6 [4 (4 吡啶)氨基苯] 4,5 二氢 3(2H )哒嗪酮对大鼠胸主动脉环
收缩功能的影响
江其生
1,2*
,胡德耀2,肖 南2,刘良明2,刘 韧2,闵家鑫2
(1.第二炮兵总医院中心实验室,北京 100088;2.第三军医大学大坪医院
野战外科研究所,重庆 400042)
摘要:目的 研究新型钙增敏强心剂6 [4 (4 吡啶)氨基苯] 4,5 二氢 3(2H )哒嗪酮(M C I 154)的
扩血管作用机制。方法 采用生物张力换能器及生理记录仪测定大鼠离体胸主动脉环和蜕膜胸主动脉环的收缩张力。结果 M C I 154可浓度依赖性抑制1nm o l L
-1
~10 m o l L -1
去甲肾上腺素(pD 2 为
4.21!0.23)和80mm o l L -1
KC l(I C 50为7 m o l
L -1
)引起的血管环收缩,提示其可通过抑制血管平
滑肌细胞膜上受体操纵性和电压依赖性钙通道而减少胞外钙内流。在无Ca 2+
K H 液中,MC I 154预处
理可浓度依赖性降低3 m o l L -1苯肾上腺素(I C 50
为5 mo l L
-1
)及20mmo l L -1
咖啡因(I C 50为16
m o l L -1
)引起的血管环收缩张力,提示其可抑制
血管平滑肌细胞胞内钙释放。在1 m o l L -1C a 2+
溶液中,M CI 154可显著降低蜕膜血管环收缩张力(I C 50为10 m o l L
-1
),提示其可降低血管平滑肌对
Ca 2+
的敏感性。结论 M C I 154可通过抑制血管平滑肌胞外钙内流、胞内钙释放和降低其对Ca 2+
敏感性来降低血管平滑肌收缩张力,体外具有扩血管效应。
关键词:6 [4 (4 吡啶)氨基苯] 4,5 二氢 3(2H )哒嗪酮;主动脉,胸;肌,平滑,血管;血管收缩;钙敏感性
中图分类号:R972文献标识码:A
文章编号:1000 3002(2007)01 0017 06
收稿日期:2006 03 08 接受日期:2006 11 08 基金项目:军队医学科研?九五#重点项目(96L 041) 作者简介:江其生(1965-),男,河南商丘人,副主任医师,博士后,主要从事心血管药物及军事医学研究。
*
联系作者 E m a i:l j qs598@si na .com T e :l (010)
66343283 Fax :(010)66343283
6 [4 (4 吡啶)氨基苯] 4,5 二氢 3(2H )哒嗪酮?6 [4 (4 pyridy l)a m i n o pheny l] 4,5 d i h ydro 3
(2H ) pyri d azinone ,M C I 154%,是近年新合成的一种哒嗪酮类化合物,它可通过增加心肌细胞对Ca
2+
的亲和力和敏感性而增强心肌收缩力,且不加重心肌细胞钙超载,被认为是很有希望的新型钙增敏强心剂,已进入临床试验阶段[1-2]
。K itada 等[3]
报道,MC I 154在豚鼠离体主动脉上能抑制由血管紧张素&(angiotensin &)、佛波酯(P MA)、内皮素(endothe lin 1)、苯肾上腺素(pheny lephrine ,PE )及咖啡因(caffe i n e)等引起的血管平滑肌(vascu lar s mooth muscle ,VS M )收缩,具有扩血管作用。作者所在实验室前期研究也发现,M C I 154体内能扩张休克动物血管、改善器官血流量,已首先将其应用于抗休克治疗并取得理想疗效
[4-5]
。本实验旨在观察M CI
154对大鼠主动脉VS M 细胞胞外C a 2+
内流、胞内
C a 2+释放及对C a 2+
敏感性的影响,以探讨其扩血管作用机制。
1 材料与方法
1.1 主要试剂和仪器
MC I 154,纯度为98.6%,由第三军医大学合
成,1mm o l L -1
HC l 配制,以Na OH 调至p H 6.1。TB J 651型生物张力传感器及RM 6200型四道生理记录仪,日本N i h on K ohden 公司。
1.2 血管环制备
W istar 大鼠,?,体重200~230g ,由第三军医大学野战外科研究所实验动物中心提供。实验前禁食12h ,自由饮水。处死后迅速取出胸主动脉,去除周围组织和血管内皮,制成3mm 宽血管环,以棉签擦去血管内皮,以两个不锈钢钩将血管环悬于含K H 液(mm o l L -1
:NaC l 120,KC l4.7,N a H 2PO 41.2,M gSO 41.2,CaC l 22.5,N a H C O 320,葡萄糖10,p H
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21(1):17-22
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7.4)的浴槽中,充入95%O 2和5%CO 2混合气体,保持37(恒温,每20m in 更换1次液体,用张力换能器将血管环张力输入生理记录仪。血管先平衡30m in ,实验前以0.3 m o l L -1
去甲肾上腺素(nor
ep i n ephri n e ,NE )收缩血管,稳定后加入1 m ol L -1
乙酰胆碱,如无舒张反应则证明去内皮成功,可用于下列实验,否则弃之不用。血管环以K H 液冲洗2次,预置负荷500m g ,平衡30m in 后用于实验。1.3 蜕膜血管环的制备及钙敏感性检测
血管环置于蜕膜液?mm ol L -1:EGTA 2,丙酸钾130,M gC l 24,N a 2ATP 4,磷酸肌酸10,Tris m aleate 20, 毒素( tox i n )5MU L -1
,p H 6.8%中40m i n ,即得到高通透性蜕膜血管环,用于钙敏感性检测
[6]
。
1.4 MCI 154对NE 引起血管环收缩张力的影响血管环在K H 液中平衡后,按累积浓度法在浴
槽K H 液中依次加入1nm ol L -1~10 m o l L -1
NE ,记录NE 所致血管环收缩张力的量效曲线,以10 m ol L -1
NE 所致最大收缩张力为100%,计算其余各点的收缩百分比。更换K H 液并平衡后,在浴槽中分别加入0.01~10 m o l L
-1
MC I 154,10
m in 后检测不同浓度MC I 154对NE 收缩血管量 效曲线的影响。以曲线拟合法求加或不加M C I 154时NE 收缩血管的最大效应(E max ),并计算减活指数(pD 2 )值。
1.5 MCI 154对KC l 引起血管环收缩张力的影响
血管环平衡后,向K H 液中加入80mm o l L -1
KC l (同时等摩尔减少K H 液中N a C l 含量),记录其最大收缩张力作为100%对照值。分别以0.01~10 m ol L -1
MC I 154预处理血管环10m i n 后,再
将血管环移入80mm o l L -1
KC l 的K H 液中,观察不同浓度MC I 154对80mm o l L -1
KC l 引起的血管
环收缩张力影响。
1.6 MCI 154对苯肾上腺素及咖啡因引起血管环收缩张力的影响
将血管环置于无Ca 2+
K H 液(以1mm o l L
-1
EGTA 代替K H 液中2.5mm o l L -1C a C l 2)中,分别
加入3 m o l L
-1
PE 和20mm o l L -1
咖啡因,记录血
管环最大收缩张力分别作为100%对照值。以0.01~10 m o l L
-1
MC I 154分别预处理血管环10
m in 后,再将血管环分别移入含PE 或咖啡因的无
Ca 2+K H 液,观察不同浓度M C I 154对3 m o l L -1PE 和20mm o l L -1
咖啡因引起的血管环收缩张力
的影响。
1.7 MC I 154对蜕膜血管环收缩张力的影响
蜕膜血管环在松弛液(不含甲烷黄酸钙的激活液)中平衡后,移入含有1 m o l L
-1
C a 2+
的激活液
(mm o l L -1
:EGTA 10,甲烷黄酸钾74.1,甲烷黄酸镁2,甲烷黄酸钙1)中,记录血管环最大收缩张力作为100%对照值,用松弛液冲洗2次并平衡后,分别以0.01~10 m ol L
-1
M C I 154预处理血管环10
m i n ,再移入含有1 m o l L -1
Ca 2+
的激活液中,记录
血管环张力改变。1.8 统计学分析
所有结果均以 x !s 表示,组间比较采用方差分析和t 检验。MC I 154抑制NE 的pD 2 及对KC ,l PE 和咖啡因引起的血管环收缩张力的50%抑制浓度(I C 50)的计算方法参见文献[7]。
2 结果
2.1 MC I 154对NE 所致血管环收缩的影响
给予0.01~10 m o l L
-1
MC I 154能浓度依赖
性降低NE 引起的血管环收缩张力(图1),量效曲
线的E max 降低,pD 2 为4.21!0.23。
F ig 1. Effec t of 6 [4 (4 pyr i d yl)a m ino phenyl] 4,5 dihydro 3(2H ) pyridazinone (MC I 154)on isolated rat t horacic aorta r i n g contractile tension induced by norepinephrine (NE).NE 0.001,0.01,
0.1,1and 10 mo l L -1w as added cu mu l a ted .Contrac ti on i n duced by NE 10 mo l L -1was taken as 100%.M CI 154w as added 10m i n before N E . x !s,n =6.*P <0.05,**P <0.01,co m pared w ith contro.l
