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化学药物(原料药与制剂)稳定性研究
技术指导原则(修订)
一、概述
原料药或制剂的稳定性就是指其保持物理、化学、生物学与微生物学特性的能力。稳定性研究就是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究与理解,通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素(如温度、湿度、光线照射等)的影响下随时间变化的规律,并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件与有效期/复检期的确定提供支持性信息。
稳定性研究始于药品研发的初期,并贯穿于药品研发的整个过程。本指导原则为原料药与制剂稳定性研究的一般性原则,其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请(NDA/ANDA,New Drug Application/Abbreviated New Drug Application)。其她如创新药(NCE,New Chemical Entity)的临床申请(IND,Investigational New Drug Application)、上市后变更申请(Variation Application)等的稳定性研究,应遵循药物研发的规律,参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。
本指导原则就是基于目前认知的考虑,其她方法如经证明合理也可采
用。
二、稳定性研究的基本思路
(一)稳定性研究的内容及试验设计
稳定性研究就是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分,其就是通过设计一系列的试验来揭示原料药与制剂的稳定性特征。稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验与长期试验等。影响因素试验主要就是考察原料药与制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性,了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性,主要的降解途径及降解产物,并据此为进一步验证所用分析方法的专属性、确定加速试验的放置条件及选择合适的包装材料提供参考。加速试验就是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度与湿度条件下的稳定性,为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其就是否依旧能保持质量稳定提供依据,并根据试验结果确定就是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。长期试验则就是考察原料药或制剂在拟定贮藏条件下的稳定性,为确认包装、贮藏条件及有效期/复检期提供数据支持。
对临用现配的制剂,或就是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂,还应根据其具体的临床使用情况,进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验。
稳定性试验设计应围绕相应的试验目的进行。例如,影响因素试验的光照试验就是要考察原料药或制剂对光的敏感性,通常应采用去除包装的样品进行试验;如试验结果显示其过度降解,首
先要排除就是否因光源照射时引起的周围环境温度升高造成的降解,故可增加避光的平行样品作对照,以消除光线照射之外其她因素对试验结果的影响。另外,还应采用有内包装(必要时,甚至就是内包装加外包装)的样品进行试验,考察包装对光照的保护作用。
(二)稳定性试验样品的要求及考察项目设置的考虑
稳定性试验的样品应具有代表性。原料药及制剂注册稳定性试验通常应采用至少中试规模批次的样品进行,其合成路线、处方及生产工艺应与商业化生产的产品一致或与商业化生产产品的关键工艺步骤一致,试验样品的质量应与商业化生产产品的质量一致;包装容器应与商业化生产产品相同或相似。
影响因素试验通常只需1个批次的样品;如试验结果不明确,则应加试2个批次样品。加速试验与长期试验通常采用3个批次的样品进行。
稳定性试验的考察项目应能反映产品质量的变化情况,即在放置过程中易发生变化的,可能影响其质量、安全性与/或有效性的指标,并应涵盖物理、化学、生物学与微生物学的特性。另外,还应根据高湿或高温/低湿等试验条件,增加吸湿增重或失水等项目。
原料药的考察项目通常包括:性状(外观、旋光度或比旋度等)、酸碱度、溶液的澄清度与颜色、杂质(工艺杂质、降解产物等)、对映异构体、晶型、粒度、干燥失重/水分、含量等。另外,
还应根据品种的具体情况,有针对性地设置考察项目;如聚合物的黏度、分子量及分子量分布等;无菌原料药的细菌内毒素/热原、无菌、可见异物等。
制剂的考察项目通常包括:性状(外观)、杂质(降解产物等)、水分与含量等。另外,还应根据剂型的特点设置能够反映其质量特性的指标;如固体口服制剂的溶出度,缓控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂的释放度,吸入制剂的雾滴(粒)分布,脂质体的包封率及泄漏率等。
另外,制剂与包装材料或容器相容性研究的迁移试验与吸附试验,通常就是通过在加速与/或长期稳定性试验(注意药品应与包装材料充分接触)增加相应潜在目标浸出物、功能性辅料的含量等检测指标,获得药品中含有的浸出物及包装材料对药物成分的吸附数据;所以,高风险制剂(吸入制剂、注射剂、滴眼剂等)的稳定性试验应考虑与包装材料或容器的相容性试验一并设计。相容性研究的具体内容与试验方法,可参照药品与包装材料或容器相容性研究技术指导原则。
