综述与专论
甾体药物化学的新进展
——甾体转化酶及其抑制剂的研究近况
谭载友 廖清江
(广东药学院药物研究所 广州 510224)
摘 要 在分子水平研究的基础上讨论了3-氧-5-烯甾体异构酶与芳构化酶的活性部位及作用机制,并介绍了甾体转化酶抑制剂的开发和甾体芳构化酶抑制剂的研究进展。
关键词 甾体转化酶 甾体转化酶抑制剂 芳构化酶 甾体芳构化酶抑制剂
当人们研究和认识了疾病的生化变化因果关系以后,便以酶为研究对象来研制新药。已有很多药物是和酶相互作用后起效的:通过抑制或促进酶的活性,恢复被紊乱了的调节机制或受到干扰的正常生化变化过程。
近代生命科学的发展已经阐明了一些酶的三维结构;分子生物学研究亦揭示了大量酶促反应的过程和细节,从而提供了新药作用的靶向。并据此设计出新的酶抑制剂。
下面分述甾体转化酶的研究进展以及与甾体相关的酶抑制剂的研究开发现状。
1 甾体转化酶
1.1 3-氧-5烯甾体异构酶
3-氧-5-烯甾体异构酶可以使3-氧-5-烯甾体或3-氧-5(10)烯甾体转化为相应的不饱和酮,显示显著有效的催化作用。这种酶能结晶,催化反应很容易进行,不需要辅助因子,因此它对甾体化学、酶甾体反应机制和动力学的研究非常有利。
这种异构酶具有可分辨的直径小的亚基,分子量13.394K D。它具有两个均相动力学甾体键合区域,每一个前体由125个氨基酸组成。
应用氘标记底物的方法证明,某些甾体异构化反应的主要途径是4 -氢通过二烯醇分子内转变为6 位置,此质子的转移是通过异构酶来实现的。
1.2 活性部位的定位
当竞争性抑制剂 , -不饱和甾体酮(I)存在时,光( >300nm)可使酶不可逆失活。已经证明这种失活反应发生在酶的活性位置[1]。为了分辨光反应位置,H earne和Benisek[2]通过睾酮和半胱氨酸配对,以乙二胺作隔间,连接O-(羟甲基)琼脂糖颗粒,制备成固态光亲和剂(Ⅱ)。将异构酶放入光试剂小柱,应用光辐射产生酶-试剂复合体。不和共价键结合的酶可以从柱中洗脱。根据二酰-甾体酯键的低碱性水解的数据,证明了天冬氨酸38是共价配置点和活性部位。
用碱基机制抑制剂(Ⅲ)可辅助分辨出活性部位的另一种氨基酸。它可以和天冬氨酰57的酰胺基反应,形成一种不稳定的烯式复合体结构,酶正是通过这种方式固定化,从而使甾体发生异构反应[3]。
甾体药物化学的新 中国药科大学 南京 210009
Po llack 等
[4]
制备并评价了3 和3 -环氧基甾体(Ⅳ)和(Ⅴ)作为直接作用活性部位的抑制剂。Ⅳ是异构酶可逆抑制剂,而Ⅴ是不可逆抑制剂。已证实两种甾体化合物是以 -面与酶的天冬氨酸38结合[5]
。
17 -环氧基甾体马萘雌酮衍生物(Ⅵ)是另一种直接和活性部位作用的抑制剂[6]。它
也是通过天冬氨酸38与酶键合的。这一结果唯一的解释为17 -环氧基甾体是以可逆键合
模式与酶反应的[7]。Bevins 等[8]应用扫描紫外吸收光谱,证明(Ⅵ)可以两种不同的方式与酶键合。这说明活性部位似乎并无严格的
甾体化学要求。
1.3 分子模型研究
顺磁标记雄(甾)烷(Ⅶ)是另一个有效的异构酶竞争性抑制剂。Kuliopulo s 等[9]用顺磁(ESR)、核磁共振(NM R)检测结合分辨率为2.5 的X-射线结构测定和计算机图形学建立其酶的活性中心模型,此研究得到的结
论是顺磁甾体和普通底物是不同的,可以肯定这种酶适应不同的甾体。模型实验表明,酪氨酸55酚基可能供给质子或氢,键合到甾体的3-氧代基上。酪氨酸14紧靠结合的甾体,方位不固定。
要注意的是用这个模型考察突变酶时,
2
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丙氨酸取代酪氨酸55时,这种酶和原型酶活性差别较小,而用天冬酰胺取代天冬氨酸38得到的酶就比原型酶的转化速率低105.6。用苯丙氨酸取代酪氨酸14后的酶的折叠速率比原型酶低104.7。这也说明,酪氨酸14是该酶催化作用的基本成分。
1.4 作用机制
Xue等[11]证明3-氧代-5-烯甾体异构酶使甾体上的4 -氢转变到6 -氢的烯醇化过程是异构化的限速步骤。通过对酪氨酸14和天冬氨酸38的突变研究已经证明:此处酪氨酸14担当了酸的角色,而天冬氨酸38担当了碱的角色[1]。
由此可见,认识甾体对受体的键合和甾体对酶的键合之间的基本差别非常重要。当和受体结合时,甾体被周围蛋白质紧密束缚,若仅有小小的结构变化不会减小亲和力,大的取代结构例如酚基或叔丁基才会影响活性。另一方面,如果要开发酶的抑制剂,使用大的取代基可以获得较适宜的键合态和较高的选择性。这可从最近开发的3-羟基-3-甲戊二酰基辅酶A还原酶抑制剂的实例中得到证实。(3R)-甲瓦龙酸(Ⅷ)可与该酶结合,使胆固醇合成减少。洛伐他丁具有很大的侧链倍[12],现已用于普通高胆固醇患者。而具有更大侧链的化合物(IX)是裂解胆固醇侧链酶——细胞色素P-450scc的抑制剂。
2 甾体转化酶抑制剂
高效和高选择性的转化酶抑制剂现已成为研究开发甾体新药的热点课题,这些抑制剂有希望成为甾体抗激素。为了说明这一研究领域的技术发展和问题,以下将讨论裂解胆固醇侧链酶的抑制剂和使雄烯二酮转变为雌酚酮的芳构化酶的抑制剂。
2.1 细胞色素P-450scc的作用
胆固醇的侧链被裂解转变为孕甾烯醇酮的过程,发生于产生甾体的线粒体组织。首先是引入一个(22R)-羟基,接着又在20R位置二次羟基化,最后再氧化产生孕甾烯醇酮和4-甲基戊醛[13]。这三步均由细胞色素P-450scc催化。这一过程用到3个O2,所需电子由NADPH通过肾上腺皮质铁氧化还原蛋白还原酶和皮质铁氧蛋白提供给细胞色素P450scc。
在催化过程中,血红素铁原子处于关键位置。甾体的氢原子插入酶里,位于血红素铁的邻位。从电子自旋回声光谱发现,胆固醇衍生物的氘与血红素铁之间的距离大约是4 。
细胞色素P-450scc的底物特异性不高。侧链为5到10个碳原子的胆固醇同系物均可转变为孕甾醇酮[14]。
这种酶催化允许底物A环上结构变化。3-酮基衍生物是配位性较低的底物,而(22R-)羟基衍生物亦能有效地转变为孕甾烯醇酮。与此相似的是其硫酸酯可转变为孕甾烯醇酮硫酸酯,它是比胆固醇更好的底物[15]。
象许多甾体转化酶一样,细胞色素P-450scc是一种多功能酶。M ochizuki等[16]报道,牛细胞色素P-450scc对脱氧皮质(甾)酮的6 -羟基化有催化作用。这说明酶催化作用
甾体药物化学的新
依赖于取代基。甾体可用碳原子20和22或碳原子6键合到酶的血红素铁的邻近。
开发细胞色素P-450scc抑制剂有两条途径。第一条途径基于不可逆抑制剂碱基机制。Nagahisa和Orme-Johnso n开发了硅基衍生物(Ⅹ),它通过 -羟基烷基硅烷衍生物(ⅩⅠ)作为中间体反应转变为孕(甾)烯醇酮。这一中间体可与酶反应点上的亲核基团反应并减除酶的活性。已发现每6分子三甲基硅烷基衍生物羟基化,就有一分子酶失活,失活机制至今还未完全阐明。用亲核试剂反应将生成甾烯体(ⅩⅡ)。
Nagahisa等[17]还开发了炔基衍生物(ⅩⅢ),这类衍生物能形成反应性环氧乙烯衍生物从而使酶失活。作为抑制剂,它的效力较衍生物(Ⅹ)小[18]。Otakanm i等[19]合成的衍生物(ⅩⅣ)则是一种更有效力的不可逆抑制剂。