2.2 MC I 154对KC l 、苯肾上腺素及咖啡因所致血管环收缩张力的影响
0.01~10 m o l L -1
MC I 154可显著抑制80mm o l L
-1
KC l 引起的血管环收缩,呈浓度依赖性
(图2),I C 50为7 m o l L -1
。
18 Chi n J Pharmaco l T ox ico l 2007 F eb ;21(1)
F ig 2. Effect of MC I 154on iso l a ted rat t horacic
aor t a ri n g contractile tension induced by KC l (80
mm ol L -1),phenylephrine (PE ,3 m ol L -1
)
and caffeine (20mm ol L -1
).A orta r i ng was pre i ncu
bated w it h M C I 1540.01,0.1,1and 10 m ol L -1for 10m i n .Contraction i nduced by KC ,l PE and caffe i ne w ithoutM CI 154w as taken as 100%,respecti ve l y . x !s ,n =6.*P <0.05,**P <0.01,co m pared w ith contro.l
在无C a 2+K H 液中,0.01~10 m o l L -1
MC I
154可浓度依赖性抑制3 m o l L -1
PE 及20mm ol L -1
咖啡因引起的血管环收缩张力(图2),I C 50分别为5 m ol L -1
和16 m ol L -1
,说明M CI 154对3
m o l L -1PE 的作用强度大于对20mm o l L -1
咖啡因的作用强度。
2.4 MCI 154对蜕膜血管环收缩张力的影响在含有1 mo l L -1
Ca 2+
的激活液中,0.01~10
m o l L -1
M CI 154可显著降低蜕膜血管环的收缩张力,I C 50为10 m ol L -1,说明MC I 154可降低血管对Ca 2+
的敏感性,具有Ca 2+失敏效应(图3)
。
F ig 3. Effect of MC I 154on iso l a ted rat t horacic
aor t a ri n g cont ractile tensi o n induced by Ca 2+
(1
m ol L -1
).A orta ri ng was pre i ncuba ted w ithM C I 154for
10m in .Contrac ti on i nduced by calc i u m m ethanoxanthy lic ac i d (conta i n i ng 1 mo l L -1Ca 2+)w ithout treat m ent w ith M CI 154
w as taken as 100%. x !s ,n =6.*
P <0.05,**P <0.01,compared w ith contro.l
3 讨论
VS M 收缩分钙依赖性和钙非依赖性两种机制。钙依赖性收缩机制为
[8-9]
:胞外Ca 2+
通过电压依赖
性钙通道(potential dependent C a 2+
channe,l PDC )
或受体操纵性钙通道(recepter operate C a 2+
chan
ne,l ROC )进入细胞,使细胞内游离Ca 2+
浓度([Ca 2+
]i )升高;胞内肌浆网贮存的C a 2+
通过I P 3敏感性钙池或非敏感性钙池释放C a 2+
,使胞浆
[Ca 2+]i 升高,升高的Ca 2+
与钙调蛋白(ca l m odu li n ,
C a M )结合,激活肌球蛋白轻链激酶(m yosin light cha i n k i n ase ,M LCK ),引起VS M 收缩。钙非依赖性收缩是指VS M 通过增加收缩系统对Ca 2+
敏感性和亲和力而引起VS M 收缩,不伴有胞浆[Ca 2+
]i 升高,其机制与活化蛋白激酶?如Rho ,蛋白激酶C (PKC )等%和磷酸化细丝蛋白等有关
[10-11]
。用高
浓度K +
开放PDC 和用肾上腺素受体激动剂(如NE 等)开放ROC 是观察药物能否影响胞外Ca 2+
内流的常用方法[12]
;以PE 活化I P 3敏感性钙池和以咖
啡因活化I P 3非敏感性钙池是研究药物能否影响胞内Ca 2+
释放的常用方法
[13]
;而蜕膜VS M 则是研究
C a 2+
敏感性变化的重要手段[6]
。
MC I 154是在寻找新的磷酸二酯酶(PDE )抑制
剂类强心药时发现的,后证实其强心作用不是通过增加心肌细胞[Ca 2+
]i 而是通过增加心肌肌动蛋白ATP 酶活性,促进钙与肌钙蛋白结合,即通过增加心肌收缩系统对Ca 2+的敏感性来实现其正性肌力作用的,这既是MC I 154不同于PDE 抑制剂类、强心苷类和儿茶酚胺类等传统强心药的重要特点,也是将其列为新型增敏强心药的主要依据。近年来有文献报道[3,14-16]
,MC I 154能抑制豚鼠及兔VS M 收缩,表现为扩血管效应,其机制可能与抑制VS M 细胞PKC 活化,激活Ca 2+
活化的K +
通道,抑制胞外C a 2+
内流等有关。作者所在实验室发现,MC I 154可抑制失血性休克大鼠VS M 收缩,其机制可能与抑制Rho k i n ase ,PKC 和蛋白激酶G 等信号分子功能,降低休克大鼠VS M 的Ca 2+
敏感性等有关
[5,17-18]
。
与正常大鼠VS M 反应性相比,失血性休克大鼠VS M 的结构和功能受到损害,呈低反应性
[19-20]
,故
本实验从观察M CI 154对正常大鼠VS M 细胞胞外
C a 2+内流,胞内Ca 2+释放及Ca 2+
敏感性影响等角度,较为系统地探讨MC I 154抑制大鼠VSM 收缩的机制。结果发现,MC I 154可浓度依赖性降低NE 和
19 中国药理学与毒理学杂志 2007年2月;21(1)
KC l引起的VS M收缩张力,推测其可通过抑制PDC 和ROC而减少胞外C a2+内流。在无Ca2+K H液中,M CI 154预处理能浓度依赖性降低PE及咖啡因引起的VS M环收缩张力,说明其可能抑制VS M胞内Ca2+释放,这与K itada等[3]在豚鼠离体主动脉上的观察一致。上述结果提示,MC I 154通过抑制胞外Ca2+内流和胞内C a2+释放而降低VS M[C a2+]i,从而抑制VS M收缩。
VS M收缩系统对Ca2+敏感性的变化包括C a2+增敏或Ca2+失敏现象,其发生机制为[10-11,21-22]:在保持胞浆[Ca2+]i一定和(或)肌球蛋白轻链磷酸化水平很低情况下,某些因素通过增加或减少收缩系统对C a2+敏感性和亲和力而增强或减弱VSM收缩,其中PKC及其下游分子是VS M C a2+敏感性调节的重要信号分子。 毒素可在VS M膜及浆膜上形成六聚体,产生3 m大小的微孔,允许分子量小于1000的物质,如离子和ATP等自由通过,并能阻止大分子物质,如PKC,Ca M和MLCK等通过,是目前较为理想的蜕膜VSM制备方法,可用于VS M钙敏感性研究[6]。将蜕膜VS M置于一定Ca2+浓度的溶液中,Ca2+即可自由进出细胞,灌流液中C a2+浓度与VS M细胞内Ca2+浓度达到平衡。因此,在Ca2+浓度一定的情况下,VS M收缩张力大小即代表其Ca2+敏感性高低。本实验在1 m ol L-1C a2+溶液中,以 毒素制备的蜕膜血管环观察了M CI 154对VS M收缩张力的影响,结果显示,0.01~10 mo l L-1MC I 154能浓度依赖性降低VS M收缩张力,说明其可通过降低VS M收缩系统对C a2+敏感性(即Ca2+失敏效应)而抑制VS M收缩。K itada[3]发现0.1~100 m o l L-1MC I 154可抑制PKC激动剂佛波酯引起的VS M收缩,而PKC是VSM Ca2+敏感性调节的重要信号分子,故推测M CI 154使VS M产生Ca2+失敏效应可能与抑制PKC表达有关。
M C I 154是一种增敏强心剂,对心肌发挥钙增敏效应;而它对VSM具有钙失敏效应,这是一个令人感兴趣的问题。资料显示,心肌PKC的活化可减少肌钙蛋白钙结合亚单位与Ca2+的结合力,使心肌对Ca2+敏感性下降,而M C I 154则可通过抑制心肌PKC活化来增加心肌收缩系统对Ca2+敏感性,从而发挥其增敏强心效应[23]。因此,PKC活化在心肌和血管平滑肌分别表现为舒张和收缩两种相反效应,而MC I 154可通过抑制P KC活化来发挥其对心肌的钙增敏效应和对VS M的钙失敏效应,也就是说,MC I 154对PKC活化的抑制可能是其产生心肌钙增敏和VS M钙失敏效应的共同途径。
本实验在大鼠离体主动脉上证实,MC I 154体外可抑制VS M收缩而发挥扩血管效应,其机制可能与抑制PDC和ROC,减少C a2+内流,减少肌浆网钙池的钙释放和降低VS M对Ca2+的敏感性有关。
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[23] V ene m a RC,K uo JF.Prote i n k i nase C mediated phos
phory l a tion o f tropon i n I and C pro tein i n i so lated myo
ca rdia l ce lls is asso ciated w ith inh i bition of myo fi brillar
acto m yosi n M g ATP ase[J].J B iol Che m,1993,268
(4):2705-2711.
