中国生物工程杂志 China Biotechnol o gy ,2006,26(10):93~97
产业发展
我国抗体药物产业化发展的策略探讨
*
刘彦君
**
赵 阳 王 征
(上海复旦张江生物医药股份有限公司 上海 201203)
摘要 随着重组抗体药物展示出良好的治疗效果和市场效益,抗体药物的研发逐渐成为生物医药产业发展的主要方向。但是目前国内动物细胞表达水平普遍较低和发酵工艺落后的现状制约了我国抗体药物产业化的发展。主要综述了国际抗体药物产业的发展态势,重点比较二氢叶酸还原酶和谷氨酰胺合成酶表达体系、连续灌注和流加培养发酵模式的各自优势,结合我们抗体药物表达、发酵方面的经验,对当前我国抗体药物产业化发展策略进行了探讨,提出抗体药物产业化模式应根据企业对抗体产率、产能和市场经济学的多重考虑选择发酵工艺和发酵规模,应用谷氨酰胺合成酶/C HO -K1表达系统和连续灌注培养工艺可能更适应目前中国抗体产业化的需要。关键词 生物医药 重组抗体 产业化策略
中图分类号 R318
收稿日期:2006-03-02 修回日期:2006-08-25
*国家/8630计划资助项目(2001AA215051;2002AA2Z3309;2005AA2Z3G10)
**电子信箱:yjliu @fd -z.j co m
20世纪90年代,随着嵌合抗体、人源化抗体、全人抗体设计技术的突破,美国市场抗体类药物陆续上市,展示了良好的效益回报,抗体药物逐渐成为生物医药产业发展的主要方向
[1~3]
。中国也随即出现了多个以
抗体药物研发为主营业务的生物技术公司,中国抗体药物产业进入了快速发展时期[4]
,但是我国动物细胞表达水平较低和发酵规模普遍偏小的现状制约了我国抗体药物产业化的发展
[5]
。因此有必要对中国抗体药
物产业化策略进行分析与探讨,旨在提高对产业化过程关键细节的认识,促进我国抗体药物乃至整个生物医药产业的健康发展。
1 全球抗体药物研发的高峰时期到来,抗体药物产能却明显不足
1997年FDA 批准第一个治疗淋巴瘤的抗CD20的嵌合抗体(Rituxi m ab ,商品名:R it uxan)上市,现已进入56个国家,至今仍然供不应求
[6]
。随着重组抗体类药
物不断展示良好的治疗效果和市场效益,近年来已有多个抗体药物成为年销售额超10亿美元的/重磅炸弹药物0
[7,8]
。安进公司(Amgen)研究开发的治疗风湿性
关节炎的重组人ò型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(Etaner cep,t 商品名:Enbrel),2005年销售额达到26亿美金。雅培公司(Abbott)研究开发的治疗风湿性关节炎的全人源化抗体药物(Adali m unab ,商品名:H u m ir a),2005年的销售额达到14亿美金。基因泰克公司(Genentech)研究开发的用于治疗HER2过度表达的晚期乳腺癌的人源化抗体(Tr ast uz u m a b ,商品名:H er cepti n),2006年上半年销售额达到14.5亿美金。全球抗体药物的市场增长十分迅猛,约有200多种抗体药物处于临床试验阶段,占整个临床生物技术药品总数的三分之一多,其中四分之一在临床三期或等候批准上市。预计抗体药物的全球销售额将从2004年的103亿美金增至2010年的303亿美金[9]
,平均年增长20%。然而全球抗体药物的产能却明显不足
[8,10,11]
,
在研和已上市的抗体药物的需求已经超过了目前的生产能力。有实力的生物技术和制药公司纷纷建立自己的生产工厂,小的生物技术公司则与其他合同加工企业(Contr actM anuf actur e O r ganiz ation ,C MO)或制药公
DOI ：10.13523/j.cb.20061018
中国生物工程杂志China Bi o technology Vo.l26N o.102006
司建立长期的战略合作关系,采取委托生产方式来实现自己的产品目标[5,10~12]。抗体药物在市场上的良好表现,已经使其成为全球生物医药产业的支柱。
2我国抗体药物研究发展迅速,但产业化前景不容乐观
我国生物医药产业起步较晚,经过20多年的发展,生产基因工程药物的厂家有60多个,产值也从1998年的7.169亿元发展到2005年的50~60亿元人民币[13]。但整个行业以仿制细胞因子和激素类药物为主,这些重组药物共同特点是使用剂量低(以L g计),且多由大肠杆菌表达,技术门槛低,一种药物往往由多个厂家生产销售,竞争手段主要依靠残酷的价格战。这种低水平同业竞争的结果最终使企业丧失造血功能,难以靠自身盈利来进行高端产品的研发和原始性创新。
1987年,国家/8630计划生物技术领域将抗体导向药物作为一个专题,确立了抗体药物研究作为医药领域的一个新的方向。从此抗体药物成为我国生物工程药物研发的重点。我国也有一些具有自主知识产权的抗体药物候选物,如中国医学科学院中国协和医科大学血液学研究所研制的抗C D20单克隆抗体H I47,早在1999年就获得了相应的专利授权(CN99121728),说明我国在抗体药物自主研发上具备较高水准[5]。在/十五0期间国家/8630计划又对抗体药物研发做了重点投入,重组抗体细胞发酵水平已经有了突破性的提高,少数研发单位抗体的表达水平从最初的每升几个毫克上升到现在的上百毫克,产能有了明显提高,具备了产业化的可能。2005年,国家食品药品监督管理局(SF DA)批准上市了两个抗体类药物[中国国家食品药品监督管理局(SFDA):https://www.doczj.com/doc/e112904269.html,/]。一个是百泰生物药业有限公司引进古巴技术治疗实体肿瘤的抗表皮生长因子受体的人源化抗体(N i m otuz u m ab,商品名:泰欣生),另一个是上海中信国健药业有限公司仿制的治疗风湿性关节炎的重组人ò型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(Etaner cep,t商品名:益赛普)。上海复旦张江生物医药股份有限公司仿制的重组人ò型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白也完成了临床试验(项目分别转让给台湾永盺药业有限公司和山东新时代药业股份有限公司进行产业化)。
虽然目前国内多家公司抗体药物项目产业化已在进行当中,然而抗体药物产业整体发展却不容乐观,抗体总体表达水平较低,产能有限。由于抗体药物使用剂量往往以数十毫克、甚至数百毫克计,这是以往只能生产剂量以微克计的重组药物(如EPO)的产业水平所难以逾越的障碍,许多抗体药物的产能连临床前动物实验和临床试验用量都无法满足,单纯靠扩大生产规模,多建造几个大体积发酵罐方式来提高产能不能从根本上解决问题。在表达水平不高的情况下进行产业化,不仅增加了生产成本,也增加了建造大体积发酵罐一次性的资金投入,这对于我国目前生物医药产业可能是难以承受之重。另外连续灌注和流加培养产业化工艺尚不成熟,也限制了工艺的快速放大和产业化规模。上述抗体药物研发中存在的问题严重阻碍了我国抗体药物的开发和产业化[5]。
3我国现阶段抗体药物产业化发展的策略探讨
3.1目前国际抗体药物产业化发展现状
目前我国抗体药物产业化处在一个关键时期,国际市场上抗体药物的良好表现使国内的企业抑制不住冲动准备建造几千升,几万升的发酵罐,有的已经在建造当中。在这个问题上我们应充分借鉴国外抗体产业化的经验,从自己开发项目的专利情况、市场预期和企业经济实力出发,客观分析,采取适合自己的产业化模式和规模。
当一些抗体药物已经显示出良好的治疗效果和市场效益时,国际大的制药公司往往斥巨资扩充生产规模,如安进公司收购I m munex公司后在Rhode island建造5条1.2万升的生产线来满足Enbrel日益增长的市场[111,12]。在建造这些巨大的发酵罐的时候,科学家也想到通过提高抗体表达水平来弥补生产规模的不足[8,12],有的抗体几年前只能表达每升几十毫克,现在已经能够达到5g/L[8,11,14]。如果将工程细胞株的表达水平提高10倍,那么就意味着生产规模可以降低十倍[11]。曾经一味靠建造大规模发酵罐来弥补产能不足的观念发生了改变,他们现在更愿意在改善表达和产业化工艺水平上提高研发的投入[12]。Hu m ira (Adali m unab)是美国雅培公司研发的一个全人源化抗体药物,用于治疗风湿性关节炎。在1997年决定产业化时,根据当时市场需求需要建立10~15个1.2万升的动物细胞发酵罐,这在当时要冒极大的风险。
H u m ir a研发组最终决定推迟建厂,而将精力投入到提高工程细胞表达水平,结果他们取得了惊人的成就,现
94
2006,26(10)刘彦君等:我国抗体药物产业化发展的策略探讨
在只用2个6000L的发酵罐即可满足全球市场的供应[15]。
国家/十一五0期间/8630计划重点项目对抗体药物的支持更是将重点放到了大规模细胞发酵工艺方面,重组抗体制备工艺水平落后这一制约中国抗体药物发展的主要瓶颈将会由点到面地获得突破,抗体药物也将可能成为扭转目前中国生物医药产业颓势的契机和率先走向国际化的代表性药物。
3.2选择适当的抗体表达系统和制备工艺是实现抗
体药物产业化的关键