第二种途径是通过观察血红素铁配位基团稳定性来考察其对催化过程的影响及相互关系。Sheets等[20]开发了氨基甾体(ⅩⅤ)。其氨基能与血红素铁配合,是细胞色素P-450scc有效力的竞争性抑制剂。
(ⅩⅤ)的侧链是柔性的,这或许可以解释为什么这一化合物既是甾体17 -羟化酶(细胞色素P-45017 )竞争性抑制剂[21],又是肝微粒体细胞色素P-450(命名为黄体酮21-羟化酶)的竞争性抑制剂[22]。而Johnson 等[23]还报道这个化合物也是兔肝细胞色素P-450111c的竞争性抑制剂。
细胞色素P-450scc可以在黄体酮衍生物的6 位催化羟基化,而(ⅩⅤ)对黄体酮羟基化有抑制作用。这证明,甾体与这些细胞色素结合的途径很多。同时也表明,开发真正的选择性抑制剂可能很困难。但有关的研究工作仍在进行,如Nag ahisa等[24]开发了竞争性抑制剂(ⅩⅥ),希望其较长的侧链能够提高选择性。
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这些研究只具有方法学意义,因为对早期生物合成步骤的抑制,会影响到所有甾体激素的水平。如能对生物合成最后步骤具有抑制作用,才有治疗意义。比如抑制雌二醇合
成的芳构化酶就能治疗依赖雌二醇的肿瘤。2.2 芳构化酶及其抑制剂
芳构化酶能使雄烯二酮成为雌酚酮,或使睾酮转变为雌二醇,它也是一种细胞色素P -450酶(细胞色素P -450arom ,细胞色素P -450xix )。它的氨基酸序列已经测定,与其它细胞色素P-450的整体同源性仅约为20%[25],该酶催化雄烯二酮转化为雌酚酮分
三步进行,第一步是C-19处羟基化成为19-羟基衍生物;第二步C -19处形成醛;第三步机制有几种解释[26],最可能的假设是3-酮基优先将C-1位氢移出并烯醇化后,再完成异
构化(见下图)。
现在已研究出一些开发该酶抑制剂的方法,合成了底物的类似物并试着寻找竞争性抑制剂。例如10-乙基同系物(ⅩⅤⅡ)[27]
,2,2-二甲基衍生物(ⅩⅤⅢ)[26],7 -取代甾体(ⅩⅠ
Ⅹ)[28]和3-亚甲基类似物(ⅩⅩ)[29]
。这些酶的
抑制剂对酶的亲合力是天然底物雄烯二酮的3～10
倍。
此外,根据酶的作用机制开发了几组芳构化酶抑制剂。如炔丙基类似物(ⅩⅩⅠ),其可转化为环氧乙烯物(ⅩⅩⅠⅠ),然后与酶反应,生成在体内有活性的化合物[30,31]
。同时它也对其它细胞色素P -450有抑制作用[32]。
二氟甲基类似物(ⅩⅩⅢ)
可以转变为与
甾体药物化学的新
酶反应的氟酰基物(ⅩⅩⅣ)[33]
。这些抑制剂作用于芳构化过程的第一步,而通过反应的最后步骤可以激活甾体的1,2-
双键。
1-甲基甾体化合物Atametane (ⅩⅩⅤ)
可以减少雄性猴子睾酮或雄烯二酮芳构化,降低雌性鼠的血浆雌激素水平和健康志愿者的雌激素水平。由7,12-二甲基苯[a ]蒽引发乳腺瘤的雌性鼠,使用高剂量(30或150mg /(kg ?d ))这种抑制剂后,肿瘤显著减小[34]。
4-羟基雄烯二酮Formastane(ⅩⅩⅥ)是一个不可逆抑制剂,当注射剂量为250mg /2w k ～500mg /w k (i .m )时可降低血浆雌激素水平。该药由Ciba-Geigy 公司于1993年在英国首次上市,商品名Lentaron 。适用于治疗绝经期妇女的乳腺癌,并且对经激素治疗后又复发的患者也有效[35]
。
此外,正在研究开发中的甾体芳构化酶抑制剂还有6亚甲基衍生物Exemestane 和
4-氨基甾体Minamestane [36,37]
。
这些甾体化合物正在临床试验,也许有些将会在近年进入市场。但临床研究结果表明,所需的维持剂量偏高。由于这个原因,人们正从非甾体中研究开发芳构化酶抑制剂。
结 论
上面讨论的例子说明,甾体化学正在迅速发展,人们对甾体转化酶的作用机制和结构的认识已较为深刻,但仍存在着许多不很清楚的问题。按照这一领域的发展趋势,目前粗糙的模型将会被改善或被全新的模型所取代。工作的深入将会影响药物的研究开发。因为甾体激素生物合成的关键酶不是像预想那样具有专一性,于是提出了一个重要问题,即过去习惯上已确定的甾体合成途径的许多实验是否还有效,现有的定理是否需要进一步修正。
由于已发现了许多有效的非甾的甾体基因酶抑制剂,那么,非甾体是否也具有孕激素和雄激素的活性?这给甾体化学带来了研究、发明与创制新药的极好契机。
参考文献
1 Og ez JR,T iv ol WF ,Benised WF.A novel chemi-cal mo dificatio n of delt a 5-3-ket oster oid iso -mer ase o ccur ring dur ing it s 3-ox o-4-estr en-17bet a-yl acetat e-dependent pho toinactivat ion.J Biol Chem ,1977;252(17):6151
2 Hear ne M ,Benisek W F.U se of a so lid-phase
pho toaffinity r eag ent to label a ster oid binding site :applicatio n to the delta 5-3-ket oster oid iso -mer ase of Pseudo monas testo st ero ni.B iochem -istry ,1985;24(26):7511
3 Penning T M ,Heller DN.T alalay P.M ass spec-t ro metrice studies of a modified act ive -site te-t rapeptide fr o m delta 5-3-ket oster oid iso merase of P seudomo nas testoster oni.J Biol Chem ,1982;257(21):12589
4 P ollack RM ,K ay ser R H ,Bev ins CL .A n activ e -
6
药 学 进 展 1998年 22卷 第1期
site-dir ect ed irr ever sible inhibito r of delta5-3-ket oster oid isomer ase.Biochem Biop hy s Res Commun,1979;91(3):783
5 Bounds P L,Po llack RM.A ffinity alkylatio n of 3-o x o-delta5-st ero id isomer ase by stero idal3 beta-ox ir anes:identificat ion o f the modified
a mino acid by reduction w ith hy dr ox ybo ro-
hy dr ide.Biochemistry,1987;26(8):2263
6 Bev ins CL,Ka yser R H,P ollack RM.Ir r ever sible
a ct ive-site-dir ected inhibitio n of delt a5-3-keto s-
ter o id isomer ase by ster oidal17-beta-ox ir anes.
