据有“型”与“值”之分;○2数据受数据类型与取值范围的约束;○3数据有定性表示与定量之分;○4数据应具有载体与多种表现形式。 3、(1)数据管理的功能: ○1组织与保存数据功能,即将收集到的数据合理地分类组织,将其存储在物理载体上,使数据能够长期的被保存; ○2数据维护功能,即根据需要随时进行插入新数据,修改原数据与删除失效数据的操作; ○3数据查询与数据统计功能,即快速的得到需要的正确数据,满足各种使用要求;○4数据的安全与完整性控制功能,即能保护数据的安全与完整性。 (2)数据管理的目标:收集完整的信息,将信息用数据表示,按数据结构合理科学的组织并保存数据;为各种使用快速地提供需要的数据,并保护数据的安全与完整性。 4、(1)数据库:就是数据管理的新方法与技术,她就是一个按数据结构来存储与管理数据的计算机软件系统。 (2)数据库中的数据具有的特点:○1数据库中的数据具有整体性,即数据库中的数据要保持自身完整的数据结构;○2数据库中的数据具有数据共享性,不同的用户可以按各自的用法使用数据库中的数据,多个用户可以同时共享数据库中的数据资源。 5、(1)数据库管理系统:它就是专门用于管理数据库的计算机管理软件。数据库管理系统能够为数据库提供数据的定义、建立、维护、查询与统计等操作功能,并完成对数据完整性、安全性进行操作的功能。 (2)数据库管理系统主要功能:就是数据存储、数据操作与数据控制功能。其数据存储与数据操作就是:数据库的定义功能,指未说明库中的数据情况而进行的建立数据库结构的操作;数据库建立功能,指大批数据录入到数据库的操作,它使得库中含有需要保护的数据记录;数据库维护功能,指对数据的插入、删除与修改操纵,其操作做能满足库中信息变化或更新的需求;数据库查询与统计功能,指通过对数据库的访问,为实际应用提供需要的数据。数据库管理系统的数据控制功能为:数据安全性控制功能,即为了保证数据库的数据安全可靠,防止不合法的使用造成数据库泄露与破坏,也就就是避免数据被人偷瞧、篡改或破坏;数据库完整性控制功能,指为了保证数据库中的数据的正确、有效与相容,防止不合语意的错误数据被输入或输出。 14、(1)数据库系统的软件由几部分组成？数据库系统的软件中包括操作系统(OS)、数据库管理系统(DBMS)、主语言系统、应用程序软件与用户数据库。 (2)作用:①操作系统或汉字操作系统:操作系统就是所有计算机软件的基础,在数据库系统中它起着支持DBMS及主语言系统工作的作用。如果管理的信息中有汉字,则需要中文操作系统的支持,以提供汉字的输入、输出方法与汉字信息的处理方法。②数据库管理系统与主语言系统:数据库管理系统就是为定义、建立、维护、使用及控制数据库而提供的有关数据管理的系统软件。主语言系统就是为应用程序提供的诸如程序控制、数据输入输出、功能函数、图形处理、计算方法等数据处理功能的系统软件。③应用开发工具软件:应用开发工具就是DBMS系统为应用开发人员与最终用户提供的高效率、多功能的应用生成器、第四代计算机语言等各种软件工具.如报表生成器、表单生成器、查询与视图设计器等,它们为数据库系统的开发与使用提供了良好的环境与帮助。④应用系统及数据库:数据库应用系统包括为特定的应用环境建立的数据库、开发的各类应用程序及编写的文档资料,它们就是一个有机整体。通过运行数据库应用系统,可以实现对数据库中数据的维护、查询、管理与处理操作。(3)关系:
3.简述如下概念，并说明它们之间的联系与区别:。 （1）域，笛卡尔积，关系，元组，属性 答：域：域是一组具有相同数据类型的值的集合。 笛卡尔积：给定一组域D1，D2，…，Dn，这些域中可以有相同的。这组域的笛卡尔积为：D1×D2×…×Dn＝｛（d1，d2，…，dn）｜di?Di，i＝1，2，…，n ｝其中每一个元素（d1，d2，…，dn）叫作一个n元组（n-tuple）或简称元组（Tuple）。元素中的每一个值di叫作一个分量（Component）。 关系：在域D1，D2，…，Dn上笛卡尔积D1×D2×…×Dn的子集称为关系，表示为 R（D1，D2，…，Dn） 元组：关系中的每个元素是关系中的元组。 属性：关系也是一个二维表，表的每行对应一个元组，表的每列对应一个域。由于域可以相同，为了加以区分，必须对每列起一个名字，称为属性（Attribute）。 （2）超码，主码，候选码，外码 答：超码：对于关系r的一个或多个属性的集合A，如果属性集A可以唯一地标识关系r中的一个元组，则称属性集A为关系r的一个超码 (superkey) 。 候选码：若关系中的某一属性组的值能唯一地标识一个元组，则称该属性组为候选码（Candidate key）。 主码：若一个关系有多个候选码，则选定其中一个为主码（Primary key）。 外码：设F是基本关系R的一个或一组属性，但不是关系R的码，如果F与基本关系S 的主码Ks相对应，则称F是基本关系R的外码（Foreign key），简称外码。 基本关系R称为参照关系（Referencing relation），基本关系S称为被参照关系（Referenced relation）或目标关系（Target relation）。