3.2.1阻碍抗体药物广泛应用的主要障碍是其研发和制备成本居高不下药物成本一般由研发成本、制造成本和流通成本3个部分组成,通常新药价格昂贵的主要原因是由于新药研发成本高的缘故(按国际财务准则其中也包括一些失败项目的研发费用),一旦专利过期,仿制药物进入市场,原先专利药物的价格也被迫随之大幅度下降。但抗体药物除了研发成本高以外,制造成本高也是此类药物的共性问题。由于抗体药物使用剂量往往以数十毫克、甚至数百毫克计,为了满足市场需求,生物医药公司除了需要更高表达量的工程细胞株和更合理的发酵工艺外,往往需要建造数千立升甚至上万立升的动物细胞发酵罐,需要大量固定资产的投入,同时抗体制备过程直接消耗的原料费用也相当惊人,如无血清培养基每升就高达百元人民币以上,巨大的研发成本和制造成本使得抗体药物非常昂贵,每剂少则上千元,多则上万元人民币。要降低抗体药物的成本选择合适的细胞表达体系提高抗体药物表达效率是关键[16],它能起到杠杆作用,降低原材料成本,降低建造发酵罐的规模成本。另外应选择合适的生产工艺来建造合适体积的发酵罐。
3.2.2谷氨酰胺合成酶/C HO-K1系统是目前抗体药物细胞表达体系的首选基因扩增是提高外源基因在哺乳动物细胞表达的重要途径。早期常用的基因筛选扩增系统是采用二氢叶酸还原酶(Dihydrof olate Reductase,D HFR)系统,工程细胞是采用DHFR基因缺陷的中国仓鼠卵巢细胞株(Chi nese ha mster ovar y cel,l C HO),这种细胞不能合成四氢叶酸,因此只能在添加有胸苷、甘氨酸和嘌呤的培养基中才能生长,将含有D HFR基因和编码目的蛋白抗体基因的载体转染这种细胞,可以得到在不含上述添加剂的培养基中也能生长的工程细胞株。DHFR的这种功能可被叶酸类似物氨甲喋呤(Methtrexate,MTX)抑制,不断提高MTX的浓度,进行性地选择抗MTX的细胞系,结果将导致DHFR基因的大量扩增;与此同时,随DHFR共转染的编码目的蛋白的基因序列也随之得到扩增,进而使目的蛋白表达量得到提高。二氢叶酸还原酶/C HO表达体系是以往动物细胞表达基因工程药物的主要系统,如EPO、t P A(A ltepl ase)等都是通过这一体系表达制备而来的。
谷氨酰胺合成酶(G l uta m ine Synt hetase,GS)/C HO-K1系统是近年来发展的一种基因扩增筛选系统,较DHFR系统有明显的优越性,目前在国际上得到了广泛的重视[17]。其原理是GS在ATP水解提供能量的同时,利用细胞内的氨和谷氨酸合成谷氨酰胺。在缺乏外源的谷氨酰胺培养基中加入GS抑制剂甲硫氨酸亚砜亚铵(L-m et hioni ne sulf oxi m ine,MSX),可使GS基因及与之相连的目的基因得到有效扩增,从而达到提高目的基因表达水平的目的。该系统的优越性体现在以下几个方面。首先,该系统不需要基因缺陷型的C HO-K1细胞株作为宿主细胞,使该系统较DHFR系统更具有通用性;其次,CHO-K1细胞易于培养,更强壮(Robust),在转染、筛选和工程细胞驯化中的优越性更为突出,筛选得到高表达量工程细胞株的概率高、周期短;第三,因在大规模发酵时培养基中无谷氨酰胺,能避免谷氨酰胺分解造成培养体系中氨水平高的问题,降低了工艺控制的难度[18],并且可有效提高细胞发酵密度和延长细胞生存时间。
3.2.3抗体工程发酵流加培养或连续灌注工艺比较目前重组抗体药物的生产工艺主要是连续灌注和流加培养两种模式。连续灌注培养工艺是通过截留装置将细胞留在发酵罐内,新鲜培养液和细胞培养上清实现等体积交换,收集上清中的重组药物而保持培养体积不变[18]。连续灌注模式由于能够连续不断的补充新鲜营养物质和带走代谢废物,细胞密度和培养周期得到明显提高,重组药物产能增大,常可达到流加培养模式的数倍,比较容易在小体积发酵罐的规模上实现较大的产量。但连续灌注模式在产业化实施过程中需要解决两个关键问题,一是工程细胞要够/强壮0,能够长时间地维持良好的生存和分泌抗体的状态,才能达到提高产能的目的;其次连续灌注较流加模式操作工艺复杂,且要增加许多配套设备,如多层过滤设备、细胞截留装置以及下游的即时处理设备等,大大增加了过程控制的难度。发酵规模越大配套设备也越复杂,特别是到目前依然没有稳定的细胞截留装置,随着发酵
95
中国生物工程杂志China Bi o technology Vo.l26N o.102006
时间的延长,因堵塞而导致细胞发酵终止的现象始终是个难以逾越的障碍[19,20],也直接限制了连续灌注培养规模的放大,因此直至今日连续灌注模式在产业化方面依然是个比较大的挑战[21]。
流加培养工艺是营养补充式批培养,产率高,操作相对简便,可重复性强。流加培养模式较连续灌注模式在操作过程中减少了较多环节,有利于产品批次间的稳定性;因为产率的提高,有利于过程成本的控制,同时因操作简化减少了污染的机会[22,23]。但流加培养模式最大的缺点是产能受限于发酵罐的尺寸,为了提高产能只有建造更大的发酵罐[21,24],现在国外主流抗体药物的生产工艺均为流加培养,建造规模已达万升级,这需要巨大的前期固定成本的投入,如果不是针对国际市场开发的专利抗体药物,国内企业则无法支撑这类投入。在重组抗体产业化的过程中,究竟采用何种工艺模式对企业而言仍然是一个比较艰难的选择,应主要根据抗体药物的市场规模、预期收益和企业长期财务实力的因素综合考虑来选择产业化的模式[8]。
3.3应用谷氨酰胺合成酶/CHO-K1表达系统和连续
灌注培养工艺降低了产业化的难度
我们应用谷氨酰胺合成酶/C HO-K1表达系统工程化的表达重组人ò型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白的细胞株,在30L工作体积发酵规模上采用连续灌注培养工艺,经过氨基酸补偿和葡萄糖控制的策略使每批最终重组人ò型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白产率(mg/L)和最终产量分别达到388mg/L和24414g[18],生产周期达到25d,一年实际产量可装针5万支(12.5m g/支),仅用30L工作体积的生物反应器半年的生产量就完成了该药物的临床试验。我们转让给山东新时代药业有限公司的该项目,根据初步的市场测算,产业化建立5条30L工作体积的生产线采用连续灌注培养工艺的最终产量就能基本满足目前中国市场风湿性关节炎病人对Etaner cept的需求,而且缩短了GMP车间的建造时间,减少了一次性资金投入,企业的财务安全和现金流动性得到了保障。
鉴于国内现有重组抗体药物短期内并不具备进入国际市场的条件,同时国内市场也常存在同一非专利抗体药物多家竞争的现实,使得目前我国建造数千升甚至上万升细胞发酵罐的投入客观上并不理性。作者认为我国目前抗体药物产业化策略的重点应是选择GS/C HO-K1系统作为抗体细胞表达体系,最大限度提高工程细胞株的表达水平和建立以连续灌注培养工艺为主的发酵工艺。只有当已经具备广阔市场的具有排他性的专利抗体药物上市时,建造数千升甚至上万升细胞发酵罐,采用流加培养发酵工艺才会是明智之举。
4结语
目前中国抗体药物产业正进入关键的发展时期,在坚持自主创新的同时,若能在实践中将市场容量与发酵规模、发酵模式综合考虑,选择合适的产业化模式,促使整个抗体药物产业健康发展,抗体药物就有可能在/十一五0期间跻身于世界先进水平,在全球抗体药物市场拥有一席之地。
参考文献
[1]Chadd H E,Cha m o w S M.Therapeu tic antibody exp ress i on
t echnol ogy.Cu rr Op i n Biot echno,l2001,12(2):188~194
[2]Brekke O H,Sand lie I.Therapeutic an ti bodies for hum an
d is eases at t h
e d a wn o
f t he t w en t y-first cen t u ry.N at Rev D rug
D iscov,2003,2:52~62
[3]Pavl ou A K,Bels ey M J.The t herapeuti c anti bod i es market to
2008.Eu r J Phar m Bi oph ar m,2005,59(3):389~396
[4]Sab i ne L.Can Ch i na b ri ng its o wn p i peline t o t he m arke.t
Nature Bi otechno l ogy,2004,22:1497~1499
[5]陈志南,邢金良.中国生物技术发展产业报告.北京:化学
工业出版社,2004.107~117
Ch en ZH N,X i ng J L.Ch i na biotechnology devel op m ent and
i ndustry reports.Beiji ng:Che m ical Indu stry Press,2004.107
~117
[6]A ldri dge S.Bi omanu fact u ri ng faces new sets of chall enges.