三、原料药的稳定性研究
(一)影响因素试验
影响因素试验就是通过给予原料药较为剧烈的试验条件,如高温、高湿、光照、酸、碱、氧化等,考察其在相应条件下的降解情况,以了解试验原料药对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性、可能的降解途径及产生的降解产物,并为包装材料的选择
9001 原料药物与制剂稳定性试验指导原则 稳定性试验的目的是考察原料药物或制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。 稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用1批原料药物或1批制剂进行；如果试验结果不明确，则应加试2个批次样品。生物制品应直接使用3个批次。加速试验与长期试验要求用3批供试品进行。（2）原料药物供试品应是一定规模生产的。供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料药物合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应通常为100 000片，胶囊剂至少应为100 000粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。（3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。（5)研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的3 批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。（7）对包装在非渗透容器内的药物制剂可不考虑药物的湿敏感性或可能的溶剂损失，其稳定性研究可在任何湿度下进行。 制剂质量的“显著变化”通常定义为：①含量与初始值相差5%；或采用生物或免疫法测定时效价不符合规定；②任何降解产物超过标准限度要求；③外观、物理常数、功能试验（如颜色、相分离、再分散性、粘结、硬度、每揿剂量等）
第十章药物制剂的稳定性 考纲要点 考点精粹 一、概述 (一)稳定性研究的意义与内容 药物制剂稳定性就是指药物制剂从制备到使用期间质量发生变化的速度与程度,就是评价药物制剂质量的重要指标之一。
1、药物制剂稳定性研究的意义在于: ①保证药品质量,作到安全、有效、稳定; ②用于指导新药及其剂型的研制开发; ③减少损失,创造经济效益。 2、药物制剂稳定性研究的内容包括 ①考察制剂在制备与保存期间可能发生的物理化学变化, ②探讨制剂稳定性的影响因素 ③寻找避免或延缓药物降解、增加药物制剂稳定性各种措施 ④预测制剂在贮存期间质量标准的最长时间,即有效期。 3、药物制剂稳定性 药物制剂稳定性一般包括化学、物理与生物学三个方面。 ⑴化学稳定性:药物由于水解、氧化等化学降解反应,使药物含量(或效价)、色泽产生变化。 ⑵物理稳定性:主要指制剂的物理性能发生变化,如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长,乳剂的分层、破裂,胶体制剂的老化,片剂崩解度、溶出速度的改变等。 ⑶生物学稳定性:一般指药物制剂由于受微生物的污染,而使产品变质、腐败。 (二)制剂中药物的化学降解途径 水解与氧化就是药物降解的两个主要途径,其她如异构化、聚合、脱羧等反应,在某些药物中也有发生。一种药物可同时产生两种或两种以上的降解途径。表10-1 总结了制剂中主要的降解途径及药物举例。 表10-1 药物的化学降解途径及典型药物
1、水解反应:属于这类降解的药物主要有酯类(含内酯)、酰胺类(含内酰胺)等。水解反应规律符合一级或伪一级反应。 ⑴酯类药物:盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸为代表药物。 ⑵酰胺类药物:氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类为代表药物。 2、氧化反应:药物的氧化作用与其化学结构有关,酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易发生氧化反应。一般为自氧化反应(链反应过程),影响因素较多,如:光、氧、金属离子等。 ⑴酚类:肾上腺素、左旋多巴、不啡、去水不啡、水杨酸钠 ⑵烯醇类:维生素C ⑶其它类:磺胺嘧啶钠、氨基比林、安乃近、盐酸氯丙嗪 3、其她降解途径 ⑴异构化:异构化一般分光学异构化与几何异构化。通常药物异构化后,生理活性降低甚至没有活性。如肾上腺素、毛果芸香碱、维生素A等。 ⑵聚合:氨苄青霉素(聚合后易诱发过敏)。 ⑶脱羧:对氨基水杨酸钠 二、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 药物制剂的稳定性与多种因素有关,主要可以分为处方因素与外界因素两个方面,如表10-2所示。 表10-2 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法