关系R和S可以是相同的关系。 (3)关系模式，关系，关系数据库 答：关系模式：关系的描述称为关系模式（Relation Schema）。它可以形式化地表示为：R（U，D，dom，F） 其中R为关系名，U为组成该关系的属性名集合，D为属性组U中属性所来自的域，dom 为属性向域的映象集合，F为属性间数据的依赖关系集合。 关系：在域D1，D2，…，Dn上笛卡尔积D1×D2×…×Dn的子集称为关系，表示为 R（D1，D2，…，Dn） 关系是关系模式在某一时刻的状态或内容。关系模式是静态的、稳定的，而关系是动态的、随时间不断变化的，因为关系操作在不断地更新着数据库中的数据。 关系数据库：关系数据库也有型和值之分。关系数据库的型也称为关系数据库模式，是对关系数据库的描述，它包括若干域的定义以及在这些域上定义的若干关系模式。关系数据库的值是这些关系模式在某一时刻对应的关系的集合，通常就称为关系数据库。 2.3.为什么需要空值null？ 答：引入空值，可以方便于数据库的维护和建立，数字或者字符有时并不能解决想要解决的问题，毕竟它们是真实的存在，有了空值，那么有些操作，比如查询，插入，删除都可以更加方便，比如公司的部门，新增的部门，信息是不存在的，是之后数据库人员进行添加之后才有的，所以让它为空，比给它0更加贴近实际。空值是所有可能的域的一个取值，表明值未知或不存在。 2.3.关系模型的完整性规则有哪些？ 答：关系模型的完整性规则是对关系的某种约束条件。关系模型中可以有三类完整性约束：实体完整性、参照完整性和用户定义的完整性。 其中实体完整性和参照完整性是关系模型必须满足的完整性约束条件，被称作是关系的
抗凝药物的种类及合理使用 1、分类（见表1） 肝素是机体自身存在的物质。临床使用的肝素是由猪肠粘膜或牛肺组织纯化制得的一种多功能的酸性黏多糖，体内、体外均有强大的抗凝作用，口服无效，常用皮下注射或静脉注射，可分为三类。 第一代普通肝素，平均分子量较大；第二代为将普通肝素经化学或酶裂解制得的低分子肝素，平均分子量较第一代小；第三代为合成的肝素戊糖，分子量最小，仅1728道尔顿。 2、作用特点 3、常用药物 我院现有的肝素类药物有：肝素钠、低分子肝素钙（万脉舒）、依诺肝素钠（克赛）、达肝素钠（法安明）、磺达肝癸钠（安卓）。肝素钠为普通肝素的钠盐，低分子肝素钙、依诺肝素钠、达肝素钠则为低分子肝素的钙盐或钠盐。不同的低分子肝素是不同的药物。（见表3）
4 、药代动力学 由于普通肝素和LMWH相对分子量的不同，使两者的抗凝作用靶点和强度有所不同。不同的LMWH制备工艺不同，因此化学结构上，它们虽有相同的主链，但末端侧链都不相同，低分子肝素钙和达肝素钠均为5元环，而依诺肝素钠为6元环。因此肝素类抗凝药物有着不同的药代动力学特性。（见表4） 5 、适应症、用法用量和禁忌症 5.1 肝素钠适应症、用法用量、禁忌 适应症：血栓形成或栓塞性疾病；各种原因引起的DIC；血液透析、体外循环、导管术、微血管手术等操作中及某些血液标本或器械的抗凝。 用法用量：①深部ih：首次5000~10000U，以后每8h 8000~10000U或每12h 15000~20000U；24h总量30000~40000U；② iv：首次5000~10000U后，或每4h100U/kg，NS 稀释；③ ivgtt：20000~40000U/d，加至NS1000ml持续滴注；滴注前先iv5000U作为初始剂； ④预防性治疗：防止腹部术后深部静脉血栓，术前2h先5000U皮下注射，但应避免硬膜外麻醉，然后每隔8~12h 5000U，共约7日。 禁忌症：对本品过敏、有自发出血倾向、血液凝固迟缓、活动性出血及严重肝功能不全者禁用。
2008年1月高等教育自学考试全国统一命题考试 数据库系统原理试卷 4735 一、单项选择题（本大题共15小题，每小题2分，共30分） 在每小题列出的四个备选项中只有一个是符合题目要求的，请将其代码填写在题后的括号内。错选、多选或未选均无分。 1.数据库在磁盘上的基本组织形式是( B ) A．DB B．文件 C．二维表D．系统目录 2．ER(实体联系模型)模型是数据库的设计工具之一，它一般适用于建立数据库的( A ) A．概念模型B．逻辑模型 C．内部模型D．外部模型 3．数据库三级模式中，用户与数据库系统的接口是( B ) A．模式B．外模式 C．内模式D．逻辑模式 4．在文件系统中，所具有的数据独立性是( D ) A．系统独立性
B．物理独立性 C．逻辑独立性 D．设备独立性 5．在DB技术中，“脏数据”是指( D ) A．未回退的数据 B．未提交的数据 C．回退的数据 D．未提交随后又被撤消的数据 6．关系模式至少应属于( A ) A．1NF B．2NF C．3NF D．BCNF 7．设有关系模式R(ABCD)，F是R上成立的FD集，F={A→B，B→C}，则属性集BD的闭包(BD)+为( B ) A．BD B．BCD C．BC D．CD 8．设有关系R如题8图所示：(C)
