干预与临床试验
中国医学科学院北京协和医学院单广良
同学们好！今天我介绍的这一部分内容是干预与临床试验。
在流行病学研究当中，现场观察和现场实验是两种最基本和重要的研究方法。
以人群为研究对象，以社区、医院、学校和单位为研究现场的实验性研究，我们称为实验流行病学研究。因为在这项研究当中有人为施加的干预因素，所以有的人又把它叫做干预研究。
在这样的研究当中设计一般是这样的，首先我们要确定一个目标人群，然后在这个目标人群当中抽取一个样本，按照随机化的原则把这个样本分为实验和对照两组。我们在同样的观察情况下随访，然后分别的观察实验组和对照组出现结局事件的频率，通过统计学分析，如果这两组的结局发生的频率有显著性差别的话，我们就可以初步的认为所施加的干预可能是有效的。
在实验流行病学研究当中，它的特点基本上是有四个。首先因为我们是从实验开始要经过一段随访，然后才能出现所要观察的结局事件，所以它即有前瞻性的特点。我们在这类的研究当中，是要人为的给实验组施加干预的，而且我们在选择研究对象之后，要通过随机化的原则把实验对象分为实验组或者叫干预组。另外要设一个对照组。所以它同时还有干预的特点，随机和设置了对照这些特点。
我们选多大的样本？这是要通过样本量的公式进行计算的。在进行计算的时候我们有两种公式。
第一种，是根据我们所确定的结局变量，它是非连续变量，还是个连续变量，我们要用不同的公式。如果我们所要观察的结局是以“率”为单位，比如说是发生率，或者是阳性率等等，那我们要用下面看到的这个公式，就是在计算的时候所需要的一些参数。
如果我们测定的结局是血压升高，体重这样的连续变量的话，我们用现在看到的公式，那么所需要的参数是这样的。
我们说过在这类的实验当中，分组的时候要根据随机化的原则，那我们在做随机化的时候有三个方法：第一个是简单随机化，也是比较常用的。我们可以根据随机数字或者是在计算机上找到一些随机数字，把我们所选择的研究对象随机的分为实验组和对照组。那么这个是适合于我们的研究样本比较小的时候，如果研究样本比较大的时候，用随机数字的方法可能就要花费，可能要比较复杂。第二种随机的方法是分层随机化。我们知道，某些因素对结局实践有比较明显的影响的时候，我们可以首先按照这个有影响的因素进行分层，比如说按性别、按年龄分层之后，然后在每一个层当中再随机的选取研究对象进行研究。整群随机化，指的是我们是以社区或者是单位、或者是学校为基本的抽样单位的时候，我们在这些这个抽样单位当中随机的确定选择某些单位进行研究，那这叫整群随机化法。
设立对照的原因是因为我们在做这个结局事件的观察的时候，有一些结局事件。比如说像如果是疾病的话，有些疾病可能有自愈的倾斜，也就是说，我们没有对它进行治疗，也没有进行干预的时候，它本身它可能就有一个自我恢复或转好的这么一个倾向。那如果设立了对照的话，那么有这种倾向的话，就是在实验组和对照组当中，它这种对结局事件产生的影响就被互相的抵消了。另外，在做这个干预或者实验研究当中，有一些受试的对象，他可能由于心里上觉得你这医生或者是卫生保健的人员对他非常关照、非常关心，他可能在结局事件这个转归上可能会出现一个积极的反应或者出现一个比较好的这么一个趋势的话，那么就会由于他的心，所以说这种趋势可能并不是我们所给予的药物或者是所施加的干预产生的效果，很可能就是由于他的心里反应导致的这个结果的好转。所以我们为了排除这种由于心理因素对这个研究结果造成的影响，我们可以设对照，那么设立了对照之后，这种影响应该是在2个组之间都是相似的，所以也可以排除这种心理因素对结果产生的影响。另外，我们有的时候是已经明确了可能对结果有影响的一些因素，但是我们还有一些因素是可能不知道的。那么这些不知道的因素，即使对研究的结局有影响的话，如果我们设立了对照，那么由于这个因素在对照和实验两组之间它的分配是比较均衡的。所以它对结局事件的影响也会得
到控制。设立对照的具体的方法包括标准对照、安慰剂对照、自身对照和交叉对照等等。这个我们会在临床实验的这个内容的介绍组的时候会详细的讲如何去确定，或如何的设置这些对照。
实验流行病学研究它主要包括的研究类型是现场实验、社区试验和临床试验。
我们在选择这个实验观察结局的指标的时候，我们要尽量地去选择定量的指标。如果我们不好去选择定量指标的时候，我们可以选择定性的指标，比如说我们以好转、治愈、死亡这种定性的指标。我们在不论是选择定性或者是定量的指标的时候，还要尽量地去选择那些能够用比较真实的和可靠的测定方法衡量的一些指标，易于观察的指标，易于被受试的研究对所接受的一些指标。
我们有了这些指标之后，我们在结局效果，在做这个干预的效果观察的时候，我们往往选择一些像有效率、痊愈率、生存率、死亡率等等来评价这个预防或者是干预措施的效果。
通常我们知道现场实验和社区试验，但是这两种试验其实是有一点点差别的。那么我们就想通过定义、目的和设计实施当中应该注意到的问题这些方面的介绍之后，希望大家能够把现场实验和社区试验的区别能够了解。
比如说如果我们针对以下两个问题的话，我们是用现场试验还是用社区试验？
我们下面看一下定义。社区试验和现场实验都是以自然人群为研究对象的，都是在现场环境下进行的干预研究。那么现场试验它所接受干预措施的基本单位是个人，而社区试验接受干预措施的基本单位是社区或者是某一个小的亚人群。
两个研究的目的都是评价预防措施的效果，探讨病因和危险因素，评价卫生服务措施的质量，以及评价公共卫生政策效果。
那么在整个试验的设计和实施当中我们还要注意以下一些问题。
首先是现场的选择，然后是人群的选择。在现场的选择的时候我们要注意这个现场的人群或者是人口应该是相对稳定的，流动性一定要小。在这个研究的现场，我们所预期测定的那个结局事件应该是有一个比较高的发生率，否则的话，我们在随访结束的时候可能会由于
观察不到足够数量的阳性结局事件发生的率，使我们的，会影响到结果的这个判断。在做疫苗效果评价的时候，这个现场一定要在近期内没有发生过我们所要研究疾病的流行。如果有过这种流行的话，因为当地的人群可能由于已经产生了免疫，那么就会干预，就会使我们在评价疫苗的免疫学效果的时候受到干扰。同时我们在考虑了以上的这些条件之后，我们还要看看现场它是不是有符合我们进行这个随访或者是现场实验的另外一些条件，比如说卫生条件、诊疗的条件，还有一些防疫保健机构是不是健全，是不是有当地的这个政府或者卫生部门愿意和你合作。另外这个群众，当地群众是不是乐于接受。
在现场确定之后，我们在选择现场的研究对象的时候，还要考虑到所选的这个样本人群它对干预措施要有效，代表性要好，结局事件的发生率要比较高，容易随访。比如说这个人群乐于配合你进行随访。而且我们所采取的干预措施一定要有益，至少是无害的。当然我们所选的人群是一定是没有患我们所要研究的那个疾病的人群。
下面我们以一个例子来看这个社区试验是如何进行的？这是在新疆吐鲁番市的一个农村进行的土盐水加碘防治碘缺乏病效果的这么一个实验设计。
它的研究的样本是以户为单位，在这个农村选了350户，样本量是1650人。研究开始之后，是在这个村当中是用加碘器对土盐水进行加碘。那么如果这个一个家庭的人口数比较小，我们就用一个加碘器，如果是5口以上的家庭的话，会分配给这个两个加碘器。