Genetic Engineeri ng News,2004,24(14):1
[7]Pavlou A K.Marketspace:The i m munotherap i es m arkets,
2003-2008.J Co mm er Bi otechno,l2004,10:273~278
[8]Bu tler M.An i m al cell cu lt u res:recen t ac h ieve ments and
perspectives in t he produ ction of b i ophar m aceu ti cals.App l
M icrob iol Biotechno,l2005,68:283~291
[9]Dat a m onitor.M onocl onal antibody therap i es:evo l vi ng i n t o a
$30billi on marke.t London:Data m on it or P ress,2005.103~
155
[10]M ol owa D T,M az anet R.The stat e of b i oph ar m aceu tical
m anufacturi ng.Bi o t echnolAnnu Rev,2003,9:285~302
[11]Th ielK A.Bio m anufacturi ng,fro m bust t o b oo m,to bubb l e?
Nat Biot echno,l2004,22:1365~1372
[12]Fox S.M ax i m izing ou ts ourced b i ophar m a p r oducti on.Contract
Phar m,2004,72~78
[13]洪斌,李元.基因工程药物.北京:化学工业出版社,2002.
1~14
96
2006,26(10)刘彦君等:我国抗体药物产业化发展的策略探讨
H ong B,Li Y.Genetic Eng i neeri ng Phar m aceu ti cs.Beijing:
Che m ical I ndu stry Pres s,2002.1~14
[14]W ur m F M,H acker D,Jordan M.M a mm ali an cell cu lt u re
produ cti vity at l arge scal e from gra m s/liter to t ens of gra m s/ lit er,soon?Down strea m-GAb2004abstracts,The3rd In t ernational Symposiu m on Down stream Processi ng of Genetica ll y Engineered An ti bodies and Relat ed Mo l ec u les.
F rance:2004.6~14
[15]Avgeri nos G.H um ira m anufacturi ng:chall enges and the pat h
t aken.Downstrea m-GAb2004ab stracts,The3rd Inter n ati ona l Sy m pos i um on Do wnstrea m Processing ofG eneticall y Engi neered An ti bod ies and Rel ated M ol ecu l es.Fran ce:2004.15~16 [16]G raddis T J,Re m m e l e R L,M c G rew J T.Design i ng protei ns
t hat work using reco mb i n ant t echnol ogi es.Cu rrent Phar m aceu tical Bi otechno l ogy,2002,3:285~297
[17]Barnes L M,Bentl ey C M,D i ck s on A J.Stab ilit y of p rotei n
produ cti on fro m reco mb inantm a mm ali an ce ll s.Bi otech Bioeng,
2002,81(6):631~639
[18]赵阳,王征,吴芳,等.营养补偿和代谢控制提高细胞蛋白
表达的研究.中国生物工程杂志,2006,26(4):12~19
Zhao Y,W ang ZH,W u F,et a.l Ch i na Biot echnol ogy,2006,
26(4):12~19
[19]W oodside S M,Bowen B D,Piret J M.Ma mm ali an cell
ret ention devi ces for s tirred perf u si on b i oreact ors.
Cyt o t echnol ogy,1998,28:163~175
[20]Yab annavar V M,Si ngh V,Connell y N V.M a mm ali an Cell
Reten ti on i n a spinfilt er p erf u si on b i oreact or.Biot echnol ogy and Bi oengi neering,1992,40:925~933
[21]O zt u rk S S.Eng i neeri ng chall enges i n high densit y cell cu lt u re
s yste m.Cytot echnol ogy,1996,22:3~16
[22]Bi b ila T A,Rob i nson D K.In pu rsuit of t he op ti m al fed-b at ch
p rocess for m onocl onal an ti body produ cti on.Bi otechno l P rog,
1995,11:1~13
[23]X ie L Z,W ang D I C.Inter g rat ed app roaches t o the desi gn of
m ed i a and feed i ng strategies f or fed-b at ch cu lt ures of an i m al cells.T i b t ech M arch,1997,15:109~113
[24]Yang J D,Angelill o Y,Chaudh ryM.A c h ieve m ent of h i gh cell
den sit y and h i gh antibody produ cti vity by a con troll ed-fed perf us i on bioreact or p rocess.Bi otechnology and Bi oengineeri ng,
2000,69(1):74~82
Stra tegy Ana lysis ofAn t i b ody Indu str ia li za ti on i n Ch i n a
LI U Yan-jun Z HAO Yang WA NG Zheng
(Shanghai Fudan-Zh angjiang Bio-Phar m aceuti calCo.L t d,Sh anghai201203,Ch i na)
Ab str act Reco mbinant antibodies have beco me the ma j o r gro w t h trends in biotec h industr y f o llo w i n g the ir success on therapeutic applicati o n and good revenue.Bu t the lo w leve l of ma mm alian expression and laggard f er m en tation process constrained the deve l o p ment of antibody i n dustr y in China.The global advances of an ti b ody i n dustr y we r e r evie wed,co mpared t h e respec tive advan tage bet w een di h ydrof olate r eductase and gl u ta m ine synthe tase exp r ession syste m,continuous pe rf usion and f ed-ba tch pr ocesses were co mpared.F i n ally,based on t h e kno w ledge and experience of anti b ody expression and f e r m enta ti o n,the suitab le stra t e gy of an ti b ody i n dustria liz a tion,e.g.t h e f e r m enta tion mode l and sca le,should depend on the co mprehensive conside ration of entrepreneur f or the pr oductivit y,m anuf acturing capacit y and m ar ket revenue.Itm ay be a w ise choice to use gluta m ine synthe tase exp r ession syste m and continuous pe rf usion pr ocess f or t h e need of Chinese an ti b ody i n dustria liz a tion.