Effects of6 [4 (4 pyri dyl)a m i no phenyl] 4,5 di hydro 3(2H) pyri dazi none on contraction of aorta in rats
JI ANG Q i Sheng1,2*,HU De Yao2,X I A O N an2,L I U L i a ng M ing2,LI U Ren2,M I N Jia X i n2
(1.C entral Laborator y,the S econd Artillery G eneralH os p ital,Beijing 100088,Ch ina;2.Institute of Sur gery,
Dap ing H os p ital,the Thir d M ilitary M ed ical University,Chongqing 400042,China)
Abstract:AI M To explore the mechan is m of vasod ilation effect of6 [4 (4 pyridy l)a m i n o pheny l] 4,5 dihydro 3(2H) pyri d azi n one (M C I 154),a novel calc i u m sensitizer for car diac contracti o n protein.M ETHODS Tho racic aorta ri n gs iso lated fro m rats and tension sensors w ere used for deter m in i n g contractile tension in vitro.The sk i n ned aortic ri n gs w ere produced by tox in and used for Ca2+sensiti v ity exa m i n aton.RES ULTS In H K solution, 0.01-10 mo l L-1M C I 154concentration dependently decreased contracti o n o f aortic
21
中国药理学与毒理学杂志 2007年2月;21(1)
rings i n duced by1n m ol L-1-10 mol L-1 norep i n ephrine(pD2 4.21!0.23)and80 mmo l L-1KC l(I C507 mo l L-1),respec tively,it suggested that MC I 154decrease ex tracellu lar C a2+influx by receptor operate Ca2+ channel and potential dependent C a2+channe.l In Ca2+ free H K so lution,0.01-10 mo l L-1M C I 154si g n ificantly reduced contraction of aortic rings initiated by3 mo l L-1pheny lephri n e(I C505 mo l L-1)and20mmo l L-1 caffe ine(I C5016 m ol L-1),it w as revea led that MC I 154inh i b ited intracell u lar Ca2+re lease fro m sarcoplas m ic reticu lu m.In1 mol L-1C a2+so luti o n,0.01-10 m ol L-1M C I 154re m arkably decreased the Ca2+ activated contraction developed i n tox i n treated s k inned aortic rings(I C5010 mo l L-1),it w as i n d icated thatM C I 154decreased sensitiv i ty of VS M contractile ele ments by Ca2+.CON CLUSI ON M C I 154inh i b its vascular con tracti o n by decreasing extracellu larC a2+influx, i n trace llular Ca2+release fro m sarcoplas m ic re ticulu m and sensiti v ity of VS M contractile ele m ents by C a2+.
K ey words:6 [4 (4 pyridy l)a m ino pheny l] 4,5 d i h ydro 3(2H) pyri d azi n one;aorta,tho racic;muscle,s mooth,vascular;vasoconstric tion;calc i u m sensitiv ity
Foundati on item:T he project s upported by t he?N i nth F ive year P lan#Founda ti on o f PLA(96L041)
*Correspondi ng aut hor.
(本文编辑 董立春)
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新书介绍
?毒理学教程+(教育部十五规划教材,7年制),周宗灿编著。
本书是供7年制医学院校公共卫生和药学专业的本科生和研究生教学用,也是毒理学工作者有用的参考书。为达到系统性、科学性、先进性和实用性的目标,本书对上一版进行了全面修订。毒理学的定义更新为研究环境因子与生物机体的有害交互作用的科学。交互作用分为毒物对机体作用(毒效学)和机体对毒物作用毒动学(毒动学/代谢),并以毒效学和毒动学/代谢为主线展开毒理学的论述。讨论了外源化学物对重要靶器官系统的毒效应,并编写了新的一章靶器官毒理学概论。本书以专论的方式介绍了毒理学8个方面重要的成果和展望。并与国际接轨,全面反映了有关国际组织获得公认的观点。本书列入4个附录。其中附录2为美国毒理学家资格考试样题,附录3为WHO颁布的全球化学品统一分类和标签制度(GH S)第3部分健康危害;附录4为53个毒理学研究中有实用价值的数据表,包括法规毒理学试验参考值等。
本书由北京大学医学出版社2006年6月出版。双色印刷,共812页,85.60元/本。邮购地址:100083北京市学院路38号北京大学医学部北京大学医学出版社邮购部。电话:(010)82802495
22Chi n J Pharmaco l T ox ico l 2007 F eb;21(1)
吡啶 汉语拼音：bǐdìng 英文名称：pyridine 中文名称2：氮(杂)苯 CAS No.：110-86-1 分子式：C5H5N 分子量：79.10 吡啶是含有一个氮杂原子的六元杂环化合物。可以看做苯分子中的一个（CH）被N取代的化合物，故又称氮苯。 吡啶及其同系物存在于骨焦油、煤焦油、煤气、页岩油、石油中。 [编辑本段]物理性质 外观与性状：无色或微黄色液体，有恶臭。 熔点(℃)：-41.6 沸点(℃)：115.3 相对密度(水=1)：0.9827 折射率：1.5067（25℃） 相对蒸气密度(空气=1)：2.73 饱和蒸气压(kPa)： 1.33/13.2℃ 闪点(℃)：17 引燃温度(℃)：482 爆炸上限%(V/V)：12.4 爆炸下限%(V/V)： 1.7 溶解性：溶于水、醇、醚等多数有机溶剂。 与水形成共沸混合物，沸点92～93℃。（工业上利用这个性质来纯化吡啶。） [编辑本段]化学性质 吡啶及其衍生物比苯稳定，其反应性与硝基苯类似。典型的芳香族亲电取代反应发生在3、5位上，但反应性比苯低，一般不易发生硝化、卤化、磺化等反应。吡啶是一个弱的三级胺，在乙醇溶液内能与多种酸(如苦味酸或高氯酸等)形成不溶于水的盐。