33（12）：1142－1147．
［24］王文娟．突发公共卫生事件政府应急能力指标体系研究［D ］．大
连理工大学，2006．［25］张
慧．北京市二级以上医院突发公共卫生事件应对能力评价研究［D ］．中国协和医科大学，北京协和医学院，清华大学医学部，中国医学科学院，2006．［26］张
慧，黄建始，段杰．医院突发公共卫生事件应对能力综合评价体系［J ］
．中国公共卫生，2007，23（12）：1505－1508．［27］程红群．医院应急医学救援能力建设研究［D ］．中国人民解放军
军事医学科学院，解放军军事医学科学院，
2007．［28］高姝．疾病预防控制机构组织绩效评估指标体系研究［D ］．哈尔滨医科大学，
2009．［29］吕
筠，李立明．现代流行病学专业人员需要具备的核心能力
［J ］．中国公共卫生管理，2007，23（5）：403－405．
［30］胡国清，饶克勤，孙振球．突发公共卫生事件应对能力评价工具
研究［J ］．中华医学杂志，2006，86（43）：3031－3034．［31］刘军秀，张
慧，胡国清，等．卫生机构应对突发公共卫生事件能
力评价方法研究进展［
J ］．中国预防医学杂志，2008，9（7）：692－694．
（收稿日期：2012-05-08
修回日期：2012-06-27）神经干细胞移植治疗缺血性脑卒中研究进展▲
罗杰峰
（广西医科大学第一附属医院神经内科，南宁市530021）
▲
基金项目：广西自然科学基金（0342082）
【关键词】缺血性脑卒中；神经干细胞；移植【中图分类号】R 651
【文献标识码】A
【文章编号】1673-7768（2012）05-0528-04
缺血性脑卒中是严重威胁人类健康的常见病和多发病，虽然目前使用的超早期溶栓和急性期神经元保护疗法取得了重大进展，但这些治疗措施受到很多限制，只有少数患者得益于此治疗，对大多数脑卒中患者而言，神经元死亡已不可避免，如何积极有效地促进神经功能的恢复仍然是目前脑卒中研究的重点。近年来，已经从胚胎和成年脑组织之中分离出具有自我分化，自我更新能力的神经干细胞（neural stem cell ，NSC ），NSC 具有自我更新能力、多向分化潜能、迁徙能力和良好的组织融合性，它能促进神经元再生和修复损伤，
虽然目前NSC 还未能广泛应用于临床治疗，但在实验动物上，无论是功能的恢复还是形态结构的改善均取得了不错的效果，从而为治疗脑卒中开辟了新的途径。NSC 治疗缺血性脑卒中主要有两个方面的应用：（1）内源性NSC 的激活和增殖；（2）外源性NSC 的移植。
1
内源性神经干细胞的激活和增殖
1．1
哺乳动物脑内存在神经干细胞
以往认为NSC 发生
只存在于胚胎发育过程中，而成人的中枢神经系统不能产生新的神经元。但近年来大量的研究发现在成年哺乳动物中枢神经系统存在着两个NSC 聚集区：侧脑室壁的室管膜下区（subventricular zone ，
SVZ ）和海马齿状回的颗粒下区（subgranular zone ，SGZ ）［1］，这些区域的干细胞一般处于静止或缓慢生长状态，在一定的条件下可以进行激活、增殖并分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞，并且新生成的神经元可替代受损的神经细胞，修复神经损伤［2］
。
1．2
脑卒中可以激活内源性神经干细胞增殖研究发现，
脑缺血后大鼠SVZ 和SGZ 两个部位的细胞增殖明显增强，且可分化为神经元和胶质细胞，在脑缺血损伤的修复中发挥重要作用
［3，4］
。Kim 等［5］在制作大鼠脑缺血模型后，采用
免疫组化的方法观察SVZ 和SGZ 两个部位神经巢蛋白（Nestin ）阳性细胞的增殖情况，Nestin 是NSC 的特征性生物学标志
［6］
，观察发现Nestin 阳性细胞的表达在脑缺血后
7 10d 达到高峰，20d 后仍有表达。Lv B 等［7］制作大鼠脑卒中模型时，采用溴化脱氧核糖尿嘧啶（Bromodeoxyuridine ，Brdu ）标记法检测观察脑卒中后SVZ 的NSC 的增殖情况，结果发现在脑卒中后2 6周，SVZ 的NSC 明显增多，大量Brdu 标记的细胞出现于纹状体及邻近梗死灶的大脑皮质。Huang 等［8］也发现，脑缺血损伤后不仅激活同侧SVZ 的NSC ，也激活SGZ 的NSC ，且一侧的脑缺血能激活双侧大脑半球的NSC 。由此可知，脑缺血可以激活脑内的NSC ，并诱导其分化为神经元。
另外，脑缺血后NSC 的增殖表现出一定的时间规律，即
损伤后神经元的再生高峰介于缺血后的第7 14d ，缺血2 3周后神经元再生开始下降，3 6周后下降至正常水平
［9，10］
。由此可知，脑缺血损伤后NSC 有一短暂的增殖过
程，我们有可能利用这段时间内对NSC 的增殖、迁移和分化进行调控。1．3促进内源性神经干细胞的激活和增殖以修复脑缺血损伤
内源性NSC 对损伤的修复作用主要体现在脑缺血后
NSC 的激活和增殖［11］。NSC 的激活和增殖被认为是修复损伤的基础
［12］
。脑缺血损伤可以激活内源性NSC 增殖，但
是增殖产生的细胞数目较少，不足以完成自身修复。研究显示超过80%的新生神经元在卒中后六周内死亡，仅有0．2%的坏死神经元被新生神经元替代［13］。因此我们可以
通过某些手段，如给予外源性营养因子或优化微环境等促进内源性NSC的增殖。研究发现，给予特定的外源性物质如成纤维细胞生长因子［14］、血管内皮生长因子［15］等均能调节NSC的内源性增殖，进而调控脑缺血后的神经发生［16］。周华威等［17］在制作大鼠脑中动脉梗死模型2h后，给治疗组大鼠腹腔注射了神经生长因子（NGF），发现治疗组大鼠梗死灶内的Nestin阳性细胞的表达明显高于未注射NGF 的治疗组，结果表明NGF能增加局灶性脑缺血后NSC的表达。臧大维等［18］也是在制作大鼠脑中动脉梗死模型24h 后治疗组大鼠注射脑源性神经生长因子（BDNF），经观察发现梗死4周后治疗组大鼠梗死灶内的内源性NSC数目较盐水对照组明显增加约4．2倍，同时BDNF治疗组大鼠神经元分化比例明显高于盐水对照组。说明BDNF也能促进脑缺血后NSC的增殖和分化。
由此可见，通过激活内源性NSC，促进其增殖，可以达到自身修复的目的。这种方法解决了NSC的来源问题，不仅可以避免伦理学方面的争论和避免移植造成的不必要的损伤，更重要的是可以避免免疫排斥反应，有效提高新生神经元的存活率。
2外源性神经干细胞的移植
虽然脑缺血可以激活内源性NSC的增殖和分化，但由于增殖的细胞数量少且调控增殖和分化的机制尚不明确，因而在目前来看仅通过内源性激活和增殖实现脑缺血的损伤修复作用还是较为困难。
体外培养NSC的成功使干细胞移植治疗脑缺血损伤的实验研究取得重要进展。外源性干细胞的移植（包括干细胞移植、基因移植和其他因素进行干细胞修饰后的移植）治疗脑缺血的机制是把外源性干细胞植入宿主脑皮质，与宿主细胞发生整合，取代受损的细胞并重建神经环路；另外移植的细胞产生营养因子，这些因子促使损伤后残存的或出于休眠状态的受体细胞发挥代偿作用，促进受体神经纤维再生，帮助神经功能恢复。某些因子还能促进移植区血管结构的重建。Ferguson等［19］通过静脉注射的方式将NSC 移植到局灶性脑缺血模型的大鼠脑内，4周后可观察到移植细胞分化为神经元和胶质细胞并且大鼠受损的神经功能有一定程度的恢复；Jiang等［20］从成年大鼠脑内分离培养NSC，顺磁性物质标记后将NSC移植到大脑中动脉梗死模型的大鼠的脑梗死灶的侧脑室中，4周后发现移植的细胞在梗死灶内分化为神经细胞，移植组较非移植组有更好的神经功能缺损评分，用MRI观察可发现梗死灶内有新生的血管，说明移植后的NSC不仅能存活，而且能分化为神经细胞，促进血管的生成，修复神经损伤。
NSC不仅能直接移植治疗脑缺血损伤，而且可以作为目的基因的表达载体应用于神经系统疾病的治疗。对NSC 进行基因修饰后在行移植治疗，利用NSC不断增殖、分化的潜能，长久的表达目的基因。神经营养因子如VEGF、BDNF 等对脑缺血损伤具有保护作用，可以将这些生长因子的基因转染至待移植的NSC，利用NSC良好的组织相容性和不断增殖、分化的潜能，则能在体内长期发挥保护作用［21］。Pavlich等［22］将转染VEGF基因的NSC用Brdu标记后采用立体定向法移植到大鼠大脑中动脉梗塞模型的纹状体缺血半暗区。移植2 12周内发现转基因NSC移植组的神经功能评分均好于对照组，并且移植区内毛细血管结构相对完整，血管内皮细胞数目明显多于对照组，说明转染VEGF基因的NSC对宿主的局部血管和神经结构具有保护作用。Heile等［23］将转染NGF基因的NSC移植到大鼠大脑中动脉梗塞模型，9d后可以观察到转染NGF的移植组在梗死面积和神经元死亡数量上均明显低于对照组。
3影响外源性神经干细胞移植疗效的因素