K ey w ord s Biophar m aceu tics Reco mbinant antibody Industria liz a tion strategy
97
医药连锁商业计划书 篇一：医药项目商业计划书 ****医药有限公司 商业计划书 一．国内医药流通的现状 在介绍**医药物流模式前，先简单说明国内目前主要的药品批发渠道及操作模式。目前国内医药流通的渠道主要有三种方式： 1、生产厂家——药批企业——二级药批企业——零售商（药房、医院）——消费 者 2、生产厂家——药批企业——零售商（药房、医院）——消费者 3、生产厂家——零售连锁——连锁店——消费者 总的来看，国内药品批发企业存在以下问题 1．数量多，规模小；能够形成规模，很少企业具备跨地区经营的能力 2．物流管理手段落后，信息系统不完善；使用传统的方法和设备，成本高 3．缺乏效率，服务差，客户响应时间长药品批发商经营的品种有限，不能提供全面的产品服务 4．主要服务对象为医院，经营结算方式落后，大量采用赊销方式，
存在大量呆帐、死帐 5．被动经营，缺乏对零售终端的指导，无法与零售客户形成利益共同体 6．因为规模原因，很难与上游生产厂家形成协作关系 目前，国内药品流通业的发展趋势 1.医药连锁企业发展迅速 2.医药生产企业为保证对零售市场的控制，也开始进入流通渠道 3.由于医药分离的改革和对药品经营管制的逐步取消，药品零售市场逐渐扩大， 很多资金进入到药品零售领域 4.药品流通企业开始认识到物流的重要性，医药物流成为热点二．**医药公司的医药物流模式 **医药公司通过不断探索和提高，初步走出了一条适合国内医药流通企业发展的道路经营模式，主要体现在经营及服务×个方面 a)**医药药品经营的主要特点 i. ii. iii. iv. v.以oTc药品为主经营品种齐全，药品经营涵盖所有医药品类和主要品种药品直接从生产厂家采购，帐期结算，并有明确的销售目标药品销售采用即时结算－0帐期市场营销手段先进，形成独特的市场体系
人源化抗体 人源化抗体主要指鼠源单克隆抗体通过基因克隆及DNA重组技术等进行改造，重新表达的抗体，其大部分氨基酸序列为人源序列取代，基本保留亲本鼠单克隆抗体的亲和力和特异性，同时又降低了其异源性，有利应用于人体。然而，即使通过嵌合抗体技术把C区替换，人源化抗体V区的互补决定区（CDR）和框架区（FR）也仍有可能诱导相当强的抗体反应。因此，研究者开始着手将部分CDR和FR区也改造为人抗体序列，以便能进一步提高抗体的人源化程度，降低药物抗体反应发生的可能。经过数年的研究和改进，人们已经创建并完善了以重构抗体、表面重塑抗体、去免疫化抗体和链替换抗体等为代表的多种人源化抗体技术。 人源化抗体技术 重构抗体 重构抗体是由异源抗体中和抗原结合相关的残基与人抗体重新剪接构建的抗体，包括互补决定区移植、部分互补决定区移植和特定决定区转移。构建重构抗体的流程：①克隆分析亲本鼠单抗的V区基因，确定CDR和FR区；②通过数据库检索比对及辅助计算机分子模拟等，找出有最大同源性的人FR 区模板；③确定需要保留和改变的关键残基，经基因合成、真核表达、检测实际结合效果后，对需要保留和改变的关键残基进行相应的修正；④最终获得高亲和力的、具有与亲本鼠单抗相同抗原结合表位的人源化抗体。 表面重塑抗体 表面重塑抗体是通过对异源抗体表面氨基酸残基进行人源化改造而获得的人源化抗体。表面重塑抗体的库构建流程：①首先在结构数据库中寻找鼠源的最大同源性蛋白，利用相应的软件并采用分子三维结构分析的方式确定表面残基的位置；②在公用数据库中寻找最大同源性的人抗体序列，在相应的表面残基位置上尝试替换为相应的人抗体残基（替换中要兼顾考虑被替换残基的侧链匹配情况和与CDR是否在空间上紧邻）；③确定替换后的残基种类，即可采用定点突变或基因合成等方法获得
抗体药物现状与产业发展 前景 This model paper was revised by the Standardization Office on December 10, 2020
抗体药物现状与产业发展前景 陈志南 国家“863”计划生物工程主题专家组 抗体系指机体在抗原性物质的刺激下所产生的一种免疫球蛋白(主要由淋巴细胞所产生)，因其能与细菌、病毒或毒素等异源性物质结合而发挥预防、治疗疾病作用。近年，抗体类药物以其高特异性、有效性和安全性正在发展成为国际药品市场上一大类新型诊断和治疗剂。 1. 抗体药物的发展历程 抗体作为药物用于人类疾病的治疗拥有很长历史。但整个抗体药物的发展却并非一帆风顺，而是在曲折中前进（图1）。第一代抗体药物源于动物多价抗血清，主要用于一些细菌感染性疾病的早期被动免疫治疗。虽然具有一定的疗效，但异源性蛋白引起的较强的人体免疫反应限制了这类药物的应用，因而逐渐被抗生素类药物所代替。 第二代抗体药物是利用杂交瘤技术制备的单抗体及其衍生物。单抗体由于具有良好的均一性和高度的特异性，因而在实验研究和疾病诊断中得到了广泛应用。单抗最早被用于疾病治疗是在1982年，美国斯坦福医学中心Levy等人利用制备的抗独特型单抗治疗B细胞淋巴瘤，治疗后患者病情缓解，瘤体消失，这使人们对抗体药物产生了极大的期望。19 86年，美国FDA批准了世界上第一个单抗治疗性药物——抗CD3单抗OKT3进入市场，用于器官移植时的抗排斥反应。此时抗体药物的研制和应用达到了顶点。随着使用单抗进行治疗的病例数的增加，鼠单抗用于人体的毒副作用也越来越明显。同时一些抗肿瘤单抗未显示出理想效果。人们的热情开始下降。到20世纪90年代初，抗内毒素单抗用于治疗脓毒败血症失败使得抗体药物的研究进入低谷。由于大多数单抗均为鼠源性，在人体内反复应用会引起人抗鼠抗体（HAMA）反应，从而降低疗效，甚至可引起过敏反应。因此，一方
1 单克隆抗体药物----科普知识 单克隆抗体药物 2009-10-19 15:47 1986年，美国FDA批准了第一个单克隆抗体药物上市，距今已经整整20年了。截止到现在，全世界共有21个治疗用抗体药物被批准上市，实现300亿美元的销售额，在国际，也在国内形成了抗体药物开发热潮。巨大的市场前景和现存的技术问题及壁垒并存的现实不可避免地引发抗体药物新一轮技术革命。而其结果又将毫无疑问地改变抗体药物的市场格局。抗体药物的研究开发能否真能成为中国生物技术药物开启国际市场大门的新钥匙？什么是我们首选的切入点，又如何形成我们自己的特色和竞争优势？回顾国际抗体药物20年风雨飘摇的发展经历，总结其中的经验教训无疑会给我们一些有益的启示。 1986年，美国FDA批准上市了第一个抗体药物Orthoclone，用于治疗移植物抗宿主病（GVHD），翻开了生物医药历史崭新的一页。时隔8年，美国才批准了第二个抗体药物上市。进入21世纪，抗体药物研发上市的速度明显加快。20年后的今天，全球共批准上市21个抗体药物。进入临床验证的数量也直线上升，从上个世纪80年代的70个，到90年代新增140个，以及2000年至2005年6月又增加的130个，预计2010年将再增 240个【1】，显示抗体药物研究异常活跃。目前共有150余个抗体药物正在临床评估中，其中16个已进入III期临床【2】。 抗体药物研发进展迅速及竞争激烈的主要原因是1）抗体药物具有高度特异性，是靶向治疗的基础，在这一方面远优于小分子药物；2）虽然在世界范围内20年仅仅批准上市了21个抗体药物，事实上其淘汰率仍明显低于小分子药物，临床转化率以及批准成功率都较高，以治疗癌症的抗体药物为例，其批准成功率为29％；3）抗体药物即使在专利保护到期后，由于其生产条件的复杂性，也很难受到通用名药价格的威胁；4）更为重要的是已上市的抗体药物具有很高的市场回报率，大大刺激了投资热情。目前，上市抗体药物中已盈利的有8个，其中4个已经成为年销售额10亿美元以上的“重磅弹”，5个销售总额超过30亿美元【3】。预计2005-2010年抗体药物销售的平均增长率为20％，年销售额将超过300亿美元，市场潜力巨大。 但具有讽刺意味的是，从药物经济学的角度看，抗体药物并非很好的药物候选者。首先，单克隆抗体是大分子糖蛋白，结构复杂、不利储存、不能口服、进入体内5-7天才能到达靶位置。其次，抗体药物研发费用较高，达10－18亿美元，高于小分子药物平均研发费的9亿美元。第三，目前抗体药物的单剂用量大，药物的质量标准高，生产成本高昂，导致价格昂贵，以致被喻为“经济负作用”。以治疗肿瘤的抗体药物Avastin为例，单个病人年度费用高达5万美元【4】。然而，正在形成的巨大市场是抗体药物研发的不竭驱动力。 我国在单克隆抗体技术起步非常早，80年代曾出现过研究热潮，但产业化成就还微不足道。目前，受国际抗体研发进展的影响，又出现了新一轮的“抗体热”，北京、上海、广州等纷纷成立了由研究机构、企业和投资商的联合抗体研发中心和公司。面对国际抗体药物竞争的新态势，我国抗体药物产业是否遇到了真正的机遇？我们选择的切入点是什么，又如何形成自己的特色和竞争优势？抗体药物的研究开发能否成为中国生物技术药物开启国际市场大门的新钥匙？回顾国际抗体药物20年风雨飘摇的发展经历，总结其中的经验教训无疑会给我们一些有益的启示，这是本文的主要目的。 一、上市抗体药物的发展现状 从第一个抗体药物上市至今20年内，全球共批准了21个抗体药物，其中美国18个（包括9个被欧盟
安康市医药集团有限公司（中美合资） 秦巴药谷项目 商 业 计 划 书 2008年4月