研究开始之后，要入户进行调查，那么就看这个加碘器的使用情况，同时要采它这个盐水当中的样本。在观察这个预防效果的时候，是以这个小学的学校的儿童为研究对象。
研究结果表明，使用加碘盐水的儿童尿碘量由原来的41.1 μ g ／L上升到205 μ g ／。甲状腺的吸碘率也下降，而且持续了两年之后，甲状腺的容积也由原来的10.63cm3 缩小到6.87cm3 。而且另外一个比较明显的效果，就是甲状腺肿大率由49.8% 降低到了6.6% 。总的来看，碘缺乏性甲状腺肿大治愈率是提高到86.8% 。而且这个土盐水加碘的费用是比较低廉的，容易被当地的居民所接受，它的预防效果也是非常理想的。
刚才介绍的是现场试验和社区试验，那么具体在做这些研究的时候，如何进行随机，如何选对照，我们并没有一个详细的去讲，那么我们想下面通过以下讲到的临床试验研究，我们可以知道如何的去随机，如何的去设置对照，因为这些方法都是相似的。
临床试验研究，指的是任何一种有病人参加的有计划的试验，研究的目的是想探讨在相同的条件下，对未来的病人的一种最适合的治疗或者干预的方法。
我们经常遇到的是药品临床试验，这个指的是对任何在人体当中进行的，对药品所进行的一种系统性的研究。这个目的是证实和揭示实验用药品的疗效、不良反应以及这个药品的吸收、分布、代谢和排泄情况。所以我们经常会在做药品临床试验的时候对药品的疗效和安全性进行评价。
随机对照研究，就是我们通常经常说的RCT研究，指的是通过随机化的分配，将试验对象分为试验和对照两组，因为有了随机化分配我们才可能使那些非试验的因素在两组之间的分布保持平衡，这样的话我们在观察结局和判断疗效的时候，就会排除或者是控制这些非试验因素和混杂因素的影响，会提高这个研究结果的客观性和可靠性。
1期临床试验，主要是做药代学的试验，也就是说看这个药物的耐受和药物的吸收、分布、排泄等等情况。所以通常一般都是在健康的志愿者身上进行的，样本的例数一般也是比较小的。
2期临床试验是在1期临床试验的基础上对疗效进行一个初步的评价的阶段。而且也是为第三期的临床试验提供一个给药剂量，还有就是安全性和这个疗效方面的一个依据。样本量也不是特别大。
在2期临床试验基础上进行的一个确证的试验就是3期临床试验。那么在3期临床试验的时候我们要对这个药品的疗效和安全性要做一个明确的评价，而且还要评价这个药物的，对人体利益和风险它的关系，如果是新药的话，那我们通过这个3期临床试验之后就为药品注册或者是获得这个批准、上市提供一个充分的依据。设计也是要非常严格的，要有足够的
样本量，这是要通过计算得到一个最低的样本量，而且还要采取多中心随机双盲和对照的这么一个研究试验。
4期临床试验是指的药品上市之后在一个广泛使用的条件下，来评价进入药物的疗效和不良反应。因为我们在做临床试验的时候，对研究对象的选择是有严格的要求的。比如说我们没有包括老人，没有包括儿童等等。那么在，这个药物在老年和儿童这些特殊人群当中的疗效和不良反应是什么样的？我们只有通过这个广泛使用的情况下，我们才可能来观察到它的真实的情况。所以4期临床试验是一种药品上市之后的一种这个观察的一个研究。
多中心临床试验。
指的是由一个或几个单位的主要的研究者总负责，由多家医院，然后是研究单位共同合作，按照同一个试验方案进行的临床试验。我们国家的药品监督管理局规定，在做多中心试验的时候参加的医院不得少于3个，一般的情况下我们都要在多个省市去选择10家或更多的医院来进行多中心的临床试验。
在做临床试验的时候我们首先要确定病人，什么样的病人参加、什么样的病人不能参加临床试验？这就是入选和排除标准的确定。
如果我们现在有国内外公认的诊断标准的话，那我们在做临床试验的时候，我们就会有一个比较明确的诊断标准了，比如说高血压、糖尿病等等。如果我们现在所要研究的这个临床试验的疾病，还没有国内外公认的诊断标准的话，我们就要组织这些国内的资深的专家来做一个这个诊断的标准。那么这个制定的诊断标准只适合于我们现在要进行的这个临床试验，所以它又叫做工作定义。就是便于在做多中心研究的时候，这些医院能够共同的采取一个诊断标准来选择病人。
排除标准就是为了排除那些不适合于参加临床试验的病人。包括拒绝参加的人，还有是不适合参加的人，比如说病情太重的、孕妇或者是患有精神疾患等等，这些人就不适合于参加临床试验。
我们在做这个病人的选择的时候，如果入选标准和排除标准制定的非常严，那么我们会使进来的研究对象的条件非常一致，这可以提高我们研究的科学性，但是我们在找研究对象的时候就可能会比较困难，也就是说可行性会比较差。虽然我们在用比较严的标准选择研究对象之后，提高了它的科学性，但是由于你对样本的限制太多，所以这样得到的研究结果的推广的时候会受到一定的限制。
相反如果我们在入选和标准，和排除的标准定的过松的话，研究对象是比较好找，但是我们在做结果判断的时候，它的科学性可能会减弱。所以我们怎么来确定入选和排除标准？就应该在科学性和可行性之间寻找一个合适的平衡点，去根据不同的疾病来制定一个比较适当的、可行的标准。
那么具体我们定了之后怎么来选择病例？首先，因为好多疾病它是分急性、慢性或者是轻度、中度和重度的，如果选择了重度的疾病的病人，如果选择的这个病人是重度的疾病的话，有可能在你随访的半年或一年当中可能会恶化，所以我们为了就是使病人不至于因为我们进行的这个临床试验使他病情恶化或者病情出现危象的话，一般的情况下我们可能会更多的去选择处于轻度和中度的病人。如果我们在做这个入选和排除指标的界定的时候，我们可以有那些比较好掌握的体征、化验结果或者其他检查结果作为依据的话，我们尽量去应用这些依据来进行判断。当入选的病人，我们可能排除不了他是不是患有了另外一种疾病，那么这个疾病又可能对我们结局事件有影响的时候，当我们在出现这种情况下的时候，这样的病人不宜作为我们所研究的对象。另外如果我们已经知道某些因素对疗效有明显影响的时候，在选择病人的时候，我们要对这个因素进行一下界定，比如说这个不同的年龄得了急性肝炎之后，它的治愈率是不同的、是有差别的。那我们在选择研究对象的时候，最好是对入组的病人的年龄做一个限定。这样的话尽量的控制年龄这个因素对这个急性肝炎治愈率产生的影响。如果你选的病人是急性期的病人，那我们应该就以这个病人还没有经过其他治疗的这种病人为研究对象是最好的。
下面我们看一下选择对照的时候，具体应该用什么样的方法？
我们可以根据这个对照组所接受的治疗的内容或者干预的措施的不同分为空白对照、安慰剂对照和标准对照，或者叫阳性对照。
空白对照是我们不提倡的，也就是说什么都没有，施加，就没有施加任何的干预或者是治疗的措施。用安慰剂做对照的时候，目的是确定这个受试的药物它的“真实”的或者是“绝对”的疗效和不良反应。
但是我们在做安慰剂对照的时候，要注意以下一些情况。如果这个病人我在用了安慰剂之后，我们估计可能会使他的病情加重，也就是说如果他不得到任何治疗的话，可能会使病情加重或出现危象的时候，这样的疾病我们不适合使用安慰剂，所以安慰剂仅可以用于那些病情比较轻或者是研究周期比较短的情况下。而且在规定的我们的随访观察期间之内，不至于使病人的病情恶化，不至于带来很严重的不良后果。但是反过来说，如果目前某些疾病它没有有效的药物和治疗手段的情况下，这个情况下使用安慰剂还是比较好的。