3．1移植的方式对大鼠缺血性脑卒中模型的相关研究表明，纹状体是脑缺血后的易损部位。针对纹状体的损伤可采用的途径有：直接注射入脑实质（通过立体定向或开颅的方式）；注射入血管（经尾静脉、颈动脉）；直接注射入脑室、脑池或经腰穿注射入蛛网膜下腔。注射入脑实质的部位可以是梗死侧的附近、梗死侧的海马，梗死侧或健侧的皮层和海马交界处。
不同的移植方式各有优缺点：采用立体定向注射至病灶的方法需要细胞的量较少，而且移植的细胞直接就在病灶部位发挥作用，但这种方法创伤相对较大，可能会损伤正常脑组织。经血管移植的方式损伤较小，且细胞分布广泛，具有传送大量细胞的能力，对神经组织的干扰较小。但也有不利因素，如需要通过血脑屏障，移植的细胞有一部分会被脾脏和肺摄取，必要时还需要应用适当的方法使移植的细胞向病变部位迁移［24］。而采用经腰穿注射入蛛网膜下腔的移植方式则避开了血脑屏障的阻碍，有利于更多的移植细胞进入脑内。
3．2移植的部位影响移植细胞存活的另一重要因素是移植的部位，不同脑组织对移植细胞的反应有所不同。移植细胞的存活和分化需要各种细胞因子的营养、微环境的平衡和一定的血液供应，而神经损害改变了局部微环境并产生了炎症反应，可能影响到移植细胞的存活和分化，因此最适合的移植部位应在梗死灶周边的缺血半暗带区。因该区仍有侧支循环且炎症反应较轻，从而避免了血供不足和炎性环境的不利影响。叶伟标等［25］以胎鼠的NSC在体外扩增后移植到局灶性脑缺血大鼠模型的缺血半暗带和梗死灶中心，移植4周后发现梗死灶中心的移植细胞的存活率和增殖水平均明显低于半暗带的移植细胞，说明移植的部位对移植细胞的影响较大。
3．3移植的时间移植的细胞在脑卒中的各阶段均能存活，但在脑卒中急性期的细胞存活率低于亚急性期和晚期，
其可能的原因有：（1）严重的动脉梗死使得血供减少，使移植的细胞得到的营养减少；（2）急性期的炎症介质和氧自由基等影响移植细胞存活［26］；（3）急性期产生的神经营养因子（NTF）较少，不利于移植。因此许多研究者推迟移植时间。Dunyue等［27］发现在脑卒中后24h内移植NSC的存活率为68．8%，脑卒中后10 14d移植NSC的存活率为80%。故他们认为急性期的炎症反应影响了移植的NSC的存活率，而植入细胞所处的微环境可随时间的延长而有所改善。有人提出：脑卒中移植时间间隔7d左右，移植细胞的存活率最高［28］。
3．4移植细胞的剂量究竟移植的细胞数为多少才合适？目前还不是很清楚，既往研究发现采用立体定向注射的方式移植的细胞总数为2．25?105，采用动脉或静脉注射的方式移植的细胞总数为（2 6）?106时，受损的神经功能均有恢复。Semin等［29］将分别含有5?103、10?103、20?103、40?103、80?103个NSC的液体注射入大鼠脑缺血模型脑内，经观察后发现接受80?103个细胞的移植组有12% 15%的细胞存活；而40?103个细胞的移植组有5%的细胞存活；5?103个细胞的移植组则无细胞存活。这说明存在着一个最小的细胞移植有效剂量，低于这一剂量不会有效果。王亮等［30］在制作大鼠脑损伤模型后，分别采用6?103、8?103、10?103个NSC的液体进行移植治疗。经观察后发现采用中等剂量的移植组的运动功能的改善明显好于低等剂量的移植组，但中等剂量与高等剂量之间差别无显著性。
3．5免疫因素以往认为，NSC是一种处于相对原始状态的细胞，具有低免疫原性的特点，所以在理论上它不表达成熟细胞抗原（如MHCⅠ类和Ⅱ类分子），其抗原性较弱，因此外源性的NSC在移植后可能仅导致轻微的排斥反应，甚至无排斥反应［31］。但现已证实NSC没有完全的免疫豁免权，因为有实验证实新分离的和传代的NSC的细胞膜表面均有MHCⅠ类和Ⅱ类分子的表达，NSC能在体外诱导淋巴细胞的增殖反应，说明其仍存在一定的免疫原性［32］。
因此，在脑梗死的NSC移植治疗中，有必要使用免疫抑制剂（如环孢霉素）。目前，多数学者认为免疫抑制剂可减少排斥反应，增加移植物的存活概率和存活时间。但是免疫抑制剂也可能是有害的，因为它能抑制免疫细胞进入缺血区，而免疫细胞进入缺血区不仅可以清除细胞碎片，还有利于传递神经营养因子。所以对免疫抑制剂的使用效果还需进一步讨论［32］。
4神经干细胞移植治疗脑卒中的临床应用
尽管大量关于NSC治疗的动物实验取得了令人振奋的结果，但将其应用到人身上仍存在很多问题。与其他的神经系统疾病的细胞移植治疗相比，卒中的细胞治疗需要植入多种不同的细胞。例如大脑中动脉闭塞造成皮质、基底节、海马等部位的梗死，导致多种神经细胞（神经元、少突胶质细胞、星形胶质细胞和血管内皮细胞）的坏死。因此，选择哪一种或几种细胞移植对于治疗的成功至关重要。目前还需进行大量的临床前期工作，以便为临床试验提供理论基础。
目前应用于临床的NSC研究很少，杨清成等［33］采用取自流产胎儿的脑组织的NSC，经体外培养后行腰椎穿刺将细胞移植入59例脑卒中患者的蛛网膜下腔，随访观察24个月，采用欧洲卒中量表评分标准和生活功能评分标准来评价移植疗效。结果发现59例患者的欧洲卒中量表评分标准和生活功能评分标准均较移植前有明显提高。张儒有等［34］也是采用蛛网膜下腔移植的方法将流产胎儿的脑组织的NSC移植给50例脑卒中患者，采用美国功能独立性测评评分对患者术前及术后6个月进行评定。结果发现所有患者移植后的评分均高于移植前。以上的研究都提示NSC的移植治疗取得了一定的临床疗效。
5问题和展望
NSC的发现和研究是近年来神经生物领域内最重要的进展之一，它为许多神经系统疾病的治疗开辟了一条新路。就目前看来，将移植外源性的NSC和激活内源性NSC相结合，可能是治疗脑梗死的适宜的方法。
但是，作为一个新事物，在该领域还存在着众多未知数。例如：（1）激活内源性NSC的机制仍不十分清楚，定向诱导分化还很困难；（2）移植的外源性NSC虽然能在宿主体内存活并分化为神经元和胶质细胞，但目前仍无证据表明移植的外源性NSC与宿主细胞建立了真正的突触联系。所以NSC移植主要是通过分泌神经营养因子起作用，还是以其替代作用起作用，尚无定论。（3）成瘤的风险：随着基因修饰NSC研究的深入，基因修饰后移植细胞的存活率得到很大的提高，但如何避免移植细胞过度增生导致肿瘤生成的危险，有待研究。（4）移植时间与临床症状恢复之间的关系，是否存在时间窗，还需要进一步讨论。
总之，NSC的移植在脑卒中的治疗中具有广阔的应用前景，但要使其成为有效的治疗途径，其理论和临床研究还需进一步完善。
参考文献
［1］McAllister TW．Neurobiological consequences of traumatic brain inju-ry［J］．Dialogues Clin Neurosci，2011，13（3）：287－300．
［2］Bonner JF，Blesch A，Neuhuber B，et al．Promoting directional axon growth from neural progenitors grafted into the injured spinal cord
［J］．J Neurosci Res，2010，88（6）：1182－1192．
［3］Sharma S，Vyas G，Gawarikar SB，et al．Stem cell transplatation：brief review and current status［J］．J Indian Med Assoc，2011，109（8）：
570－574．
［4］Zhu W，Mao Y，Zhao LF．Reduction of neural and vascular damage
by transplantation of VEGF-secreting neural stem cells after cerebral
ischemia［J］．Acta Neurochir Suppl，2005，95（3）：393－397．
［5］Kim BG，Kang YM，Phi JH，et al．Implantation of polymer scaffolds seeded with neural stem cells in a canine spinal cord injury model
［J］．Cytotherapy，2010，12（6）：841－845．
［6］Maslov AY，Barone TA，Plunkett RJ，et al．Neural stem cell detec-tion，characterization，and age-related changes in the subventricular
zone of mice．J Neurosci，2004，24（7）：1726－1733．
［7］Lv B，Yuan W，Xu S，et al．Lentivirus-siNgr199Promotes Axonal Re-generation and functional Recovery in rats．J Neurosci，2012，122（3）：133－139．