R 则 专业，入学年份(R)的元组数为 A．2 B．3 C．4 D．5 9．集合R与S的交可以用关系代数的基本运算表 示为( A ) A．R-(R-S) B．R+(R-S) C．R-(S-R) D．S-(R-S) l0．已知SN是一个字符型字段，下列SQL查询语 句( C ) SELECT SN FROM S WHERE SN LIKE′AB％′；的执行结果为 A．找出含有3个字符′AB％′的所有SN字段 B．找出仅含3个字符且前两个字符为′AB′的SN字段 C．找出以字符′AB′开头的所有SN字段
实验一 1-1.查询员工的姓名、职务和薪水 select employeeName,headShip,salary from employee 图1-1 2.查询名字中含有“有限”的客户姓名和所在地 select CustomerName,address from Customer where CustomerName like '%有限%'
3. 查询出姓“张”并且姓名的最后一个字为“梅”的员工。 select * from employee where employeeName like '张%梅' 图1-3 4. 查询住址中含有上海或南昌的女员工，并显示其姓名、所属部门、职称、住址，其中性别用“男”和“女”显示 SELECT employeeName,department,address, isnull (convert(char(10),birthday,120),'不详')出生日期, case sex when 'M'then '男' when 'F'then'女' end as 性别 from employee where （address like '%上海%'or address like '%南昌%'）and sex='F'
5. 查询出职务为“职员”或职务为“科长”的女员工的信息 select * from employee where (headship='职员' or headship='科长') and sex='F' 图1-5 6. 选取编号不在“C20050001”和“C20050004”的客户编号、客户名称、客户地址。 Select * from Customer where CustomerNo not in ( 'C20050001' ,'C20050004')
复习题 一、填空题: 1.三类经典的数据模型是_层次模型____、__网状模型___和_关系模型_。其中，_关系模型___目前应用最广泛。 2._概念模型__模型是面向信息世界的，它是按用户的观点对数据和信息建模；____数据模型____模型是面向计 算机世界的，它是按计算机系统的观点对数据建摸。 3.关系模型的实体完整性是指_____主属性的值不能为空________________。在关系模型中，候选码是指______ 能唯一识别元组的属性或者属性组_，全码是指____所有属性都是候选码___________。 4.设Ei 为关系代数表达式，根据关系代数等价变换规则，（E1×E2）×E3 ≡ ___E1×（E2×E3）_______， 若选择条件F只涉及E1中的属性，则σF（E1×E2）≡__σF（E1）×E2__________。 5.数据依赖是关系中属性间的相互关联，最重要的数据依赖有两种，即__函数依赖___依赖和多值依赖。 6.在关系规范化过程中，将1NF转化为2NF，要消除____非主属性对主码的部分依赖__________________，若 一个关系模式R∈2NF，并且消除了非主属性对码的传递依赖，则R∈_3NF。 7.数据库的保护措施有_____安全性___控制、___完整性______控制、____并发控制_____控制和数据库恢复等。 8.事务是并发控制的基本单位，事务的四个性质是___原子____性、___一致____性、_隔离_性和_持久性__性。 9.并发控制的主要方法是封锁，封锁的类型有两种，即____X____锁和___S____锁。 10.故障恢复的基本手段有_______数据转储_____和_____登记日至文件____________。 11.DBMS的中文全称是____数据库管理系统_______。 12.数据管理的发展经历了人工管理阶段、____文件管理_____阶段和____数据库系统____阶段。 13.数据库系统的三级模式分别是_____外模式______,_____模式________和____内模式______。其中___模式___ 是用来定义数据库的全局逻辑结构的。数据库系统的两级独立性分别是____外模式/模式的逻辑独立性_____ 和____模式/内模式的物理独立性____。 14.数据库设计的步骤有需求分析、_____概念结构设计______、逻辑结构设计、_______物理设计____、数据库 实施和___数据库的运行与维护_________。 15.实体联系模型中三种联系是____一对一______、_____一对多_____、____多对多______; 16.数据库系统是由数据库、____软件（DBMS）______、___硬件（应用系统）____、_人员和用户共同组成; 17.