Ev idence fo r tw o modes o f binding in st ero id-en-zym e co mplex es.Biochem Biop hys R es Com-mun,1980;95(3):1131
7 Bantia S,Bev ins CL,Po llack RM.M echanism of inact iva tion o f3-o x oster oid delta5-isom erase by 17beta-ox ir anes.Biochemistry,1985;24(11): 2606
8 Bev ins CL,Po llack R M,K ay ser RH.Det ection of
a tr ansient enzym e-stero id co mplex during ac-
tive-site-dir ected ir rev ersible inhibitio n o f3-ox o-delta5-ster oid iso merase.Biochemistry,1986;
25(18):5159
9 Kuliopulo s A,T alalay P,M ildv an A S.Co mbined effects o f tw o mut atio ns o f catalyt ic residues on t he keto stero id isomer ase reaction.Biochem-istry,1990;29(44):10271
10K uliopulo s A,M ildvan AS,Sho rtle D.K inetic and ultr aviolet spectr oscopic studies o f activ e-site mutants o f delta5-3-ketoster oid isomer ase.
B iochemistr y,1989;28(1):149
11Xue L A,T alalay P,M ildvan A S.Studies o f the m echanism o f the delta5-3-ketoster oid iso-mer ase r eactio n by subst rate,so lv ent,and co m-bined kinetic deuterium iso tope effects o n w ild-t ype and mutant enzymes.Biochemistry,1990;
29(32):7491
12Endo https://www.doczj.com/doc/de15336547.html,pactin(M L-236B)and r elated co mpo unds as po tential cholester ol-low ering a-
g ents that inhibit HM G CoA r eductase.J M ed
Chem,1985;28(4):401
13Sug ano S,M or ishima N,Ho rie S.Cy tochro me P-450scc-cata ly zed pro ductio n o f pro gester one
f ro m22R-hydr ox ycholest-4-en-3-o ne by w ay of
20,22-dihydro x ycholest-4-en-3-o ne.J Steroid
B iochem M ol Biol,1990;37(1):47
14M o risaki M,Duque,Ikekawa N.Substr ate specificit y of adr eno cor tical cy tochr ome P450scc—I.Effect o f str uctural modification of cho lester ol side-chain on pr eg neno lo ne pro duc-t ion.J Steroid Biochem,1980;13(5):545
15T uckey RC.Side-cha in cleav ag e of cho lester ol sulfate by o var ian mitocho ndria.J Steroid
B iochem M ol Biol,1990;37(1):121
16M o chizuki H,Suhar a k,K ata gir i M.A drenal P-450scc catalyzes deo x ycor tico st ero ne6beta-hy-dro x ylase reaction.J Ster oid Biochem M ol Biol, 1990;37(1):133
17N ag ahisa A,Spencer RW,O r me-Johnson W H.
A cety lenic mechanism based inhibitor s o f choles-
t er o l side chain cleavag e by cy to chr ome P-450scc.J Biol Chem,1983;258(11):6721
18K r ueger R J,N ag ahisa A,G ut M.Effect o f P-450scc inhibito rs on co r ticoster one pr oductio n by r at adr ena l cells.J Biol Chem,1985;260(2): 852
19Olakanmi O,Sey ber t DW.M odified acety lenic ster o ids as potent mechanism-based inhibitor s of cy tochr ome P-450scc.J Steroid Biochem,1990;
36(4):273
20Sheets JJ,V ickery L E.Pr ox imity o f the sub-str ate binding site a nd the heme-ir on cat aly tic site in cy tochr ome P-450scc.Pr oc N atl A cad S ci U SA,1982;79(19):5773
21Sheets JJ,Z uber M X,M cCart hy JL.D iscr imi-nato ry inhibition of a dr eno cor tical17alpha-hy-dro x ylase activit y by inhibito rs of cho lester ol side chain cleava ge cy tochr ome P-450.A r ch
B iochem Biop h y s,1985;242(1):297
22Johnson EF,Schw ab GE,Sing h J.A ctive site-dir ected inhibition o f r abbit cyto chro me P-4501 by a mino-substituted st ero ids.J B iol Chem, 1986;261(22);10204
23Johnso n EF,Schw ab GE,V ickery L E.P ositive effecto r s of the binding of an active sitedir ect ed
a mino st ero id to r abbit cyt ochro me P-4503c.J
7
甾体药物化学的新进展
B iol Chem,1988;263(33):17672
24Nag ahisa A,Fo o T,Gut https://www.doczj.com/doc/de15336547.html, petitiv e inhibi-tion of cyto chr om e P-450scc by(22R)-and (22S)-22-aminocholester ol.Side-chain st ero-chemical r equir ements fo r C-22amine co or dina-tion to the act ive-site home.J Biol Chem,1985;
260(2):846
25Har ada N.Clo ning of a co pmlete cDN A enco ding human ar omata se:immunochemical identification and sequence analy sis.B iochem Biop hy s Res Commun,1988;156(2):725
26Cole P A,R obinson CH.M echanism and inhibi-tion of cy to chr ome P-450aro matase.J M ed Chem,1990;33(11):2933
27M arco tte PA,Ro binso n CH.Synthesis and eval-uation o f10beta-substituted4-estr ene-3,17-dio nes as inhibitor s of human placental micr oso-mal ar omat ase.Steroids,1982;39(3):325
28Bruegg emeier RW,Li PK,Snider CE.7alpha-substituted andr ostenediones as effective in vitr o and in v iv o inhibito rs o f a ro matase.S ter oids, 1987;50(1～3):163
29M iy air i S,F ishman J.3-M et hylene-substit uted andro gens as no vel ar omatizat ion inhibitor s.Evi-dence o f a r equirement fo r C-3ox y gen in C-19 hy dr ox y lations.J Biol Chem,1986;261(15): 6772
30Cov ey DF,Ho od W F.Par ikh V D.10bet a-pr opynyl-substituted st ero ids.M echa nism-based enzyme-activ ated irr ever sible inhibito rs o f est ro-
g en biosy nt hesis.J Biol Chem,1981;256(3):
1076
31Johnst on JO,Wr ig ht CL,M etca lf BW.Biochem-ical and endocrine pr operties of a mechanism-based inhibitor of ar omatase.E ndocr inology, 1984;115(2):776
32Z ielinski JE,Yabuki H,P ahuja SH.16Alpha-[1251]io do-11bet a-metho xy-17bet a-estr adiol:
a r adiochemical pro be for est ro gen-sensitiv e t is-
sues.Endocr inology,1986;119(1):130
33Fur th P S,Ro binso n CH.T ritium r elease fr om [19-3H]-19,19-difluo ro andr ost-4-ene-3,17-dio ne during inact ivat ion of ar omata se.B iochem-istry,1989;28(3):1254
34N ishino Y,Schneider M R,M ichna H.A nt itu-mo r effect o f a specific ar omatase inhibito r:1-m ethy1-andr osta-1,4-diene-3,17-dione (ata mest ane),in female r ats bear ing DM BA-in-duced m ammary t um or s.J S ter oid Biochem, 1989;34(1～6):435
35Bro die A M,Banks PK,Inkst er SE.A ro matase inhibito rs and ho rmo ne-dependent cancers.J S ter oid Biochem M ol Biol,1990;37(3):327
36Di Salle E,G iudici D,O r nat i G.4-Aminoan-dro stenedione der iv ativ es:a no vel class of irr e-v ersible aro matase inhibito rs.Co mpar iso n w ith
F CE24304and4-hydr ox yandro st enedio ne.J
S ter oid Biochem M ol Biol,1990;37(3):369
37G iudici D,Omat i G,Br iatico G.6M ethy lene
a ndro sta-1,4diene-3,17dione,a new irr e-
v ersible aro matase inhibito r.J S ter oid Biochem, 1988;30(1～6):391
Recent Advances in Medicinal Chemistry of Steroids
——T he Survey o f Researches in t he Stero id-Converting Enzymes and t heir Inhibitors
T an Zaiy ou Liao Qingjiang*
I nstitute of Pharmacy,Guangdong College o f P harmacy,Guangz hou 510224
*China P harmaceutical Univ ersity,N anj ing 210009
Abstract On the basis of steroid biochemistr y and molecular biolog y,the active site and 8 药 学 进 展 1998年 22卷 第1期
mechanism of action o f3-ox o-5-en-stero id isomerase and arom atase w ere discussed.T he r e-cent approaches fo r development of steroid-converting enzyme inhibitors and the advances in research of the ster oidal ar omatase inhibito rs w er e review ed.