［8］Huang JH，Cullen DK，Browne KD，et al．Long-term survival and in-tegration of transplanted engineered nervous tissue constructs pro-
motes peripheral nerve regeneration［J］．Tissue Eng Part A，2009，15（7）：677－685．
［9］庞源广，袁琼兰．神经干细胞移植在缺血性脑损伤治疗中的应用［J］．同济大学学报：医学版，2010，31（2）：117－120．
［10］McDonald CL，Bandtlow C．Targeting the nogo receptor complex in diseases of the central nervous system［J］．Curr Med Chem，2011，18（2）：234－244．
［11］Tanaka R，Yamashiro K，Mochizuki H，et al．Neurogenesis is after transcient gbbal ischemia in the adult hippocampus visualized by im-
proved retroviral vector［J］．Stroke，2004，35（6）：1454－1459．［12］Weimin Liu，Yi Ren，Adam Bossert，et al．Allotransplantod neurons used to repair peripheral nerve injury do not elicit overt immunoge-
nicity［J］．PLoS One，2012，7（2）：e31675．
［13］Bozkurt G，Mothe AJ，Zabir T，et al．Chitosan channels containing spinal cord-derived stem progenitor cells for repair of subacute spinal
cord injury in the rat［J］．Neurosurgery，2010，67（6）：1733－1744．［14］Nygren J，Wieloch T，Pesic J，et al．Enriched environment attenuates cells genesis in subventricular zone after focal ischemia in mice and
decreases migration of new born cells to the striatum．Stroke，2006，37（11）：2824－2829．
［15］Yan YP，Saibr KA，Vemuganti R，et al．Insulin-like growth factor is an endogenous mediator of focal ischemia-induced neural progenitor
proliferation．Eur J Neurosci，2006，24（1）：45－54．
［16］Yucel D，Kose GT，Hasimi V．Tissue engineered，guided nerve tube consisting of aligned neural stem ceils and astrocytes［J］．Biomacro-
molecules，2010，11（12）：3584－3591．
［17］周华威，赵宝东，文普帅．神经生长因子对局灶性脑缺血神经干细胞巢蛋白表达及细胞类型的影响［J］．中国组织工程研究与临
床康复，2007，11（7）：1222－1224．
［18］臧大维，刘娟，左宪华．脑源性神经生长因子促进脑梗死后小鼠内源性神经干细胞的增殖及向神经元分化［J］．中国临床康
复，2006，10（33）：4－6．
［19］Ferguson TA，Son YJ．Extrinsic and intrinsic determinants of nerve regeneration［J］．J Tissue Eng，2011，2（1）：2041731411418392．［20］Jiang Q，Zhang ZG，Ding GL，et al．Investigation of neural progenitor
cell induced angiogenesis after embolic stroke in ratusing MRI［J］．
Neuroimage，2005，28：698－707．
［21］Crigler L，Robey RC，Asawachaicharn A，et al．Human mesenchymal stem cell subpopulations express a variety of neuro-regulatory mole-
cules and promote neuronal cell survival and neuritogenesis［J］．Exp
Neurol，2006，198（1）：54－64．
［22］Pavlich enkoN，Sokolova I，Vjde S，et al．Mesenchymal stem cells transplantation could be beneficial for treatment of experimental is-
chemic stroke in rats［J］．Bra in Res，2008，1233：203－213．［23］Heile A，Brinker T．Clinical translation of stem cell therapy in trau-matic brain injury：the potential of encapsulated mesenchymal cell
biodelivery of glucag0n-like peptide-1［J］．Dialogues Clin Neurosci，2011，13（3）：279－286．
［24］Abematsu M，Tsujimura K，Yamano M，et al．Neurons derived from transplanted neural stem cells restore disrupted neuronal circuitry in
a mouse model of spinal cord injury［J］．J Clin Invest，2010，
120（9）：3255－3266．
［25］叶伟标，邓宇斌，王晔，等．BMSCs移植后通过分泌神经营养因子对大鼠脑缺血神经功能改善的实验研究［J］．解剖学研究，2010，32（1）：10－16．
［26］叶丽莎，白雪．神经干细胞移植治疗缺血性脑卒中研究新进展［J］．现代诊断与治疗，2010，21（1）：38－40．
［27］Erceg S，Ronaghi M，Oria M，et al．Transplanted oligodendrocytes and motoneuron progenitors generated from human embryonic stem cells
promote locomotor recovery after spinal cord transaction［J］．Stem
Cells，2010，28（9）：1541－1549．
［28］Wang Y，Gang XK，Liu Q，er al．Transplantation of X-box-binding protine-1gene-modified neural stem cells in the lateral ventricle of
brain ischemia rats［J］．Neural Regen Res，2011，6（1）：6－11．［29］Semin atore C，Polentes J，Ellman D，et al．The post ischemic envi-ronment differentially impacts teratoma or tumor format ion after tran
splantation of human embryonic stem cell derived neural progenitors
［J］．Stroke，2010，41（1）：153－159．
［30］王亮，王新平，王世民，等．不同数量神经干细胞移植治疗实验性脑梗死［J］．中国组织工程，2012，16（1）：90－94．
［31］Darsalia V，Allison SJ，Cusulin C，et al．Cell number and timing of transp lantation determine survival of human neural stem cellgrafts in