并发控制带来的三种数据不一致是______丢失数据____、______不可重复读____、______读脏数据____； 18.数据库的逻辑模型设计阶段，任务是将____E-R图____转换成关系模型； 19.关系规范化理论是设计___逻辑结构_____的指南和工具。 20.从用户角度看，数据库系统的体系结构可分为_____集中式____结构、___分布式_____结构、客户/服务器结 构和___浏览器/服务器______结构。 二、选择题： 1.要保证数据库逻辑数据独立性，需要修改的是( C )。 A 模式 B 模式与内模式的映射 C 模式与外模式的映射 D 内模式 2.不允许任何其他事务对一个锁定目标加锁的锁是（ B ）。 A 共享锁 B 排他锁 C 共享锁或排他锁 D 都不是 3.数据库中（ B ）是指数据的正确性和相容性。 A 安全性 B 完整性 C 并发性 D 恢复性 4.设K为关系模式R
《数据库系统原理及应用》习题集及参考答案 一、简答题 1、什么是数据库管理系统？ 一种负责数据库的建立、操作、管理和维护的软件系统。 2、数据库系统有哪几种模式？分别用来描述什么？ （1）外模式 是用户的数据视图，用来描述数据的局部逻辑结构，是模式的子集。 （2）模式 是所有用户的公共数据视图，用来描述数据库中全体数据的全局逻辑结构和特征。（3）内模式 又称存储模式，描述数据的物理结构及存储方式 3、什么是事务？事务有哪些特征？ 答：所谓事务是用户定义的一个数据库操作序列，这些操作要么全做要么全不做，是一个不可分割的工作单位。 事务的特征：原子性、一致性、隔离性、持续性。 4、POWER BUILDER中事务对象有何作用？ 答：PowerBuider的事务对象是应用程序与数据库之间进行通信的桥梁，在应用程序初启时，系统自动创一个为SQLCA(SQL Communication Area, SQL通讯区)的全局事务对象，该对象在应用程序的任何地方都可以访问 应用程序与数据库的所有通信都需要通过事务对象来完成，除了直接使用系统的缺省事务对SQLCA外，开发人员也可以创建自己的事务对象。 5、SQL SERVER中INSERTED表和DELETED表有何用？ 答：触发器中用到两种特殊的表：删除表和插入表触发器中使用名为“deleted"和“inserted"来参照这些表；删除表存储受DELTE和UPDATE语句影响的行的副本当执行DELETE或UPDA TE语句时，行从触发器表中删除并传递到删除表中。删除表和触发器表通常没有共有的行。 插入表存储受INSERT和UPDA TE语句影响的行的副本当执行一NSERT或UPDA T语句时，新行同时增加到插入表和触发器表中。插入表中的行是触发器表中新行的副本可使用删除表和插入表中的行来参照相关表中的行， 或测试被删除或插入行中的值。 6、数据库系统由哪几部分构成？ 答：数据库系统是指在计算机系统中引入数据库后的系统，一般由数据库、数据库管理系统（及其开发工具）、应用系统、数据库管理员构成。 7、什么是候选码？什么是主码？主码只能有一个属性吗？ 答：能唯一标识实体的属性或属性组称为超码，其任意真子集都不能成为超码的最小超码称为候选码；
数据库系统原理与设计习题集 第一章绪论 一、选择题 1. DBS是采用了数据库技术的计算机系统，DBS是一个集合体，包含数据库、计算机硬件、软件和（）。 A. 系统分析员 B. 程序员 C. 数据库管理员 D. 操作员 2. 数据库（DB），数据库系统（DBS）和数据库管理系统（DBMS）之间的关系是（）。 A. DBS包括DB和DBMS B. DBMS包括DB和DBS C. DB包括DBS和DBMS D. DBS就是DB，也就是DBMS 3. 下面列出的数据库管理技术发展的三个阶段中，没有专门的软件对数据进行管理的是（）。 I．人工管理阶段 II．文件系统阶段 III．数据库阶段 A. I 和II B. 只有II C. II 和III D. 只有I
4. 下列四项中，不属于数据库系统特点的是（）。 A. 数据共享 B. 数据完整性 C. 数据冗余度高 D. 数据独立性高 5. 数据库系统的数据独立性体现在（）。 A.不会因为数据的变化而影响到应用程序 B.不会因为系统数据存储结构与数据逻辑结构的变化而影响应用程序 C.不会因为存储策略的变化而影响存储结构 D.不会因为某些存储结构的变化而影响其他的存储结构 6. 描述数据库全体数据的全局逻辑结构和特性的是（）。 A. 模式 B. 内模式 C. 外模式 D. 用户模式 7. 要保证数据库的数据独立性，需要修改的是（）。 A. 模式与外模式 B. 模式与内模式 C. 三层之间的两种映射 D. 三层模式 8. 要保证数据库的逻辑数据独立性，需要修改的是（）。 A. 模式与外模式的映射 B. 模式与内模式之间的映射 C. 模式 D. 三层模式