阳性对照，是指的我们在设立对照组的时候给予它的措施是目前临床上公认的、效果肯定的那种标准的疗效或者是药物。那我们用了这种对照之后，我们会看到，我们会就是想判断我们现在使用的新药或者这个新的治疗方法它和以前的标准对照来比的话它是优于还是至少不劣于以前的这种标准的方法。
根据试验组和对照组我们对它进行观察的时间的不同，我们可以分为平行对照研究和自身交叉对照研究。
平行对照研究指的是对比两组进行观察的时候，在时间上是一致的，就是在同样的时间、同样的情况下同时对两组进行随访和观察。这种平行对照试验，那么在临床研究当中这个它的论证强度是最高的。
在具体做的时候我们是把研究对象随机的分为试验组和对照组。现在看到这个图我们可以看到，那么我们在随访观察的时候是在同一个时间，同样的条件下同时观察两组结局事件发生的情况。
自身交叉对照试验，是指的我们把研究对象分了两组之后，这两组的研究对象分别的使用两种不同的处理措施，然后观察了一段时间之后，再交换处理措施或者是治疗的药物。最后再把研究的结果进行比较。但是我们要注意，这样的设计一定要考虑，要消除用药或者是干预措施你给予的顺序对疗效或者对结局可能会产生影响。也就是说，如果你知道用药的顺序可能对结局事件或者是对疗效有影响的时候，我们就不能够采取自身交叉对照。
这是这个流程图。比如说我们现在按随机化的原则已经分为两个组的人群，一个是组1，一个是组2，药物是有两种，一个是药品1，一个是药品2。那我们对于第一组的病人在开始的时候，第一个周期我们是给予了药品1，然后我们隔了一个洗脱期之后，用药品2对它进行治疗。那么第二组的病人，我们在研究开始的第一个阶段给他药品2，经过了洗脱期之后，我们把它换为药品1进行治疗。
这种设计我们也很容易理解，它仅适合于那种慢性的稳定性的疾病，比如说高血压或者是高血脂等等。如果有一些疾病你经过了第一次治疗或者是经过了一个疗程、一个阶段的治疗之后，他可能就被治愈了，那么这种情况下你用了，虽然用了第二种治疗或者第二个药物的话，那么它的疗效可能完全还是由于第一次治疗和第一个药物带来的结果，所以我们一定要保证我们在做这个自身交叉对照的时候，在做了第一个阶段的治疗之后，一定这个病不会因为这一次治疗完全治愈。
洗脱期，在两个药物交替用两种药物之间要经过一个洗脱期，这个目的就是要排除第一种药物的效果给第二次观察带来的影响。这个洗脱期的长短一般我们是按照所试验的那个药物半衰期的5—7倍的时间来确定洗脱期。那么我们间隔了一个洗脱期之后，再进行第二阶段的治疗，这样的话我们就可以排除第一次的治疗它的效果对第二次治疗产生的影响。
交叉试验这个优点是有几点。首先我们知道，每一个研究对象，因为他分别接受过两种处理或者是两种治疗。那么我们就可以排除个体之间的差异对疗效的影响。因为我们在分组的时候，也是按照了随机的原则，所以我们可以避免，仍然可以避免组间差异给结果带来的影响。我们还可以避免人为的去选择药物或人为的分辨药物对结局产生的影响。因为我们在一般的情况下在做研究的时候都是每一种措施或者每一种药物分别的选择了一组人群。那么
如果我们在自身交叉对照的时候，我们是同一个人群分别用了两种药或者是分别用了两种这个治疗的措施。所以在样本量上我们是用同一个人、同一组人接受两种不同的处理。所以样本量相对就可以成倍的减少。
但是缺点也是比较明显的，因为刚才我们讲，它受到了这个病，选择疾病的限制，而且中间要经过一个洗脱期，所以这个研究，要应用，就是自身交叉对照试验的疾病、病种是受到限制的，观察时间可能就要延长。因为这个观察时间延长，那么有的时候如果这个疾病它自身有一个波动或者是有一个复发的这么一个倾向的话，我们就很难排除这种倾向对研究结局导致的一些影响。
最后我是按照对照的来源的不同，可能会用到文献资料为对照，以不同地区或医院病例为对照，或者是历史对照。
下面看一下这个以文献资料做对照的一个例子。比如说我们现在用了一种新药或者一种新的手术的方法来看这个乳腺疾病治疗的效果的话，根据文献的报道，在首次发现乳房肿块之内，如果一个月之内去就诊的话，她5年的生存率是70%。如果是发现肿块后一年以上去就诊，5年生存率是57%。这是文献报道。那我们现在如果有一种新药，或者新的治疗方法，实施了之后发现这个，发现乳腺肿块后如果一个月内就诊，5年生存率高于70%，或者是发现肿块后一年以上去就诊的话，5年的生存率高于57%的话我们就可以初步的认为，这个药物或者是这个新的治疗方法可能是比过去的要好。
在用不同的地区或医院病例做对照的时候，我们要考虑一个是要明，就是要特别注意的是不同地区或者是不同医院它用的诊断的方法、它的治疗水平是不是相似。如果差别很大的话我们很难排除由于不同地区的诊断或者是治疗的水平对结果或者对治疗的效果产生的影响。
在应用历史这个对照的时候，我们同样也是要考虑这个在不同的历史时期病人的诊断的标准、治疗的水平是不是随着时间已经发生了明显的变化。如果有变化的话，那它这个不同时间的这种条件可能对我们观察的疗效会产生影响，这个在分析的时候一定要注意这方面的影响。还有的时候，由于这个随着时间的迁移，致病，这个病源本身她的治病毒力或者是治
病率它发生了变化。那么会对我们现在的效果观察、疗效的观察也会产生影响。比如说猩红热在五十年代的时候，它是一个比较严重的一种疾病，得了病的孩子他可能这个病情非常严重，而且病死率也是比较高的。那么到现在，哪个儿童要是得了猩红热的话，他的病情是比轻的，而且也不典型，症状不典型，它它的病死率也很低。而且治疗，现在的治疗效果也是非常好的。那么这个并不是说我们现在的诊断治疗水平有了明显提高之后，使他这个疾病病死率降低了。那么这是一方面的条件。还有一方面条件，就是这个感染性微生物它的毒力或者它的致病率在下降、在减弱，也使我们现在的这个病死率降低。
在做临床试验的时候，我们选择了病人，那么怎么去让这些病人分配到试验组和对照组，当然我们是随机的原则，进行随机化的分组。
随机化的分组我有很多的方法，我们在实际当中应用最多的，大家愿意使用的是有两个，第一种是随机法，就是简单的随机化。第二种是区组随机化。简单随机化，如果我们样本例数不是很多的时候还是比较方便的。也就是说我们从随机数字表当中拿到一组随机数字，比如说我们现在看到的这个随机数字，然后我们用随机的方法来确定单数或者是双数的这个病人是分配到A组还是B组。那么我们现在通过随机的方法，我们确定双数的病人分到A组，单数的病人分到B组。好，我们看一下分组的情况。
第一列是病人入组的顺序，也就是我可以按照病人看护的顺序，给他排列起来，按照阿拉伯数字一二三四五六七八九十给它排个序，给每一个进入的病人一个随机数字。刚才我们已经说到如果遇到单数的时候则是分到B族，双数分到A组。那我们看，如果现在有四个病人的时候，是有三个分到B组，一个分到A组。
如果有大的病人的时候，入组的话，有一个病人入组到A组，7个病人入组到B组。那我们看两组A和B，两组病人的这个数量是差别比较大。那我们看，如果我们扩大了样本之后，是不是两组的病人分别就比较均匀。我们看24个病人入组了之后，A组别人是9个，B 组是15个，仍然还是有差别的，也就是说两组的病人是数量不等的。这样的话，如果我们在结果分析的时候，那就两组病人就是踏歌数量不等，有可能就会均衡性就不一致了。
那我们如果采取随机区组这种设计的话，我们就是永远能够保证我所分到两组的病人的数量是相等的，这叫区组随机化。