工业上使用的吡啶，约含1%的2-甲基吡啶，因此可以利用成盐性质的差别，把它和它的同系物分离。吡啶还能与多种金属离子形成结晶形的络合物。吡啶比苯容易还原，如在金属钠和乙醇的作用下还原成六氢吡啶(或称哌啶)。吡啶与过氧化氢反应，易被氧化成N-氧化吡啶。 [编辑本段]用途 除作溶剂外，吡啶在工业上还可用作变性剂、助染剂，以及合成一系列产品（包括药品、消毒剂、染料、食品调味料、粘合剂、炸药等）的起始物。 吡啶还可以用做催化剂，但用量不可过多，否则影响产品质量。 [编辑本段]来源（合成方法） 吡啶可从天然煤焦油中获得，也可由乙醛和氨制得。吡啶及其衍生物也可通过多种方法合成，其中应用最广的是汉奇吡啶合成法，这是用两分子的β-羰基化合物，如乙酰乙酸乙酯与一分子乙醛缩合，产物再与一分子的乙酰乙酸乙酯和氨缩合形成二氢吡啶化合物，然后用氧化剂(如亚硝酸)脱氢，再水解失羧即得吡啶衍生物。 也可用乙炔、氨和甲醇在500℃通过催化剂制备。 [编辑本段]衍生物 吡啶的许多衍生物是重要的药物，有些是维生素或酶的重要组成部分。吡啶的衍生物异烟肼是一种抗结核病药，2-甲基-5-乙烯基吡啶是合成橡胶的原料。 中文名称：吡啶 [编辑本段]危险信息及使用注意事项(MSDS) 燃爆危险：本品易燃，具强刺激性。 危险特性：其蒸气与空气可形成爆炸性混合物，遇明火、高热极易燃烧爆炸。与氧化剂接触猛烈反应。高温时分解，释出剧毒的氮氧化物气体。与硫酸、硝酸、铬酸、发烟硫酸、氯磺酸、顺丁烯二酸酐、高氯酸银等剧烈反应，有爆炸危险。流速过快，容易产生和积聚静电。其蒸气比空气重，能在较低处扩散到相当远的地方，遇火源会着火回燃。若遇高热，容器内压增大，有开裂和爆炸的危险。燃烧(分解)产物：一氧化碳、二氧化碳、氧化氮。 吡啶的危害:
抗高血压药--钙拮抗剂 一、概述 钙拮抗剂也叫钙通道阻滞剂简称CCB，主要通过阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的钙离子通道，抑制细胞外钙离子内流，使细胞内钙离子水平降低而引起心血管等组织器官功能改变的药物。对心脏的作用，主要是抑制心肌去极化过程中第二时相钙离子内流，降低细胞内钙，减弱心肌收缩力，降低心肌氧耗量，同时抑制窦房结和房室结的钙内流，使窦房结自律性下降，房室传导减慢，心室率降低。在血管主要扩张动脉平滑肌，降低外周阻力，而对静脉平滑肌作用甚小。 二、钙拮抗药的分类及特点 钙拮抗剂的分类 根据药物的分子结构及其作用于L型钙通道的不同亚单
位，可将钙拮抗剂分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类，前者以硝苯地平为代表，后者代表药物有维拉帕米和地尔硫。根据药物作用的持续时间，钙拮抗剂又可分为短效和长效两类。长效钙拮抗剂包括半衰期较长的药物，例如氨氯地平；脂溶性膜控型药物，例如拉西地平和乐卡地平；缓释或控释型制剂，例如非洛地平缓释片、硝苯地平控释片等。 根据药物受体结合特性、组织选择性和药代动力学特点等决定的临床作用，分为第一代、第二代、第三代和第四代。 第一代钙拮抗剂均为短效。特点是：①量效关系难以预测。这是因为生物利用度低、波动大，造成个体内和个体间的药物血浆浓度波动大。②由于快速的血管扩张和交感神经系统激活引起反射性心动过速、心悸和头痛，尤其以硝苯地平最为明显，这是因为此药的达峰时间较短（1 h）。③作用持续时间短。半衰期短、清除率高，使高血压患者的血压和心绞痛患者的心肌缺血的控制很难实现24 h 的有效覆盖，在清晨的血压和缺血高峰期患者不能得到保护。④血管选择性差，如维拉帕米和地尔硫卓具有明显心脏作用，包括负性变时、负性传导和负性变力作用。第一代钙拮抗剂对充血性心力衰竭都有不利影响，使预后恶化。使用历史最长、最普遍的是硝苯地平（心痛定），它是第一代的钙离子拮抗剂。服用心痛定后血压很快降低，但由于血管迅速扩张，病人常常感到头痛、心跳快、面红、不容易坚持治疗。另外，心痛
2006年5月内蒙古大学学报(自然科学版)M ay2006第37卷第3期Acta Scientiar um Naturalium U nivers itatis NeiM ongol Vol.37No.3 文章编号:1000-1638(2006)03-0276-03 4-二甲氨基吡啶合成工艺的改进X 孙卫东1,王小明2,单红岩2,张锁秦2,李耀先2 (1.赤峰学院化学系,内蒙古赤峰024001;2.吉林大学化学学院,长春130023) 摘要:采用DM F法合成了4-二甲氨基吡啶,并对该合成工艺进行了优化.由吡啶与氯化亚砜 合成中间体双吡啶盐酸盐的收率从文献报道的57%提高到65%;由中间体与DM F合成目标 化合物的收率从文献报道的53%提高到73%.所用合成方法简化了操作步骤,降低了合成成 本,减少了三废排放. 关键词:4-二甲氨基吡啶;双吡啶盐酸盐;合成 中图分类号:T Q253.2 文献标识码:A 4-二甲氨基吡啶(4-Dim ethylam inopyridine,简称DM AP)是一种新型高效催化剂,对酰化、酯化、酯交换、烷基化等有机反应均有明显的催化效果.对于酰化反应,DM AP的催化活性是传统催化剂吡啶的104～105倍.DM AP具有用量少、收率高、反应条件温和、溶剂选择范围广等优点,已经广泛应用到科研及精细化工领域〔1,2〕.随着DM AP应用范围的不断扩展,其需求量与日俱增. DM AP的合成有多种途径,均以吡啶作为起始原料〔3～5〕.一种相对简捷、比较适合于工业化生产的方法是DM F法.该法只有两步,即先用吡啶与氯化亚砜反应生成中间体N-(4-吡啶基)氯化吡啶盐酸盐(简称双吡啶盐酸盐),再与二甲基甲酰胺反应生成DM AP.反应式如下: 国内对该方法的改进已有多篇文献报道〔6～17〕.为了简化操作、提高收率、降低成本和减少三废排放,我们对该法做了进一步的研究,提出一套更为合理的合成工艺,并就有关问题进行了探讨. 1 实 验 1.1 主要试剂与仪器 吡啶经KOH干燥,DM F经4~分子筛干燥,其余试剂均为分析纯. X-4显微熔点测定仪(北京第三光学仪器厂,温度计未经校正),美国M er cury Varian YH-300型核磁共振仪(溶剂为CDCl3,T M S为内标). 1.2 实验操作 1.2.1 双吡啶盐酸盐的合成 向配有机械搅拌器、滴液漏斗、温度计和回流冷凝管(上口接干燥管) X收稿日期:2005-10-29 作者简介:孙卫东(1959～),男(蒙古族),内蒙古喀喇沁旗人,副教授.
毕业论文开题报告 化学工程与工艺 氨基吡啶的合成研究 一．选题背景及意义 氨基吡啶类化合物是一类具有杂环结构的环氨物质，在有机化工的许多领域有着广泛的虑用。例如：4-二甲基氨基吡啶作为一种高效的催化剂可以催化酰化反应、酯化反应、Darkin West反应、O烷基化反应等，国内化学制药行业已成功地将其应用于乙(丙)酰螺旋霉素、青蒿素琥珀酸酯等原料药的生产中，改善了工艺条件并取得良好的经济和社会效益。2-氯-3-氨基吡啶可作为粘度调剂，可以合成抗消化性溃疡药哌仑西平、二氨杂卓类抗艾滋病药,自细胞三烯生物合成抑制剂，也可以与苯胺重氮化反应后，再与酰胺耦台，合成得到偶氮染料。2，6-二氨基吡啶在多酚氧化酶的作用下作为多酚氧化酶反应的底物之一，作用于角蛋白纤维，有利于毛发的再生和保护：它也可咀作为偶合剂制备染发剂；或是制备分子传感器模型用于核苷酸碱的检测；它可直接用于真菌感染的治疗，也可以制备用于生产止痛药和治疗泌尿系统疾病的有效药物的重要中间体。3,4-二氨基吡啶可用于治疗Lambgrt-Eaton肌无力综合症的治疗，效果明显，副作用小；它也可以用于台成杀虫剂。2-氯-4-氨基吡啶可以合成制各卤代吡啶基酮肟类化合物作为药物和农用化学品的重要中间体,由它合成所得的1-(2-氯4-吡啶基)-3-苯基脲，是一种活性很高的细胞分裂素，具有诱导愈伤组织生长，促进芽的发育，延缓植物衰老等生物活性。 4-氨基吡啶属氮杂环类化合物，它是一种用于制备药物、染料等产品的重要化工原料，目前广泛应用于制药工业。例如，通过乙酰化、还原、成盐反应，可以制成抗生素4-乙酰胺基哌啶盐，通过烷基化、季铵化反应制成抗金球菌的抗生素：用于合成新型降压药吡那地尔，用于治疗神经方面的疾病如重症肌无力；大剂量时还可用作有效的发厥药;4-氨基吡啶能提高运动神经控制和感觉能力，降低慢性疼痛和痉挛状态脊髓疼痛；另外，在最近国际会议上曾有学者报道4-氨基吡啶作为新药可用于治疗脊髓损伤。此外,4-氨基吡啶还是制各众多药物的中间