自考《数据库系统原理》串讲笔记 第一章数据库基础知识 学习目的与要求： 本章属于基础知识，主要是对一些概念的理解和记忆。没有难点，相对的重点是数据模型的四个层次，数据库管理系统的功能，数据库系统的全局结构。 考核知识点与考核要求 1.1数据管理技术的发展阶段（识记） 1.2数据描述的术语（领会） 1.3数据抽象的级别（领会） 1.4数据库管理系统(DBMS) (领会) 1.5数据库系统（DBS）（领会） 1.1 数据管理技术的发展 几个数据库的基本术语： 数据：描述事物的符号记录 数据处理:是指从某些已知的数据出发，推导加工出一些新的数据，这些新的数据又表示了新的信息。 数据管理:是指数据的收集、整理、组织、存储、维护、检索、传送等操作，这部分操作是数据处理业务的基本环节，而且是任何数据处理业务中必不可少的共有部分。 数据管理技术：对数据的收集、整理、组织、存储、维护、检索、传送等操作，基本目的就是从大量的，杂乱无章的，难以理解的数据中筛选出有意义的数据。 数据处理是与数据管理相联系的，数据管理技术的优劣，将直接影响数据处理的效率。 1.人工管理阶段（20世纪50年代中期以前） １）数据不保存在机器中； ２）没有专用软件对数据进行管理； ３）只有程序的概念，没有文件的概念； ４）数据面向程序。 2. 文件系统阶段特点与缺陷（20世纪50年代后期至60年代中期） １）数据可长期保存在磁盘上； ２）数据的逻辑结构与物理结构有了区别； ３）文件组织呈现多样化； ４）数据不再属于某个特定程序，可以重复使用； ５）对数据的操作以记录为单位。 文件系统三个缺陷： １）数据冗余性 ２）数据不一致性
第一章 1、（1）数据：数据用于载荷信息的物理符号。 （2）数据的特征；○1数据有“型”和“值”之分；○2数据受数据类型和取值范围的约束；○3数据有定性表示和定量之分；○4数据应具有载体和多种表现形式。 3、（1）数据管理的功能：○1组织和保存数据功能，即将收集到的数据合理地分类组织，将其存储在物理载体上，使数据能够长期的被保存；○2数据维护功能，即根据需要随时进行插入新数据，修改原数据和删除失效数据的操作；○3数据查询和数据统计功能，即快速的得到需要的正确数据，满足各种使用要求；○4数据的安全和完整性控制功能，即能保护数据的安全和完整性。 （2）数据管理的目标：收集完整的信息，将信息用数据表示，按数据结构合理科学的组织并保存数据；为各种使用快速地提供需要的数据，并保护数据的安全和完整性。 4、（1）数据库：是数据管理的新方法和技术，他是一个按数据结构来存储和管理数据的计算机软件系统。 （2）数据库中的数据具有的特点：○1数据库中的数据具有整体性，即数据库中的数据要保持自身完整的数据结构；○2数据库中的数据具有数据共享性，不同的用户可以按各自的用法使用数据库中的数据，多个用户可以同时共享数据库中的数据资源。 5、（1）数据库管理系统：它是专门用于管理数据库的计算机管理软件。数据库管理系统能够为数据库提供数据的定义、建立、维护、查询和统计等操作功能，并完成对数据完整性、安全性进行操作的功能。 （2）数据库管理系统主要功能：是数据存储、数据操作和数据控制功能。其数据存储和数据操作是：数据库的定义功能，指未说明库中的数据情况而进行的建立数据库结构的操作；数据库建立功能，指大批数据录入到数据库的操作，它使得库中含有需要保护的数据记录；数据库维护功能，指对数据的插入、删除和修改操纵，其操作做能满足库中信息变化或更新的需求；数据库查询和统计功能，指通过对数据库的访问，为实际应用提供需要的数据。数据库管理系统的数据控制功能为：数据安全性控制功能，即为了保证数据库的数据安全可靠，防止不合法的使用造成数据库泄露和破坏，也就是避免数据被人偷看、篡改或破坏;数据库完整性控制功能，指为了保证数据库中的数据的正确、有效和相容，防止不合语意的错误数据被输入或输出。 14、（1）数据库系统的软件由几部分组成？数据库系统的软件中包括操作系统（OS）、数据库管理系统（DBMS）、主语言系统、应用程序软件和用户数据库。 （2）作用：①操作系统或汉字操作系统：操作系统是所有计算机软件的基础，在数据库系统中它起着支持DBMS及主语言系统工作的作用。如果管理的信息中有汉字，则需要中文操作系统的支持，以提供汉字的输入、输出方法和汉字信息的处理方法。②数据库管理系统和主语言系统：数据库管理系统是为定义、建立、维护、使用及控制数据库而提供的有关数据管理的系统软件。主语言系统是为应用程序提供的诸如程序控制、数据输入输出、功能函数、图形处理、计算方法等数据处理功能的系统软件。③应用开发工具软件：应用开发工具是DBMS系统为应用开发人员和最终用户提供的高效率、多功能的应用生成器、第四代计算机语言等各种软件工具．如报表生成器、表单生成器、查询和视图设计器等，它们为数据库系统的开发和使用提供了良好的环境和帮助。④应用系统及数据库：数据库应用系统包括为特定的应用环境建立的数据库、开发的各类应用程序及编写的文档资料，它们是一个有机整体。通过运行数据库应用系统，可以实现对数据库中数据的维护、查询、管理和处理操作。（3）关系：