stroke-damaged rat b rain［J］．J Cereb Blood FlowMetab，2011，31（1）：235－242．
［32］Juliandi B，Abematsu M，Nakashima K．Epigen et al．regulation in neural stem cell differentiation［J］．Dev Growth Differ，2010，52（6）：493－504．
［33］杨清成，梁长春，李敏霞，等．神经干细胞移植治疗脑卒中后遗症59例［J］．中国组织工程研究与临床康复，2007，11（20）：4033－
4035．
［34］张儒有，郑永日，胡韶山，等．神经干细胞移植治疗脑卒中后遗症50例临床效果分析［J］．中国临床康复，2006，10（9）：138－139．
（收稿日期：2012-05-27修回日期：2012-07-01）
中国急性缺血性脑卒中诊治指南（最全版） 关键字：急性缺血性脑卒中脑卒中诊治指南 急性缺血性脑卒中(脑梗死)是最常见的脑卒中类型，占全部脑卒中的60％- 80％。其急性期的时间划分尚不统一，一般指发病后2周内。急性缺血性脑卒中的处理应强调早期诊断、早期治疗、早期康复和早期预防再发。中华医学会神经病学分会脑血管病学组于2002年底开始组织编写中国脑血管病防治指南，2005年初经卫生部批准在全国开始推广，2007年初人民卫生出版社正式出版了中国脑血管病防治指南第1版，为规范国内脑血管病诊治起到了积极作用。由于近年不断有新研究证据发表，第1版指南在使用过程中也得到多方改进建议。因此，中华医学会神经病学分会委托脑血管病学组对第1版指南进行修订。为方便临床使用，本版指南内容包括了急性缺血性脑卒中发病后全部诊治过程。撰写组通过复习相关研究证据、征求各方意见并充分讨论达成共识后形成推荐，旨在帮助临床医生为脑卒中患者选择当前相对较好的诊治方案。在临床实践中，医生应参考本指南原则和新的进展并结合患者具体病情进行个体化处理。 一、修订原则 1.在循证医学原则指导下，参考国际规范，结合国情、可操作性、第1版使用经验和新研究证据进行修订。推荐强度和证据等级标准参考了国际指南[2-3]和常用标准，并结合国情和实用性制定。
2.对每项治疗措施或临床问题，先进行当前研究证据(文献检索至2009年11月)的归纳和分析评价，然后根据证据等级和共识给出推荐意见。 3.推荐意见尽可能依据最可靠的证据(如A级证据)，缺乏高等级证据时则参考当前可得到的最好证据，并充分讨论达成共识。 4.对国内常用疗法，在循证医学原则指导下，充分考虑国情和经验达成共识。注意兼顾疗效、风险、价格和易使用性等多方国素。 二、推荐强度与证据等级标准(包括治疗和诊断措施) l推荐强度(分4级，I级最强，IV级最弱): I级: 基于A级证据或专家高度一致的共识; II级: 基于B级证据和专家共识; III级: 基于C级证据和专家共识;IV级:基于D级证据和专家共识。 2.治疗措施的证据等级(分4级，A级最高，D级最低) ：A级：多个随机对照试验( RCT)的Meta分析或系统评价;多个RCT或1个样本量足够的RCT(高质量) ；B级：至少1个较高质量的RCT；C级:未随机分组但设计良好的对照试验，或设计良好的队列研究或病例对照研；;D级：无同期对照的系列病例分析或专家意见。 3.诊断措施的证据等级(分4级，A级最高，D级最低) ：A级：多个或1个样本量足够、采用了参考(金)标准、盲法评价的前瞻性队列研究(高质量); 1B级：至少1个前瞻性队列研究或设计良好的回顾性病例对照研究，采用了金标准和盲法评价(较高质量) ；C级：回顾性、非盲法评价的对照研究；D：:无同期对照的系列病例分析或专家意见。
内二科急性缺血性脑卒中诊疗指南急性缺血性脑卒中（脑梗死）是最常见的脑卒中类型，占全部脑卒中的60%-80%其急性期的时间划分尚不统一，一般指发病后2周内。急性缺血性脑卒中的处理应强调早期诊断、早期治疗、早期康复和早期预防再发。 缺血性脑卒中是指由于脑的供血动脉（颈动脉和椎动脉）狭窄或闭塞、脑供血不足导致的脑组织坏死的总称。有四种类型的脑缺血：短暂性脑缺血发作（TIA）;可逆性神经功能障碍（RIND ）;进展性卒中（SIE）;完全性卒中（CS ）。TIA无脑梗死存在，而 RIND、 SIE和CS有不同程度的脑梗死存在。 急性期诊断与治疗 一、评估和诊断 脑卒中的评估和诊断包括：病史和体征、影像学检查、实验室检查、疾病诊断和病因分型等。 （一）病史和体征 1. 病史采集：询问症状出现的时间最为重要。其他包括神经症状 发生及进展特征，心脑血管病危险因素，用药史、药物滥用、偏头痛、痫性发作、感染、创伤及妊娠史等。 2. 一般体格检查与神经系统体检：评估气道、呼吸和循环功能后，立即进行一般体格检查和神经系统体检。 （二）脑病变与血管病变检查 1. 脑病变检查：（1）平扫CT：急诊平扫CT可准确识别绝大多数颅内出血，并帮助鉴别非血管性病变（如脑肿瘤），是疑似脑卒中患者首选的影像学检查方法。（2）多模式CT:灌注CT可区别可逆性与不可逆性缺血，因此可识别缺血半暗带。但其在指导急性脑梗死治疗方面的作用尚未肯定。（3）标准MRI:标准MRI （T1加权、T2加权及质子相）在识别急性小梗死灶及后颅窝梗死方面明显优于平扫CT可识别亚 临床梗死灶，无电离辐射，不需碘造影剂。但有费用较高、检查时间
脑出血的研究进展 [关键词] 脑出血 健康网讯: 张苏明殷小平 华中科技大学同济医学院临床神经医学研究中心、 附属同济医院神经内科 (430030) 脑出血发病率、死亡率和致残率均较高，但目前为止尚无肯定、有效的治疗方 法，同时对基础研究也远远地落后于脑缺血。近年来脑出血的研究又有新进展，结 合国内及我中心近年来的工作对脑出血系列研究综述如下。 一、脑出血的动物模型 自20世纪60年代开始，就有脑出血动物模型，种类较多，运用的动物有狗、猫 、猪、兔、猴、猿、狒狒及啮齿类等，常用的主要有四大类型，不同的类型均有各 自的特点和应用范围。 1.注入胶原酶 该方法是在立体定位下用微量注射泵向脑组织中注入VII型胶原酶溶液，引导
脑出血。胶原酶是一种金属蛋白酶，能够分解细胞间基质和血管基底膜上的胶原蛋 白，破坏血脑屏障。血管壁受损后引起渗血，血液逐渐集聚，约4h出血区融合成血 肿。血肿的大小由胶原酶的量决定。1990年由Rosenberg等首先报道，注入0.5U凝 血酶于200～300克SD大鼠的尾状核。1998年Clark等注入0.07U胶原酶于26～36g的 雄性Swiss albino小鼠尾状核内制成脑出血模型。该模型操作简单，所产生的出血 大小、形态及部位基本一致，重复性好。但需要一段时间才能产生出血，出血区为 弥散性渗血区，与临床自发性脑出血的血肿性状不同。Chesney认为该模型适于脑 出血后神经功能恢复的研究和治疗方法的评价，不宜用于血肿的演变、血肿及其分 解产物的作用研究。我们已进行了这种模型的基础研究。 2.直接注血 有注入动脉血，亦有注入静脉血。1994年Yang等在立体定位下将100μL新鲜的 自体动脉血注入250～350g的SD大鼠尾壳核内，制成自体血脑出血模型。该模型的
2009急性缺血性脑卒中临床研究回顾 2010年4月第7卷第1O期?专家论坛? 2009急性缺血性脑卒中临床研究回顾 胡文立 (首都医科大学附属北京朝阳医院神经内科,北京100020) 【关键词】急性缺血性脑卒中;临床研究;回顾 【中图分类号】R743.3【文献标识码】A【文章编号】1673—7210(2010)04(a)一005—04 较之2008年脑血管临床研究领域多项大型随机对照试 验的发表,2009年则相对平静,但更为细化的研究和既往大 型研究的再分析,带给我们的启示可圈可点.现就2009年缺 血性脑卒中急性期救治领域发表的一些重要文献进行回顾. 1溶栓 2008年发表的欧洲合作组急性脑卒中研究11I(European CooperativeAcuteStrokeStudym,ECASSm)的研究结果再 度证实了静脉tPA溶栓治疗的有效性和安全性,并将溶栓时 间窗扩展到4.5h【l】,而国际卒中溶栓登记处溶栓安全执行组 织(SafeImplementationofThrombolysisinStroke-International StrokeThrombolysisRegister.SITS—ISTR)研究也认为.缺血性 卒中发生3～4.5h内使用tPA仍然是安全的田. 上述研究结果的发表,直接促成了美国心脏病协会(AHA) 对成人缺血性卒中早期治疗指南的更新,提出对急性缺血 性脑卒中静脉tPA溶栓治疗扩展时间窗的建议,该建议认 为对发病3h内的患者,应遵循早期的指南推荐,虽然已 经有更长时间窗的证据,但由于越早期治疗,获益越多, 应避免评价的延误和延期给药.对发病3～4.5h接受治疗 的患者.除满足3h溶栓的入选标准外,还要排除如下患