GMP-2010中国药典稳定性试验指导原则 稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试 验建立药品的有效期。 稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用一批原料药或一批制剂进行。加速试验与长期试验要求用三批供试品进行。（2）原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为 10 000 片，胶囊剂至少应为 10 000 粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的 10 倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。（3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。（5）研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的三批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。 本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。 一、原料药 原料药要进行以下试验。 （一）影响因素试验此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm 厚的薄层，疏松原料药摊成≤的危害性，必要时应对降解产物进行定性或定量分析。 (1)高温试验供试品开口置适宜的洁净容器中，60℃温度下放置 10 天，于第 5
附录ⅩⅠⅩ C原料药与药物制剂稳定性试验指导原则 稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。 稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用一批原料药或一批制剂进行。加速试验与长期试验要求用三批供试品进行。（2）原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10 000片，胶囊剂至少应为10 000粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。（3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。（5）研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的三批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。 本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。 一、原料药 原料药要进行以下试验。 （一）影响因素试验 此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下试验。当试验结果发现降解产物有明显的变化，应考虑其潜在
? 管理·教育·教学 ? 749 外的知识，提高了综合素质，锻炼了队伍[2]。 4.2 电话式回访的方式，患者出院后遇到难题或疑问时，随时能得到科学规范的健康指导，虽然回到家中，但能享受到在医院的医疗服务，消除了患者的疑虑，满足了病患心理和日常生活的需求[3]。4.3 通过电话回访拓展了医疗市场。经出院病员的主动宣传，带来更多的患者来院就医，增加和稳固了患者的来源渠道，医院获得了良好的社会效益和经济效益，经济收入增长了23.2%。 4.4 在回访中促进了医患双方的互动，医方主动联系患者，全面了解患者的恢复情况，患者随时可以与医方取得联系，及时、准确地处置健康问题，把健康安全隐患消除在萌芽状态，增强了医患双方信任，构建了和谐的医患关系[4]。 4.5 通过对出院患者电话随访的开展，将健康教育延伸至社区家庭中，进一步拓宽了整体护理内容，体现了护理模式的转变，也是面对激烈市场竞争，开展新思维、新方法的结果。 4.6 护理人员通过电话回访服务的探索和实践，体会到护理职业的真谛，护理工作获得患者及家属的赞誉，科室整体护理质量得到提高， 患者满意度由原来的93%上升到98%以上。自开展电话回访以来未发 生过一起护理事故、投诉和纠纷。5 结 论 实施对肛肠疾病出院患者电话式回访健康教育的开展，体现了以人为本的服务宗旨，是医院健康教育延伸到社区家中的有效手段之一，对进一步促进康复和巩固疗效起了积极的指导作用，是一种经济实用且患者易于接受的健康教育方式。参考文献 [1] M arvin L,Coman.结肠与直肠外科学[M].4版.北京:人民卫生出版 社,2002:144. [2] 朱莺,吉新慧.开展电话回访搭建医患沟通的桥梁[J].护理管理杂 志,2006,6(7):47-48. [3] 罗英.电话回访在拓展医院与患者沟通中的作用[J].中国误诊学杂 志,2008,8(32):8023. [4] 槐玉昌,宋童明.医院管理中出院患者电话回访的作用[J].安徽卫 生职业技术学院学报,2008,7(6):9-10. 对药物制剂进行使用，其中最为基本的要求就是：安全、稳定、有效。而药物制剂的稳定性就是指在体外的相应稳定性，也就是说从制备到临床使用的整个过程中，对药物制剂的稳定性进行保证[1]。由于药物制剂的稳定性对其自身的有效性与安全性存在直接影响，所以对药物制剂的稳定性进行研究，对保证药物制剂的质量与安全具有十分重要的意义。1 药物制剂的稳定性 药物制剂的稳定性包括[2] ：①化学稳定性：药物制剂由于出现水解、氧化等化学反应，致使药剂中含有的有效物质出现变化；②物理稳定性：药物制剂的物理性态出现变化。例如：外观、气味、溶解性等出现变化；③生物学以及微生物学稳定性：由于受到微生物的污染，致使药物制剂出现变质、腐败现象。2 稳定性的影响因素2.1 处方因素 影响药物制剂稳定性的处方因素包括[3] ：液体制剂自身的pH 值，对于用于酸性催化或者是特殊酸性催化的药物，对其进行水解时的速度主要是由pH 值进行决定；离子强度、赋形剂、溶剂、表面活性剂等，均可能对药物制剂的稳定性造成影响。2.2 外界因素 ①温度：以Van't Hoff 规则作为依据，当温度升高10℃，相应的反应速度就会提升2~4倍。同时Arrhenius 方程中：K=Ae-E/RT （K 表示速度常数，A 表示频率因子，E 表示活化能，R 表示气体常数，T 表示绝对温度），根据方程进行相应计算，可以看出，当温度升高时，反应速度常数就会增加。②光线：在药物制剂中部分对光较为敏感，如 维生素A 、硝普钠、氢化可的松、核黄素、叶酸、氯丙嗪等，如果这些对光敏感的药物，见光就会出现化学降解现象，对药物制剂的稳定性造成严重影响。