目录 摘要 (4) 第一部分公司差不多情况 (7) 第二部分公司治理层 (13) 第三部分产品/服务 (17) 第四部分行业及市场情况 (21) 第五部分营销策略 (34) 第六部分产品制造 (41) 第七部分管理 (46) 第八部分成长战略 (52) 第九部分融资讲明 (60) 第十部分财务打算 (65)
第十一部分风险操纵 (78)
摘要 1、公司差不多情况 2007年4月6日，美国Shineco, Inc.通过资产并购的方式成为长寿医药的控股股东。12月12日，陕西省人民政府批准核发《外商投资企业批准证书》，2007年12月29日变更登记为：安康市长寿医药（集团）有限公司（中美合资）。其中，美国Shineco，Inc.拥有70%的股权，陈吉平先生拥有30%的股权。 安康长寿医药集团主营业务是种植、生产、供应中药材、生产销售中药饮片和中成药多种产品，长寿公司现拥有124家协议客户。 2、产业定位 以中药种植生产为龙头，药材初级加工和饮片生产为核心，药材交易市场和销售网络为平台，中药科技研发和新药开发为基础，获得企业健康、稳定、持续进展，成为中国西北地区最大的中药材种植和加工的生产商和供应商。 3、产品/服务描述 安康长寿医药种植公司（原集团公司生产部）种植生产300种中草药，现拥有1万亩的自有种苗基地和3.2万亩的协议种植基地。是西北地区规模最大的种植基地。
安康长寿饮片公司现加工能力为300种中药饮片，其年加工能力为2000吨，拥有西北地区规模最大、技术性能最先进的饮片加工设备（满负荷生产能力为6000吨）和唯一的药材检测设备。 安康长寿医药药业公司（原集团公司批发部）负责中药饮片和中草药的批发销售业务，同时也负责中成药、生化药品、生物制品、化学药制剂、抗生素、保健食品、保健日用品以及医疗器械批发零售业务。 4、研究与开发 安康长寿医药集团正与陕西省生命科学院合作筹建“秦巴药谷”神农研究所，该所拥有自主研发的中药新型常温干燥全提取新工艺及十余种中药新品（正在申请药号）。以后将用利润总额10%作为研发经费用于新药开发和奖励研发人员。 5、产品制造 药材种植：鉴于安康适于种植道地中草药，其中有18种中草药的产量和价格均能左右全国市场。 饮片生产：对中草药的初级加工，包括筛选、整理、质检、包装，并托付相关企业进行饮片炮炙。现有一般车间和药材毒性处理车间两条生产线，同时还有西北地区唯一的药材产品质量检
抗体药物现状与产业发展前景 志南 国家“863”计划生物工程主题专家组 抗体系指机体在抗原性物质的刺激下所产生的一种免疫球蛋白(主要由淋巴细胞所产生)，因其能与细菌、病毒或毒素等异源性物质结合而发挥预防、治疗疾病作用。近年，抗体类药物以其高特异性、有效性和安全性正在发展成为国际药品市场上一大类新型诊断和治疗剂。 1. 抗体药物的发展历程 抗体作为药物用于人类疾病的治疗拥有很长历史。但整个抗体药物的发展却并非一帆风顺，而是在曲折中前进（图1）。第一代抗体药物源于动物多价抗血清，主要用于一些细菌感染性疾病的早期被动免疫治疗。虽然具有一定的疗效，但异源性蛋白引起的较强的人体免疫反应限制了这类药物的应用，因而逐渐被抗生素类药物所代替。 第二代抗体药物是利用杂交瘤技术制备的单克隆抗体及其衍生物。单克隆抗体由于具有良好的均一性和高度的特异性，因而在实验研究和疾病诊断中得到了广泛应用。单抗最早被用于疾病治疗是在1982年，美国斯坦福医学中心Levy等人利用制备的抗独特型单抗治疗B细胞淋巴瘤，治疗后患者病情缓解，瘤体消失，这使人们对抗体药物产生了极大的期望。1986年，美国FDA批准了世界上第一个单抗治疗性药物——抗CD3单抗OKT3进入市场，用于器官移植时的抗排斥反应。此时抗体药物的研制和应用达到了顶点。随着使用单抗进行治疗的病例数的增加，鼠单抗用于人体的毒副作用也越来越明显。同时一些抗肿瘤单抗未
显示出理想效果。人们的热情开始下降。到20世纪90年代初，抗毒素单抗用于治疗脓毒败血症失败使得抗体药物的研究进入低谷。由于大多数单抗均为鼠源性，在人体反复应用会引起人抗鼠抗体（HAMA）反应，从而降低疗效，甚至可引起过敏反应。因此，一方面在给药途径上改进，如使用片段抗体、交联同位素、局部用药等使鼠源性抗体用量减少，也增强了疗效；另一方面，积极发展基因工程抗体和人源抗体。 近年来，随着免疫学和分子生物学技术的发展以及抗体基因结构的阐明，D NA重组技术开始用于抗体的改造，人们可以根据需要对以往的鼠抗体进行相应的改造以消除抗体应用不利性状或增加新的生物学功能，还可用新的技术重新制备各种形式的重组抗体。抗体药物的研发进入了第三代，即基因工程抗体时代。与第二代单抗相比，基因工程抗体具有如下优点：①通过基因工程技术的改造，可以降低甚至消除人体对抗体的排斥反应；②基因工程抗体的分子量较小，可以部分降低抗体的鼠源性，更有利于穿透血管壁，进入病灶的核心部位；③根据治疗的需要，制备新型抗体；④可以采用原核细胞、真核细胞和植物等多种表达形式，大量表达抗体分子，大大降低了生产成本。 自从1984年第一个基因工程抗体人－鼠嵌合抗体诞生以来，新型基因工程抗体不断出现，如人源化抗体、单价小分子抗体（Fab、单链抗体、单域抗体、超变区多肽等）、多价小分子抗体（双链抗体，三链抗体，微型抗体）、某些特殊类型抗体（双特异抗体、抗原化抗体、细胞抗体、催化抗体、免疫脂质体）及抗体融合蛋白（免疫毒素、免疫粘连素）等。另外，用于制备新型抗体的噬菌体抗体库技术成为继杂交瘤技术之后生命科学研究中又一突破性进展。采用噬菌体抗体库技术筛选抗体不必进行动物免疫，易于制备稀有抗原的抗体、筛选全人源
单克隆抗体药物研究新进展 单克隆抗体药物，俗称“生物导弹”，是一种具备疾病治疗靶向性治疗的药物，该种药物针对一些对应疾病的治疗具备极强的治疗针对性，往往可以取得较为有效的治疗效果，其整体所占市场份额也比较大。该领域的药品已经慢慢成为一种治疗疾病的主流药物，随着相关研究人员的不断研究推进，其整体呈现一种不断拓宽化的发展。本文从单克隆抗体药物整体的市场情况、靶点及技术三个方面进行全面的研究探索。 标签：治疗性抗体；上市抗体药物；靶点；技术综述 抗体药物的第一次应用是于十九世纪，采用血清疗法针对患者进行相关治疗，在这个阶段人们对抗体药物的认知停留在使用有效的阶段；随着医疗实力的不断发展，直到1975年杂交瘤技术之后，才逐步实现了抗体的更为全面的认知及大规模量产的过程。现阶段随着社会的不断发展，疾病种类也越来越多，治疗起来也越来越麻烦，在这样一种大的背景下，单克隆抗体药物的全面研究和使用，有效的帮助患者进行疾病的靶向治疗和恢复。 一、抗体药物的市场情况 抗体药无是一种具备靶向性，能实现与靶抗原特异性结合来实现对疾病针对性治疗的药物，该种药物在进行使用的过程中，对患者的病症能做到针对性的治疗，具备治疗过程中的安全性治疗及快速准确性治疗。该种药物常常作用与一些恶性肿瘤及免疫性疾病的治疗。因为这些疾病都具备一定的治疗难度，故此药物的出现，可以有效的实现对症治疗，帮助患者进行相关疾病的缓解，因为这样的一种原因，导致在进行相关应用的过程中，该种药物得到了巨大的发展[1]。现阶段，单克隆抗体药物已经成为一种在市场上占据巨大份额的药物，其具备巨大的经济效益，同时帮助患者进行各种疾病的治疗和恢复，其整体已经成为针对疾病进行治疗的有效思路及理论。针对该种药物的扩展，主要是针对一些靶向性进行全面的研究，研究出新的靶点，制造出更多针对更多病症的单克隆抗体药物。 二、靶点研究进展 单克隆抗体药物具备一对一的治疗针对性，其靶点的把控是针对疾病治疗的重要点。世界范围之内，针对新靶点的研究如火如荼。针对热点靶点的研究，主要通过分析世界范围内患者的病症及发病几率进行全面的分类研究，研究出一些有效且具备普遍性的靶点，全面促进单克隆抗体药物的研究和发展。其现阶段世界主要研究靶点分以下几类。 （一）PD-1、PD-L1 PD-1是一种存在于T细胞表面的免疫抑制跨膜蛋白，主要针对癌症进行相关治疗，其主要作用有两点：1.针对慢性感染炎症进行相关限制；2.针对癌症中
人源化单克隆抗体的构建技术 摘要：单克隆抗体从问世到现在已广泛应用于临床，经历了一段曲折的发展历程。其中人源化抗体是一个重要的里程碑，并伴随着一系列重大的技术革新，如PCR 技术、抗体库技术、转基因动物等。抗体技术从最初的嵌合抗体、改型抗体逐渐发展为今天的人源化抗体。本文综述了人源化单克隆抗体的构建技术。 关键词：人源化，单克隆抗体，构建 从20世纪70年代英国学者Milstein和德国学者Kohler利用细胞融合技术首次成功地制备出单克隆抗体以来[1]，单克隆抗体在医学、生物学、免疫学等诸多学科中发挥了巨大的作用。单克隆抗体可用于分析抗原的细微结构及检验抗原抗体未知的结构关系，还可用于分离、纯化特定分子抗原，甚至用于临床疾病的诊断和治疗等。然而，单克隆抗体技术在临床治疗应用中的进展却很慢，主要原因是目前单克隆抗体大多是鼠源性的，而鼠源性单克隆抗体应用于人体治疗时存在诸多问题：一是不能有效地激活人体中补体和Fc受体相关的效应系统；二是被人体免疫系统所识别，产生人抗鼠抗体(human antigen mouse antibody，HAMA)；三是在人体循环系统中被很快清除掉。因此，在保持对特异性抗原表位高亲和力的基础上进行人源化改造，减少异源抗体的免疫原性，成为单克隆抗体研究的重点[2]。随着对抗体基因的研究和DNA分子重组技术的应用，通过基因改造获得特异性抗体成为可能。1989年Huse等首次构建了抗体基因库，从而使抗体的研究从细胞水平进入到分子水平，并推动了第3代抗体—基因工程抗体技术的发展。至此，抗体的产生技术经历了三个阶段：经典免疫方法产生的异源多克隆抗体；细胞工程产生的鼠源单克隆抗体及基因工程产生的人源单克隆抗体。 人源化抗体就是指抗体的可变区部分（即Vh和Vl区）或抗体全部由人类抗体基因所编码。人源化抗体可以大大减少异源抗体对人类机体造成的免疫副反应。人源化抗体的形式也从最初的嵌合抗体、改型抗体等逐步发展为今天的人源化抗体。 1 嵌合抗体的构建 抗体分子与抗原结合特异性由L链和H链V区决定，抗体C区可作为异源蛋白诱发免疫反应，产生抗小鼠抗体（human anti-mouse antibody，HAMA）。将小鼠单克隆