?讲座与综述? 脑出血的临床研究新进展 高志国，武利平，武利峰，李丹 作者单位：０５０３００ 河北省井陉县医院外一科 【关键词】 脑出血；高血压性；临床表现；诊断；治疗，新进展 【中图分类号】 Ｒ６５１ 【文献标识码】 Ａ 【文章编号】 １６７４－３２９６（２０１４）０７Ａ－０１９８－０２ 脑实质内的出血称为脑出血。虽脑出血可来源于脑内动脉、静脉或毛细血管的坏死、破裂，但以动脉出血最为多见而重要。在所有脑卒中患者中，脑出血占１０％～２０％，８０％脑出血患者发生于大脑半球，其余２０％发生于脑干、小脑、硬膜内、硬 膜外、蛛网膜下隙和脑实质内［１］ 。非损伤性脑出血又称原发性或自发性脑出血，系指脑内的血管病变、坏死、破裂而引起的出血，绝大多数是高血压病伴发的脑小动脉病变在血压骤升时破裂所致，称为高血压性脑出血。其他可能引起脑出血的病因 虽不少，但发病率却不多［２］ 。故本文主要对高血压性脑出血进行简述。１ 临床表现 高血压性脑出血多见于５０岁左右高血压患者，少数发生于３０余岁。脑出血发病通常是在白天使劲排便、过度用力等体力活动或情绪激动、过分兴奋等脑力紧张活动时，但有时发生在休息或睡眠中。除有高血压症状外，如头痛、头昏、工作效率差、鼻衄等，平时身体无异常。脑出血除极少数患者在出血前数小时或数日诉有瞬时或短暂说话含糊不清、手脚动作不便 或意识模糊等脑部症状，发生前常无预感［３］ 。高血压性脑出血常起病急骤，在数分钟至数小时内病情发展到高峰。很少经较长病程发展到严重程度。临床表现受各种因素影响，如出血部位、出血范围、机体反应、全身情况等。发病时常突然头部剧烈疼痛，随即呕吐频繁，重者并发胃肠道出血，呕吐物呈咖啡色。继则意识逐渐模糊，常于数分钟或数十分钟内意识转为昏迷［４］ 。面色潮红或苍白，脉搏缓慢有力，呼吸深沉带有鼾声，重则呈潮式呼吸或不规则呼吸。血压升高，全身大汗淋漓，大小便失禁，偶见抽搐等。如脉搏增快，血压下降，体温升高，则生命危险。患者在深度昏迷时四肢呈迟缓状态，局灶性神经体征不易确定。如昏迷不深，或在起病后数日进行检查可能发现 局灶性神经受损体征及轻度脑膜刺激症状［５］ 。２ 辅助检查２．１ 血液 脑出血患者血常规检查常可见白细胞增高，超过 １０×１０９ ／Ｌ以上者占６１．０％～８６．３％；尿素氮、肌酐均可较正常为高。２．２ 尿液 急性脑血管病时常可发生轻度糖尿与蛋白尿。２．３ 脑脊液 脑出血由于脑水肿而颅内压力一般较高。如临床诊断明确，则不进行腰椎穿刺以防脑疝。疑有小脑出血者更不能进行腰椎穿刺。如出血与缺血鉴别上存在困难时应谨慎进行腰椎穿刺。脑出血患者的脑脊液，在发病６ｈ后８０％以上由于血自脑实质内破入到脑室、蛛网膜下隙系统而呈血性；蛋白增高，脑脊液压力一般高于２００ｍｍＨ２Ｏ。由于脑实质内出血不一定均流入脑脊液或需数小时才破入脑室蛛网膜下隙系统，故脑出血起病初期，腰椎穿刺时脑脊液中可无红细胞，但数 小时后复查脑脊液仍不含血者仅占１０％左右［６］ 。２．４ ＣＴ ＣＴ是确认脑出血的首选检查。早期血肿在ＣＴ上 表现为圆形或椭圆形的高密度影，边界清楚。ＭＲＩ对幕上出血 的诊断价值不如ＣＴ，对幕下出血的检出率优于ＣＴ。ＭＲＩ的表现主要取决于血肿所含血红蛋白量的变化。发病１ｄ内，血肿呈Ｔ１等或低信号，Ｔ２呈高或混合信号；第２天至１周内，Ｔ１为等或稍低信号，Ｔ２为低信号；第２～４周，Ｔ１和Ｔ２均为高信号；４周后，Ｔ１呈低信号，Ｔ２为高信号。ＣＴ和ＭＲＩ，不仅能早期显示颅内、脑内出血的部位、范围、数量，明确鉴别脑水肿、梗死，了解血肿溃破进入脑室和（或）蛛网膜下隙，有助于处理的决策和诊断预后，有时也能提示病因，如血管畸形、动脉瘤、肿 瘤等［７］ 。３ 诊 断３．１ 诊断要点 关于病因诊断，因自发性脑出血中绝大多数为高血压病所致，故一般多无困难。但需注意，除高血压外，还有许多其他较不常见的病因可引起脑出血。有时高血压只是引起脑出血的一个触发因素，而脑血管病变另有原因。有时血压过高是继发于脑出血后颅内压增高的代偿现象而非高血压病，所以临床上见到脑出血患者时，不能单凭一次血压检查结果偏高就诊断为高血压性脑出血。尤其是对５０岁以下发病的青壮年患者更应全面考虑有无其他病因存在。对脑出血患者应加强整体观念，在了解全身情况的基础上明确脑出血的部位，病情发展的主要矛盾所在和可能的病因，以及时抢救和 治疗［８］ 。３．２ 鉴别诊断 在患者情况不允许或尚无条件进行理想的脑成像检查时，为鉴别脑出血和缺血性卒中（脑梗死），以下几点可供参考。（１）短暂脑缺血发作史少见于脑出血而较多见于脑梗死。（２）卒中早期的意识障碍与局灶症状的相对严重程度有助于鉴别。一般说来，意识障碍较轻而局灶症状较重者以脑梗死的可能性为大，反之则支持脑出血的诊断。（３）临床鉴别不明确而又需考虑采用特殊疗法时，应行腰椎穿刺检查脑脊液。起病６ｈ后，只有１０％左右的脑出血患者脑脊液中不含血液，但压力大多增高。少数的出血性脑梗死患者脑脊液压力亦可增高而含血，但离心沉淀后其上清液因常有红细胞溶解而略呈橙黄色。（４）卒中早期（２４ｈ内）颅脑超声波检查，有明显中线偏移者以脑出血的可能性为大。病程稍晚时，脑梗死伴有脑水肿则亦可出现中线偏移。４ 治 疗 如病情和检查所见均难以鉴别时，则暂按脑出血处理较为安全，同时严密观察随访，进一步明确诊断。对已发生脑出血的患者，首先应加强卒中急性期的一般处理。同时，根据病情采取以下治疗。４．１ 急性期治疗４．１．１ 一般治疗：（１）首先要保持气道通畅、呼吸和循环功能稳定。确定局灶神经功能损伤，检查是否并发有压疮，注意外部创伤征象。同时控制血压、高颅内压、控制体温、预防癫痫。（２）开放气道，纠正呼吸、循环，必要时气管插管。全面护理、监护。（３）通过血氧饱和度和动脉血氧分压测定发现有缺氧
2016 年中国脑卒中大会发布了《中国急性缺血性脑卒中静脉溶栓指导规范》，现整理如下，供各位参考学习。 急性缺血性脑卒中的发病率、致残率和病死率均高，严重影响人类健康和生活。目前超早期采用重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasmmogen activator, rt- PA) 静脉溶栓是改善急性缺血性脑卒中结局最有效的药物治疗手段，已被我国和许多国家指南推荐，但目前急性缺血性脑卒中溶栓治疗的比例仍然很低。 近期研究显示，约20% 的患者于发病 3 小时之内到达急诊室，12.6% 的患者适合溶栓治疗，只有 2.4% 的患者进行了溶栓治疗，其中使用rt-PA 静脉溶栓治疗为 1.6% 开展急性缺血性脑卒中超早期溶栓治疗的一个主要难点是，大多数患者没有及时送达医院或各种原因的院内延迟。 为使更多急性缺血性脑卒中患者获得溶栓治疗并从中受益，美国等西方发达国家已普遍进行相应的医疗救治体系改革，包括完善院外医疗急救转运网络，组建院内卒中快速抢救小组，开通急诊「绿色通道」，建立卒中中心和卒中中心的认证体系等措施，其核心就是要让公众都知道卒中是急症，卒中发生后应尽快送达有能力进行卒中溶栓治疗的医院，并获得规范性溶栓治疗。 为使溶栓这一有效疗法能更好、更广泛地在我国使用，提高缺血性脑卒中急性期的救治率，脑防委特组织全国脑血管病权威专家制定静脉溶栓指导规范如下，其中的推荐强度和证据等级采用《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014 》的标准。 溶栓相关公众教育 为使急性缺血性脑卒中患者获得及时救治，首先应能够识别脑卒中的发生。研究显示公众对脑卒中临床表现的相关知识仍然十分匮乏。根据加利福尼亚州急性卒中登记(California Acute Stroke Pilot Registry, CASPR) 报告若所有患者能在发病后早期就诊， 则 3 h 内溶栓治疗的总体比例可由 4.3% 上升至28.6%, 因此开展更多的以教育卒中患者更早寻求治疗的宣传活动是必要的。 有效的社区教育工具包括印刷材料、视听节目、网络在线宣传、社区宣讲、板报以及电视广告。卒中教育不应仅针对潜在的患者，也应包括他们的亲属、公共服务部门比如警察以及医护人员，使他们能够在必要时启动急救医疗服务系统。公众教育的关键是当可疑卒中发生时应立即拨打120 等急救电话。 推荐：应积极开展针对大众的科普宣传和对医生进行脑卒中规范化诊治的相关培训，加强全社会脑卒中应尽早救治的意识，减少脑卒中就医的时间延误，尽可能提高急性缺血性脑卒中患者的静脉溶栓使用率。 院前处理