③氧：氧气在水中具有一定程度的溶解，并且在容器空间内也有氧的存在，所以对药物制剂进行制备与储存的过程中，对于易氧化的药物制剂，十分容易与氧发生反应，因此，在此过程中需要尽可能的避免空气。但药物制剂发生氧化反应后，不仅降低了其自身具有的有效价值，而且其颜色会加深，或者是变色，甚至会出现沉淀，同时也许还会出现不良气味，对药物制剂的品质造成了严重影响。如水杨酸钠、肾上腺素、吗啡、左旋多巴等含有酚羟基的药物，还有维生素C 等含有烯醇类的药物，均十分容易出现氧化现象。④金属离子：金属离子对部分药物制剂发生氧化反应具有催化作用，而药物制剂中出现的微量金属离子，是由于辅料、容器、溶剂，还有在制备过程中所运用的工具等带来的，会促进药物制剂的氧化，从而降低其自身的稳定性，对药物的使用造成严重影响。⑤湿度：对于固体的药物制剂来讲，湿度对其具有较为严重的影响。当固体的药物制剂对水分进行吸收后，其表面会出现一层水化膜，并且其可以发生相应的分解反应，从而对药物制剂的稳定应造成影响。⑥包装材料：通常药物制剂会在室温环境中进行储存，主要会受到温度、光照、空气、湿度等因素的影响。因此，对药物制剂的包装材料进行选取与设计的过程中，主要对防治这些因素的影响进行考虑，同时还需要对材料与药物制剂之间存在的反应进行考虑[4]。对药物制剂进行储存的过程中，一般所使用的包装材料包括：玻璃、橡胶、金属、塑料等。其中玻璃材料的理化性质较为稳定，通常不会与药物制剂发生化学反应，并且不透气，是一种最为常用的材料。但是部分玻璃材料会对碱性物质进 影响药物制剂稳定性的因素及解决办法研究 陈宏杰 （河南省平顶山市舞钢市人民医院药剂科，河南 平顶山 462500） 【摘要】药剂的稳定性就是指在制备、储存药物的过程中，药物制剂是否会出现质量变化状况。如果在制备、储存期间，药物制剂没有较高的稳定性，就很难保证患者用药的稳定与有效，所以药物制剂的稳定性十分重要。因此，本文对影响药物制剂稳定性的相关因素进行了研究，并提出了相应的解决办法，以提升药物制剂自身的稳定性。【关键词】影响；药物制剂稳定性；因素 中图分类号：R914 文献标识码：A 文章编号：1671-8194（2013）19-0749-02
北京市医疗机构制剂稳定性研究 技术指导原则 一、概述 稳定性研究就是医疗机构制剂(以下简称“制剂”)研究得重要内容之一,通过稳定性试验,考察制剂在一定条件(温度、湿度、光照、包装等)下得质量特性得变化规律,预测其稳定趋势,为制剂得配制、包装、贮存条件及有效期得确定提供科学依据。 稳定性研究包括影响因素试验、加速试验与长期试验。 影响因素试验就是在剧烈(温度、湿度、光线)条件下,研究影响制剂稳定性得因素与制剂得变化情况。为制剂处方设计、包装材料与容器得选择、贮存条件得确定、质量控制等提供依据,并为加速试验与长期试验采用得考察条件提供参考。 加速试验就是在规定条件下进行得稳定性试验,其目得就是通过加速制剂得化学或物理变化速度来考察制剂稳定性,为制剂处方设计、剂型、包装材料与容器得选择、贮存条件得确定、质量控制等提供依据,并初步预测制剂得稳定性。 长期试验就是在接近制剂实际包装、贮存条件下进行得稳定性试验,为制定制剂得有效期提供依据。 二、基本内容 稳定性研究应根据制剂得具体情况,围绕稳定性研究得目得(如确定处方工艺、包装材料与容器、贮存条件与制定有效期),结合处方组成得理化性质、剂型特点与具体工艺进
行设计与试验。 (一)样品得批次与规模 影响因素试验一般可采用1批小试规模样品;加速试验与长期试验一般应采用不少于3批中试规模样品。 (二)样品包装及放置条件 加速试验与长期试验用样品得包装应与配制制剂拟用包装一致。 稳定性试验要求在一定温度、湿度、光照等条件下进行,放置条件得设置应充分考虑制剂得特性、贮存及使用过程中可能遇到得环境因素。 稳定性试验所用仪器设施应能对试验条件进行控制与监测,满足以下精度要求:如温度±2℃,相对湿度±5%,照度±500lx等,并应对实际温度、湿度与照度进行监测记录。 (三)考察项目 稳定性试验得考察项目应根据制剂得特点与质量控制得要求设置,选择在制剂保存期易于变化,可能影响制剂质量、安全性与有效性得项目,以便客观、全面地评价产品得稳定性。一般以质量标准得相关指标为考察项目,主要包括性状、崩解时限、溶出度、有关物质、含量测定、无菌及微生物限度等,必要时可根据需要增加相应得考察指标。中药制剂得稳定性试验应按照质量标准在各时间点进行全检。 (四)考察时间点 考察时间点得设置就是在对制剂理化性质得充分了解以及对制剂稳定性变化趋势得预测基础上设立得。对某些环境因素敏感得药品,应适当增加考察时间点。长期试验得考
附件2 化学药物（原料药和制剂）稳定性研究 技术指导原则（修订） 一、概述 原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息。 稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application）。其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更申请（Variation Application）等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。
本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。 二、稳定性研究的基本思路 （一）稳定性研究的内容及试验设计 稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此为进一步验证所用分析方法的专属性、确定加速试验的放置条件及选择合适的包装材料提供参考。加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。长期试验则是考察原料药或制剂在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及有效期/复检期提供数据支持。 对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂，还应根据其具体的临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验。