单抗类抗肿瘤药物概述 单抗类抗肿瘤药物单抗类抗肿瘤药物作用机制为当机 体受抗原刺激时，抗原分子上的许多决定簇分别激活各个具有不同基因的B 淋巴细胞。 被激活的B 细胞分裂增殖形成效应B 细胞（浆细胞）和记忆B 细胞，大量的浆细胞克隆合成和分泌大量的抗体分子分布到血液、体液中。如果能选出一个制造一种专一抗体的浆细胞进行培养，就可得到由单细胞经分裂增殖而形成细胞群，即单克隆。 单克隆细胞将合成针对一种抗原决定簇的抗体，称为单克隆抗体。单克隆抗体以其高特异性、有效性和低毒性，可以准确地攻击靶分子, 且毒副作用较低,已成为一类重要的抗肿 瘤药物。单克隆抗体抗肿瘤机制包括：免疫介导的效应功能，包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性反应(ADCC)和补体依 赖性细胞毒性反应(CDC)。单抗与肿瘤细胞靶抗原特异性结合后，其Fc段可以与NK细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等 效应免疫细胞表面的Fc受体(FcR)结合，激活细胞内信号，发挥效应功能。NK细胞通过释放细胞毒性颗粒(穿孔素和颗粒酶)导致靶细胞的凋亡；释放细胞因子和趋化因子抑制细胞增殖及血管生成。 巨噬细胞可以吞噬肿瘤细胞，有释放蛋白酶、活性氧和细胞
因子等加强ADCC作用。此外，一些偶联抗体通过连接细胞毒化合物或放射性物质来杀伤肿瘤细胞，如TDM1（trastuzumab emtansine）、Zevalin等。1997-2013年FDA 和CFDA批准的抗肿瘤单抗类药物列表如图15。图15：1997-2013年FDA和CFDA批准的抗肿瘤单抗类药物（点开大图观看更清晰?）截至目前，全球上市的单克隆抗体共51个，其中鼠源单克隆4个、嵌合抗体7个、人源化单克隆抗体23个、全人单克隆抗体17个。单抗药物中，抗肿瘤药物占了一半左右。截至目前，中国上市的抗肿瘤单抗类药物共有7个，其中进口4个，国产3个，国内自主研发的第一个单克隆抗体类抗肿瘤药物为百泰药业治疗鼻咽癌的药物尼妥珠单抗（泰欣生）2008年4月被正式批准联合放疗治疗EGFR表达阳性的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌（比埃克替尼早了3年），这是全球第一个以EGFR为靶点的人源化单抗药物。2015年，中国国内单抗药物销售额约为72亿元人民币，其中肿瘤药占了80%，约为57亿元，同比约占全球抗药市场的1.13%。对比小分子靶向药物，2014年国内22重点城市样本医院靶向小分子抗肿瘤药物市场为13.21亿元，根据2015年样本医院全年靶向小分子药物购入金额为14.92亿元，占全球市场的1.34%。 从全球市场上看，2015年靶向抗肿瘤药物TOP10中有6个是单抗，前3名全是单抗，且销售额差距明显，前3名2015
医药公司项目商业 计划书
安康市医药集团有限公司 (中美合资) 秦巴药谷项目 商 业 计 划 书 4月
目录 摘要................................错误!未定义书签。第一部分公司基本情况.................错误!未定义书签。第二部分公司管理层...................错误!未定义书签。第三部分产品/服务....................错误!未定义书签。第四部分行业及市场情况...............错误!未定义书签。第五部分营销策略.....................错误!未定义书签。第六部分产品制造.....................错误!未定义书签。第七部分管理.......................错误!未定义书签。第八部分成长战略 .....................错误!未定义书签。第九部分融资说明.....................错误!未定义书签。第十部分财务计划.....................错误!未定义书签。第十一部分风险控制...................错误!未定义书签。
摘要 1、公司基本情况 4月6日,美国Shineco, Inc.经过资产并购的方式成为长寿医药的控股股东。12月12日,陕西省人民政府批准核发<外商投资企业批准证书>, 12月29日变更登记为:安康市长寿医药(集团)有限公司(中美合资)。其中,美国Shineco,Inc.拥有70%的股权,陈吉平先生拥有30%的股权。 安康长寿医药集团主营业务是种植、生产、供应中药材、生产销售中药饮片和中成药多种产品,长寿公司现拥有124家协议客户。 2、产业定位 以中药种植生产为龙头,药材初级加工和饮片生产为核心,药材交易市场和销售网络为平台,中药科技研发和新药开发为基础,获得企业健康、稳定、持续发展,成为中国西北地区最大的中药材种植和加工的生产商和供应商。 3、产品/服务描述 安康长寿医药种植公司(原集团公司生产部)种植生产300种中草药,现拥有1万亩的自有种苗基地和 3.2万亩的协议种植基地。是西北地区规模最大的种植基地。 安康长寿饮片公司现加工能力为300种中药饮片,其年加工能力为吨,拥有西北地区规模最大、技术性能最先进的饮片加工
一、研究现状 1．抗体研究发展历程 抗体作为药物用于人类疾病的治疗拥有很长历史。但整个抗体药物的发展却并非一帆风顺，而是在曲折中前进。第一代抗体药物源于动物多价抗血清，主要用于一些细菌感染性疾病的早期被动免疫治疗。虽然具有一定的疗效，但异源性蛋白引起的较强的人体免疫反应限制了这类药物的应用，因而逐渐被抗生素类药物所代替。第二代抗体药物是利用杂交瘤技术制备的单克隆抗体及其衍生物。单克隆抗体由于具有良好的均一性和高度的特异性，因而在实验研究和疾病诊断中得到了广泛应用。 单抗最早被用于疾病治疗是在1982年，美国斯坦福医学中心Levy等人利用制备的抗独特型单抗治疗B细胞淋巴瘤，治疗后患者病情缓解，瘤体消失，这使人们对抗体药物产生了极大的期望。1986年，美国FDA批准了世界上第一个单抗治疗性药物——抗CD3单抗OKT3进入市场，用于器官移植时的抗排斥反应。此时抗体药物的研制和应用达到了顶点。随着使用单抗进行治疗的病例数的增加，鼠单抗用于人体的毒副作用也越来越明显。同时一些抗肿瘤单抗未显示出理想效果。人们的热情开始下降。到20世纪90年代初，抗内毒素单抗用于治疗脓毒败血症失败使得抗体药物的研究进入低谷。由于大多数单抗均为鼠源性，在人体内反复应用会引起人抗鼠抗体（HAMA）反应，从而降低疗效，甚至可引起过敏反应。因此，一方面在给药途径上改进，如使用片段抗体、交联同位素、局部用药等使鼠源性抗体用量减少，也增强了疗效；另一方面，积极发展基因工程抗体和人源抗体。 近年来，随着免疫学和分子生物学技术的发展以及抗体基因结构的阐明，DNA 重组技术开始用于抗体的改造，人们可以根据需要对以往的鼠抗体进行相应的改造以消除抗体应用不利性状或增加新的生物学功能，还可用新的技术重新制备各种形式的重组抗体。抗体药物的研发进入了第三代，即基因工程抗体时代。与第二代单抗相比，基因工程抗体具有如下优点：①通过基因工程技术的改造，可以
中药材电子商务交易平台项目 商业计划书 （此文档为word格式,下载后您可任意修改编辑！） 1.摘要 导言 某某电子商务有限公司依托中国道地药材自然资源优势和中医药文化积淀、植入某某品牌，确立中药材标准和认证体系，辅以RFID追踪溯源技术手段，构筑全球化的“天然药材标准品大宗现货交易平台”、“B2B网上贸易平台”、“B2C网上直销平台”。规划和建设全球天然药材及其衍生品（以下简称天然药材产品）交易与集成化供应链体系。 天然药材的质量保证是服务的基础。我们以中药材项目及周边地区的中药材产品种植、采收、储存、加工、配送、中转、集散为重点，联手国内外道地中药材主产区政府和机构打造自然资
源综合体；以中药材产品进出口检验检疫标准、无公害检验检疫标准、天然药材的双标体系（GAP标准种植养殖及中药材标准品提取）为指引，与美国天然产品协会（UNPA）、穆斯林世界HDC机构的HALAL认证进行全面合作，从源头控制标准执行，延伸并覆盖整个供应链进行质量跟踪；打造绿色、安全、环保、健康的天然药材产品交易环境。 某某将形成以中国为中心辐射全球的天然药材一体化产业链格局，逐步覆盖东南亚、中东、欧洲及北美等天然药材及天然药材产品主流市场，为中国的天然药材产业争取国际话语权和定价权。 1.1公司概述 某某电子商务有限公司是一家处于创始阶段的公司。 经营领域：天然药材产品交易和服务供应商 公司性质：股份有限公司 1.2企业使命及商业模式
本公司的使命是：继承和发展中医药文化，打造全球绿色、安全、环保、健康的中药材电子商务和集成供应链；掘金绿色产业，传承中华文明，点绿成金，创想未来。为达成此目标，某某将整合自然环境资源、中医药文化资源、全球营销渠道网络、某某平台、RFID溯源科技、UNPA/HDC-halal国际认证、健康旅游资源，打造中药材自然资源综合体；构建天然药材标准品大宗现货交易平台、B2B、B2C电子商务平台，为中药产业链上下游企业和天然药材产品消费者提供产品和服务。 1.3我们的产品和服务 某某在线致力于为国内外中药材产业链上下游企业，提供天然药材产品的集成化供应链服务；为全球个人消费者提供高品质天然中药材产品及其健康管理方案。 我们集成化供应链服务核心内容包括：信息发布、网上交易、拍卖交易、产品检验检疫、国际标准认证、供应链金融、资金结算、健康管理、现货交收、仓储、物流配送、溯源追踪等服务.