第10章杂环化合物 §10.1 杂环化合物的分类和命名 10.1.1 分类 1、按照环的多少分类 ?单杂环：常见的是五元杂环和六元杂环，环上的杂原子有一个或两个。 ?五元杂环： ?六元杂环： ?吡喃没有芳香性，生成盐后则具有芳香性。 ?稠杂环：由苯环与单杂环或两个以上单杂环稠合而成的。 10.1.2 命名 常见的基础杂环多数是具有芳香性的，命名时作为杂环化合物的母核。 1、音译法 中文名称采用音译法，用带口字旁的同音汉字表示。 对于无特定名称的杂环化合物，中国化学会1980年颁布的有机化学命名原则规定： 采用“杂”字作介词，把杂环看作是相应的碳环母核中碳原子被杂原子置换后的衍生物来命名。 ?国外现在采用的Hantzsch-Widman系统，规范了10元以下一般杂环的词尾词干的书写
格式。 ?为了正确表明取代基位置，需将杂环母核编号，编号规则主要有： （1）含一个杂环原子的单杂环，从杂原子开始编号。 有时也使用希腊字母，把靠近杂原子的位置叫做α位，其次是β位，再其次是γ位。 （2）含两个及以上相同杂环原子的单杂环，编号从连有氢原子的杂原子开始，并使另一杂原子所在位次保持最小。 （3）含两个及以上不同杂环原子的单杂环，编号从价数小杂原子开始，价数相同时则从原子序数小的开始。 ?因此，常见杂原子编号优先顺序为O、S、N。 ?一般常见的稠杂环有特定的编号，或是沿用习惯。 §10.2 五元杂环化合物 10.2.1 结构和物理性质 1、结构 这三种杂环上的原子都是sp2杂化，为平面结构。 ?每个碳原子垂直于环平面的p轨道有一个电子，杂原子垂直于环平面的p轨道有二个电子。
临床上常用的钙离子拮抗剂有三类: 苯烷胺类（如维拉帕米） 二氢吡啶类（如一代硝苯地平；二代缓释硝苯地平、非洛地平；三代拉西地平、氨氯地平） 地尔硫卓类（如地尔硫卓） 钙离子拮抗剂适用人群： 1老年性单纯收缩压增高，首选长效钙离子拮抗剂，如苯磺酸氨氯地平，苯磺酸左旋氨氯地平，硝苯地平控释片，拉西地平，非洛地平等。单用效果不理想，可加服利尿剂（吲哒帕胺，氢氯噻嗪等），或联用长效ACEI类（依那普利，培哚普利等），或联用ARE类（厄贝沙坦，替米沙坦等）。 用药原理：长效制剂，降压作用温和，持久。确保24小时血压平稳，尽量避免血压波动，预防心血管事件的发生。 2、高血压合并稳定性心绞痛 用药提示：该药能舒张冠脉特别是已痉挛收缩的狭窄冠脉，故能增加缺血区流量，可治心绞痛。 二氢吡啶类（以“地平”结尾），这类钙拮抗药发展较快，在作用和药代动力学方面都有所改进，主要有以下几种： 1、硝苯地平。该药能舒张冠脉特别是已痉挛收缩的狭窄冠脉，故能 增加缺血区流量，可治心绞痛。也能舒张外周小动脉，降低血压，治疗轻、
中度高血压，还能治疗急性腹泻。
硝苯地平制剂规格/用法用量 片剂：5mg,sig:10m—30mg tid 缓释制剂：10mg20mg sig:10m—20mg bid 控释制剂：30mg sig:30mg qd 温馨提示：普通片剂为短效制剂，不良反应发生率较高，有明显的“峰谷”现象。 缓释制剂为等比释药，“峰谷”现象较弱，为中长效制剂。 控释制剂为等量释药，无“峰谷”现象，为长效制剂，每日服药一次即可。缓释制剂的服药时间为一天两次，分别是晨起和下午17: 00。（对 应人体血压的两个高峰时段：9：00和19：00） 避免晚间服用，以免夜间血压过低。 【不良反应】发生率达20% 一般较轻，主要是低血压，降压过快引起反射性心律加快，面色潮红，脚踝水肿（可用利尿药吲哒帕胺或氢氯噻嗪对抗）。长期用药约有5%患者出现头痛。少数患者偶见心肌缺血症状加重，可能是严重冠脉阻塞、心率加快、血压过低所致。 2、氨氯地平(amlodipine)舒张冠脉及外周血管，用于治疗中、轻度高血压作用缓慢持久，降低血压10%-18%无反射性心动过速。治疗稳定型心绞痛效果明显。它的消除t i/2较久，达35?45小时，日服一次即可。
第一部分：化学品名称 化学品中文名称： 2-氨基吡啶 化学品英文名称： 2-aminopyridine 中文别名： 英文别名： 技术说明书编码： 分子式： C 5 H 6 N 2 分子量： 94.12 第二部分：成分/组成信息 主要成分：纯品 CAS No.： 504-29-0 第三部分：危险性概述 危险性类别： 侵入途径： 健康危害：接触本品对眼、鼻、喉有刺激作用，吸入或经皮吸收，出现头痛、头昏、恶心、呕吐、四肢无力、惊厥、昏迷，甚至引起死亡。本品易经皮吸收。 环境危害： 燃爆危险： 第四部分：急救措施 皮肤接触：立即脱去污染的衣着，用大量流动清水冲洗。就医。 眼睛接触：提起眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗。就医。 吸入：迅速脱离现场至空气新鲜处。保持呼吸道通畅。如呼吸困难，给输氧。如呼吸停止，立即进行人工呼吸。就医。 食入：饮足量温水，催吐。就医。 第五部分：消防措施 危险特性：遇明火能燃烧。受热分解放出有毒气体。 有害燃烧产物： 灭火方法：消防人员须佩戴防毒面具、穿全身消防服，在上风向灭火。灭火剂：雾状水、泡沫、干粉、二氧化碳、砂土。 灭火注意事项及措施： 第六部分：泄漏应急处理 应急处理：隔离泄漏污染区，限制出入。切断火源。建议应急处理人员戴防尘面具（全面罩），穿防毒服。用洁净的铲子收集于干燥、洁净、有盖的容器中，转移至安全场所。也可以用大量水冲洗，洗水稀释后放入废水系统。若大量泄漏，收集回收或运至废物处理场所处置。 第七部分：操作处置与储存 操作注意事项：
储存注意事项：储存于阴凉、通风的库房。远离火种、热源。保持容器密封。应与氧化剂、酸类、食用化学品分开存放，切忌混储。配备相应品种和数量的消防器材。储区应备有合适的材料收容泄漏物。 第八部分：接触控制/个体防护 最高容许浓度：中国MAC:未制定标准；前苏联MAC:未制定标准 监测方法： 工程控制：严加密闭，提供充分的局部排风。提供安全淋浴和洗眼设备。 呼吸系统防护：空气中粉尘浓度超标时，必须佩戴自吸过滤式防尘口罩。紧急事态抢救或撤离时，应该佩戴空气呼吸器。 眼睛防护：戴化学安全防护眼镜。 身体防护：穿防毒物渗透工作服。 手防护：戴橡胶手套。 其他防护：工作现场禁止吸烟、进食和饮水。工作完毕，彻底清洗。工作服不准带至非作业场所。单独存放被毒物污染的衣服，洗后备用。保持良好的卫生习惯。 第九部分：理化特性 外观与性状：白色片状或无色结晶。 PH： 熔点(℃)： 58.1 沸点(℃)： 210.6 相对密度(水=1)：无资料 相对蒸气密度(空气=1)：无资料 饱和蒸气压(kPa)：无资料 燃烧热(kJ/mol)：无资料 临界温度(℃)：无资料 临界压力(MPa)：无资料 辛醇/水分配系数的对数值：无资料 闪点(℃)： 92 引燃温度(℃)：无资料 爆炸上限%(V/V)：无资料 爆炸下限%(V/V)：无资料 溶解性：溶于水、乙醇、苯、乙醚、热石油醚。 主要用途：用作药物制造中间体，也用于有机合成。 其它理化性质： 第十部分：稳定性和反应活性 稳定性： 避免接触的条件： 禁配物：强氧化剂、酸类。