范围：药物制剂。 责任：检验员、QA监控员、化验室主任、质保科科长、质量部负责人。 内容： 稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。 稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用1批原料药进行。加速试验与长期试验要求用3批供试品进行。（2）原料药供试品应是一定规模生产的。供试品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量，原料药物合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是放大试验的产品其处方与生产工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10 000片，胶囊剂至少应为10 000粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊剂型、特殊品种所需数量，根据具体情况另定。(3)供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。(4)加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。(5)研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质(含降解产物及其他变化所生成的产物)的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的3批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。 本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。 1.原料药 原料药要进行以下试验。 1.1影响因素试验 此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中(如称量瓶或培养皿)，摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下
药物制剂的稳定性 练习题： 一、名词解释 1．生物学稳定性 2．物理稳定性 3．化学稳定性 4．广义酸碱催化 5．药物降解半衰期 6．专属酸碱催化 7．稳定性加速试验 二、选择题 （一）单项选择题 1．盐酸普鲁卡因的主要降解途径是A A.水解 B.光学异构化 C.氧化 D.脱羧 E.聚合 2．维生素C的降解的主要途径B A.脱羧 B.氧化 C.光学异构化 D.聚合 E.水解 3．酚类药物降解的主要途径C A.水解 B.脱羧 C.氧化 D.异构化 E.聚合 4．酯类药物降解的主要途径D A.脱羧 B.聚合 C.氧化 D.水解 E.异构化 5．下列关于药物稳定性的叙述中，错误的是C A.通常将反应物消耗一半所需的时间称为半衰期 B.大多数药物的降解反应可用零级、一级反应进行处理 C.若药物降解的反应是一级反应，则药物有效期与反应浓度有关 D.对于大多数反应来说，温度对反应速率的影响比浓度更为显著 E.若药物降解的反应是零级反应，则药物有效期与反应浓度有关 6．既能影响易水解药物的稳定性，又与药物氧化反应有密切关系的是A A.pH B.广义的酸碱催化 C.溶剂 D.离子强度 E.空气 7．以下关于药物稳定性的酸碱催化叙述中，错误的是A A.许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解，这种催化作用也叫广义的酸碱催化 B.在pH很低时，药物的降解主要受酸催化 C. pH较高时，药物的降解主要受OH-催化 D.在pH-速度曲线图中，最低点所对应的横坐标即为最稳定的pH E.给出质子或接受质子的物质都可能催化水解 8．影响药物制剂稳定性的制剂因素不包括D A.溶剂 B.广义酸碱 C.离子强度 D.温度 E. pH 9．影响药物稳定性的环境因素不包括B A.温度 B.pH C.光线 D.空气中的氧 E.空气湿度10．影响药物制剂稳定性的外界因素是A A.温度 B.溶剂 C.离子强度 D. pH E.广义酸碱11．下列关于药物制剂稳定性的叙述中，错误的是E A.药物制剂在贮存过程中发生的质量变化属于稳定性问题 B.药物制剂稳定性是指药物制剂从制备到使用期间保持稳定的程度 C.药物制剂的最基本要求是安全、有效、稳定 D.稳定性研究可预测药物制剂的有效期 E.药物制剂稳定性有化学、物理稳定性 12．一级反应半衰期公式为B
化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则 (20130205上网征求意见稿)学习总结 概述：强制条件试验主要是考察原料药或制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此进一步验证所用分析方法的可行性、确定加速试验的放置条件及为选择合适的包装材料提供参考。 加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。 长期试验则是考察原料药或制剂在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及复验期/有效期提供数据支持。 