脑出血急性期治疗研究进展 脑出血是目前神经科很常见的一种疾病，并且致残率和死亡率很高，医学在治疗脑出血这一病症方面一直没有取得很大的突破。早期治疗脑出血一直都是采取降压止血治疗、手术治疗以及重组凝血因子VIIa的治疗方法，这三种治疗方法一直存在很大的争议，对于脑出血患者治疗所选取的方法还需要进一步研究。本篇文章就对目前脑出血治疗方法以及早期的降压止血的治疗方法做一个具体的研究。 标签：脑出血；急性期；治疗方法；进展 脑出血是一种破坏力很强的脑卒中亚型，脑出血的发生是自发性的，并非外伤的出血，其中高血压是引发脑出血的一个重要因素。在过去的二十年时间里面，医学在治疗脑出血病症方面一直没有取得很大的突破进展[1]。治疗方面除了卒中单元治疗手段和康复治疗手段被科学证实对治疗脑出血有效以外，其他治疗脑出血的方法都不能很有效地降低脑出血患者的致残率以及死亡率。虽然说目前脑出血的治疗方法并不是很有效，但是随着科学和医学技术的共同进步，人们对于脑出血病症越来越了解，同时也就产生了各种各样新型的治疗脑出血的方法[2]。下面就对治疗脑出血的一些方法做一个具体的描述。 1 治疗方法 1.1早期的降压治疗方法脑出血引发的一个最常见因素就是高血压，早期在治疗脑出血时一般将降压作为主要的治疗方法。通过近一段时间运用降压治疗方法治疗脑出血患者的实验表明，降压治疗方法是可行的，患者在治疗过程中耐性好，能够减少患者的血肿扩大，并且实验表明患者接受治疗后并没有出现神经恶化和其他各种副作用[3]。但是研究者并没有立即肯定降压治疗方法，站在医学的严谨性角度来看，早期对于脑出血患者采取的降压治疗方法是否有效还需要进一步研究。所以研究的第二阶段对2800例脑出血患者进行研究，对这2800例患者实施早期降压治疗方法，并且从多个方面观察患者的治疗情况，最终的研究表明早期降压治疗方法是可行、安全的。但是由于目前的治疗方法都是根据专家的推荐，还有很多不确定因素的存在，所以对于早期降压治疗脑出血的方法还需要更多的临床试验其疗效的好坏[4]。 1.2手术治疗方法 1.2.1单纯神经的内镜手术主要就是结合B超的定位、定体和定向技术，将内镜直接导入到患者体内血肿的中心位置，这种手术的时间很短，发生并发症的概率很小。这种直观的操作可以很好地控制在患者体内对血肿进行操作，不会对患者血肿的内壁造成伤害[5]。但是这种方法的操作空间很小，对于血肿大出血现象很难控制，研究表明单纯神经的内镜手术很好降低了患者的死亡率，比内科治疗的效果要好很多，患者的术后恢复也比内科治疗要好。
脑卒中研究进展 脑卒中研究进展脑卒中是一组突然起病的脑血液循环障碍性疾病表现为急性起病、迅速出现局限性神经功能缺失症状和体征甚至伴发意识障碍。 主要病理过程为脑梗死、脑出血、蛛网膜下腔出血。 脑卒中发病率为()／万患病率为()／万死亡率为()／万约占所有疾病死亡人数的％存活者中％遗留严重残疾。 急性脑血管疾病分类：①依据神经功能缺失症状持续的时间将不足小时者称为TIA超过小时者称为脑卒中。 ②依据病情严重程度分为小卒中、大卒中和静息性卒中。 ③依据病理性质分为缺血性卒中和出血性卒中。 【病因病机】一、中医病因病机（一）文献报道有风、火、痰、瘀、虚多种认识。 经历了从外因到内因的发展过程。 唐宋以前医家多主外因论金元以后的医家多持内因论。 现代认为由内风所致。 全国中风病科研协作组提出脑卒中是在气血内虚基础上因忧思恼怒、劳倦内伤、嗜食烟酒等诱因导致脏腑阴阳失调、气血逆乱于脑致脑脉痹阻或血溢脑脉之外而发生的。 毒邪的作用。 (二)脑卒中的病因：平素积损正衰精气亏虚心肝肾三脏阴阳失调为发病基础情志失调、饮酒饱食、劳逸不当为致病之因。
情志失调：平素忧郁恼怒风阳上亢。 或烦劳过度志火内燔阴精暗耗日久导致肝肾阴虚肝阳亢盛肝风内动此外素体阳盛心肝火旺之青壮年亦有骤遇怫郁而阳亢化风以致卒然发病者。 饮食不节：精气亏虚：中风诱因：①情志剧变：如暴怒、暴喜或过悲等②劳倦过度：包括房劳、排便用力等③暴饮暴食：如饮酒过多特别是饮烈性酒或饮食过饱等④跌仆。 前三点既是中风的诱发病因也是中风的原发因素。 一般说来中风的发病都有明显的诱因。 (三)脑卒中的病机变化病位在脑：肝肾阴虚是致病之本风、火、痰、瘀是发病之标两者互为因果：病机主要为阴阳失调气血逆乱。 轻者中经络重者入脏腑：中脏腑因邪正虚实的不同而有闭脱之分及由闭转脱的演变：恢复期因气血失调血脉不畅而后遗经络形证：二、现代医学有关病因及发病机制的认识(一)病因：全身性血管病变、局部脑血管病变及血液系统病变：、血管壁病变①动脉硬化：是一种非炎症性、退行性和增生性的病变导致管壁增厚变硬失去弹性和管腔缩小甚至完全闭塞或易于破裂。 ②动脉炎：结核、梅毒、结缔组织疾病和钩端螺旋体等。 ③先天性血管病如颅内动脉瘤、脑血管畸形和先天性狭窄。 ④各种原因所致的血管损伤。 ⑤药物、毒物、恶性肿瘤等所致的血管病损等。 、心脏病和血流动力学改变：如高血压、低血压或血压的急骤波
卒中临床研究进展 脑卒中（Stroke）又称脑血管意外和中风，是一组以脑组织缺血或出血性损伤症状和体征为主要表现的急性脑血管疾病。据《中国脑卒中防治报告2016》，我国现有卒中后存活患者700 万人，每年新发卒中患者200 万人，同时有165 万人因卒中死亡，因卒中死亡人数占所有死因的22.45%。卒中后存活患者中有70% 会出现不同程度的病残。 1 吸烟与卒中 大量的研究证实，吸烟是脑卒中的独立危险因素。吸烟与卒中呈现剂量反应关系，吸烟时间越长，吸烟量越大，脑卒中的发病风险将越高。长期大量吸烟可导致血管舒缩功能下降及动脉粥样硬化加快，从而增大脑卒中的发病风险。有研究结果显示，人群中26％缺血性卒中由吸烟所致，对吸烟进行有效干预，人群缺血性卒中的发病率可以减少25％以上。 2 卒中后抑郁（PSD） 发生于卒中后，表现出卒中症状以外的一系列以情绪低落、兴趣缺失为主要特征的情感障碍综合征，常伴有躯体症状。最近一项针对脑卒中后情绪障碍的Meta 分析表明，各型脑卒中后抑郁的总患病率为33.5%，其中严重抑郁症占17.7%，轻度抑郁症占13.1%，心境恶劣占3.1%。 3 PSD药物治疗 3.1 选择性5-羟色胺再吸收抑制剂 选择性抑制突触前5-HT能神经末梢对5-HT的再摄取而产生疗效，为目前一线抗抑郁药，临床代表性的药物包括舍曲林、艾司西酞普兰、西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀。 3.2 5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂 具有5-HT和NE双重再摄取抑制作用，代表药物有文拉法辛和度洛西汀。 3.3 NE及特异性5-HT能抗抑郁剂 通过增强NE、5-HT递质并特异阻滞5-HT2、5-HT3受体，拮抗中枢NE能神经元突触前膜α2受体及相关异质受体发挥作用，代表药物为米氮平。 3.4 三环类抗抑郁剂
研究现状治疗进展 脑出血是一个严重危害人类健康的公共卫生问题，占所有收入院脑卒中患者的10％～30％，可导致严重的残疾和高病死率，6个月的死亡率达30～50％[1]。大规模临床试验和观察性研究表明规范治疗和专科护理能显著降低死亡率，改善脑出血的结局。超早期止血、控制颅内高压、合理降低血压、脑室内tPA溶栓和微创手术等技术有望改变目前脑出血患者的临床治疗策略，降低死亡率，改善患者远期生存质量。 1 流行病学和病因 脑出血是一种急性脑部血管破裂，血液溢出到脑实质内的过程，发病率为10～30/10万，全球每年发病200万人，占每年新发卒中的10％～15％[2]。可能是由于同期老年人口的增长，脑出血的入院率在过去10年中增加了18％[3]。脑出血患者常有慢性高血压病史，抗凝、溶栓和抗血小板药物的用药史。脑出血在中国人，日本人，墨西哥裔、拉美裔、非洲裔美国人和美国土著人群中更常见[4]。 根据出血的原因不同可将脑出血分为原发性和继发性。原发性脑出血是指自发性小动脉破裂或慢性高血压、脑淀粉样血管病导致的小动脉损害引起的出血。继发性脑出血是指由外伤、动脉瘤破裂、血管畸形、凝血功能障碍或其他原因引起的出血。原发性和继发性脑出血有着相似的病理改变[5]。 慢性高血压或脑淀粉样血管病导致的脑出血常发生在脑叶、基底节、丘脑、脑桥和小脑。高血压是迄今为止最重要和普遍的危险因素，由此直接导致的脑出血可占到60％～70％[6]。慢性高血压可导致脑小穿支动脉变性、断裂和纤维素样坏死，从而最终导致自发性破裂。脑淀粉样血管病的特点是在大脑皮质、软脑膜和小脑的毛细血管、小动脉和中小型动脉有β-淀粉样蛋白沉积和退行性变，最终导致血管变脆、破裂。 载脂蛋白-E基因变异的脑淀粉样血管病会引起老年散发性脑出血；淀粉样前体蛋白基因突变会引发年轻家族性脑出血综合征[7]。白质异常（如脑白质疏松症）则会同时增加散发性和家族性脑出血的风险，表明散发性和家族性脑出血之间存在共同的血管发病机制[8]。酗酒和低胆固醇血症也会增加脑出血的患病风险。慢性高血压或脑淀粉样血管病患者出现口服抗凝药相关性脑出血，可能提示预后不良[9]。 2 病理生理 脑出血后血肿周围区域的脑组织发生水肿，细胞凋亡、坏死，并有炎症细胞浸润[10]。血肿引起神经元和神经胶质细胞损伤，局部组织的变形造成缺血、神经递质释放、线粒体功能障碍和膜除极化。其中线粒体功能障碍的程度决定了损伤是一过性的代谢抑制，还是细胞肿胀、进而细胞坏死。凝血过程的产物和血红蛋白分解物介导了继发性级联反应。凝血酶在血肿形成4小时后激活小神经胶质细胞，后者释放的产物破坏血脑屏障，导致血管源性水肿和神经元、神经胶质细胞凋亡[11]。