Key Words Ster oid-conv erting enzy mes Ster oid-co nv erting enzy me inhibitors Aro-matase Ster oidal ar omatase inhibito rs
(收稿:1997-10-13)
口服液体控释给药系统研究进展
李振华 平其能 刘国杰
(中国药科大学药剂学教研室 南京 210009)
摘 要 口服液体控释给药系统是一种新型药物传递系统,因其存在物理不稳定性,所以能上市的品种较少。本文提出了解决物理稳定性的技术,如:选择具有水难溶性的药物;用药物饱和
水溶液作为混悬介质;用非水溶液作为混悬介质;制成临用前重新配制的干混悬剂;优化混悬介质
处方;采用定位(in situ)凝胶机制;缓释乳剂;用离子交换树脂作为药物载体等。并着重介绍了口服
药物脂液体控释系统的设计原理。
关键词 口服液体控释给药系统 缓释乳剂 缓释凝胶剂 口服药物树脂液体控释系统 微囊化技术
1 口服液体控释制剂的发展和特点
近年来,随着给药系统理论研究的深入进行和高分子材料科学的发展,药物传递系统(DDS)的研究从品种到剂型都在不断地增多。虽然多种口服缓释及控释制剂能有效地延缓药物在体内的吸收,从而使血药浓度平稳、副作用降低,药物的有效性、安全性及服药的顺应性得到改善,但适用于幼儿及老人等特殊患者的剂型和制剂非常有限。由于这类病人与成年人在生理功能上的差异,除了用药剂量上的区别外,对剂型的要求及服药的顺应性也有所不同。口服控释片剂或胶囊剂等固体剂型常因味感不适或吞咽困难以及分剂量不准确等问题,导致此类患者服用不便,影响正常治疗方案的完成和药效的发挥。一些膜控释片或骨架缓释片在裂碎后服用,甚至会发生严重的副作用。液体制剂具有吸收快,可分剂量服用,易被儿童及老人所接受等特点,但传统的液体制剂维持药效的时间短,有不良异味的药物制成液体制剂后,患者难以服用。因此研究开发口感好且能延长药效的液体型控释制剂受到药剂学家和临床医生的高度重视。自1961年首次报道用阴离子树脂作为药物载体制备抗组胺药麦沙吡立伦液体长效制剂以来,有关此类制剂的研究论文和专利技术的报道不断增多。如采用多层包衣或利用吸附技术制备的含药微粒以及各种方法制备的微囊、微球、缓释丸剂、缓释乳剂及凝胶制剂等。但有些技术仅限于文献或专利,目前临床应用的产品有瑞莫必利缓释
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口服液体控释给药系统研究进展 南开大学高分子化学研究所 天津 300071
药师指导：甾体激素类药物 甾体激素类药物基本结构：均具有环戊烷骈多氢菲母核。 分类： 1.肾上腺皮质激素：皮质酮衍生物，如可的松、泼尼松、地塞米松等。 本类药物多为C21-羟基所形成的酯类。 结构特点是具有21个C原子：A环：具有Δ4-3-酮基；C17：具有α-醇酮基并多数有α-羟基；C10、C13：具有角甲基；C11：具有羟基或酮基；其它：有些皮质激素具有Δ1，6α、9α卤素，16α羟基，6α、12α、16α、16β甲基等。 2.雄性激素及蛋白同化激素：甲睾酮、丙酸睾酮、十一酸睾酮等；蛋白同化激素有苯丙酸诺龙。 结构特点：雄性激素具有19个C原子；蛋白同化激素具有18个C原子（C10上无角甲基）；A环：具有Δ4-3-酮基；C17：无侧链，多数是一个β-羟基，有些是由他形成的酯，有些具有α-甲基。 3.孕激素：也称为黄体酮激素或孕酮。典型药物为黄体酮。 中国药典收载有：黄体酮、醋酸甲羟孕酮、己酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮原料及制剂；醋酸氯地孕酮原料等。 结构特点：具有21个C原子；A环：具有Δ4-3-酮基；C17：具有甲酮基，有些具有α-羟基，与醋酸、已酸等形成酯（如醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮、己酸羟孕酮等）；其它：有些具有Δ6、6β-甲基、6α-甲基、6β-氯。 4.雌激素：又称卵泡激素。雌二醇、炔雌醚、苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇、炔雌醇原料及制
剂等。 结构特点：具有18个C原子；A环：为苯环，C3上具有酚羟基且有些形成了酯或醚；C10：无角甲基；C17：具有β-羟基或酮基，有些羟基形成了酯，还有些具有乙炔基。 口服避孕药：炔诺酮、炔诺孕酮、炔孕酮。多数在A环上具有Δ4-3-酮基，与黄体酮和睾酮一致；有的在C17上具有β-羟基、α-乙炔基或甲酮基；有的在C10上无角甲基，与雌激素相同。 鉴别试验： 呈色反应1.与强酸的呈色反应：许多甾体激素能与硫酸、磷酸、高氯酸、盐酸等呈色，其中与与硫酸的呈色反应应用较广。 药品名称颜色荧光加水稀释后的变化醋酸可的松黄或微带橙无颜色消失溶液澄清氢化可的松棕黄至红绿色黄至橙黄微带绿色荧光，少量絮状沉淀泼尼松橙无黄至蓝绿泼尼松龙深红无红色消失，灰色絮状沉淀炔雌醇深红黄绿地塞米松磷酸钠黄或红棕无某些甾体激素药物与硫酸-乙醇或硫酸-甲醇作用而呈色。如甲睾酮：取本品数毫克，加硫酸-乙醇（2：1）1ml使溶解，即显黄色并带有黄绿色荧光。 2.官能团的呈色反应： ①C17-α-醇酮基的呈色反应：皮质激素类药物分子结构中C17位上的α-醇酮基具有还原性，能与氧化剂四氮唑盐反应而呈色。如醋酸泼尼松在碱性条件下与氯化三苯四氮唑试液反应生成红色。 ②酮基的呈色反应：甾体激素分子结构中含有酮基，如C3-酮基和C20-酮基，均能与2，4-二硝基苯肼、异烟肼、硫酸苯肼等羰基试剂呈色。例如，醋酸可的松、氢化可的松等，其甲醇或乙醇溶液加新制的硫酸苯肼试液，加热即显黄色。 ③甲酮基的呈色反应：甾体激素分子结构中含有甲酮基乙基活泼亚甲基时，能与亚硝基铁氰化钠、间二硝基酚、芳香醛类反应呈色。其中亚硝基铁氰化钠反应可认为是黄体酮的灵敏、专属的鉴别方法，在一定的条件下，黄体酮显蓝紫色，其他常用甾体激素均不显蓝紫色，而