常用抗凝药物种类及用药注意事项 抗凝药是指能降低机体的凝血功能，防止血栓形成或对已形成血栓的可防止其进一步发展的药物。 正常凝血机制 血液凝固是指血液由流动状态变为凝胶状态，它是十分复杂的理化反应。肉眼可见的血块形成既是纤维蛋白形成的物理现象，也是一系列酶促生化反应的终点。整个过程涉及许多凝血因子。 常用抗凝药物种类 1.注射用抗凝血药:肝素、依诺肝素、替他肝素、阿地肝素 2.口服抗凝血药:香豆类:华法林、双香豆素、硝酸香豆素 3.体外抗凝药:枸橼酸钠 4.凝血酶抑制剂:水蛭素、阿加曲班 临床常用的凝血药物一、血小板聚集抑制剂1、阿斯匹林片 大剂量用于解热镇痛抗炎抗风湿小剂量用于抗血小板聚集。
普通阿司匹林口服后，被胃和十二指肠(pH值2-3)快速吸收，并在15-20分钟内达到最大的血药浓度，因此对胃黏膜有直接刺激作用，可能会引起上腹部不适、恶心等症状，严重情况下可使溃疡病加重或引起胃溃疡，甚至胃出血。 肠溶阿司匹林在酸性环境下不易溶解，在小肠的碱性环境中溶解释放，并缓慢吸收。因此，长期服用肠溶阿司匹林与普通阿司匹林相比，对胃黏膜刺激要小的多。 阿司匹林肠溶片的适应症:对血小板聚集有抑制作用，可以防止血栓形成，临床用于预防一过性脑缺血发作，心肌梗死，心房颤动，人工心脏瓣膜，动静脉瘘或其他手术后的血栓形成，也可用于治疗不稳型心绞痛，总之临床用于防止小血栓的形成。 2、硫酸氢氯吡格雷 本品为血小板聚集抑制剂，临床用途适用于有过近期发作的中风,心肌梗塞和确诊外周动脉硬化的患者,波立维(氯吡格雷)可减少动脉粥样硬化性事件的发生(如心肌梗塞,中风和血管性死亡)。 氯吡咯雷用于以下患者的预防动脉粥样硬化血栓形成事件: 心肌梗死患者(从几天到小于35天)、缺血性卒中患者(从7天到
2015年4月高等教育自学考试全国统一命题考试 数据库系统原理试卷 (课程代码04735) 本试卷共4页，满分l00分，考试时间l50分钟。 考生答题注意事项： 1．本卷所有试题必须在答题卡上作答。答在试卷上无效，试卷空白处和背面均可作草稿纸。2．第一部分为选择题。必须对应试卷上的题号使用2B铅笔将“答题卡”的相应代码涂黑。3．第二部分为非选择题。必须注明大、小题号。使用0．5毫米黑色字迹签字笔作答。4．合理安排答题空间。超出答题区域无效。 第一部分选择题 一、单项选择题(本大题共l5小题，每小题2分，共30分) 在每小题列出的四个备选项中只有一个是符合题目要求的，请将其选出并将“答题卡”的相应代码涂黑。未涂、错涂或多涂均无分。 1．在文件系统阶段，所具有的独立性是 A．逻辑独立性 B．物理独立性 C．系统独立性 D．设备独立性 2．在数据库的三级模式中，描述数据库中数据的物理存储结构的是 A．内模式 B．外模式 C．逻辑模式 D．子模式 3．每个部门有多名职工，每名职工在一个部门任职，实体集部门与职工之间的联系是 A．一对一 B．一对多 C．多对一 D．多对多 4．有关系R(A，B，C)，主码为A；S(D，A)，主码为D，外码为A，参照R中的属性A。关系R和S的元组如下表所示。关系s中违反参照完整性规则的元组是 5．设有关系模式R(A，B，C，D)，F是R上的FD集，F={A→B，B→C，C→D}，则属性集BC 的闭包(BC)+为 A．BD B．BCD C．BC D．CD 6．设关系模式R的属性集是U，X是U的一个子集。如果x→U在R上成立，但对于X的任一真子集X1→U不成立，那么称X是R上的一个 A．候选键 B．超键 C．主键 D．外键 7．关系代数运算RNS等价于
数据库系统概论习题集 第一章绪论 一、选择题 1. DBS是采用了数据库技术的计算机系统，DBS是一个集合体，包含数据库、计算机硬件、软件和（）。 A. 系统分析员 B. 程序员 C. 数据库管理员 D. 操作员 2. 数据库（DB），数据库系统（DBS）和数据库管理系统（DBMS ）之间的关系是（）。 A. DBS 包括DB 和DBMS B. DBMS 包括DB 和DBS C. DB包括DBS和DBMS D. DBS 就是DB ,也就是DBMS 3. 下面列出的数据库管理技术发展的三个阶段中，没有专门的软件对数据进行管理的是（）。 I ?人工管理阶段 II ?文件系统阶段 III ?数据库阶段 A. I 和II B. 只有II C. II 和III D. 只有I 4. 下列四项中，不属于数据库系统特点的是（）。 A. 数据共享 B. 数据完整性 C. 数据冗余度高 D. 数据独立性高 5. 数据库系统的数据独立性体现在（）。 A. 不会因为数据的变化而影响到应用程序 B. 不会因为系统数据存储结构与数据逻辑结构的变化而影响应用程序 C. 不会因为存储策略的变化而影响存储结构 D. 不会因为某些存储结构的变化而影响其他的存储结构 6. 描述数据库全体数据的全局逻辑结构和特性的是（）。 A. 模式 B. 内模式 C. 外模式 D. 用户模式 7. 要保证数据库的数据独立性，需要修改的是（）。 A. 模式与外模式 B. 模式与内模式 C. 三层之间的两种映射 D. 三层模式 8. 要保证数据库的逻辑数据独立性，需要修改的是（）。 A. 模式与外模式的映射 B. 模式与内模式之间的映射 C. 模式 D. 三层模式 9. 用户或应用程序看到的那部分局部逻辑结构和特征的描述是（），它是模式的逻辑子集。 A. 模式 B. 物理模式 C. 子模式 D. 内模式 10. 下述（）不是DBA 数据库管理员的职责。 A.完整性约束说明 B.定义数据库模式 C.数据库安全 D.数据库管理系统设计 选择题答案： （1） C （2） A （3） D （4） C （5） B （6） A （7） C （8） A （9） C （10） D 二、简答题 1 ?试述数据、数据库、数据库系统、数据库管理系统的概念。 数据：描述事物的符号记录称为数据。数据的种类有文字、图形、图象、声音、正文等等。数据与其语义是不可分的。 *解析：