怎么做？首先是我们看一下这个排列组合，如果我用A、A、B、B这个字进行组合的话，随机进行组合，它不外乎只能出现我们现在看到的这6种情况。
好，我们刚才看到了A、B的组合只能出现这6种情况，那好我们怎么来进行这个分配？我们首先是从随机数字表当中随机的选取6个数字，再选了6个数字，这6个数字一定是在1—6之间的6个数字，那我们选了之后，比如说我们现在选到的是2、4、5、1、6、3，那我们就按照刚才那个区组排列的2，2是A、B、A、B的排列。第4个区组是按B、B、A、A 排列的，第5个区组是按照B、A、B、A进行排列的。那么依此类推的话，我们现在得到的这个随机的组合就是我们现在看到的这个情况。那我们这个组合判断了之后，我们还要用随机的方法来确定是A组作为试验组，还是B组作为试验组，这个也通过一个随机的程序。那么好，我们如果通过随机程序确定了之后，比如说我们确定A组是试验组、B组是安慰剂的话我们就可以根据它这个分配，哪一个病人是进入试验组，哪一个病人进入安慰剂组。
在具体做的时候我们可以，也是可以列一个这样的表格来看一下。这个分配序号代表的是我们那个区组的6个组合，病例号代表的是病例入组的顺序，分组代表的是病例被分配到A或者是B组。
病人被随机化分组之后，就要进行这个开始实施这个随访和观察，还有结局的测定。那么在这个实施的过程当中，因为它时间是比较长的，一般是6个月或者是1年的时间，观察时间是比较长的。那么在这个期间可能不同的医院它执行的时候它的这个认真的程度或者是它这个数据收集的时间和质量都有差别的，所以我们要在实施的过程当中要经常的去进行这个质量的监察。如果我们在实施的过程当中做的质量不好，数据收集的时候遗漏了信息，病人有很多失访的话，那么这样的话就由于这些因素就会对我们研究的结果会造成很大的影响。也就是说，虽然你设计的再科学、再合理，那么由于在实施的过程当中出现了很多问题、质量非常差，那么也就破坏了我们最开始设计的科学性和随机性。
一般的情况下，我们在质量监察的时候会遇到很多病人失访，那么在失访的时候我们一定要详细的记录他随访或者是中止试验的一些原因。那么下面我们会列出几个供大家参考和给予提示的一些正常碰到的原因。第一个是这个病人发生了不良反应事件，或者是出现了严重的不良反应事件，撤出知情同意书，也就是说病人说不清什么原因，也不告诉什么原因，他就不做了，不进行随访了。
还有确实由于一些客观的原因，比如说他已经不在这个城市了，或者是已经由于工作的原因已经调离了。那么还有是在研究人员认为某些病人可能，如果他继续参加随访和研究的话，不会给病人带来利益或者是会使他的病情加重或者恶化的时候，我们可以让他终止试验，但是你要记录他当时的病情和原因。
揭盲，这个指的是我们在做多中心的这个研究的时候，因为我们做的是双盲试验或者是单盲试验，那么有盲法的试验的话，在什么时候揭盲，这要有一个，事先要有一个明确的规定。也就是说，我在实施的过程当中，如果发现了问题的时候，你是揭盲还是不揭盲都是按照我们事先确定好的方案进行的。如果我事先规定了我这个试验有紧急揭盲，有第一次、有第二次揭盲的话，那我们一定要按照这个规程来做，不要很随意的进行揭盲。紧急揭盲，指的是在实施的过程当中，某个病人可能发生了，比如说突发心脏病了，或发生了一些比较危情的不良反应的时候，我们可以规定在什么样情况我要揭盲，然后给病人要赶紧进行抢救或者是给予及时的这种治疗。第一次揭盲，指的是所有病人的信息收集完了之后，我们也建立了数据库，那么在数据库当中我们能够知道每个病人是被分配到A组或者是B组，这是第一次揭盲。但这种情况下我们并不知道A组是试验组，还是B组是试验组。我们在资料分析的时候，我们是按照A和B两组进行比较、进行这个分析的。我们只能知道A或者是B哪一组疗效好、哪一组疗效差，并不知道具体哪一个用药的情况。第二次揭盲，指的是我们在分析的资料、结果都明确了之后，我们来知道A或者B哪一个是试验组、哪一个是安慰剂组。那么这个情况下，就是我们完全知道了现在是哪一个病人在哪一个组，哪种药或者是这个试验药有没有效，那么这个情况下是第二次揭盲。
在做数据分析的时候。我们首先是要对试验组和对照组病人的一些基本的信息，或者是可能对疗效有影响的一些因素进行一个均衡性的检验。这些均衡性检验的项目包括性别、年龄、病情、病程，还有一些生理、生化的这些检测指标。
在做疗效统计或分析的时候，我们会遇到叫做分析集这样的概念。
那么我们怎么来选择分析集？首先我们要知道一个意向性治疗分析的原则。这个原则又叫做ITT原则。这个指的是我们在进行分析的时候，是把病人按照他最开始入组的情况或者是分组的情况进行分析的。比如说一开始把某个病人分到了安慰剂这一组。那我们不论他在研究或者是试验的过程当中是否改变了用药、是否改变了治疗的措施，我们仍然是按照安慰剂组把它进行分析，也就是仍然把它纳入到安慰剂组去进行分析。
分析集有三种：一种是全分析集、符合方案集，还有安全集。
全分析集就是包括的这个病例数是最多的，那我是按照ITT的原则来进行的这个，来建立的这么一个分析集。当然也不是说所有的研究对象一个都不能剔除。那我们怎么来按照ITT的原则来剔除那些不合适的或不适宜做分析的研究对象？我们还是按照这个最少和最
公正的剔除标准来进行剔除。那么这个原则：第一个就是违反了合法性。比如说我们在入组的时候已经规定，孕妇是不能参加这个试验的，那么如果在试验的过程当中某一个人怀孕了，那么她就是违反了我们这个研究的这个合法性，所以我们在分析的时候可以把她剔除。有的病人一次药都没有用过，没有任何数据的时候，我们在分析的时候也可以把他剔除。
符合方案集，指的是那些我们认为是最有效的病例或者有效的样本。什么样的叫有效病例或有效样本？也就是说这些病人他的依从性是非常好的，他基本上是按照我们定的试验的方案跟，就是参加了随访，参加完试验了，而且没有失访。
符合方案集的特征，就是完成了我们我预先确定的最小的治疗量，我们所要分析的一些主要的指标都已经采集到了。这部分病人没有很明显的违反我们试验的方案或随访的方案。
那么我们现在讲到的全分析集和符合方案集，这个分析集怎么来确定？我们一定要在盲态的情况下进行建立和确定。如果我们事先知道哪个人、哪个病人是在试验组和在安慰剂组
的话，这种情况下你去确定分析集的时候，有可能你就会在主观上去把那些有某种倾向的病人可能就给他过多的在安慰剂组当中可能会剔除，而且可能会留下比较有益于你判断结果的病例你可能会留下。如果我们在盲法的情况下去确定这个分析集的话，我们可以排除这个主观因素对这个分析的影响。那么也就是说，我们在建立分析集的时候，我们还不知道哪一个病人分到哪一组。
安全集，指的是我们在做不良反应事件的分析的时候要用到的，那么什么样的人进入不良反应事件的分析？也就是说，这个病人只要他服用了一次药物或接受了一次治疗的话，就要把他纳入安全集的分析当中。下面我们看一下例子。有58例病人进行的这个临床试验，那么其中有3例失访了，有5例没有能够完全坚持随访。在做不良反应事件的分析的时候，在试验组当中我们看到他的不良反应发生率是43.3百分率，对照组是10%，总的病人我们看到他的，加一起总的病人是50例，也就是说把刚才8例给剔掉了。如果我们在仔细地去询问那8例没有完全进行随访或者失访的这些人的他的原因的时候，就发现这8例病人主要的原因就是因为疼痛，所以他没有完全跟下来试验。那么疼痛本身它就是一个不良反应，如果我们不把它纳入到这个分析当中，我们会遗漏了这种不良反应事件的这个例数和发生率。