第十章甾体激素类药物的分析 一、名词解释 Kober反应 二、填空题 1、甾体激素类药物分子结构中存在和共轭系统，在紫外光区有特征吸收。 2、磷酸地塞米松中游离磷酸盐的检查是利用磷酸盐在条件下与反应，生成，再经1－氨基－2－萘酚－4－磺酸溶液还原生成，再740nm 处有最大吸收。 3、硒的限量检查用比色法。 4、四氮唑比色法所使用的乙醇需要无无。 三、简答题 1. 甾体激素类药物的母核是什么？可分为哪些种类？各类具有哪些结构特点？ 2．黄体酮的特征鉴别反应是什么？ 3．四氮唑比色法测定皮质激素类药物的原理是什么？碱和四氮唑盐应以何种顺序加入？ 四、单选题 1．四氮唑比色法可用于下列哪个药物的含量测定（） A 可的松 B 睾丸素 C 雌二醇 D 炔雌醇 E 黄体酮 2．Kober反应用于定量测定的药物为（）
A 链霉素 B 雌激素 C 维生素B1 D 皮质激素 E 维生素C 3．雌激素类药物的鉴别可采用与（）作用生成偶氮染料 A 四氮唑盐 B 重氮苯磺酸盐 C 亚硝酸铁氰化钠 D 重氮化偶氮试剂 4．有关甾体激素的化学反应，正确的是（） A C3位羰基可与一般羰基试剂 B C17-α-醇酮基可与AgNO3反应 C C3位羰基可与亚硝酰铁氰化钠反应 D △4-3-酮可与四氮唑盐反应 5．四氮唑比色法测定甾体激素含量（） A 用95%乙醇作溶剂 B用无水乙醇作溶剂 C用冰醋酸作溶剂 D用水作溶剂 E用碳酸钠溶液作溶剂 6.含有炔基的甾体激素类药物遇下列哪个试液，即生成白色沉淀（） A.HNO3 B.HCl C.AgNO3 D.NaNO3 E.CuSO4 7.肾上腺皮质激素类药物C17位上的α-醇酮基具有下列哪个性质，可用于鉴别。（） A.还原性 B.氧化性 C.水解性 D.分解性 E.酸碱两性 8.《中国药典》2005年版中，进行甾体激素类药物的含量测定，在下列方法中居于首位的是（） A.紫外分光光度法 B.高效液相色谱法 C.四氮唑比色法 D.异烟肼比色法 E. Kober反应比色法 9.薄层色谱法检查其他甾体采用的方法是（） A.内标法 B.外标法 C.主成分自身对照法 D.比较法 E.内标对比法 10.在甾体激素类药物杂质检查中，检查下列哪个特殊杂质的限量是一个重要的项目 （） A.其他甾体 B.游离磷酸盐 C.甲醇和丙酮 D.硒 E.乙炔基 11.紫外分光光度法测定具有苯环的雌激素类药物，在下列哪个波长附近有最大吸收（） A.240nm B.535nm C.280nm D.264nm E.253nm
1．甾体激素类药物的母核是什么？可分为哪些种类？各类具有哪些结构特点？ 答：甾体激素类药物基本结构：均具有环戊烷骈多氢菲母核。 分类： ①肾上腺皮质激素：皮质酮衍生物，如可的松、泼尼松、地塞米松等。 本类药物多为C21-羟基所形成的酯类。 结构特点是具有21个C原子：A环：具有Δ4-3-酮基；C17：具有α-醇酮基并多数有α-羟基；C10、C13：具有角甲基；C11：具有羟基或酮基；其它：有些皮质激素具有Δ1，6α、9α卤素，16α羟基，6α、12α、16α、16β甲基等。 ②雄性激素及蛋白同化激素：甲睾酮、丙酸睾酮、十一酸睾酮等；蛋白同化激素有苯丙酸诺龙。 结构特点：雄性激素具有19个C原子；蛋白同化激素具有18个C原子（C10上无角甲基)；A环：具有Δ4-3-酮基；C17：无侧链，多数是一个β-羟基，有些是由他形成的酯，有些具有α-甲基。 ③孕激素：也称为黄体酮激素或孕酮。典型药物为黄体酮。 中国药典收载有：黄体酮、醋酸甲羟孕酮、己酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮原料及制剂；醋酸氯地孕酮原料等。 结构特点：具有21个C原子；A环：具有Δ4-3-酮基；C17：具有甲酮基，有些具有α-羟基，与醋酸、已酸等形成酯（如醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮、己酸羟孕酮等)；其它：有些具有Δ6、6β-甲基、6α-甲基、6β-氯。 ④雌激素：又称卵泡激素。雌二醇、炔雌醚、苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇、炔雌醇原料及制剂等。 结构特点：具有18个C原子；A环：为苯环，C3上具有酚羟基且有些形成了酯或醚；C10：无角甲基；C17：具有β-羟基或酮基，有些羟基形成了酯，还有些具有乙炔基。 口服避孕药：炔诺酮、炔诺孕酮、炔孕酮。多数在A环上具有Δ4-3-酮基，与黄体酮和睾酮一致；有的在C17上具有β-羟基、α-乙炔基或甲酮基；有的在C10上无角甲基，与雌激素相同。