我国抗体药物产业发展现状及趋势深度分析 中国生物技术信息网 抗体是指机体在抗原性物质的刺激下所产生的一种免疫球蛋白，它可以与细菌、病毒或毒素等异源性物质结合而发挥预防和治疗疾病的作用，近年来，抗体药物以其高特异性成为全球药品市场上炙手可热的药品，而单克隆抗体作为抗体的一种，它是生物制药产业中最大类别的产品，如今已被成功用于治疗肿瘤、癌症等多种疾病领域。 市场潜力巨大――与国外先进技术仍有差距 单克隆抗体是生物制药产业增长最快的领域之一，约占到全球生物制药市场的35%左右。单克隆抗体具有三种独特的作用机制，分别为靶向效应、阻断效应和信号传导效应，单克隆抗体药物主要用来治疗肿瘤、自身免疫性疾病和感染性疾病，尤其是在癌症治疗方面的疗效突出。01-07年，单克隆抗体类药物是复合增长率最高的药物，但是，中投顾问医药行业研究员郭凡礼指出，由于我国此产业发展时间不长，因此同国外仍有较大差距。 在研发方面，我国单克隆抗体多数创新不够，很多项目都处于实验阶段，距离产业化还有相当大的距离，截止目前，美国已经批准23种治疗性单抗药物，而我国共批准了11个单克隆抗体药物上市，其中5个是国外进口产品，6个是我国自主研发的，虽然都是在癌症等方面进行临床，但我国的单克隆抗体与国外仍有较大差距。
我国抗体药物市场尚未形成，年销售额只有几千万元，而国外抗体的生产技术则早已成熟，除传统的“嵌合体法”和“人源化法”两大技术外，国外已开发出利用转基因动物与植物生产的人用单克隆抗体的新技术，我国在这方面只能望其项背。预计到2010年，全球抗体药物市场将达到300多亿美元的规模，我国也将达到50亿元人民币的销售额，在抗体药物越来越受到重视的情况下，我国应加快脚步，打破技术瓶颈，以促进此产业健康稳定的发展。 相关企业――华神集团单克隆抗体药物未来发展空间巨大 单克隆抗体是生物制药产业增长最快的领域之一，约占到全球生物制药市场的35%左右，而华神集团的主要利润来源在于钢构业务与制药业务，2008年，华神集团实现主营业务收入3.6亿元，同比上年增长31.8%，实现利润总额90 0多万元，同比上年增长640.3%，实现净利润510.9万元，同比上年增长176. 8%，其各项指标特别是利润指标都有飞速的增长。中投顾问医药行业研究员郭凡礼指出，单克隆抗体药物作为华神集团制药业务的重头，未来具有广阔的发展空间。 由于单克隆抗体药物属于肿瘤治疗领域，因此能开展治疗技术的都是一些重点核心城市的三甲医院，而且二、三线城市的肿瘤病人一般都流向重点城市三甲医院，所以华神集团的营销方式与一般药物不同，公司在重点城市配备了一批高素质的营销人员，可以说单克隆抗体药物的推广建设已安排完成。 华神集团这些利润指标的增长得益于各子产业营销规模的扩张、产品结构的调整以及盈利模式的变革和管理能力的增强，公司的第一大股东是成都中医药大学医药研究院，科研实力雄厚，并对单克隆抗体药物寄予了很高的期望，公司在
1 绪论 以细胞工程技术和基因工程技术为主体的抗体工程药物近年来取得了突破性进展，并成功应用于临床。一方面，随着功能基因组学与蛋白质组学的研究进展，将发现与确定越来越多新的与疾病相关的分子靶点，而与这一发展相适应的、具有高度特异性、针对疾病相关分子靶点的抗体药物将被陆续研制成功；另一方面，抗体药物用于癌症、心脑血管疾病、病毒感染以及类风湿性关节炎等疾病的治疗，受到了广泛关注。 2抗体药物发展的历史 200多年前，人们将白喉杆菌培养物上清液中分离到的可溶性毒素注入马体，发现得到的抗血清可以治疗白喉，这是第一个用抗体治疗疾病的例子。1891年，法国人Babes等用采自经狂犬病疫苗免疫的人或犬的全血治疗被疯狼严重咬伤的患者，这是抗狂犬病最早应用的例子[1]。1975年Kohler及Milstein建立了B淋巴细胞杂交瘤技术。该技术使人们通过细胞工程可以在体外定向地制备各种单克隆抗体（monoclonal anti-body，Mab），这是产生抗体的重大技术革命。1984年诞生了第一个基因工程抗体—人—鼠嵌合抗体。然而真正以基因工程操作的方式制备抗体却始于1989年底，英国剑桥的W inter小组与Scrips研究所的Lerner小组的创造性工作，他们利用PCR 技术克隆人的全部抗体基因，并重组于原核表达载体中，用标记抗原就可筛选到相应抗体，当时称为组合抗体库技术。20世纪90年代后，这一技术不断发展，陆续出现人源化抗体、单价小分子抗体（Fab、单链抗体、单域抗体等）、多价小分子抗体（双链抗体、三链抗体、微型抗体等）、融合蛋白抗体（免疫抗体、免疫黏连素等）及特殊类型抗体（双特异抗体、抗原化抗体、细胞内抗体等）[2]。近年来，发展的噬菌体抗体库技术及核糖体展示抗体库技术,更易于筛选高亲和力抗体和利用在体外进行的方法对抗体性状进行改造[3]。 3抗体药物的结构与功能特点 3．1抗体分子的结构 早在20世纪50年代末期，把电镜的观察结果结合Poler利Nisonoff的研究结果，导致了经典的免疫球蛋白单体的Y型结构模式[4]。现已得知，抗体分子单体的基
计划编号：LX-FS-A80326 医药项目商业计划书标准范本 After The Objectives And T asks Are Clearly Expressed In The Work, The Resources Needed To Achieve The Objectives And The Procedures, Methods And Means Adopted Shall Be Planned. 编写：_________________________ 审批：_________________________ 时间：________年_____月_____日 A4打印/ 新修订/ 完整/ 内容可编辑
医药项目商业计划书标准范本 使用说明：本计划资料适用于工作中在确表达出目标和任务后，规划实现目标所需的资源以及所采取的程序、方法和手段，同时表达出各级管理人员在执行计划过程中的权利和职责。资料内容可按真实状况进行条款调整，套用时请仔细阅读。 医药是关系国计民生的特殊产业，是保障人民身体健康、提高生活质量和自身素质，促进社会发展的重要保障。进入21世纪，我国面临着严峻的人口和健康形势：人口基数大，患者众多；疾病谱较广，发展中国家与发达国家的疾病谱并存；步入老龄化社会，老年保健和老年病的问题日趋严重；同时随着现代化进程加快，人们社会心理压力日趋加大，身心疾患激增。中国生物、医药领域中的热点投资项目有以下方面的技术产品：1、医药生物技术产品；2、中药、天然药物；3、化学药；4、新剂型、制剂技术及产品；5、轻工和化工生物技术产品。>>>全
文 第一部分项目摘要 1.1 公司介绍 1.2 项目产品及设备工艺技术介绍 1.3 项目相关者分析 1.4 项目swot分析 1.5 市场分析及预测 1.6 市场营销策略 1.7 项目团队组建 1.8 项目总平面布置 1.9 项目厂址基础设施配套 1.10 项目建设进度 1.11 投资估算 1.12 资金筹措 1.13 财务评价
农药项目 商业计划书 规划设计/投资分析/产业运营
农药项目商业计划书 农药指用来防治危害农作物的害虫、杂草和病菌的药剂。由于农药市 场竞争激烈，新产品开发难度大，为加强研究开发实力，寻求规模效应和 协同作用，增加市场份额，降低成本和增加利润，农药行业兼并重组比较 频繁，行业发展趋向集中化和垄断化。中国农药行业形成以中国化工集团 为领导的巨头企业。 该农药项目计划总投资11287.17万元，其中：固定资产投资8277.19 万元，占项目总投资的73.33%；流动资金3009.98万元，占项目总投资的26.67%。 达产年营业收入23827.00万元，总成本费用18455.00万元，税金及 附加205.75万元，利润总额5372.00万元，利税总额6318.72万元，税后 净利润4029.00万元，达产年纳税总额2289.72万元；达产年投资利润率47.59%，投资利税率55.98%，投资回报率35.70%，全部投资回收期4.30年，提供就业职位462个。 坚持“实事求是”原则。项目承办单位的管理决策层要以求实、科学 的态度，严格按国家《建设项目经济评价方法与参数》（第三版）的要求，在全面完成调查研究基础上，进行细致的论证和比较，做到技术先进、可
靠、经济合理，为投资决策提供可靠的依据，同时，以客观公正立场、科学严谨的态度对项目的经济效益做出科学的评价。 ......