第1页（共 页） 第2页（共 页） 考试中心填写： 湖南大学课程考试试卷 湖南大学教务处考试中心 装 订 线 （答 案 不 得 超过此线 ） 湖南大学课程考试试卷 课程名称：数据库系统原理；试卷编号： 试卷A ；考试时间：120分钟 一、填空（25分） 1、两段锁协议规定：（1）（ ），（2）（ ）。 2、数据库系统三级模式结构是指（ ），（ ），（ ）。二级映象是指（ ），（ ）。 3、数据保护也称数据控制，主要包括以下几个方面：（ ），（ ） ，并发控制和（ ）。 4、数据库模型组成三要素指：（ ），（ ），（ ）。 5、并发控制的单位是事务，定义事务的三条语句是（ ），（ ），（ ）。 6、数据库系统中实现安全控制的一般方法包括：（ ），（ ），审计，（ ），（ ）。 7、关系模型的三类完整性指：（ ）、（ ）和 （ ）。 8、在规范设计法中，数据库设计的核心和关键是（ ）和（ ）。 二、“学生—课程”数据库中包括三个表： （1） 学生表STUDENT 由学号(sno)、姓名(sname)、性别(ssex)、年龄(sage)、所在系 (sdept) 5个属性组成，即student(sno,sname,ssex,sage,sdept)，主码为(sno)。 （2） 课程表COURSE 由课程号(cno)，课程名(cname)，先修课号(cpno)，学分(ccredit)4 个属性构成，即course(cno,cname,cpno,ccredit)，主码为(cno)。 （3） 学生选课表SC 由学号(sno)，课程号(cno)，成绩(grade)3个属性组成，即 sc(sno,cno,grade)，主码为(sno,cno)。 （一）分别用关系代数语言和SQL 语言完成以下操作。（每小题4分） 1、查询课程号为“001”的学分。 2、查询选修了课程“数据库原理”的所有学生的学号。 3、查询选修了课程“数据库原理”的所有学生的姓名。 4、查询学生“李鹏”的年龄。 5、查询学生“李鹏”的成绩大于90分的课程名称。 （二）只用SQL 语言完成以下操作。（每小题2分） 6、查询课程“数据库原理”的所有选课记录。 7、查询课程“数据库原理”的平均成绩。 8、增加一新同学的记录（“2000001”，“陈东”，“男”，“IS ”，“19”）。 9、将学生2000089的年龄改为18岁。 10、 创建一个显示学号、姓名、课程号、课程名、分数的视图。 （三）用事务编一程序，删除学生“张红”及其选课记录。（5分） 三、关系模式slc(sno,sdept,sloc,cno,grade) 中Sno 表示学生学号,sdept 表示学生所属系名,sloc 表示学生住处,cno 表示课程号,grade 表示分数，各属性存在如下数据依赖关系：（15分） (sno,cno) --f-→ grade sno ----→ sdept (sno,cno) ---p → sdept sno ----→ sloc (sno,cno) ----→ sloc sdept ----→ sloc ---f-→表示函数依赖，---p →表示部分依赖，--→表示依赖。 请根据规范化理论对ＳＬＣ进行规范化,简述各步骤的理论依据及所形成的关系模式的优缺点。 四、简答 1、简述基本关系的性质？（5分） 2、简述数据库设计各阶段的主要工作内容。（１０分） 3、简述数据库模式结构。（１０分）
第七章数据库恢复技术 一、选择题 1．一个事务的执行，要么全部完成，要么全部不做， 一个事务中对数据库的所有操作都是一个不可分割的操作序列的属性是（）。 A. 原子性 B. 一致性 C. 独立性 D. 持久性 2．表示两个或多个事务可以同时运行而不互相影响的是（）。 A. 原子性 B. 一致性 C. 独立性 D. 持久性 3. 事务的持续性是指（） A.事务中包括的所有操作要么都做，要么都不做。 B.事务一旦提交，对数据库的改变是永久的。 C.一个事务内部的操作对并发的其他事务是隔离的。 D.事务必须是使数据库从一个一致性状态变到另一个一致性状态。 4．SQL语言中的COMMIT语句的主要作用是（）。 A. 结束程序 B. 返回系统 C. 提交事务 D. 存储数据 5．SQL语言中用（）语句实现事务的回滚 A. CREATE TABLE B. ROLLBACK C. GRANT和REVOKE D. COMMIT 6．若系统在运行过程中，由于某种硬件故障， 使存储在外存上的数据部分损失或全部损失，这种情况称为（）。 A. 介质故障 B. 运行故障 C. 系统故障 D. 事务故障 7．在DBMS中实现事务持久性的子系统是（）。 A. 安全管理子系统 B. 