药物化学--非甾体抗炎药 一、最佳选择题1、以布洛芬为代表的芳基烷酸类药物在临床上的作用是 A.中枢兴奋 B.利尿 C.降压 D.消炎、镇痛、解热 E.抗病毒【正确答案】：D 布洛芬的消炎、镇痛和解热作用均大于阿司匹林，临床上广泛用于类风湿关节炎、风湿性关节炎等，一般病人耐受性良好，治疗期间血液常规及生化值均未见异常。 2、非甾体抗炎药物的作用机制是 B A.β-内酰胺酶抑制剂 B.花生四烯酸环氧化酶抑制剂 C.二氢叶酸还原酶抑制剂 D.D-丙氨酸多肽转移酶抑制剂，阻止细胞壁形成 E.磷酸二酯酶抑制剂 非甾体抗炎药物的作用机制主要是抑制COX，减少前列腺素的合成，从而起到了抗炎的作用。 3、下面哪个药物具有手性碳原子，临床上用S（+）-异构体 A.安乃近 B.吡罗昔康 C.萘普生 D.羟布宗 E.双氯芬酸钠【正确答案】：C 临床上萘普生用S-构型的右旋光学活性异构体。萘普生抑制前列腺素生物合成的括性是阿司匹林的12倍，布洛芬的3～4倍，但比吲哚美辛低，仅为其的1／300。 S（+）-异构体代表S右旋的异构体。 看下图，注意H原子是在纸面外头的，跟我们之前讲的规则是不同的，看箭头此时是顺时针，但是H是在外头的，所以翻转一下（最小的原子离眼睛最远）应该是逆时针；所以应该是S型的； 4、下列化学结构中哪个是别嘌醇 【正确答案】：B A.秋水仙碱 B.别嘌醇Ｃ.安乃近D.巯嘌呤E.吡罗昔康
5、萘普生属于下列哪一类药物 A.吡唑酮类 B.芬那酸类 C.芳基乙酸类 D.芳基丙酸类 E.1，2-苯并噻嗪类【正确答案】：D 非甾体抗炎药按其结构类型可分为：3，5-吡唑烷二酮类药物、芬那酸类药物、芳基烷酸类药物、1，2-苯并噻嗪类药物以及近年发展的选择性COX-2抑制剂。 一、3，5-吡唑烷二酮类：保泰松 二、芬那酸类：甲芬那酸(扑湿痛)、氯芬那酸(抗风湿灵)、氟芬那酸 三、芳基烷酸类 (一)芳基乙酸类：吲哚美辛、舒林酸、双氯芬酸钠、奈丁美酮、芬布芬 (二)芳基丙酸类：布洛芬、萘普生、酮洛芬 四、1，2-苯并噻嗪类舒多昔康、美洛昔康、伊索昔康、吡罗昔康、美洛昔康 五、选择性COX-2抑制剂：塞来昔布 6、下列哪个药物属于选择性COX-2抑制剂 A.安乃近 B.塞来昔布 C.吡罗昔康 D.甲芬那酸 E.双氯芬酸钠【正确答案】：B 选择性COX-2抑制剂：萘丁美酮，塞来昔布，美洛昔康 抗痛风药：别嘌醇，秋水仙碱，丙磺舒 吡罗昔康本品分子存在互变异构，因此具有酸性，属于1，2-苯并噻嗪类非甾体抗炎药。 1，2-苯并噻嗪类非甾体抗炎药被称为昔康类，是一类结构中含有酸性烯醇羟基的化合物。本类药物虽无羧酸基团，但因为分子中存在互变异构，亦有酸性，p毯在4-6之间。该类药物对胃肠道的刺激比一般非甾体抗炎药小，为选择性COX-2抑制剂，而对COX-1的抑制作用小。 7、下列哪个药物化学结构属吡唑酮类 A.贝诺酯 B.萘普生 C.安乃近 D.芬布芬 E.阿司匹林【正确答案】：C 常用的解热镇痛药按化学结构分为水杨酸类、苯胺类及吡唑酮类。 一、水杨酸类：阿司匹林、乙酰水杨酸铝、乙氧苯酰胺、赖氨匹林和贝诺酯 二、苯胺类：对乙酰氨基酚 三、吡唑酮类：安替比林、氨基比林、安乃近 8、下面哪个药物仅具有解热、镇痛作用，不具有消炎、抗风湿作用 A.芬布芬 B.阿司匹林 C.对乙酰氨基酚 D.萘普生 E.吡罗昔康【正确答案】：C 本品为解热镇痛药，其解热镇痛作用略低于阿司匹林。无抗炎作用，对血小板及尿酸排泄无影响，对风湿痛及痛风病人除减轻症状外，无实质性治疗作用。 9、下列药物中哪个具有解热消炎镇痛作用 A.依他尼酸 B.对氨基水杨酸 C.抗坏血酸 D.克拉维酸 E.双氯芬酸钠【正确答案】：E 双氯芬酸钠的抗炎、镇痛和解热作用很强。其镇痛活性为吗}哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍。解热作用为吲噪美辛的2倍，阿司匹林的35倍。 双氯芬酸钠的抗炎、镇痛和解热作用很强 对氨基水杨酸主要用于抗结核，我们教材没有提其他的作用，有资料显示其能解热，但无镇痛作用。区别于复方乙酰水杨酸片：为一复方解热镇痛药。 依他尼酸:利尿药. 利尿作用及机制、电解质丢失情况、作用特点等均与呋塞米类似。口服后吸收迅速，30分钟内出现作用，约2小时达最高峰，持续6～8小时;静注后5～10分钟开始利尿，1～2小时达高峰，持续约2小时。水肿病人服药后第一天尿量可达4L以上，因此必须小心应用，随时调整剂量，以免引起低盐综合征、低氯血症和低钾血症性碱血症。临床用于充血性心力衰竭、急性肺水肿、肾性水肿、肝硬化腹水、肝癌腹水、血吸虫病腹水、脑水肿及其他水肿。 10、哪个不是非甾体抗炎药的结构类型 A.选择性COX-2抑制剂 B.吡唑酮类 C.芳基烷酸类 D.芬那酸类 E.1.2-苯并噻嗪类【正确答案】：B
第8章甾体及其苷类 一、选择题 1.甾体皂苷不具有的性质是（） A．可溶于水、正丁醇B．与醋酸铅产生沉淀C．与碱性醋酸铅沉淀 D．表面活性与溶血作用E．皂苷的苷键可以被酶、酸或碱水解 2.溶剂沉淀法分离皂苷是利用总皂苷中各皂苷（） A．酸性强弱不同B．在乙醇中溶解度不同C．极性不同 D．难溶于石油醚的性质E．分子量大小的差异 3.可用于分离中性皂苷与酸性皂苷的方法是（） A．中性醋酸铅沉淀B．碱性醋酸铅沉淀C．分段沉淀法 D．胆甾醇沉淀法E．酸提取碱沉淀法 4.Liebermann-Burchard反应所使用的试剂是（） A．氯仿-浓硫酸B．三氯醋酸C．香草醛-浓硫酸 D．醋酐-浓硫酸E．盐酸-对二甲氨基苯甲醛 5.从水溶液中萃取皂苷类最好用（） A．氯仿B．丙酮C．正丁醇D．乙醚E．乙醇 6.下列化合物属于（） C．螺甾烷醇型皂苷D．四环三萜皂苷 E．甲型强心苷 7.区别三萜皂苷与甾体皂苷的反应（） A．3,5-二硝基苯甲酸B．三氯化铁-冰醋酸 D．20%三氯醋酸反应E．盐酸-镁粉反应 8.可用于分离螺甾烷甾体皂苷和呋甾烷皂苷的方法是（） A．乙醇沉淀法B．pH梯度萃取法C．醋酸铅沉淀法 D．明胶沉淀法E．胆甾醇沉淀法 9.有关薯蓣皂苷叙述错误的是（） A．双糖链苷B．中性皂苷 C．可溶于甲醇、乙醇 D．其苷元是合成甾体激素的重要原料 10.含甾体皂苷水溶液中，分别加入酸管（加盐酸）碱管（加氢氧化钠）后振摇，结果是（） A．两管泡沫高度相同B．酸管泡沫高于碱管几倍 C．碱管泡沫高于酸管几倍D．两管均无泡沫 E．酸管有泡沫，碱管无碱管 11.有关螺甾醇型甾体皂苷元的错误论述是（） A．27个碳原子B．C22为螺原子C．E环是呋喃环，F环是吡喃环 D．六个环组成E．D、E环为螺缩酮形式连接