农药项目商业计划书目录 第一章申报单位及项目概况 一、项目申报单位概况 二、项目概况 第二章发展规划、产业政策和行业准入分析 一、发展规划分析 二、产业政策分析 三、行业准入分析 第三章资源开发及综合利用分析 一、资源开发方案。 二、资源利用方案 三、资源节约措施 第四章节能方案分析 一、用能标准和节能规范。 二、能耗状况和能耗指标分析 三、节能措施和节能效果分析 第五章建设用地、征地拆迁及移民安置分析 一、项目选址及用地方案
人源化抗体 中文名称：人源化抗体 英文名称：humanized antibody 其他名称：互补决定区移植抗体 定义：将小鼠抗体分子的互补决定区序列移植到人抗体可变区框架中而制成的抗体。此抗体可明显降低由鼠源单克隆抗体所致的人抗鼠抗体反应。 概述 人源化抗体就是指抗体的可变区部分（即Vh和Vl区）或抗体所有全部由人类抗体基因所编码。人源化抗体可以大大减少异源抗体对人类机体造成的免疫副反应。 人源化抗体包括嵌合抗体、改型抗体和全人源化抗体等几类。 嵌合抗体 嵌合抗体是利用DNA重组技术，将异源单抗的轻、重链可变区基因插入含有人抗体恒定区的表达载体中，转化哺乳动物细胞表达出嵌合抗体，这样表达的抗体分子中轻重链的V区是异源的，而C区是人源的，这样整个抗体分子的近2/3部分都是人源的。这样产生的抗体，减少了异源性抗体的免疫原性，同时保留了亲本抗体特异性结合抗原的能力。 改型抗体 改型抗体也称CDR植入抗体(CDRgraftingantibody)，抗体可变区的CDR是抗体识别和结合抗原的区域，直接决定抗体的特异性。将鼠源单抗的CDR移植至人源抗体可变区，替代人源抗体CDR，使人源抗体获得鼠源单抗的抗原结合特异性，同时减少其异源性。然而，抗原虽然主要和抗体的CDR接触，但FR区也常参作用，影响CDR的空间构型。因此换成人源FR区后，这种鼠源CDR和人源FR相嵌的V区，可能改变了单抗原有的CDR构型，结合抗原的能力会下降甚至明显下降。虽然目前已能对抗体进行分子设计，在人源FR区引入鼠源FR区的某些关键残基，如配置得当，其亲和力可与原有小鼠抗体的亲和力相当，但人化抗体常达不到原有鼠源单抗的亲和力。 表面重塑抗体 表面重塑抗体是指对异源抗体表面氨基酸残基进行人源化改造。该方法的原则是仅替换与人抗体SAR差别明显的区域，在维持抗体活性并兼顾减少异源性基础上选用与人抗体表面残基相似的氨基酸替换；另外，所替换的区段不应过多，对于影响侧链大小、电荷、疏水性，或可能形成氢键从而影响到抗体互补决定区（CDR）构象的残基尽量不替换。 全人源化抗体 全人源化抗体是指将人类抗体基因通过转基因或转染色体技术，将人类编码抗体的基因全部转移至基因工程改造的抗体基因缺失动物中，使动物表达人类抗体，达到抗体全人源化的目的。
抗体药物的研究现状和发展趋势 一、研究现状 1．抗体研究发展历程 抗体作为药物用于人类疾病的治疗拥有很长历史。但整个抗体药物的发展却并非一帆风顺，而是在曲折中前进。第一代抗体药物源于动物多价抗血清，主要用于一些细菌感染性疾病的早期被动免疫治疗。虽然具有一定的疗效，但异源性蛋白引起的较强的人体免疫反应限制了这类药物的应用，因而逐渐被抗生素类药物所代替。第二代抗体药物是利用杂交瘤技术制备的单克隆抗体及其衍生物。单克隆抗体由于具有良好的均一性和高度的特异性，因而在实验研究和疾病诊断中得到了广泛应用。 单抗最早被用于疾病治疗是在1982年，美国斯坦福医学中心Levy等人利用制备的抗独特型单抗治疗B细胞淋巴瘤，治疗后患者病情缓解，瘤体消失，这使人们对抗体药物产生了极大的期望。1986年，美国FDA批准了世界上第一个单抗治疗性药物——抗CD3单抗OKT3进入市场，用于器官移植时的抗排斥反应。此时抗体药物的研制和应用达到了顶点。随着使用单抗进行治疗的病例数的增加，鼠单抗用于人体的毒副作用也越来越明显。同时一些抗肿瘤单抗未显示出理想效果。人们的热情开始下降。到20世纪90年代初，抗毒素单抗用于治疗脓毒败血症失败使得抗体药物的研究进入低谷。由于大多数单抗均为鼠源性，在人体反复应用会引起人抗鼠抗体（HAMA）反应，从而降低疗效，甚至可引起过敏反应。因此，一方面在给药途径上改进，如使用片段抗体、交联同位素、局部用药等使鼠源性抗体用量减少，也增强了疗效；另一方面，积极发展基因工程抗体和人源抗体。 近年来，随着免疫学和分子生物学技术的发展以及抗体基因结构的阐明，DNA 重组技术开始用于抗体的改造，人们可以根据需要对以往的鼠抗体进行相应的改造以消除抗体应用不利性状或增加新的生物学功能，还可用新的技术重新制备各种形式的重组抗体。抗体药物的研发进入了第三代，即基因工程抗体时代。与第二代单抗相比，基因工程抗体具有如下优点：①通过基因工程技术的改造，可以降低甚至消除人体对抗体的排斥反应；②基因工程抗体的分子量较小，可以部分
浅谈单克隆抗体药物 摘要：单克隆抗体药物是生物医药领域中最耀眼的明珠。该类药物具有靶向性强、特异性高和毒副作用低等特点，代表了药品治疗领域的最新发展方向，在肿瘤、自身免疫性疾病的治疗手段不断升级过程中，单抗药物扮演着不可替代的角色，已经成为全球靶向治疗药物的主流。在刚刚兴起的细胞免疫治疗中，单抗药物同样是位列第一的品类，单抗产业是目前乃至未来医药行业中极具投资价值的细分行业。本文从单克隆抗体简介，常见的单克隆抗体药物、国内外单克隆抗体药物的研发现状，及对单抗药物的展望几个方面做一简介。 关键词：单克隆抗体单抗药物研发现状 1单克隆抗体 抗体是由B淋巴细胞转化而来的浆细胞分泌的，每个B淋巴细胞株只能产生一种它专有的、针对一种特异性抗原决定簇的抗体。这种从一株单一细胞系产生的抗体就叫单克隆抗体，简称单抗。这些抗体具有相同的结构和特性。抗体与特异性表达的肿瘤细胞表面蛋白质结合，从而阻碍蛋白质的表达，起到抗肿瘤作用。抗体还可使B淋巴细胞产生免疫反应，诱导癌细胞凋亡。早期单抗为鼠源性单抗,易被人体免疫系统识别，应用受到限制。后来采用基因工程的方法生产人源或人鼠嵌合型单抗，广泛应用于临床。 2常见的单克隆抗体药物 2.1利妥昔单抗（Rituximab）-美罗华-CD20单抗 第一个被美国食品药物管理局（FDA）批准用于临床治疗的单抗，是一种针对CD20抗原的人鼠嵌合型单克隆抗体，能特异性地与CD20结合，导致B淋巴细胞溶解的免疫反应，抑制其增殖，诱导成熟B淋巴细胞凋亡和提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。90%以上的B淋巴细胞淋巴瘤细胞均有CD20表达，不表达于非定向干细胞或浆细胞。本药可使耐药淋巴瘤细胞对VP-16、顺铂重新敏感，用于CD20表达的复发或化疗耐药的惰性B淋巴细胞淋巴瘤，有效率46%。利妥昔单抗+CHOP 方案为治疗弥漫大B淋巴细胞淋巴瘤标准方案，可使全完缓冲（CR）率、生存时间明显延长[2-3]。 2.2曲妥珠单抗-赫赛汀-HER-2单抗 为重组DNA人源化的抗p185蛋白（癌基因）单克隆抗体-IgG抗体。进入人体后能选择性地与由细胞核内表皮生长因子2基因调控的p185糖蛋白结合。本