完整性管理子系统 C. 并发控制子系统 D. 恢复管理子系统 8. 后援副本的作用是（）。 A. 保障安全性 B. 一致性控制 C. 故障后的恢复 D. 数据的转储 9．事务日志用于保存（）。 A. 程序运行过程 B. 程序的执行结果 C. 对数据的更新操作 D. 数据操作 10．数据库恢复的基础是利用转储的冗余数据。这些转储的冗余数据包括（）。 A. 数据字典、应用程序、审计档案、数据库后备副本 B. 数据字典、应用程序、审计档案、日志文件 C. 日志文件、数据库后备副本 D. 数据字典、应用程序、数据库后备副本 二、简答题 1.试述事务的概念及事务的四个特性。 答：事务是用户定义的一个数据库操作序列，这些操作要么全做要么全不做,是一个不可分割的工作单位。
《数据库原理及应用》复习题及参考答案 一、判断题 1．采用规范的方法，使分解后的模式属于第二或第三范式，只能保证无损连接，不能绝对保持依赖。（×） 2．原则上，两个不同的对象所具有的属性值不能相同，但在给定关系中的元组可以是完全相同的。（×） 3．概念设计可以独立于数据库管理系统。（√） 5．在视图中插入一个元组，该元组会同时插入到基本表中。（√） 6．对象查询语言中，可以用运算符ELEMENT从多个元素的聚集中提取单个元素。 （×） 7．对于表只能有惟一的主键码，但可有任意数量的UNIQUE属性或属性集。（√）8．如果一个关系没有一个属性能由所有其他属性函数决定，则该关系根本不存在非平凡函数依赖。（√） 9．超类可以自动继承子类的所有特性。（×） 二、选择题 1．实体联系模型属于（ D ）。 A. 层次模型 B. 网状模型 C. 关系模型 D 概念模型 2．在一个关系中，任意两个元组的值（ C ）。 A. 可以全同 B. 必须全同 C. 不能全同 D. 以上都不是4．SQL是（ C ）的缩写. A. Standard Query Language B. Select Query Language C. Structured Query Language D. 以上都不是 6．在数据库设计中,当合并局部E---R图时,职工在某一局部应用中被除数当作实体,而在另一局部应用中被除数当作属性,那么被称之为（ A ）冲突。 A.结构 B.命名 C.联系 D.属性 7．在关系中的各元组的（ B ）。 A.顺序不能任意排列,一定要按照输入的顺序排列 B.顺序可以任意排列 C.顺序一定要按照关键字段值的顺序排列
第一章复习题 一、单项选择题 1．在数据库系统中，当数据库的内模式发生改变时，应用程序也可以不变。这是（A ） A）物理数据独立性B）逻辑数据独立性 C）位置数据独立性D）存储数据独立性 2．在下面列出的数据模型中，哪一个是概念数据模型（D ） A）关系模型B) 层次模型C) 网状模型D) 实体-联系模型 3. 下面列出的数据管理技术发展阶段中，哪个(些)阶段数据不能保存在计算机中？（A ） Ⅰ.人工管理阶段 Ⅱ.文件系统阶段 Ⅲ.数据库阶段 A）只有ⅠB) 只有ⅡC) Ⅰ和ⅡD) Ⅱ和Ⅲ 4. 用二维表结构表示实体以及实体间联系的数据模型称为（C ） A）网状模型B) 层次模型C) 关系模型D) 实体-联系模型 5. 下面列出的条目中，哪些是数据库技术的主要特点（A ） Ⅰ.数据共享度高 Ⅱ.数据的冗余小 Ⅲ.较高的数据独立性 Ⅳ.程序的标准化 A）Ⅰ、Ⅱ和ⅢB) Ⅰ和ⅡC) Ⅰ、Ⅱ和ⅣD) 都是 6. 数据库管理系统DBMS中用来定义逻辑模式、内模式和外模式的语言是（C ） A）DML B)C C)DDL D)Basic 7. 层次模型的典型代表是（A ）数据库管理系统。 A）IMS B)IBM C)DBTG D)ATM 8. 负责数据库系统的正常运行，承担创建、监控和维护数据库结构责任的是（C ） A）应用程序员B)终端用户 C)数据库管理员D)数据库管理系统的软件设计员 9. 在以下各条叙述中，正确的叙述有几条（B ） 1) 数据库避免了一切数据重复 2) 数据库减少了数据冗余 3) 数据库中，如果逻辑模式改变，则需将与其有关的外模式做相应改变，否则应用程序需改写 4) 数据库中的内模式如有改变，逻辑模式可以不变 A）1 B）2 C）3 D）4 10. 在三级模式之间引入两级映像，其主要功能之一是（A ） A）使数据与程序具有较高的独立性 B）使系统具有较高的通道能力 C）保持数据与程序的一致性 D）提高存储空间的利用率 11. 视图对应于数据库系统三级模式结构中的（A ） A）外模式B）逻辑模式C）内模式D）都不对应 12. 对数据库中数据可以进行查询、插入、删除、修改，这是因为数据库管理系统提供了（B ）A）数据库定义功能B）数据库操纵功能 C）数据库维护功能D）数据库控制功能 13. 1970年，美国IBM公司研究员E.F.Codd提出了数据库的（C ） A）层次模型B）网状模型C）关系模型D）实体联系模型 14. 具有数据冗余度小、数据共享、以及较高数据独立性等特征的系统是（B ） A）文件系统B）数据库系统C）管理系统D）高级程序 15. 在概念设计中的事物称为（A ） A）实体B）记录C）对象D）结点