第21卷第2期锦州师范学院学报V ol.21N o.2 2000年6月Journal of J inzhou T eachers Co llege Jun.2000 对氨基吡啶合成的研究 赵 岷 李新华 (锦州师范学院,锦州,121000) 【摘 要】 研究了由吡啶制备对氨基吡啶的方法,在两个方面取得了进展。其一是用T S—1分子筛代替醋酸或邻苯二甲酸酐作为合成N—氧化吡啶的催化剂;其二是用Pd A l2O3作为催化剂通过催化加氢制备对氨基吡啶。T S—1及Pd A l2O3作为催化剂不仅具有较强的催化活性,稳定性和重复使用性,而且极大地减少了副产物的生成,降低了对环境的污染和设备的腐蚀。 【关键词】 对氨基吡啶,T S—1,催化氧化,催化还原 中图分类号:O621.3 文献标识码:A 文章编号:1007-533X-(2000)02-41-04 对氨基吡啶是有机合成和医药合成的中间体,也是合成新型降压药吡那地尔的重要原料〔1〕。对氨基吡啶的合成路线如图l所示〔2、3〕: 图1 传统的方法采用醋酸或邻苯二甲酸酐为催化剂,使用30%双氧水氧化吡啶(I)制备N—氧化吡啶(II),再将( )直接用HNO3-H2SO4混酸硝化制备N—氧化对硝基吡啶( )。而氨基吡啶的合成一般在少量酸存在的条件下用金属还原( )制备。在该方法中,由于酸作催化剂,酸与金属作还原剂,一方面腐蚀了设备,另一方面由于大量副产物的生成使后处理复杂,污染环境,并且产率不高。 本论文对上述合成方法在两方面进行了改进:其一是用T S—1分子筛作催化剂代替醋酸或邻苯二甲酸酐合成( );其二是用Pd A l2O3为催化剂通过催化加氢制备( ),并通过实验摸索出最佳反应条件,充分发挥催化剂的催化效果。 1 实验部分 1.1 催化剂Pd A l2O3的制备 称取一定量的PdC l2,加少量1N N aC l,在加热条件下使其溶解。将此溶液倒入盛有一定量Χ-A l2O3的 收稿日期:2000-02-26 作者简介:赵岷,女,39岁,硕士,从事结构化学和多相催化的教学与科研工作。
第十七章 杂环化合物 一、写出下列化合物的构造式： 1，3－甲基吡咯 2，碘化N,N －二甲基四氢吡咯 3，四氢呋喃 4，β－氯代呋喃 5，α－噻吩磺酸 6，糠醛，糠醇，糠酸 7，γ－吡啶甲酸 8，六氢吡啶 9，β－吲哚乙酸 10，8－羟基喹啉 H 1. CH 3 N 2. N CH 3 CH 3 + I -O 3. 4. Cl O 5. S SO 3H 6. O O O CHO CH 2OH COOH 7. COOH N 8. N H 9. N H CH 2COOH 10. N 二、用化学方法区别下列各组化合物： 1，苯，噻吩和苯酚 解：加入三氯化铁水溶液，有显色反应的是苯酚。在浓硫酸存在下，与靛红一同加热显示蓝色的位噻吩。 2，吡咯和四氢吡咯 解：吡咯的醇溶液使浸过浓盐酸的松木片变成红色，而四氢吡咯不能。 3，苯甲醛和糠醛 解：糠醛在醋酸存在下与苯胺作用显红色。
三、用化学方法，将下列混合物中的少量杂质除去。 1，苯中混有少量噻吩 解：在室温下用浓硫酸处理，噻吩在室温与浓硫酸反应生成α－噻吩磺酸而溶于浓硫酸，苯不反应。 2，甲苯中混有少量吡啶 解：用浓盐酸处理，吡啶具有碱性而与盐酸生成盐溶于水相，分离出吡啶。 3，吡啶中有少量六氢吡啶。 解：六氢吡啶是仲胺，在氢氧化钠水溶液中与对甲基苯磺酰氯反应生成固体，过滤除去六氢吡啶。 四、试解释为什么噻吩，吡咯，呋喃比苯容易发生亲电取代反应而吡啶比苯难发生？ 解：噻吩，吡咯，呋喃是五元杂环化合物，属于多л－电子杂环化合物，芳环上电子云密度比苯大，所以易于发生亲电取代。而吡啶是六元杂环化合物，是缺л－电子杂环化合物，芳环上电子云密度小于苯环，所以难于发生亲电取代反应。 五、完成下列反应式：
2013年5月周家吉等．吡啶衍生物的合成及其胶凝性能 45 吡啶衍生物的合成及其胶凝性能 周家吉，罗序中，王科军，柳辉金 (江西省有机药物化学重点实验室，赣南师范学院，江西赣州341000) [摘要] 以琥珀酸和2，6一二氨基吡啶为原料，设计合成了2，6一二[Ⅳ一(羧乙基羰基)氨 基]吡啶(D A P)，并研究了其胶凝性能。结果表明，D A P 能在水溶液中自组装成水凝胶，其最小胶凝浓度为43m g ／m L ；当稳定凝胶在温度升至8l ℃时，凝胶坍塌形成沉淀；溶液为碱性时，D A P 不能形成水凝胶。x 射线衍射和扫描电镜检测结果显示，该水凝胶具有多晶态纤维网络结构；红外光谱表征结果表明，水凝胶通过分子间氢键作用形成。 [关键词] 吡啶衍生物水凝胶胶凝性能 超分子凝胶是由低相对分子质量的水凝胶因 子通过分子间氢键、7r 一仃堆积、疏水相互作用、 范德华力和电子转移等分子间非共价键相互作 用，自组装形成线型、纤维状或带状结构，继而形成三维网络结构的聚集体，因其具有低毒、生物相容性、生物降解性以及容易制备等优点，在药物载体、组织工程、基因传递试剂、生物传感器和响应性材料等方面都有很好的应用价值，已成为研究的热点…。M enger 等旧。51深人研究了双电荷表面活性剂类胶凝情况，得到了可以形成凝胶的几个系列化合物。Shi nkai 等M 。7o 报道了利用巴比妥酸盐的衍生物和双胆固醇化合物、冠醚和二胺通过氢键互补作用形成双组分凝胶体系的研究成果。唐黎明等旧1以2，6一二氨基吡啶为母体，将琥珀酸接于母体两头，合成了一种超分子水凝胶单体，实现了氢键结合其水凝胶的形成与结构调控，并对水凝胶的形成过程进行推测。 笔者以琥珀酸和2，6一二氨基吡啶为原料，设计合成同时含有羧基、吡啶基和酰胺基的化合物2，6一二[Ⅳ一(羧乙基羰基)氨基]吡啶(D A P)(反应原理见图l 旧1)，探讨依靠分子间多个氢键的协同作用，以期制备稳定的水凝胶，并探究其胶凝性能和潜在应用价值。 O 以 O + U ||H 2N o N H 2 图1 2,6---[N -(羧乙基羰基)氨基]吡啶合成路线 1实验部分 1．1试剂 琥珀酸酐、2，6一二氨基吡啶、氯仿、乙醇、丙酮、二甲基亚砜，均为分析纯，天津市大茂化学试剂公司。红外光谱测定时所用溶剂经过绝对无水 处理。 1．2目标产物的合成 将2．18g(0．02m 01)2，6一二氨基吡啶和 4．04 g(0．040 4 m 01)琥珀酸酐溶于装有25m L 二甲基亚砜的反应瓶中，在50℃下反应4h 后冷 却，将反应物倒人氯仿中，析出沉淀，过滤得灰褐色产物，用丙酮重结晶3次，得浅褐色粉末状产物 D A P ，产率为67．5％。1．3测定方法 1)核磁共振谱采用B r uker 公司A dvance 400 核磁共振仪，1H N M R (400M H z ，D M S O )测定结 果为：12．11(2H ，C O O H )，10．07(2H ，N H )，7．68(3H ，H )，2．66～2．64(4H ，C H 2)，2．52(4H ，C H 2)。 2)红外光谱由N i col et A V A T A R 360型光谱 仪记录，采用D T G S 检测器，分辨率为4cm ～．固体红外采用K B r 压片法，凝胶的红外光谱采用C aF ：基片，将凝胶样品置于CaF ：基片得到气凝 胶后进行测定。 3)扫描电镜测定(SE M )。取少量新制备的有机凝胶覆涂于粘有导电纸的铜片上，摊平成一层薄膜，在空气中自然干燥或冷冻干燥成干凝 收稿El 期：2013—03—04。 作者简介：周家吉，在读硕士研究生，研究方向为超分子凝胶。 可 。～ g oi 人
钙拮抗剂横向比较 分类：与动脉血管及心脏的亲和力和作用： 1.二氢吡啶类(DHPs), 如氨氯地平、硝苯地平主要作用于血管平滑肌上的L型钙通道, 起到舒张血管和降低血压的作用; 2.非DHPs, 如维拉帕米、地尔硫卓, 对心肌和血管上的L型钙通道作用程度与DHPs相同, 但是对窦房结和房室结处的钙通道有选择性。维拉帕米和地尔硫卓在扩张血管方面较DHPs差, 但是其对心脏的负性变时、负性传导和负性变力作用是DHPs所不具备的。 根据受体结合特性、组织选择性和药代动力学特点： (1)第一代为短效钙离子拮抗剂, 包括硝苯地平、尼卡地平、地尔硫卓等,由于生物利用度低且波动大，药物血浆浓度波动大，用药后快速导致血管扩张和交感神经系统激活，引起反射性心动过速、心悸和头痛；由于此类药物半衰期短、清除率高、作用持续时间短，使其对血压控制时间短，很难实现24小时的有效覆盖，容易引起反射性交感神经激活, 增加心率, 基本不用于高血压的治疗; (2)第二代钙离子拮抗剂的药物，通过改革剂型为缓释或控释剂型使药代动力学特性有了明显改善，也有部分具有新的化学结构，代谢动力学特性有所改善,血管选择性有所提高, 性质稳定、疗效确切, 如硝苯地平缓释片、尼莫地平、尼群地平等, 但其生物利用度仍很低, 峰谷血浆浓度波动较大; (3)第三代为长效钙离子拮抗剂, 以氨氯地平、拉西地平、乐卡地平等为代表, 半衰期长, 可1次/d服用, 因其起效缓慢，作用平稳，持续时间久，抗高血压的谷峰比值高，血压波动小、不良反应小、服用方便且能24h覆盖等特点, 已成为用于高血压治疗的重要钙离子拮抗剂类药物。 拉西地平： (1)肝功能不全者需减量或慎用, 因其生物利用度可能增加, 而加强降血压作用。 (2)本品不经肾脏排泄, 肾病患者无需调整剂量。 (3)虽然本品不影响传导系统和心肌收缩, 但理论上钙离子拮抗剂影响窦房结活动及心肌储备, 应予以注意。窦房结活动不正常者尤应关注, 有心脏储备较弱者亦应谨慎。