我们通常所说的安全性评价，就是要比较试验组与对照组用药后不良反应发生率。
严重的不良反应事件是包括以下这些。
计算不良反应事件发生率的时候我们要记住分母，计算的分母应该是用药之前，我们要测量的那个指标是正常的，一定要是正常的。分子当中我们包括什么样？包括的只是与药物可能会有关或者是可能有关的这种异常现象。
如果同一个病人发生了多种不良反应怎么办？那我们在确定各类不良反应事件发生率的时候，我们就要把这个人要，可能要统计多次，是按照发生的例数进行计算的。如果我们统计的是不良反应病人的发生率的时候，我们是按照病人这个例数去统计的。也就是说，如果病人同时出现过3个不良反应事件的话，那我们在进行病人的不良反应事件，病人发生的总率的计算的时候，这个病人只统计1次。
在这个统计分析之后，我们就要产出一个临床试验的一个研究的报告。那么这个报告怎么来写？在国际上有一个被大多数人认可的这么一个报告的格式，那我们现在看到的是2010年这样一个临床报告的一个指南。如果你做的是一个随机平行对照这样一个临床试验的话，我们可以按照这样一个指南来进行报告。
在这些报告当中，它对每一项都给予了很详细的规定，比如说我们如何去写摘要。
如何去写试验的设计？你试验设计是什么样的？你如何去描述？如何去说明结局事件？如何去说明你的样本的大小的计算的依据？是怎么来随机化的？怎么实施的？怎么实施的盲法？用了什么样的统计分析方法？
这在指南当中都是有一个很详细的规定的。那我们在做结果的报告和展示的时候，我也可以按照现在看到的这个层次来进行说明。
讨论当中也是，我们看你在讨论的时候一定要注意，我们现在在这个研究当中肯定会碰到一些问题，那么这些问题对你现在报告的结果有没有影响，有多大的影响，我们可以在这个讨论当中或报告当中要明确的阐述。这样的话使我们得到这个结果它的客观性和说服力和论证强度都会比较，有一个比较明确的这么一个说明。
因为我们在做临床试验的时候面对的是病人，所以在实施的过程当中不可避免的会有一定数量的病人失访了，或者是退出了试验。那我们在做这个分析或者在报告的时候，我们可以按照下面我们看到的这个流程图来描述我有多少入组的或者是说符合标准的病人入组了，有多少病人被排除了，那每一个步骤是什么原因，失访了多少人，按照这个顺序分别写下来之后，我们再给大家就可以以一个很清晰的这么一个印象，就是说你这个失访率有多高，什么原因，在什么情况下失访的，我可以给大家一个很清楚的这么一个说明。那我们以上讲到的就是我们在做这个流行病学的实验性研究的时候一些基本的原则和要掌握的一些方法。如果我们用到像其他类似的研究设计的时候，如果需要用到对照、需要用到随机、需要用到这种统计或者是计算的方法的时候，我们都可以参考在这个研究当中我们所描述的一些方法和原则进行。
好了，谢谢大家！
方案设计(Protocol design)-临床试验操作流程 一、I期临床试验方案设计要点 I期临床试验方案应包括依次进行的三部分，即单次给药耐受性试验方案、单次给药药代动力学试验方案、连续给药药代动力学试验方案。 I期临床试验方案应包括以下内容： ?首页 ?试验药物简介，包括中文名、国际非专利药名（INN）、结构式、分子式、分子量、理化性质、药理作用与作用机制、临床前药理与毒理研究结果、初步临床试验结果； ?研究目的； ?试验样品，包括样品名称、编号、制剂规格、制备单位及制备日期、批号、有效期、给药途径、储存条件、样品数量并附药检报告单； ?受试者选择，包括志愿受纳入标准、排除标准、入选人数及登记表； ?筛选前受试者签署知情同意书； ?试验设计与研究方法（要点见后）； ?观察指标（见后）； ?数据处理与统计分析； ?总结报告； ?末页。 1、单次给药耐受性试验设计与研究方法要点 ?一般采用无对照开放试验，必要时设安慰剂对照组进行随机双盲对照试验； ?最小初试剂量按Blackwell改良法计算并参考同类药物临床用量进行估算（见李家泰主编《临床药理学》第二版 1998:298）； ?最大剂量组的确定（相当于或略高于常用临床剂量的高限）； ?剂量组常设5个单次给药的剂量组，最小与最大剂量之间设3组，剂量与临床接近的组人数8～10人，其余各组每组5～6人。由最小剂量组开始逐组进行试验，在确前一个剂量组安全耐受前提下开始下一个剂量，每人只接受一个剂量，不得在同一受试者中在单决给药耐受性试验时进行剂量递增连续试验； ?方案设计时需对试验药物可能出现的不良反应有充分的认识和估计，方案应包括处理意外的条件与措施； ?与试验方案同时设计好病例报告表（Case Report form CRF）、试验流程图（Chart）等。 2、单次给药药代动力学试验设计与研究方法要点 ?剂量选择：选择单次给药耐受性试验中全组受试者均能耐受的高、中、低3个剂量，其中，中剂量应与准备进行临床Ⅱ期试验的剂量相同或接近，3个剂量之间应呈等比或等差关系； ?受试者选择：选择符合入选标准的8~10名健康男性青年志愿者，筛选前签署知情同意书； ?试验设计采用三交叉拉丁方设计，全部受试者随机进入3个试验组，每组受试者每次试验时分别接受不同剂量的试验药，3次试验后，每名受试者均按拉丁方设计的顺序
合同编号： 项目委托研究合同书 甲方：______________ 公司 乙方：______________ 医院 药物开发背景介绍，及委托我院参与研究的前提阐述。 研究题目： 方案编号： 申办者： 双方责任与义务 甲方： 1甲方免费向乙方提供临床研究用文件夹、临床试验方案、试验材料、受试者知情同意书、病例报告表（CRF）、严重不良事件记录表等。 2甲方负责对乙方的研究人员进行与该临床研究有关的培训。 3甲方在临床试验进行期间，负责派遣临床监查员对临床试验进行定期和不定期的监查，并就监查中发现的问题与乙方协商解决。 4甲方负责向乙方回收剩余药物。 5甲方负责对临床试验结果进行数据统计并完成统计分析报告。 6申办者对于发生与试验相关的损害或死亡的受试者承担治疗的费用及相应的经济补偿。 申办者应向研究者提供法律上与经济上的担保，但由医疗事故所致者除外。 乙方： 1乙方应严格遵循GCP要求及研究方案进行本次临床研究。 2乙方在合同规定的试验期限内完成共例有效病例的临床观察并提供填写完整的病例报告表（CRF）。
3试验进行中或结束后，乙方有责任向甲方监查员或稽查人员出示与本临床试验有关的全部临床研究资料（包括原始病例记录、CRF、化验报告及其它检查报告等），以便完成 对该试验的监查与审核。 4在临床研究过程中，若受试者发生与研究相关的不良反应或不良事件，乙方应对受试者进行积极的治疗。 5乙方在收到申办者数据处理单位对病例报告表的询问表后，应及时提供反馈信息，一般情况下不应超过一周。 6乙方在收到统计分析报告后，如无异议，应在3周内完成临床试验总结报告及分中心小结表。 7如有需要，乙方负责参加SFDA专家审评会，并按GCP要求保存试验相关资料。 8乙方应严格遵守保密协议；未经甲方正式书面同意，不得公开发表包含本临床试验信息的文章等。 合同合作期限： 从年月日至年月日，共月，乙方在如下时间范围之内进行并完成临床试验部分(计划)： 开始入选受试者：年月日 结束入选受试者：年月日 结束观察日期：年月日 入组期：个月，观察期：周 完成全部CRF填写：年月日 财务协议 1试验观察费：完成的合格病例，每例元人民币。 所完成访视单次访视观察费合计观察费 1（筛选访视） 2（基线访视） 3（治疗周访视） 4（治疗周访视）