概念： 进展性卒中（stroke in progression,SIP）是指发病后经临床治疗病情仍进行性加重的卒中，表现为原有神经功能缺损的加重或出现同一血管供血区受损的新症状，可持续数天至2周以上，属于难治性脑血管病。 发生率： 国内的资料则显示前循环SIP约为28％，后循环SIP约为54％。 另外，SIP最常见于腔隙性脑梗死和大动脉闭塞性脑梗塞，少见于栓塞性脑梗死；但也有研究表明，一些患者出现临床症状加重并非是腔梗，而是再次梗塞。并且，在发生病情恶化的非心源性栓塞性卒中患者中，有50％以上的病人是在发病后最初24h内出现的。 危险因素： SIP的危险因素和发生发展过程较为复杂，目前认为SIP可能是多种因素在不同时间和空间上发挥不同作用所产生的多样状态的组合。 1、糖尿病 高血糖作为脑血管病的一个重要危险因素，能够导致或加重脑梗死已为多数学者所接受。首先，高血糖能够促进氧化应激反应，增加氧自由基的产生，抑制血管内皮细胞DNA合成，损害内皮屏障，进而导致血管壁的破坏，加重脑梗死症状。 再者，长期糖尿病可使脑血管发生弥散性病理改变，动脉弹性降低，血流灌注减少，同时高血糖症易出现血粘度改变，纤维蛋白原增加，红细胞变形能力减退，从而影响脑微循灌注，使脑梗死加重。 另外，近年来的国内外有关研究还发现，在超负荷血糖的条件下，机体血管内皮细胞间粘附分子（ICAM）的表达及血清可溶性细胞间粘附分子（SICAM）的含量增加，这将造成广泛的微血管损伤，导致糖尿病性“腔梗”的发生，而糖尿病性“腔梗”所致的脑组织缺血反过来会进一步促进ICAM的表达，这将形成一个恶性循环，最终导致更严重缺血性脑血管病的发生，这可能是糖尿病导致SIP的一个重要机制。 2、缺血区的脑血流量降低 临床上脑梗死患者早期血压下降是进展性卒中的重要原因。引起血压下降的原因可能为：①不适当的降压治疗；②发病后血管调节功能障碍。 血压下降所致脑梗死加重的机制可能是脑动脉硬化病变（尤其是大血管的病变）可导致狭窄远端血流灌注减低，从而使侧支循环不良的部位易发生梗死，故有些患者尽管血压很高，但血压略有下降症状即可加重；特别是脉压差小的患者血液动力学机制可加重半暗区的缺血有关的临床研究也证实了上述观点，发现SIP组颅内外大血管狭窄率明显高于对照组，主要为大脑中动脉水平段或颈内动脉末端狭窄。目前认为SIP患者颅内外血管狭窄的发生和发展与高血压、糖尿病有关；并且现已有证据表明高血压或糖尿病以及两种病变共存的患者合并有颅内外血管狭窄的比率远较正常人为高。 ，从而进一步发展为进展性卒中，由此认为大血管狭窄或闭塞可能是SIP的主要病因之一。另外，动态血压监测证实，急性脑卒中后开始24小时血压波动明显，1周左右大部分患者的血压能够自然回落到正常范围。故高血压脑卒中患者即使不作降血压处理，一段时间后大多数也会自然恢复到发病前的水平。 在一定动脉压范围内，脑血流量可自动调节，主要与动脉灌注压即动脉平均压有
2018中国急性缺血性脑卒中指南：6小时内可溶栓，介入治疗地位提升 原创：岱西中国循环杂志 近日，中华医学会神经病学分会脑血管病学组发布了2018版中国急性缺血性脑卒中诊治指南。 指南结合国内外最新进展，对指南进行了更新，突出了院前处理、急诊评估与诊断流程、急性期静脉溶栓、血管内取栓、影像学评估等方面的进展，展现了急性缺血性脑卒中的最新诊治规范。 相较于2014年旧版指南，2018年新指南主要更新之处体现在以下几个方面： 1.对静脉溶栓的相对禁忌证和禁忌证进行了一些调整，比如新指南对2014版指南中发病3~4.5 h内关于年龄的相对禁忌证进行了调整，取消了“年龄大于80岁”这一条目。 此外，《指南2018》也对一些特殊的临床疾病或情况提出了较为明确的推荐意见，如“微出血”“颅内动脉瘤”及“类卒中”等问题的处理。 3 h内rt-PA静脉溶栓的适应证 （1）有缺血性脑卒中导致的神经功能缺损症状； （2）症状出现<3h； （3）年龄≥18岁； （4）患者或家属签署知情同意书。 在相对禁忌证中列入了：未破裂且未经治疗的动静脉畸形、颅内小动脉瘤(<10 mm)；少量脑内微出血(1～10个)；类卒中。 3~4.5 h内rt-PA静脉溶栓的适应证 （1）缺血性卒中导致的神经功能缺损； （2）症状持续3-4.5 h； （3）年龄≥18岁； （3）患者或家属签署知情同意书； 在3 h内rt-PA静脉溶栓相对禁忌证基础上增加了：使用抗凝药物，INR≤1.7，PT≤15 s；严重卒中（NIHSS评分>25分）。 6 h内尿激酶静脉溶栓的适应证
（1）有缺血性卒中导致的神经功能缺损症状； （2）症状出现<6 h； （3）年龄18～80岁； （4）意识清楚或嗜睡； （5）脑CT无明显早期脑梗死低密度改变； （6）患者或家属签署知情同意书； 2.血管内取栓治疗推荐级别提升为（I A）。 （1）患者符合静脉溶栓和血管内机械取栓指征，优选静脉溶栓治疗（IA）； （2）对发病后不同时间窗内的患者、距最后正常时间6~16 h(IA)及距最后正常时间16～24 h者(ⅡB)，经严格临床及影像学评估后，可进行血管内机械取栓治疗； （3）紧急颈动脉支架和血管成型术的获益尚未证实，应限于临床试验的环境下使用(ⅢC)。 3. 新增了对缺血性卒中的诊治进行系统管理的推荐意见： 新指南纳入了缺血性卒中二级预防的抗血小板治疗措施，推荐对发病24h内的轻型卒中（NIHSS评分≤3分）患者给予双重抗血小板治疗（阿司匹林和氯吡格雷)并维持21d）(IA)。 还增加了如对卒中后焦虑抑郁状态的评估与干预、加强医患沟通等推荐意见。 来源： [1] 中华医学会神经病学分会, 中华医学会神经病学分会脑血管病学组. 中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018. 中华神经科杂志, 2018, 51: 666-682. [2] 彭斌, 刘鸣, 崔丽英. 与时俱进的新指南——《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》解读. 中华神经科杂志, 2018, 51: 657-659.
进展性脑卒中的临床研究 目的分析引起进展性卒中的常见危险因素。方法对笔者所在医院近6年来收治的30例进展性卒中患者的体温、血压、纤维蛋白原、血常规、空腹血糖、低密度脂蛋白进行回顾性分析。结果进展性卒中的体温、血压、纤维蛋白原、血常规、空腹血糖、低密度脂蛋白与对照组对比，差异有统计学意义（P＜0.01）。结论入院时体温、收缩压、纤维蛋白原、血常规、空腹血糖、低密度脂蛋白与进展性卒中的发生相关。 标签：进展性卒中；相关危险因素 进展性脑卒中是指由于脑组织局部缺血而导致的神经功能缺损在发病6h后呈阶梯式加重趋势，神经功能缺损程度评分下降>1分，病程可长达1w，甚至更长时间。进展性卒中是由多种原因及多种机制共同参与的结果，会大幅度增加患者的远期致残率和死亡率，容易引起患者及家属对医护人员的不信任，甚至引发生医患纠纷。因此认真探讨分析进展性脑卒中危险因素，并积极干预，达到防治目的，具有重要意义。笔者回顾性分析我院至2009年以来收治的30例进展性脑卒中患者发病相关危险因素进行统计、分析，并随机选择相同时期30例非进展性脑卒中患者作对照分析。现报告如下。 1资料与方法 1.1一般资料选取2009年01月～2015年06月在我院住院的30例进展性缺血性卒中患者作为进展组。将相同时期住院就诊的30例非进展性缺血性卒中患者作为对照组。30例进展组中，男19例，女11例。诊断标准：所有病例均符合1995年全国第四届脑血管学术会议制定的缺血性脑血管病诊断标准[1]；发病时间在72h以内入院，且病情呈进行性加重，评分下降1分以上；无意识障碍；排除TIA和心房纤颤者；既往无相关疾病或者无临床症状者；经头颅CT和/或者MRI检查排除脑出血，无合并严重脏器功能不全；无严重的精神疾病。对照组30例，男18例，女12例。诊断标准：发病后1w内病情无明显进展。1995年全国第四届脑血管病会议通过的脑卒中患者临床神经功能缺损评分标准评估，评分下降1分及以下。两组患者年龄、性别、病程方面相比差异无统计学意义。 1.2检查方法患者入院后立即完善血常规、凝血功能、血糖、肾功能、心肌酶谱，行头颅CT检查，后逐步空腹血糖、血脂、餐后2h血糖、颈部血管彩超、颅脑MRI等检查。 1.3观察内容①体温：监测患者入院24h内体温变化，观察是否有发热等； ②血压：记录患者发病72h收缩压、舒张压，了解其基础血压水平；③血常规：入院后24h内急查血常规，记录其白细胞数值；④凝血功能：特别是入院24h 内纤维蛋白原水平；⑤血糖：監测患者入院时随机血糖及次日空腹及餐后2h血糖水平；⑥梗塞部位：头颅CT/MR报告梗塞部位、大小及新鲜程度；⑦血脂：入院次日血脂情况；特别是低密度脂蛋白（LDL）水平；⑧颈部血管彩超：记录