4-二甲氨基吡啶(DMAP) 安全技术资料 第一部分：化学品名称 产品目录编号：04153 化学品中文名：4-二甲氨基吡啶 化学品英文名：4-Dimethylaminopyridine; DMAP 第二部分：成分/组成信息 有害成份：4-二甲氨基吡啶 纯度：不低于 99% CAS No：1122-58-3 分子式：C7H10N2 分子量：122.17 第三部分：危害性概述 危害性类别： 危害性概述：高毒性、刺激性。 目标组织：眼睛、皮肤、呼吸系统、消化道、神经系统 健康危害： 眼睛：对眼睛有刺激性。 皮肤：中等刺激。皮肤接触有较高毒性。 食入：误食有毒。 吸入：可能有毒，并有可能刺激呼吸道。 慢性毒性：无资料 第四部分：急救措施 眼睛： 立即用大量清水冲洗眼睛至少20分钟，必要时需要将上、下眼睑拉开以保证冲洗干净；若有持续刺激症状应立即就医。 皮肤： 立即除去被污染的衣物，用大量流动清水冲洗至少20分钟；若刺激症状持续发展，应立即就医。食入：立即寻求急性毒性控制机构的帮助；若人已昏迷，切勿通过口腔给与任何食物；除非得到医务人员的指示，切勿使用催吐措施；就医。 吸入：迅速脱离现场至空气新鲜处。如呼吸停止，立即进行人工呼吸；如呼吸困难，给予输氧；立即就医。 第五部分：消防措施 易燃性：可燃烧 闪点：124°C (255.2°F)
自燃点：420°C (788°F) 概述：在任何形式的火情发生时，应戴防毒面具，以及全身消防服。 灭火方法：干粉或二氧化碳，不建议使用水灭火。 第六部分：泄漏应急处理 建议工作人员穿戴适当的防尘面罩及防护服。 将泄漏的物质清理，并放入适当的废物容器中。 第七部分：操作处置及储存 操作注意事项： 操作人员必须经过严格训练，或在经过专业训练人员的指导下使用该物质。该物质应在通风橱或类似的条件下使用。操作者应认识到许多物质的毒性、理化性质并没有被人类全面认识，在化学反应过程中有可能形成新的毒性物质。应避免化学物质接触皮肤、眼睛，及衣物。 贮存注意事项： 该物质对湿气敏感。应贮存于阴凉干燥、通风良好的环境下，并避免与热源及不相容的物质混放。在不使用时，应将容器密闭良好。 清洁卫生： 使用后及时彻底清洗，避免接触眼睛及皮肤，避免吸入含有该物质的尘土、蒸汽等。 第八部分：接触控制及个人防护 职业控制： 采取必要的职业控制措施，如操作区域封闭、局部副压通风，或其他控制措施以防止空气中的含量达到危害性的程度。如果以上条件不能达到，操作人员应穿戴适当的防护装备。必要时应寻求专业的培训机构帮助，来选择合适的防护措施，并接受合适的训练、监督。 职业防护： 眼睛：戴化学安全防护眼镜。 皮肤：戴防护服及手套以避免皮肤接触。 衣物：穿防毒物渗透工作服。 呼吸：若空气中该物质的浓度超过限度，应穿戴具有空气过滤装置的防毒面罩，但仅限于空气中该物质的浓度在危害水平10倍以下时适用；否则应穿戴具有正压供气系统的防毒面具。若泄露无法控制、空气中浓度无法估计，以及其他空气过滤装置无法提供足够防护的情形下，也应采用可正压供气的防毒面具。 其他防护： 使用、贮存该物质的场所应配备眼睛冲洗、喷淋装置。 第九部分：理化特性 外观与形状：白色固体。 气味：有淡的氨水气味。 沸点： 162 C。 熔点/冰点： 112-114 oC
第十二章 二氢吡啶类钙拮抗剂的分析 二氢吡啶类钙拮抗剂（Dihydropyridine calcium antagonists, DHPs ）是20世纪60年代后期研究开发的一类新型药物，是目前临床上特异性较高，作用较强的一类钙拮抗剂。自从1974年第一个二氢吡啶类钙离子拮抗剂硝苯地平上市以来，目前上市的已有30余种，其中临床上常用的有硝苯地平、尼卡地平、尼鲁地平、尼群地平、尼索地平、尼莫地平、非洛地平、氨氯地平和依拉地平等。硝苯地平为第一代钙拮抗剂的代表，具有强烈的血管扩张作用，临床上适用于预防和治疗冠心病、心绞痛，还适用于各种类型的高血压，对顽固性、重度高血压也有较好的疗效。而第二代钙拮抗剂的冠脉扩张作用更强大，作用维持时间长，如尼卡地平适用于各种缺血性脑血管疾病、风湿性心脏病及各类型心绞痛，并用于高血压的治疗；氨氯地平起效较慢，但作用维持时间长，适用于心绞痛，也是理想的抗高血压药物；尼索地平适用于治疗心衰和高血压危象，作用迅速。其他的如尼莫地平、尼鲁地平、尼群地平、非洛地平、依拉地平等也都属于第二代钙二氢吡啶类拮抗剂。二氢吡啶类拮抗剂发展到现在，已经出现了第三代药物，包括马尼地平、拉西地平、贝尼地平和巴西地平等，它们的作用更强，毒副反应更小。本章以硝苯地平、尼群地平、尼莫地平、尼索地平、氨氯地平为例，介绍这类药物的结构、理化性质、体内过程和测定方法。 第一节 代表药物 一、结构 二氢吡啶类钙拮抗剂分子结构中的共同特征是均含有苯基-1， 4-二氢吡啶的母核，其基本骨架如下： N H R 5 R 4 COOR 2R 1 C H 3R 3OOC H 由于R 1、R 2、R 3、R 4和R 5各取代基团的不同，则形成了一系列不同结构的二氢
吡啶类化合物的应用举例 吡啶类化合物作为化学工业，特别是精细化工的重要原料，应用范围很广，涉及医药中间体、医药制品、农药、农药中间体、饲料和饲料原料及其它多项领域。以下举例几种比较常见的吡啶类化合物。 3-甲基吡啶 3-甲基吡啶是最重要、也是应用最为广泛的吡啶衍生物产品。3-甲基吡啶既是合成吡啶类香料的重要中间体，又是制备吡啶类农药的重要中间体，同时，也是合成抗糙皮病的维生素、烟酸、烟酰胺等的原料，亦可作溶剂、酒精变性剂、染料和树脂中间体，用来生产橡胶硫化促进剂、防水剂和胶片感光剂添加物等。 3 －甲基吡啶的合成方法在工业化合成法出现以前，3－甲基吡啶主要从煤焦油中获得。以煤焦油中的粗吡啶先脱渣得水吡啶，然后在填料塔内常压蒸馏，并用纯苯与水共沸蒸馏脱水，截取138℃～145℃馏分，可得纯度约95%的3 －甲基吡啶。由于焦化副产物中吡啶组分多、分离困难，产品产率不高，提取装置复杂，现已基本被合成法所替代。 以丙烯醛和氨为原料这是古老的制备3 －甲基吡啶的方法，早在1970 年John 等申请了专利，Helmut Beschke等采用由氧化铝、硝酸镁、氟化氢铵制备的催化剂，此催化剂中铝、镁、氟的原子比例是1000: 50:100，采用流化床反应器，反应过程中通入氮气作为稀释剂，对3 －甲基吡啶的催化选择性较高，收率达到48．5%，同时副产24．8%的吡啶。也有专利报道此方法合成3 －甲基吡啶收率可达66%。 乙醛与氨催化合成3-甲基吡啶时, 得到主要含3-甲基吡啶和4-甲基吡啶的混合物, 两者比例约为3：1.由于它们沸点接近, 性质相似, 用普通精馏法或其它分离方法如结晶、溶剂萃取等, 很难使二者得到经济有效的分离.采用对甲基苯磺酸为萃取剂可以明显提高萃取效率。 2 , 3一二氯吡啶： 2 , 3一二氯吡啶是重要的精细化工中间体泛应用于医药与农药研究领域"它是新型杀虫剂氯虫苯甲酞胺与H G w 86 的关键中间体. 2 , 3 , 6一三氯吡啶还原法3 是2 , 3一二氯吡啶较早的一种合成方法, 以3一氯吡啶为起始原料合成2 , 3一二氯吡啶的文献报道较多, 主要有两条路线: 以乙酞次氟酸为试剂, 3一氯吡啶生成具有N 一F 键的一对共振体, 然后脱去H F 、二氯甲烷氯化, 选择性的生成2 ,3一二氯吡啶, 收率80 % 。该法由于吡啶3 位活性不够强, 亲电取代不易进行, 原料3一氯吡啶价格较高, 不宜工业化开发。 以2一氯一3一氨基吡啶为起始原料合成2 , 3一二氯吡啶的方法其实是上面方法的一部分, 区别在于起始原料的不同"该合成法主要包括两步反应: 2-氯一3一氨基吡啶首先进行重氮化反应, 然后发生Sandmeyer 氯代反应得到2 , 3一二氯吡啶。反应试剂便宜易得, 适宜于工业化生产" 4一二甲氨基吡啶： 用吡啶催化轻基化合物与酸配的反应, 是一种温和而可靠的酞化反应, 但是, 对于空间位阻较大的醇类的反应, 则酞化难于进行, 产率较低。1967 年,Litvinenk。和Kirichenk。在间氯苯胺的苯甲酞化的动力学研究中发现, 用4一二甲氨基吡啶(简称DMAP ) 代替吡啶时, 反应速率大大增加。 D M A P 的酞化催化作用之所以胜于吡啶和三乙胺等, 这是因为D M A P 亲核性极强,并且在非极性溶剂中与亲核试剂形成浓度很高的N 一酞基一4 二甲氨基吡啶盐。同时, 此盐分