临床试验常用术语解释说明 临床试验 代表含义 : 指任何在人体(病人或健康志愿者)进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及 / 或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。 Ⅰ临床研究 代表含义 : 首次在人体进行研究药物的周密试验计划，受试对象是少量(开放20~30例)正常成年健康自愿者。目的是观察药物在人体内的作用机制。 Ⅱ临床研究 代表含义 : 在只患有确立的适应症的病患者(盲法不小于 100 对)上进行的研究，目的是找出最佳的剂量范围和考虑治疗可行性 Ⅲ临床研究 代表含义 : 确定研究药物的有效性和安全性、受益和危害比率。(试验组不小于 300 例。) Ⅳ临床研究 代表含义 : 新药获准注册上市后的大型研究，检察普遍临床使用时的不良反应和毒性。 药品临床试验管理规范 代表含义 : 对临床试验的设计、实施和执行，监查、稽查、记录、分析和报告的标准。该标准是数据和报告结果的可信和精确的保证; 也是受试者权益、公正 和隐私受保护的保证。 伦理委员会 代表含义 : 是指一个由医学，科学专业人员及非医学，非科学人员共同组成的独立体，其职责是通过对试验方案、研究者资格、设备、以及获得并签署受试者知情同意书的方法和资料进行审阅、批准或提出建议来确认临床试验所涉及的人类受试者的权益、安全性和健康受到保护，并对此保护提供公众保证。 申办者 代表含义 : 发起一项临床试验，并对该试验的启动、管理、财务和监查负责的公司、机构或组织。 研究者 代表含义 : 实施临床试验并对临床试验的质量及受试者安全和权益的负责者。研究者必须经过资格审查，具有临床试验的专业特长、资格和能力。 协调研究者 代表含义 : 在多中心临床试验中负责协调参加各中心研究者工作的一名研究者。
临床试验人员培训制度 版本号 1.0 页数2页 起草人起草日期年月日审核人审核日期年月日批准人批准日期年月日颁布日期年月日起效日期年月日 威海市立医院 药物临床试验机构
临床试验人员培训制度 一、目的 为提高本机构药物临床研究的整体水平，保证临床试验的质量，有计划地对相关临床医师、药师和护士及其他有关人员进行GCP等相关法规和临床试验技术培训，确保临床试验参加人员熟悉GCP、掌握临床试验的基本原则、严格执行SOP、遵守相关法律法规和规范，推动GCP在我院规范的实施。 二、范围 适用于本机构所有参与临床试验的人员。 三、内容 1机构办公室负责在上年度12月份制定下一年度的培训计划，交机构主任审核签名。 2负责建立培训档案，包括培训申请、培训记录、培训证明等，记录培训内容和培训日期。 3机构管理和工作人员以及各专业组研究者每三年必须参加一次院外GCP培训。 4院外培训：机构每年按计划委派相关人员及技术骨干参加国家食品药品监督管理总局或相关单位举办的GCP、伦理以及临床试验技能培训。或邀请国内外临床试验专家来院进 行专题授课培训。 5机构负责每年至少组织1次医院内部培训。 6机构人员外出接受培训计划由机构主任批准。在完成培训后将获得证书原件归档于机构培训档案中。 7临床试验启动前，主要研究者和机构办公室要组织对参与试验的全体人员进行培训，启动会培训记录应保存、归档于项目档案中。 8根据机构培训及临床试验的开展状况，机构办公室每年12月份总结本年度培训情况。 四、参考资料 1《药品注册管理办法》，国家食品药品监督管理总局，2007.10.01 2《药物临床试验质量管理规范》，国家食品药品监督管理总局，2003.08.06 3《药物临床试验机构资格认定办法（试行）》，国家食品药品监督管理总局，2004
临床试验基本流程
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目的:为了规范临床试验的操作流程,使每个员工都能正确的掌握操作方法,有序进行临床试验工作,特制定本标准操作规程。 范围：适用于临床研究Ⅱ、Ⅲ期试验整体操作过程。 职责：VＰＳ临床部门项目经理起草;临床部门主管和ＱA经理审核；公司总裁批准;VＰS部门及有关管理部门执行。严格按照本SＯP的规定进行临床试验。 内容： 1.试验启动阶段 1.1收集该药物已有的各种资料 理化性质、药理、药化、药效、毒理以及已有的临床研究资料,制作研究者手册。 研究者手册是临床试验开始前的资料汇编。研究者手册的内容一般包括：目录、序言、化学和物理性质、临床前研究、药理学研究、药代动力学研究、毒理学研究、已有临床资料、药品使用信息。 1．２筛选主要研究者 ●临床基地名录中筛选医院，然后选择合适的主任级医生； ●联系主任医生，约定拜访时间； ●携研究者手册拜访; ●初步交谈，请他阅读研究者手册; ●再次拜访，与其讨论方案、试验时间、试验费用等问题； ●如此拜访2－3位主任医生,从中选择最佳人选； 1.3试验文件准备 会同CRO、申办者、主要研究者，共同制定临床试验方案、病例报告表、知情同意书样本、原始文件;CRO制定临床试验中其他用表; 1.4其他研究者筛选 ●从临床基地名录中选择其他可能的研究者，可根据首研者的推荐以及公司曾经合 作的情况进行综合判断; ●准备资料：方案、研究者手册、知情同意书样本、病例报告表; ●与其谈论方案，要求提供其医院所能提供的病例数、时间进度和经费预算；
医疗器械临床试验流程及操作规范 研发部：朱立武●相关法规及指导原则 《医疗器械注册管理办法》 《医疗器械临床试验规定》 《医疗器械临床试验质量管理规范》（征求意见稿） 医疗器械技术审评中心专项指导原则 ●临床试验操作流程及规范 ?试验前： 1、了解同类产品信息： 其目的：①备选对照组；②便于查阅文献资料；③设定试验范围； 企业产品的说明书和产品标准中产品的适应症、禁忌症和注意事项明确 2、调研国内外参考文献及临床资料： 文献的质量很关键 3、制定项目时间计划： 时间计划是项目管理的先决条件
4、撰写临床文案： 关键点：①同类产品的临床文献；②产品适用范围明确；③随访周期；④入选排除标准；⑤评价指标； 5、筛选临床研究单位： 筛选研究单位，确定主要研究者。理想的合作单位：☆、符和CFDA 基本要求；☆、研究者的意愿；☆、同类产品的使用情况；☆、 研究费用。 6、联系统计单位： 7、制定项目预算： 8、组织召开方案讨论会： 拟定方案讨论要点，以最短的时间讨论最关键的内容：入排标准、观察随访周期、评价指标、样本量计算中各参数的设定依据，CRF 数据采集的可行性完整性。 9、修订方案： 根据会上所提出的问题及解决的办法，修订临床方案。 10、申请伦理： 取得检测报告开始准备研究单位立项、根据伦理会要求准备伦理资料。重点针对知情同意书准备伦理意见回复。 11、签署临床试验协议： 临床试验项目通过伦理审批后签订临床试验协议。各研究单位的费用分配比例有差异，合理的分配费用既能够有效的控制预算又能保证项目的进度按计划执行。