进展性卒中病因及治疗 概念： 进展性卒中（stroke in progression,SIP）是指发病后经临床治疗病情仍进行性加重的卒中，表现为原有神经功能缺损的加重或出现同一血管供血区受损的新症状，可持续数天至2周以上，属于难治性脑血管病。 发生率： 国内的资料则显示前循环SIP约为28％，后循环SIP约为54％。另外，SIP 最常见于腔隙性脑梗死和大动脉闭塞性脑梗塞，少见于栓塞性脑梗死；但也有研究表明，一些患者出现临床症状加重并非是腔梗，而是再次梗塞。并且，在发生病情恶化的非心源性栓塞性卒中患者中，有50％以上的病人是在发病后最初24h 内出现的。 危险因素： SIP的危险因素和发生发展过程较为复杂，目前认为SIP可能是多种因素在不同时间和空间上发挥不同作用所产生的多样状态的组合。 1、糖尿病 高血糖作为脑血管病的一个重要危险因素，能够导致或加重脑梗死已为多数学者所接受。首先，高血糖能够促进氧化应激反应，增加氧自由基的产生，抑制血管内皮细胞DNA合成，损害内皮屏障，进而导致血管壁的破坏，加重脑梗死症状。 再者，长期糖尿病可使脑血管发生弥散性病理改变，动脉弹性降低，血流灌注减少，同时高血糖症易出现血粘度改变，纤维蛋白原增加，红细胞变形能力减退，从而影响脑微循灌注，使脑梗死加重。 另外，近年来的国内外有关研究还发现，在超负荷血糖的条件下，机体血管内皮细胞间粘附分子（ICAM）的表达及血清可溶性细胞间粘附分子（SICAM）的含量增加，这将造成广泛的微血管损伤，导致糖尿病性“腔梗”的发生，而糖尿病性“腔梗”所致的脑组织缺血反过来会进一步促进ICAM的表达，这将形成一个恶性循环，最终导致更严重缺血性脑血管病的发生，这可能是糖尿病导致SIP的一个重要机制。 2、缺血区的脑血流量降低 临床上脑梗死患者早期血压下降是进展性卒中的重要原因。引起血压下降的原因可能为：①不适当的降压治疗；②发病后血管调节功能障碍。 血压下降所致脑梗死加重的机制可能是脑动脉硬化病变（尤其是大血管的病变）可导致狭窄远端血流灌注减低，从而使侧支循环不良的部位易发生梗死，故有些患者尽管血压很高，但血压略有下降症状即可加重；特别是脉压差小的患者血液动力学机制可加重半暗区的缺血，有关的临床研究也证实了上述观点，发现SIP组颅内外大血管狭窄率明显高于对照组，主要为大脑中动脉水平段或颈内动脉末端狭窄。目前认为SIP患者颅内外血管狭窄的发生和发展与高血压、糖尿病有关；现已有证据表明，高血压或糖尿病以及两种病变共存的患者合并有颅内外血管狭窄的比率远较正常人为高，从而进一步发展为进展性卒中，由此认为大血管狭窄或闭塞可能是SIP的主要病因之一。 另外，动态血压监测证实，急性脑卒中后开始24小时血压波动明显，1周
附件 急性缺血性脑卒中治疗药物 临床试验技术指导原则 一、概述 脑卒中（1989年WHO定义）为：突然发生的神经功能局灶性缺损的临床症状，症状持续超过24小时，无血管原因外的其他原因。按病理分类可分为缺血性和出血性脑卒中。脑卒中是我国成年人主要死亡原因之一，同时也是单病种致残率最高的疾病，给社会和家庭带来沉重的负担。国内外对于治疗脑卒中药物的研发活跃，临床对脑卒中治疗药物的需求较大。 本指导原则旨在为治疗急性脑卒中的化学药物和治疗用生物制品临床试验的设计、实施和评价提供方法学指导，以期通过规范的临床试验，评价药物的有效性和安全性，为临床治疗的选择提供证据支持。 本指导原则主要适用于急性缺血性脑卒中（急性脑梗死）。缺血性卒中是卒中最常见的类型，其次为出血性脑卒中（脑出血和蛛网膜下腔出血）。缺血性脑卒中和出血性脑卒中是两个不同的病理生理学概念，治疗及预后均有不同，对此应有考虑。本指导原则也可以作为脑出血药物治疗临床试验的参考，但不讨论蛛网膜下腔出血的治疗或短暂性脑缺血发作的复发预防。 —1 —
对本指导原则的理解首先要基于临床试验的一般要求，包括相关法规的规定和《药物临床试验质量管理规范》以及业已发布的其他相关临床试验技术指导原则。本指导原则属于建议性的，不作为新药上市注册的强制性要求。随着医学科学和医疗实践的发展，疾病诊断、治疗的手段不断改进，药物临床试验的设计评价方法也会随之更新。因而，本指导原则的观点为阶段性的，如果随着医学科学的发展出现了更加科学合理和公认的方法，临床试验中也可以采用，但需要提供相关依据。 需要特别说明的是，本指导原则的建议不能代替研究者根据具体药物的特点进行有针对性的、体现药物作用特点的临床试验设计。研究者应根据所研究药物的理化特点、作用机制和临床定位，在临床前研究结果基础上，结合学科进展以及临床实际，并遵照《药物临床试验质量管理规范》要求，以科学的精神、严谨的态度，合理设计临床试验方案。 二、治疗目标与试验目的 急性缺血性脑卒中治疗的中心环节是尽早恢复血液循环，尽量减少缺血所致的神经细胞病变程度及范围；临床达到减少死亡率及残障率、改善生活质量的目的。然而，已有的临床数据显示，尽管缺血性脑卒中急性期进行溶栓在一定程度上可达到干预缺血半暗带，减少死亡率及残障率、改善生活质量的目的，但目前临床可选用的药物品种不多、治疗效果尚不满意、适用范围有限；另外部分药物的适用范围、适用时间、给药剂量及给药方式仍存在问题，疗效及安全性仍有待进一步证实。 —2 —
2018版中国急性缺血性脑卒中诊治指南简要医脉通临床指南1周前 急性缺血性脑卒中（急性脑梗死）是最常见的卒中类 型，占我国脑卒中的69.6％～70.8％。《中国急性缺 血性脑卒中诊治指南2018》是对2014版指南的更新， 突出了院前处理、急诊评估与诊断流程、急性期静脉 溶栓、血管内取栓、影像学评估等方面的进展。关于 急性缺血性脑卒中的前期诊断和一般管理，新版指南 主要有以下推荐。 推荐意见： （1）建议卫生主管部门组建区域脑卒中分级救治系统，医疗机构具备分级开展脑卒中适宜诊治技术的能力，并逐步建立认证、考核和质量改进体系（Ⅰ级推荐，C级证据）。 （2）推荐急救转运系统与医院建立有效联系及转运机制，医院建立院内脑卒中诊治绿色通道，有条件的医院逐步建立规范的远程卒中诊治系统（Ⅰ级推荐，B级证据）。 推荐意见： 对突然出现疑似脑卒中症状的患者，应进行简要评估和急救处理并尽快送往就近有条件的医院（Ⅰ级推荐，C级证据）。 推荐意见：
收治脑卒中患者的医院应尽可能建立卒中单元，所有急性缺血性脑卒中患者应尽早、尽可能收入卒中单元接受治疗（Ⅰ级推荐，A级证据）。 推荐意见： 按诊断流程对疑似脑卒中患者进行快速诊断，尽可能在到达急诊室后60 min内完成脑CT等基本评估并开始治疗，有条件应尽量缩短进院至溶栓治疗时间（DNT）（Ⅰ级推荐，B级证据）。 急性缺血性脑卒中诊断标准：（1）急性起病；（2）局灶神经功能缺损（一侧面部或肢体无力或麻木，语言障碍等），少数为全面神经功能缺损；（3）影像学出现责任病灶或症彬体征持续24 h以上；（4）排除非血管性病因；（5）脑CT/MRI排除脑出血。 诊断流程： 第一步，是否为脑卒中？排除非血管性疾病。 第二步，是否为缺血性脑卒中？进行脑CT/MRI检查排除出血性脑卒中。 第三步，卒中严重程度？采用神经功能评价量表评估神经功能缺损程度。 第四步，能否进行溶栓治疗？是否进行血管内机械取栓治疗？核对适应证和禁忌证。 第五步，结合病史、实验室、脑病变和血管病变等资料进行病因分型（多采用TOAST分型）。 推荐意见：
中国急性缺血性脑卒中诊治指) 版本word完整2014(南． 中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014 中华医学会神经病学分会 中华医学会神经病学分会脑血管病学组
急性缺血性脑卒中(急性脑梗死)是最常见的卒中类型，约占全部脑卒中的60％~80％。急性期的时间划分尚不统一，一般指发病后2周内。近年研究显示我国住院急性脑梗死患者发病后1个月时病死率约为3．3％～5．2％，3个月时病死率9％～9．6％，死亡／残疾率为34．5％～37．1％，1年病死率11．4％～15．4％，死亡／残疾[2-4]。急性缺血性脑卒中的处理应强调6％早期诊断、．率334％～44．早期
治疗、早期康复和早期预防再发。中华医学会神经病学分会脑血管病学组于2002年底开始组织制定中国脑血管病防治指南，2005年初经卫生部批准在全国推广，2007年初由人民卫生出版社正式出版。2010年2月中华神经科杂志发表了急性缺血性脑卒中诊治指南2010版。上述工作为规范国内脑血管病诊治起到了积极作用。由于近年不断有新研究证据发表，2010版指南在使用过程中也收集到很好的改进建议。因此在2014年，由中华医学会神经病学分会及脑血管病学组对2010版指南进行了更新修订。撰写人员通过全面查询、分析和评价相关研究证据、征求各方意见并充分讨论达成共识后形成推荐，旨在帮助临床医生为脑卒中患者选择当前相对较好的诊治方法。在临床实践中，医师应参考本指南原则并结合患者具体病情进行个体化处理。修订原则与方法． 1．在循证医学原则指导下，参考世界卒中组织指南制定方法，结合国情、可操作性、前两版指南使用经验和新研究证据进行更新修订。推荐强度和证据等级标准参考了国际指南和常用标准，并结合国