CPT、ZPT国内技术及市场现状调查报告 一.、概述 吡啶硫酮锌（也称作：噻旺锌;双(2-硫代-1-氧化吡啶)锌;奥麦丁锌;1-氮氧化-2-巯基吡啶锌盐;ZPT等）外观为乳白色水分散体灰白色粉末状固体。具有渗透力较强、抑制细胞异常生长和抗微生物等功效，是安全高效的去屑止痒剂,并可延缓头发衰老,减少脱发,推迟白发产生的有机化工中间体,因此广泛用于医药、农药、染料、催化、船舶重工业等领域，可抑制革兰氏阳性、阴性细菌及霉菌的生长的作用使其也可以用于涂料和塑料等产品的杀菌剂。 吡啶硫酮铜（别称：奥麦丁铜; 1-氮氧化-2-巯基吡啶铜盐 CPT），外观为草绿色结晶型细粉末.是光谱、低毒、环保型真菌和细菌的抑菌剂和防雾剂，广泛用于民用涂料、胶黏剂和地毯中；还用于船舶防污漆，可以有效组织甲壳生物、海藻以及水生物附着船外壳与物体表面的附着，而不影响生态。由于CPT的低毒和稳定性，可添加进涂料中，是涂料呈现出凝胶的稳定性，延长储存时间，目前市场应用广泛，销量较大，但是由于国内目前工业化生产的企业很少，大部分依赖进口，具有极大的潜力及广泛的空间。 毒副作用：在欧盟分类中，ZPT属于剧毒（T+)。虽然ZPT能以不超过1.5%的含量加入洗发水（普通洗发水中ZPT有效成分含量大约为1%）等日用化学品，但是大剂量接触或食用可能会有致命危险。2009年有研究指出，ZPT可能导致人类角质形成细胞和黑素细胞的热休克并引起DNA损伤。
二．国内市场现状 吡啶硫酮系列衍生物对细菌、真菌和病毒有强力杀灭和抑制繁殖的效果, 能抗皮脂溢出, 常规用量下对人体无毒无害, 比如ZPT的显著去头屑效果使其广泛用于去屑止痒香波中。像宝洁著名品牌海飞丝中，该产品的添加使用已有二三十年的历史。吡啶硫酮系列衍生物生产成本不高, 国产价格一般为进口同类产品的2 /3甚至更少，以此生产附加值较高、生产企业利润空间可观。 A.国内应用领域 1.洗发香波领域，需求呈逐年上涨趋势，主要为ZPT 50% ZPT50%，是吡啶硫酮锌（Zinc Pyrithione）的超细水悬浮液，化学结构式为： ZPT50在洗发水行业已有近30年的使用历史，去屑效果确切，是世界上用量最大的去屑剂。它的去屑机理是基于对产生头皮屑的卵状糠疹癣菌的强烈抑制作用。 超细粒径的ZPT-50的出现，增加了去屑效果，解决了沉淀问题。国产浙江丽晶掌握了ZPT-50的超细技术并用于生产，成功供应联合利华、丝宝、霸王、名臣和纳爱斯等知名厂家。 外观：白色乳液 含量：48～50%
3-氨基吡啶的合成工艺一．合成路线： OEt OEt BTC/DMF 22 N CHO甲苯 2 CN N CO 2 Me CN PPA N O O N NH2 O N NH2 NH3 NaOH Br2 二．操作过程： 3-二甲胺基丙烯醛的合成： 在5000L的反应釜中依次加入固体光气750kg，二氯甲烷2000kg，搅拌下于0℃滴加N,N-二甲基甲酰胺577.5kg,大概2小时滴加结束，并于室温反应2小时，然后再降温至0℃以下留待使用。 将442.5kg的1，1-二乙氧基乙烷溶解到1125kg的二氯甲烷中，0℃以下缓慢滴加到上述体系中，大概2小时滴加结束，并于室温反应2小时，然后升温至回流反应2小时，然后再降温至0℃以下，加入饱和的碳酸钾溶液500kg，搅拌3-4小时，后静置0.5小时分层，有机层用无水硫酸钠干燥，固液分离. 有机相转移至1000L反应釜中蒸馏，先常压蒸出大部分二氯甲烷，最后接近浓缩干的时候真空抽干，后再高真空130-140℃/2.5-3.0kPa减压蒸馏出3-二甲胺基丙烯醛,获得淡黄色液体315kg.收率：85%。 3-二甲胺基丙烯醛缩氰乙酸甲酯的合成： 在2000L的反应釜中依次加入3-二甲胺基丙烯醛315kg，氰乙酸甲酯360kg，哌嗪15kg,冰醋酸37kg,甲苯1200kg，搅拌下回流分水2-3小时，共分水约64.5kg水，接着冷却至室温，析出黄色固体，抽滤出固体，滤饼使用少量甲苯淋洗，滤饼抽干后至真空烘箱减压抽
干，共计获得547kg产品3-二甲胺基丙烯醛缩氰乙酸甲酯干品，收率：90%。 母液去回收甲苯，可以反复套用。 3-甲酰胺基吡啶的合成： 在2000L的反应釜中依次加入3-二甲胺基丙烯醛缩氰乙酸甲酯547kg，无水乙醇1200kg,搅拌下加入100kg的多聚磷酸PPA,搅拌回流反应10小时，后降温至室温，然后再降温至0℃以下，通氨气至PH值到9-10，过滤除去形成的磷酸铵盐，母液继续通氨气至饱和，搅拌反应24小时，后减压浓缩尽溶剂乙醇，打入1200kg的丙酮，搅拌下升温至回流，压滤除去少量不溶性固体，母液冷冻至-5-0℃析晶，降温至0℃以下后保持搅拌析晶5小时，放料滤出固体，减压烘干，得到白色粉末状固体3-甲酰胺基吡啶210kg, 熔点：128-130℃。收率：86%。 丙酮母液可以直接套用到下批精制，可以提高收率。 3-氨基吡啶的合成： 在5000L的反应釜中加入713kg的30%NaOH溶液，再加入1070kg 的水，配成12%的稀碱水溶液，将302kg的溴素于0℃以下滴加到釜内，配制得到次溴酸钠溶液。在另一反应釜内加入210kg 3-甲酰胺基吡啶和400kg的30%NaOH，600 kg的水配成12%的稀碱水溶液，降温至0℃以下，将上述新制的次溴酸钠溶液滴加到其中，滴加时保持温度始终在0℃以下，滴加完毕后，将夹套中的冰盐水压除，室温反应2-3小时后，缓慢升温至70-75℃，保温继续反应2-3小时，然后降温至室温（20-30℃），每次使用二氯甲烷300kg萃取，反复多次（2-3次）萃取后，使用无水硫酸钠干燥（将有机相从无水硫酸钠堆层过一下），将萃取液水浴常压浓缩至干得到暗红色固体粗品136.5kg，收率92.6%。 水浴常压浓缩回收二氯甲烷，二氯甲烷损失将会很小。 重结晶： 将136.5kg粗品3-氨基吡啶投入到2000L的反应釜中，打入60kg
钙离子拮抗剂 钙离子拮抗剂 钙拮抗剂在1962年即已被证实能有效地治疗急性高血压，70年代后期才被广泛地研究和应用于治疗高血压病。钙拮抗剂是80年代发展起来的一类心血管新药。它带来了心血管治疗的一场革命现以广泛应用于高血压、冠心病、心率失常、脑血管病的治疗。目前，钙拮抗剂在高血压病及其他心脑肾血管病变防治中仍具有中要地位。近年在美国，钙拮抗剂在老年人降压治疗中的应用有增无减，已成为常用药物（单用占23.9%，与利尿剂合用占5.4%）；在中国和日本，接受治疗的高血压和心绞痛病人中，分别有1/2和3/4使用钙拮抗剂。 但是，钙拮抗剂也是争论最大的一类药物。关于钙拮抗剂是否增加心血管事件的危险尤其是chd的死亡率，以及是否增加肿瘤出血的危险，分歧很大。美国fda也警告使用短效硝苯地平有危险。为此，who/ish专门成立了特别问题专家小组——（ad hoc sub-committ ee）对钙拮抗剂的安全性进行评估。评估得出的结论是：现有资料不能确定有关钙拮抗剂对chd、肿瘤及出血的危险性影响是有益或有害。硝苯地平是近20年来我国治疗高血压应用最广泛的降压药，多年来并未见发生严重不良反应的报道。而且据中国老年收缩期高血压临床试验，在我国高血压的主要并发症是卒中，而不是心肌梗死，故仍推荐钙拮抗剂为治疗老年高血压第一线药，尤其适用于患者，对合并chd者，则宜选用长效制剂。 5.1 分类 钙拮抗剂包括一大族化学结构、功能、对组织选择性及不同钙通道与结合位点选择性都各异的药物。降压治疗最好使用长效钙拮抗剂如：氨氯地平、拉西地平、非洛地平缓释片、硝苯地平控释片、维拉帕米缓释片等。而应避免使用短效钙拮抗剂。 根据国际药理学联合会的分类，选择性的作用于型钙通道的钙拮抗剂，多数结合部位在分子结构的α1亚单位。因此可根据α1单位上不同的结合位点分为三个亚类：iα类，二氢吡啶类，包括硝苯地平、尼群地平、尼莫地平、尼卡地平、尼伐地平、氨氯地平、拉西地平、非洛地平、依拉地平等地平类药物。二氢吡啶类用以治疗心血管病，主要是高血压、冠心病、心绞痛等。 ib类，硫苯罩类，ib类类以硫罩类为代表，其药理作用介于二氢吡啶类及维拉帕米之间，主要用于治疗心绞痛。