12、产品备案： 13、印刷研究资料： 14、试验产品及临床资料配送： 设计各种规格临床研究用样品标签；督促并跟踪临床试验样品及临床资料的配送，保证研究单位的试验物资充足。 试验中： 15、组织召开科室启动会： 临床试验产品介绍 临床试验操作SOP介绍 各相关临床资料的填写说明（EDC) 16、受试者入组： 督促跟踪研究者对试验方案的执行情况 确认在试验前取得所有受试者的知情同意书 确认入选的受试者合格 17、监查员跟踪督促患者随访： 了解受试者的随访率及试验的进展状况 确认所有化验单数据与报告完整 18、协助研究者完成各种表格填写： 所有病例报告表填写正确，并与原始资料一致；所有错误或遗漏均已改正或注明，经研究者签名并注明日期。 19、监查员按时提交监查报告： 监查并如实记录研究者未能做到的随访、未进行的试验、未做的
感冒口服液与感冒清热口服液对照治疗上呼吸道感染风寒证 评价其有效性和安全性的分层区组随机、双盲、平行对照、多中心临床研究 病例报告表 （Case Report Form ） 试验药物标号：□□□ 姓名拼音缩写：□□□ 住院号：□□□□□□ 临床研究单位：01 福建省中医药研究院（） 02 南京中医药大学附属医院（） 03 湖北中医学院附属医院（） 04 江西中医学院附属医院（） 05 湖南中医学院第一附属医院（） 研究开始日期：201□年□□月□□日 研究结束日期：201□年□□月□□日 研究者签名：_____________________ 研究单位： 批准文号 试验中心编号 药物编号 患者姓名缩写 （92）卫药准字 Z-37 □□ □□□ □□□□
病例报告表填写说明 1.筛选合格患者正式填写病例报告表。 2.表中有“□”的选择项，请在复合的条目上划“√”。 3.表中所以选项均须填写，因故未查或漏查，请填写“未查”；具体用药剂量和 时间不明，请填写“不明”。 4.观察表每页的表头均需填写试验中心号、药物编号、患者姓名拼音首字母（患 者姓名两个字的，最后一个“□”填“×”；患者姓名四个字的，填写前三个字的拼音首字母）、就诊日期，每页的下方均须签署观察医生姓名和日期。其中“药物编号”是在药物分装时按随机方案给予的编号。 5.表格请用圆珠笔和垫板用力填写，务必使一式三份均清晰。数据填写准确， 任何数据均禁止擦除或涂黑，如有错误发生，可将错误值划上“—”，在错误处上方书写正确值，修改者签名并加注日期，必要时说明更改理由。 6.各部分表格内容的填写时间： “病例入选登记表”在病人首诊入组前填写。 “治疗观察表”在治疗观察期第1周的首日，第2、4、6周的周末前后两天填写。“治疗总结表”在病人治疗结束1周内或病例脱落时填写。 “CRF审核声明表”在本病例的试验结束后填写。 7.试验期间应如实、及时填写“脱落原因表”，“合并用药表”，“不良事件表”。 如有严重不良事件发生，无论是否与研究的药物有关，请研究者立即向申办者、监查员和组长单位报告。
临床科研试验计划书 题目：吸烟对胃溃疡患者的血液流变学影响的研究 （一）立题依据： 胃溃疡是人类消化系统的常见病、多发病，是机体炎症细胞被激活，释放过多的致炎因子所引发的炎症反应【1】。人们通常把胃溃疡看成不要紧的“小毛病”，事实上，老年胃溃疡患者的癌变率为3～5％，中青年为0．5～2％，尤其是近幽门口的溃疡、反复迁延的慢性溃疡最容易癌变，所以胃溃疡的治疗不能忽视。一直以来，人们认为，幽门螺杆菌感染、非甾体类抗炎药(如，阿司匹林)导致胃黏膜损伤以及寒冷、精神紧张、吃酸辣甜腻食物过多等引起的胃酸分泌过多是引起胃溃疡的主要原因，但近期的一些动物实验研究指出，吸烟可以影响血管内皮依赖的血管收缩舒张功能，可影响胃粘膜的血液循环，可能与胃溃疡的发生及迁延不愈有关【2.3】。国内外关于吸烟与胃溃疡的关系的临床研究很少，并且存在着样本含量较少，评价不够全面等缺陷，需要进一步深入的研究。 参考文献： [1]陈灏珠．内科学[M]．第4版．北京：人民卫生出版社，2006：349—360． [2]李昌俊，郑瑶，李玉鑫，任辉，陈春，连建学.被动吸烟对兰索拉唑作用于小鼠 胃溃疡模型的干预作用[J].医学论坛杂志。2008：29（4） [3]张雪萍，吕明明，李霞，孙海基.尼古丁对药物性胃溃疡影响的实验研究[J].食品与药品.2011:13(1) （二）研究目的： 通过对吸烟与不吸烟的胃溃疡患者的血液流变学指标的观察，旨在了解吸烟对胃溃疡患者的血液流变学的影响，从而对预测吸烟对胃溃疡发生发展的影响提供一定的依据。 （三）研究对象 1、样本含量估计： 采用单纯随机抽样的样本含量估算公式n=[uα2π(1-π)]/δ2计算样本量，式中： n: 样本量；uα: I型错误概率α = 0.05时的u值；π: 吸烟导致的血液流变学变化的发生率；δ: 容许误差 此处δ取0.03，同时据文献调查，吸烟导致的血液流变学变化的发生率约为30%，代入公式得：n=[uα2π(1-π)]/δ2=[1.962×0.30×（1-0.3）]/ 0.032 =896人。另外，为减少失访误差，在此基础上再增加20%，则约需观察1075例。 2、诊断标准：采用1994 年国家中医药管理局颁布《胃溃疡诊断标准》： 慢性病程，周期性发作，常与季节变化、精神因素、饮食不当有关；或长期服用能致溃疡的药物如阿司匹林等。 上腹隐痛、灼痛或钝痛，服用碱性药物后缓解。典型胃溃疡常于剑突下偏左，好发于餐后半小时到1～2小时，痛常伴反酸嗳气。 基础泌酸量及最大泌酸量测定有助诊断。胃溃疡的基础泌酸量正常或稍低，但不应为游离酸缺乏。 溃疡活动期大便隐血阳性。 X线钡餐检查可见龛影及粘膜皱襞集中等直接征象。单纯局部压痛，激惹变形等间接征象仅作参考。 胃镜检查，可于胃部见圆或椭圆、底部平整、边缘整齐的溃疡。根据溃疡面所见，可分为：
临床试验运行管理流程 步骤一：合作意向洽谈 申办者若有意在我院开展药物临床试验，请首先与GCP中心办公室（下称“中心”）就研究科室、PI 等相关问题进行洽谈。 步骤二：立项审查资料准备 申办者提交“立项申请表”，并按照“药物临床试验送审资料列表”准备临床试验相关材料，交中心秘书 步骤三：立项审核 1．申办者与临床科室和机构共同确定项目PI。 2．PI 提出研究小组成员，填写“临床试验项组成员说明”。 3．机构对送审材料及研究小组成员资质进行审核、立项，确定参加研究者会参会人员。 步骤四：组织/参加研究者会议 1. PI 遵照“PI 工作指引”开展临床试验工作。 2. 若本单位为项目组长单位，PI主持召开研究者会议；若为参加单位，项目组研究骨干参加研究者会议，GCP中心派项目协调员参加。 步骤五：伦理委员会审核 1.申办者/PI将伦理申报材料递交给中心办公室秘书，中心办公室秘书审核资料齐全后，附中心“项目审议表”转交伦理委员会秘书。 2. 申办者/PI依据伦理委员会审查指南配合项目审查，审查后“审批批件”分别交申办方代表及GCP中心办公室秘书各一份存档。 步骤六：临床协议及经费审核 1.取得伦理批件后，申办者、PI、GCP中心就临床试验协议和经费预算进行友好协商，最终正式协议签署后交中心办公室秘书存档。 2.只有在正式协议签署后，才能开始临床试验。 步骤七：临床试验材料及药物的交接 申办者将临床试验材料交项目研究小组，按照“药物的接收、保存、分发、回收、退还的SOP”将试验药物交中心药房。 步骤八：临床专业组项目启动会的召开 由申办者代表与项目PI确定专业组项目启动会召开日程安排，PI负责召集、主持项目启动