原料药表格总结： 项目原料药 内容强制条件试验加速试验中间试验长期试验 条件 高温（高于加速10℃) 高湿(75%或92.5%） 光照（总照度不低于1.2 ×106Lux·hr、近紫外能 量不低于200w·hr/m2) 酸、碱、氧化 40℃±2℃/75%RH± 5%RH 冷藏原料药 25℃±2℃/60%RH± 5%RH 冷冻原料 5℃±3℃或25℃± 2℃ 30℃±2℃ /65%RH± 5%RH 25℃±2℃/60%RH ±5%RH或 30℃±2℃/65%RH ±5%RH（后者无需 中间条件试验) 冷藏原料药 5℃±3℃ 冷冻原料 -20℃±5℃ 时间0天、5天、10天、30 天 6个月（0、3、6） 12个月（0、 6、9、12） 复验期12个月以 上 （0,3,6,9,12,18,24, 36) 申报最短时 间0天、5天、10天、30 天 6个月 新原料药12 个月 仿制药 6个月 新原料药 12个月 仿制药 6个月 样品、批次中试规模（验证批次） 样品1批 连续3批中试 连续3批中 试 连续3批中试 考察项目 性状（外观、熔点或凝点、旋光度或比旋度等）、酸碱度、溶液的颜色与澄清度、杂质（异构体、降解产物等）、晶型、粒度、干燥失重/水分、含量等。另外，还应根据品种的具体情况，有针对性的设置考察项目；如聚合物的黏度、分子量及分子量分布等；无菌原料药的细菌内毒素/热原、无菌、可见异物等。 光照试验分三种情况，不加包装的，避光的，加包装的 高温、高湿试验的失水和增湿重 评估原料药在溶液或混悬液状态、在较宽pH值范围内对水的敏感度（水解）
八、化学制剂质量及稳定性研究技术指导原则 根据《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）的有关规定，参照国家食品药品监督管理局颁布的化学药物研究技术指导原则、现行版中国药典二部“药品质量标准分析方法验证指导原则”与“原料药及药物制剂稳定性试验指导原则”，基于“使用安全、质量基本可控、方法适用可行、资料完整规范”的基本要求，并结合化学制剂的特点，制订本技术指导原则。其目的是指导医疗机构进行化学制剂的质量及稳定性研究，为化学制剂质量评价提供明确统一的研究技术要求。 化学制剂质量研究技术指导原则 （一）质量标准制定的原则 化学制剂质量标准应能指导化学制剂配制、控制化学制剂质量，以保证化学制剂使用安全有效。有针对性地规定检测项目以加强对内在质量的控制，检测项目的选择，应本着“准确、灵敏、简便、快捷”的原则。 （二）质量标准的编排顺序与一般要求 1.质量标准正文的一般构成与编排顺序应参照现行版中国药典二部的式样。具体编排顺序如下：中文名、汉语拼音、英文名、含量或效价限度规定、处方、制法、性状、鉴别、检查、含量或效价测定、类别、规格、贮藏、有效期、注解。 2.质量标准中每一项质量指标应有相应的检测方法，方法必须具有可行性与重现性，并有明确的结果判定。除具体品种项下的特殊要求外，标准项目中所有涉及检验的方法与技术按现行版中国药典二部凡例和附录的要求。 3.质量标准中的格式、术语、数值、计量单位、符号、公式应符合现行版中国药典二部的规定，并参照《国家药品标准工作手册》（国家药典委员会编）。 4.检测所需的对照品或标准品均应为中国药品生物制品检定所统一颁发，所使用对照品或标准品的来源、批号等信息必须在申报资料中标明。 5.检测方法中所用试剂、溶剂应易于得到，尽可能避免使用毒性大的溶剂与试剂（例如：苯、氯仿等）。操作中需特别处理或注意的地方应注明，对可能出现的危险应予提示。 6.所用试液、缓冲液、指示液、滴定液应尽可能采用现行版中国药典二部已收载的，不应任意增加或改变其浓度，否则应在标准正文中以注解的形式列出配制的方法，并在起草说明中加以说明。 7.标准中各种限度的规定，应结合实际，保证制剂在配制、贮藏和使用过程中所必须达到的基本要求。 （三）各项目的具体要求 1.名称 （1）化学制剂的名称，应按国家药典委员会编制的《中国药品通用名称命名原则》要求命名。 （2）每一品种均应有中文名、汉语拼音、英文名。 （3）单一成分制剂应以处方中主药成分的通用名称并后缀剂型组成；两个和两个以上成分的制剂，应取处方各组分的缩写或简称、后缀剂型组成。 （4）新制剂名称不应与已上市药品名称和安徽省食品药品监督管理局已批准的制剂名称重复，仿制制剂名称应与被仿制剂一致。 （5）不得使用商品名。 2.含量（或效价）限度 制剂中主药的化学成分必须制订含量限度。化学制剂的含量，一般按其原料药的分子式进行计算；有些品种由于用药剂量或习惯等原因，也可按无水物、有效盐基或有效物质进行计算；抗生素类制剂可按其有效
附录ⅩⅠⅩC 原料药与药物制剂稳定性试验指导原则 稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。 稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用一批原料药或一批制剂进行。加速试验与长期试验要求用三批供试品进行。（2）原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10 000 片，胶囊剂至少应为10 000 粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。（3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。（5）研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的三批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。 本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。 一、原料药 原料药要进行以下试验。 （一）影响因素试验 此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下试验。当试验结果发现降解产物有明显的变化，应考虑其潜在的危害性，必要时应对降解产物进行定性或定量分析。 (1)高温试验供试品开口置适宜的洁净容器中，60℃温度下放置10 天，于第5 天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。若供试品含量低于规定限度则在40℃条件下同法进行试验。若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。 (2)高湿度试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度90%±5% 条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5% 以上，则在相对湿度75%±5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下，其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择NaCl饱和溶液（相对湿度75%±1%，15.5～60℃），KNO3饱和溶液（相对湿度92.5%，25℃）。 (3)强光照射试验供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度为4500 lx±500 lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。 关于光照装置，建议采用定型设备“可调光照箱”，也可用光橱，在箱中安装日光灯数支使达到规定照度。箱中供试品台高度可以调节，箱上方安装抽风机以排除可能产生的热量，箱上配有照度计，可随时监测箱内照度，光照箱应不受自然光的干扰，并保持照度恒定，同
稳定性试验： 新原料药和制剂的光稳定性试验 1．通则 新原料药和新药制剂的I01 稳定性试验指导原则(以下称总指导原则)指出光照试验是强 力破坏试验中的重要组成部分。本文是总指导原则的附加说明，提出了光稳定性试验的一些 建议。 A．序言 新原料药和新药制剂应经过适当的光稳定特征考察，证明其本身的光稳定性，即光照不 能引起不可接受的变化。按照总指导原则中“批号选择”，光稳定性试验只须选做一批样品。在某些情况下如当这个产品发生变更或变化时(如处方、包装)，这些研究应再重复进行。这 些研究是否必须重复进行取决于起始文件中所测定的该物质的光稳定特征及变更或变化的 类型。 本指导原则主要阐述注册申报新化合物及其制剂时所需报送的光稳定性试验资料，不包 括已发放的药物(如在使用中的)的光稳定性试验和总指导原则中未包括其用法的药物的申 报内容。如果有科学合理的其他替代方法也可采用。 光稳定性试验研究包括： Ⅰ对原料药试验； Ⅱ对除去内包装的制剂试验(如需要)； Ⅲ对除去外包装的制剂试验(如需要)； Ⅳ上市包装的制剂试验。 按判断图指示进行药物光稳定性试验，可根据到哪一步发生了可以接受的变化来决定试 验到哪一步即可停止，“可接受的变化”是指经申报者论证合理的限度内的变化。 光敏性药物和制剂是否要在标签上标记要求，由国家地区来定。 B．光源 以下所述的光源可用于光稳定性试验。申报者可控制合适的温度以减少局部温度变化效 应，也可在相同环境中作一暗度控制(避光对照)(除另有规定外)。对方法1 和2，药物生产者 ／申报者可根据光源的光谱分布来选择。 方法1 采用任何输出相似于D65／ID65 发射标淮的光源，如具有可见紫外输出的人造日光荧 光灯、氙灯或金属卤化物灯。D65 是国际上认可的室外日光标淮[IS010977(1993)]o。ID65 相当于室内间接日光标准。若光源发射光低于320nm，应滤光除去。 方法2 对于选择方法2，相同样品应同时暴露在日光灯和近紫外灯下。 1．冷白荧光灯应具有(ISO10977) (1993)所规定的输出功率。 2．近紫外荧光灯，其光谱范围为320~400nm，在350~370nm 有最大发射能量；在 320~360nm 及360~400nm 谱带范围内紫外光应具显著的比例。 C．方法 在确认研究中，样品应暴露在总照度不低于1．2×106Lux·hr，近紫外能量不低于200w·hr ／m2，直接在药物和制剂之间进行比较。 样品可与经论证过的光化强度系统并排暴露于有效的光化强度下，以确保获得指定的光 暴露，或在用经校正的测光仪／照度仪监测的条件下，持续相当的时间。附录中提供了光化 强度测定方法的例子。
质量标准——稳定性试验指导原则 页面功能【字体：大中小】【打印】【关闭】 稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。 稳定性试验的基本要求是： （1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用一批原料药进行。加速试验与长期试验要求用三批供试品进行。 （2）原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10000片，胶囊剂至少应为10000粒。大体积包装的制剂（如静脉输液等）每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。 （3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。 （4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。 （5）研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。 （6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入大规模生产时，对最初通过生产验证的三批大规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。 1．原料药 原料药要进行以下试验。 （1）影响因素试验此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下试验。当试验结果发现降解产物有明显的变化，