甾体激素类药物分析(三) (总分：49.00，做题时间：90分钟) 一、X型题(总题数：49，分数：49.00) 1.铁-酚试剂的组成成分包括 （分数：1.00） A.铁氰化钾 B.硫酸亚铁铵√ C.浓硫酸√ D.吡啶 E.苯酚√ 解析： 2.可与重氮苯磺酸反应生成红色偶氮染料的药物有 （分数：1.00） A.氢化可的松 B.雌二醇√ C.苯甲酸雌二醇√ D.黄体酮 E.炔雌醇√ 解析： 3.孕激素药物包括 （分数：1.00） A.戊酸雌二醇 B.黄体酮√ C.苯丙酸诺龙 D.醋酸氯地孕酮√ E.己酸羟孕酮√ 解析： 4.用Kober反应鉴别的药物有 （分数：1.00） A.丙酸诺龙 B.炔雌醇√ C.睾酮 D.氢化可的松 E.雌二醇√ 解析： 5.Kober反应包括 （分数：1.00）
A.与硫酸-乙醇共热产生黄色，在465nm有最大吸收√ B.与硫酸-丙酮共热产生黄色，在465nm有最大吸收 C.生成的黄色加水或稀硫酸稀释重新加热显桃红色，在515nm有最大吸收√ D.生成的黄色加水或稀硫酸稀释重新加热显绿色，在515nm有最大吸收 E.生成的黄色加醋酸乙酯后显桃红色，在515nm有最大吸收 解析： 6.与2，4-二硝基苯肼试剂反应的药物有 （分数：1.00） A.醋酸可的松√ B.醋酸地塞米松√ C.黄体酮 D.醋酸泼尼松√ E.雌二醇 解析： 7.甾体激素类药物中存在的特殊杂质包括 （分数：1.00） A.丙酮√ B.其他甾体√ C.重金属 D.游离磷酸√ E.硒√ 解析： 8.可与红四氮唑反应而变色的药物有 （分数：1.00） A.戊酸雌二醇 B.醋酸可的松√ C.倍他米松√ D.泼尼松√ E.黄体酮 解析： 9.四氮唑比色法测定皮质激素类药物含量时，测定条件为 （分数：1.00） A.室温下反应40至45min √ B.置暗处显色√ C.用水做溶剂 D.采用氢氧化四甲基铵作为碱化试剂√ E.采用氢氧化钠作为碱化试剂 解析： 10.因分子中具有△4-3-酮结构而可以用紫外分光光度法测定含量的药物有
药物化学第一部分;绪论及药学基本概念6,2 绪论 第一章:新药研究与开发概论 第二章:药物设计的基本原理与方法 第三章:药物的结构与生物活性 第四章:药物代谢 第二部分:中枢神经系统用药9, 6 第五章:镇定催眠药与抗癫痫药 第六章:精神神经病治疗药 第七章:神经退行性疾病治疗药 第八章:镇痛药 第三部分:外周神经用药10,8 第九章:局部麻醉药 第十章:拟胆碱与抗胆碱药 第十一章:组胺受体拮抗剂及抗过敏与抗溃疡药 第十二章:作用于肾上腺能受体的药物 第四部分;与血有关疾病用药7, 4 第十三章:抗高血压药与利尿药 第十四章:心脏疾病药物与血脂调节药 第十六章:降血糖药与骨质疏松治疗药 第五部分:抗病毒及抗菌及抗寄生虫药9,7 第十七章:合成抗菌药 第十八章:抗病毒药 第十九章:抗生素 第二十一章:抗寄生虫药 第六部分;其她7, 5 第十五章:甾体激素药物 第二十二章:非甾体抗炎药 第二十章:抗肿瘤药 第二十三章:维生素
药物化学习题 第一部分:绪论及药学基本概念 6 1、什么就是药物？什么就是药物化学？药物化学的主要任务？ 2.什么就是先导化合物？发现先导物主要有哪些途径,举出二种从天然产物中发现先导物的 例子。 3.什么就是前体药物(前药)举例说明。 4.应用前药原理进行化学结构修饰的目的主要有哪些？ 5. 为什么药物的脂水分配系数在一定范围内,才能显示最佳的药效？ 6. 为什么药物的解离度对药效有影响？ 7. 药物分子中电子密度分布就是否均匀,对药效有何影响？ 8. 药物分子与受体作用的键合形式主要有哪些？ 9. 立体异构对药效的影响主要包括那些？ 10.举出至少三个对映异构体的药理活性有显著差异的例子。 11、什么就是药物代谢？举例说明药物代谢所涉及的反应类型。 12、药物代谢在药物开发中有哪些主要用途？ 第二部分:中枢神经系统用药9 1.写出苯二氮卓类的基本结构及化学命名 2.地西泮在体内胃肠道发生什么样的化学变化？对其生物利用度有何影响？ 3.奥沙西泮与地西泮在化学结构上有何区别,如何进行鉴别？ 4.艾司唑仑化学结构与地西泮有何区别,对活性有何影响？ 5.写出巴比妥类药物的基本结构,为什么巴比妥酸无活性？ 6.为什么苯巴比妥显弱酸性,可与碱成盐？ 7.苯妥英钠属哪种结构类型？写出卡马西平的结构及用途？ 8.写出抗精神病药物主要结构类型,各举出一例药物。 9.氯丙嗪、奋乃静为什么易被氧化变色？ 10.抗抑郁药主要分为那几类？各举出一例药物。 11、各举一个抗帕金森症与抗阿尔兹海默症药物,并用化学方程式表示其合成过程 12.写出不啡的化学结构,指出其手性碳原子的位置,为就是么说不啡的镇痛活性与其立体结构 严格相关？
天然药物化学第章甾体及 其苷类 This manuscript was revised by the office on December 10, 2020.