制剂稳定性研究 1. 药物制剂的贮存期 贮存期或货架时间（shelf-life）是指保证药品的质量在规定指标内的贮存时间或允许使用的期限。从广义上说，药品的质量应包括化学稳定性、物理稳定性、微生物稳定性、药效学稳定性和毒理学稳定性。如果以化学稳定性为考察指标，根据药物降解反应动力学可以计算出药品的贮存期。例如，某药物制剂以一级速度降解，其在25℃的一级降解反应速度常数为k25，若在贮存期内要求其主药量不得低于药品标示量的90%，则在25℃的贮存期为t0.9 = 0.1063/k25 对于零级反应，降解90%贮存期与浓度有关，为 t0.9 = 0.1C0/k25 实际工作中，并不能简单地根据主药的标示量限度确定药物的贮存期，还需要考虑其它质量相关因素，在贮存过程中制剂的吸潮、结块、溶出度下降、霉变、产生的降解物质或相关物质等均是贮存期确定的重要参考因素。有些制剂的主药含量在贮存期内仍保持在规定标示量范围内，但降解物质的量却超出了限度，象阿司匹林片中阿司匹林的标示量可能保持在药典规定的90%~105%范围，但如果游离水杨酸若在贮存期内超过了限度，则该产品必须从货架上撤除，不能继续使用。 2. 药物制剂处方研究中的影响因素试验 根据Arrhenius公式和化学动力学速度方程，在较高温度下进行恒温加速试验或变温加速试验，测定药物含量变化的经时过程，可以预测在正常温度下的贮存期。具体的试验方法有多种，如经典恒温法、程序升温法、一点法、二点法等。这类试验比较适合于受温度影响比较明显的水解反应，特别对于溶液中的药物降解过程有较好的预测结果，结合观察制剂的外观、色泽等物理性状的变化，对处方的设计有重要指导作用和实际应用价值。例如对于注射液的处方研究，可以在有氧或填充惰性气体、加入不同抗氧剂及不同用量、不同pH等多种处方条件下制备注射液，在至少三个温度（例如40℃、60℃、80℃）放样并在每个温度测定4~5个时间点的含量或已知降解物的量，按照化学动力学方程拟合求算反应速度常数，用反应速度常数的对数对绝对温度的倒数作Arrhenius图，计算活化能，推算出在25℃的贮存期。（这个以前物理化学的时候讲过，我也不是很记得了，见谅哦） 这种方法对于光化反应，以及在无水状态或少量水存在下降解非常缓慢、非均相降解的固体制剂、半固体制剂，往往不符合Arrhenius规律，结果难以判断。另外，这类试验也难以全面分析含量以外的其它质量指标。所以在药物制剂的实际研究开发工作中，为了在较短的时间内了解处方中药物与辅料配伍的更全面的结果，通常对用不同辅料配伍制得的药物制剂在非包装条件下（液体制剂除外）进行影响因素试验，根据试验的结果调整处方和工艺。影响因素及试验条件如下表：
新原料药和制剂的稳定性试验 ICH 三方协调指导原则 （1993年10月27日 ICH 指导委员会通过） 前言 本指导原则是为在欧盟、日本和美国申请新药注册而制定的稳定性试验要求。它不包括到世界其他国家和地区注册或出口所要求的试验内容。 本指导原则旨在列举新原料药及其制剂稳定性试验主要资料的要求。如有足够的科学依据也可使用其他方法，并不要求完全遵循本原则。 本指导原则对稳定性试验要求提供了一个总原则，它对实际情况中要求有特定的技术和具有特殊性的药品保留了充分的灵活性。 对欧盟、日本和美国中任何一方提供的稳定性资料，只要它满足本原则的要求，而且其标签符合国家/地区的规定，则该资料可被其他两方接受。 本原则不涵盖对取样和特殊的剂型/包装等试验的具体要求。 目的 稳定性试验的目的是提供原料药或制剂在各种环境因素如温度、湿度和光等条件影响下，其质量随时间变化的情况，并且由此建立所推荐的贮存条件、复验期和货架寿命。范围 本指导原则主要阐述新化合物及其制剂注册申请时要提交的稳定性资料。 本原则目前尚不包括简略申请、变更申请及临床试验申请等所要求的资料。 本原则是根据欧盟、日本和美国的气候条件对分析的影响来选择试验条件的。世界上任何地区的平均动力学温度可从气候资料获得。 (Grimm, W. Drugs Made in Germany，1985，28:196—202 和1986，29:39—47)。 原料药 总则 原料药稳定性的资料是评价稳定性的一个组成部分。 强力破坏试验 强力破坏试验是通过建立降解途径，鉴定可能的降解产物，以确定分子的内在稳定
性，并论证所使用的分析方法是否能反映产品的稳定性。 正规研究 主要稳定性研究旨在说明原料药在推荐的贮藏条件下贮存，在复验期内其质量仍符合规范。 批的选择 加速试验和长期试验的稳定性资料至少应包括三批以上样品的数据。在申报时，长期试验的稳定性资料应至少提供三批样品的数据，试验时间至少12 个月。 试产规模 生产的批次，应与在最终规模生产时的合成路线和生产工艺相同。 用于稳定性研究的各批次原料药的总体质量应既能代表临床前研究的质量，又能代表临床研究以及规模生产时的质量。 实验室规模生产的原料药所得的稳定性数据，可作为辅助性资料。 如果在最初注册申请时的资料不完整，则批准后生产的最初三批原料药，应按已批准的稳定性方案进行长期稳定性研究。 试验步骤和试验标准 试验项目包括那些在贮存时易变化，且有可能影响质量、安全性和(或)有效性的内容。稳定性资料应当包括物理、化学和微生物试验方面的内容。应使用已论证的、能反映稳定性的试验方法。重复的程度取决于论证研究的结果。 规范 根据临床前和临床研究中所用样品的总体研究的结果来制订可接受的限度。这些限度需包括单个及总的杂质和降解产物的上限，并依据对临床前和临床试验中所用药物的杂质水平，来证明限度的合理性。 试验放置条件 研究时间的长短及放置条件应当充分考虑到今后的贮藏、运输及其使用的整个过程。采用与制剂相同的放置条件，将易于作比较和评价。也可使用经确证合理的其他放置条件。对温度敏感的原料药可选择一个较低的温度，并可作为长期试验放置的温度。6 个月的加速试验应当在比设计的长期放置温度至少高15℃的条件下进行，并采用和这个温度相适应的湿度。所设长期试验的放置条件，将在标签和再试验日期上反映出来。