第8章甾体及其苷类 一、选择题 1.甾体皂苷不具有的性质是（） A．可溶于水、正丁醇 B．与醋酸铅产生沉淀 C．与碱性醋酸铅沉淀D．表面活性与溶血作用 E．皂苷的苷键可以被酶、酸或碱水解 2.溶剂沉淀法分离皂苷是利用总皂苷中各皂苷（） A．酸性强弱不同 B．在乙醇中溶解度不同 C．极性不同 D．难溶于石油醚的性质 E．分子量大小的差异 3.可用于分离中性皂苷与酸性皂苷的方法是（） A．中性醋酸铅沉淀 B．碱性醋酸铅沉淀 C．分段沉淀法 D．胆甾醇沉淀法 E．酸提取碱沉淀法 4.Liebermann-Burchard反应所使用的试剂是（） A．氯仿-浓硫酸 B．三氯醋酸 C．香草醛-浓硫酸 D．醋酐-浓硫酸 E．盐酸-对二甲氨基苯甲醛 5.从水溶液中萃取皂苷类最好用（） A．氯仿 B．丙酮 C．正丁醇 D．乙醚 E．乙醇 6.下列化合物属于（） A．五环三萜皂苷 B．呋甾烷醇型皂苷 C．螺甾烷醇型皂苷 D．四环三萜皂苷 E．甲型强心苷 7.区别三萜皂苷与甾体皂苷的反应（） A．3,5-二硝基苯甲酸 B．三氯化铁-冰醋酸 D．20%三氯醋酸反应 E．盐酸-镁粉反应 8.可用于分离螺甾烷甾体皂苷和呋甾烷皂苷的方法是（） A．乙醇沉淀法 B．pH梯度萃取法 C．醋酸铅沉淀法D．明胶沉淀法 E．胆甾醇沉淀法 9.有关薯蓣皂苷叙述错误的是（） A．双糖链苷 B．中性皂苷 C．可溶于甲醇、乙醇 D．其苷元是合成甾体激素的重要原料 10.含甾体皂苷水溶液中，分别加入酸管（加盐酸）碱管（加氢氧化钠）后振 摇，结果是（） A．两管泡沫高度相同 B．酸管泡沫高于碱管几倍 C．碱管泡沫高于酸管几倍 D．两管均无泡沫 E．酸管有泡沫，碱管无碱管 11.有关螺甾醇型甾体皂苷元的错误论述是（） A．27个碳原子 B．C 22为螺原子 C． E环是呋喃环，F环是吡喃环
药物化学非甾体抗炎药 一、最佳选择题、以布洛芬为代表的芳基烷酸类药物在临床上的作用是 .中枢兴奋.利尿.降压.消炎、镇痛、解热.抗病毒【正确答案】： 布洛芬的消炎、镇痛和解热作用均大于阿司匹林，临床上广泛用于类风湿关节炎、风湿性关节炎等，一般病人耐受性良好，治疗期间血液常规及生化值均未见异常。 、非甾体抗炎药物的作用机制是 .β内酰胺酶抑制剂.花生四烯酸环氧化酶抑制剂.二氢叶酸还原酶抑制剂丙氨酸多肽转移酶抑制剂，阻止细胞壁形成.磷酸二酯酶抑制剂 非甾体抗炎药物的作用机制主要是抑制，减少前列腺素的合成，从而起到了抗炎的作用。 、下面哪个药物具有手性碳原子，临床上用（）异构体 .安乃近.吡罗昔康.萘普生.羟布宗.双氯芬酸钠【正确答案】： 临床上萘普生用构型的右旋光学活性异构体。萘普生抑制前列腺素生物合成的括性是阿司匹林的倍，布洛芬的～倍，但比吲哚美辛低，仅为其的／。 （）异构体代表右旋的异构体。 看下图，注意原子是在纸面外头的，跟我们之前讲的规则是不同的，看箭头此时是顺时针，但是是在外头的，所以翻转一下（最小的原子离眼睛最远）应该是逆时针；所以应该是型的； 、下列化学结构中哪个是别嘌醇 【正确答案】： .秋水仙碱.别嘌醇Ｃ.安乃近.巯嘌呤.吡罗昔康 、萘普生属于下列哪一类药物 .吡唑酮类.芬那酸类.芳基乙酸类.芳基丙酸类，苯并噻嗪类【正确答案】：
非甾体抗炎药按其结构类型可分为：，吡唑烷二酮类药物、芬那酸类药物、芳基烷酸类药物、，苯并噻嗪类药物以及近年发展的选择性抑制剂。 一、，吡唑烷二酮类：保泰松 二、芬那酸类：甲芬那酸(扑湿痛)、氯芬那酸(抗风湿灵)、氟芬那酸 三、芳基烷酸类 (一)芳基乙酸类：吲哚美辛、舒林酸、双氯芬酸钠、奈丁美酮、芬布芬 (二)芳基丙酸类：布洛芬、萘普生、酮洛芬 四、，苯并噻嗪类舒多昔康、美洛昔康、伊索昔康、吡罗昔康、美洛昔康 五、选择性抑制剂：塞来昔布 、下列哪个药物属于选择性抑制剂 .安乃近.塞来昔布.吡罗昔康.甲芬那酸.双氯芬酸钠【正确答案】： 选择性抑制剂：萘丁美酮，塞来昔布，美洛昔康 抗痛风药：别嘌醇，秋水仙碱，丙磺舒 吡罗昔康本品分子存在互变异构，因此具有酸性，属于，苯并噻嗪类非甾体抗炎药。 ，苯并噻嗪类非甾体抗炎药被称为昔康类，是一类结构中含有酸性烯醇羟基的化合物。本类药物虽无羧酸基团，但因为分子中存在互变异构，亦有酸性，毯在之间。该类药物对胃肠道的刺激比一般非甾体抗炎药小，为选择性抑制剂，而对的抑制作用小。 、下列哪个药物化学结构属吡唑酮类 .贝诺酯.萘普生.安乃近.芬布芬.阿司匹林【正确答案】： 常用的解热镇痛药按化学结构分为水杨酸类、苯胺类及吡唑酮类。 一、水杨酸类：阿司匹林、乙酰水杨酸铝、乙氧苯酰胺、赖氨匹林和贝诺酯 二、苯胺类：对乙酰氨基酚 三、吡唑酮类：安替比林、氨基比林、安乃近 、下面哪个药物仅具有解热、镇痛作用，不具有消炎、抗风湿作用 .芬布芬.阿司匹林.对乙酰氨基酚.萘普生.吡罗昔康【正确答案】： 本品为解热镇痛药，其解热镇痛作用略低于阿司匹林。无抗炎作用，对血小板及尿酸排泄无影响，对风湿痛及痛风病人除减轻症状外，无实质性治疗作用。 、下列药物中哪个具有解热消炎镇痛作用 .依他尼酸.对氨基水杨酸.抗坏血酸.克拉维酸.双氯芬酸钠【正确答案】： 双氯芬酸钠的抗炎、镇痛和解热作用很强。其镇痛活性为吗}哚美辛的倍，阿司匹林的倍。解热作用为吲噪美辛的倍，阿司匹林的倍。 双氯芬酸钠的抗炎、镇痛和解热作用很强 对氨基水杨酸主要用于抗结核，我们教材没有提其他的作用，有资料显示其能解热，但无镇痛作用。区别于复方乙酰水杨酸片：为一复方解热镇痛药。 依他尼酸:利尿药. 利尿作用及机制、电解质丢失情况、作用特点等均与呋塞米类似。口服后吸收迅速，分钟内出现作用，约小时达最高峰，持续～小时;静注后～分钟开始利尿，～小时达高峰，持续约小时。水肿病人服药后第一天尿量可达以上，因此必须小心应用，随时调整剂量，以免引起低盐综合征、低氯血症和低钾血症性碱血症。临床用于充血性心力衰竭、急性肺水肿、肾性水肿、肝硬化腹水、肝癌腹水、血吸虫病腹水、脑水肿及其他水肿。、哪个不是非甾体抗炎药的结构类型 .选择性抑制剂.吡唑酮类.芳基烷酸类.芬那酸类苯并噻嗪类【正确答案】： 非甾体抗炎药按其结构类型可分为：，吡唑烷二酮类药物、芬那酸类药物、芳基烷酸类药物、，苯并噻嗪类药物以及近年发展的选择性抑制剂。 非甾体抗炎药可分为芳基乙酸类、芳基丙酸类、，苯并噻嗪类及选择性抑制剂等。