临床试验术语 临床试验 代表含义: 指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。 Ⅰ临床研究 代表含义: 首次在人体进行研究药物的周密试验计划，受试对象是少量（开放20~30例）正常成年健康自愿者。目的是观察药物在人体内的作用机制。 Ⅱ临床研究 代表含义: 在只患有确立的适应症的病患者（盲法不小于100对）上进行的研究，目的是找出最佳的剂量范围和考虑治疗可行性 Ⅲ临床研究 代表含义: 确定研究药物的有效性和安全性、受益和危害比率。（试验组不小于300例。） Ⅳ临床研究 代表含义: 新药获准注册上市后的大型研究，检察普遍临床使用时的不良反应和毒性。 药品临床试验管理规范 代表含义: 对临床试验的设计、实施和执行，监查、稽查、记录、分析和报告的标准。该标准是数据和报告结果的可信和精确的保证；也是受试者权益、公正和隐私受保护的保证。 伦理委员会 代表含义: 是指一个由医学，科学专业人员及非医学，非科学人员共同组成的独立体，其职责是通过对试验方案、研究者资格、设备、以及获得并签署受试者知情同意书的方法和资料进行审阅、批准或提出建议来确认临床试验所涉及的人类受试者的权益、安全性和健康受到保护，并对此保护提供公众保证。 申办者 代表含义: 发起一项临床试验，并对该试验的启动、管理、财务和监查负责的
公司、机构或组织。 研究者 代表含义: 实施临床试验并对临床试验的质量及受试者安全和权益的负责者。研究者必须经过资格审查，具有临床试验的专业特长、资格和能力。 协调研究者 代表含义: 在多中心临床试验中负责协调参加各中心研究者工作的一名研究者。 监查员 代表含义: 由申办者任命并对申办者负责的具备相关知识的人员，其任务是监查和报告试验的进行情况和核实数据。 合同研究组织 代表含义: 一种学术性或商业性的科学机构。申办者可委托其执行临床试验中的某些工作和任务，此种委托必须作出书面规定。 研究中心 代表含义: 指实际实施试验相关活动的场所。 多中心研究 代表含义: 是由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。 安全性研究 代表含义: 观察评估药物副反应 有效性研究 代表含义: 观察评估药物有效性 预防研究 代表含义: 例如疫苗、抗生素 治疗研究 代表含义: 一般药物治疗研究、外科步骤 研究者手册 代表含义: 是有关试验药物在进行人体研究时已有的临床与非临床研究资料试验方案
临床试验方案设计 一、定义： 试验方案（Protocol）：叙述试验的背景、理论基础和目的，以及试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。方案必须由参加试验的主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。 二、GCP第四章有关试验方案的叙述 第十六条临床试验开始前应制定试验方案，该方案由研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。 第十七条临床试验方案应包括以下内容： （一）试验题目； （二）试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能； （三）申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址； （四）试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平； （五）受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法； （六）根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数； （七）试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明； （八）拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等； （九）试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件； （十）临床观察、随访和保证受试者依从性的措施； （十一）中止临床试验的标准，结束临床试验的规定； （十二）疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析； （十三）受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续； （十四）不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归；
（十五）试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定； （十六）统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择； （十七）数据管理和数据可溯源性的规定； （十八）临床试验的质量控制与质量保证； （十九）试验相关的伦理学； （二十）临床试验预期的进度和完成日期； （二十一）试验结束后的随访和医疗措施； （二十二）各方承担的职责及其他有关规定； （二十三）参考文献。 第十八条临床试验中，若确有需要，可以按规定程序对试验方案作修正。三、临床试验方案设计的重要性 （1）是临床试验的主要文件 （2）是实施GCP的重要环节 （3）是伦理审核的重点内容 （4）是进行研究、监查、稽查的重要依据 （5）是对药品进行有效性、安全性评价的可靠保证 四、临床试验方案设计的原则 （一）临床试验方案设计中必须设立对照组 1.目的和意义： 目的：比较新药与对照药治疗结果的差别有无统计学意义 意义：判断受试者治疗前后的变化是试验药物，而不是其它因素入如病情的自然发展或受试者机体内环境的变化所引起。但两组病人其它条件必须均衡。2.对照试验的类型：平行对照试验和交叉对照试验 （1）平行对照试验 优点：组间可比性强，各种干扰因素可因随机分配而平衡； 结果及结论较可靠，常与随机、盲法结合，具有说服力。 缺点：需消耗较大的人力、物力和时间
目得:为了规范临床试验得操作流程,使每个员工都能正确得掌握操作方法,有序进行临床试验工作,特制定本标准操作规程。 范围:适用于临床研究Ⅱ、Ⅲ期试验整体操作过程。 职责:ＶＰS临床部门项目经理起草;临床部门主管与QA经理审核;公司总裁批准;VPS部门及有关管理部门执行。严格按照本SOＰ得规定进行临床试验。 内容: 1。试验启动阶段 1。1收集该药物已有得各种资料 理化性质、药理、药化、药效、毒理以及已有得临床研究资料,制作研究者手册、 研究者手册就是临床试验开始前得资料汇编。研究者手册得内容一般包括:目录、序言、化学与物理性质、临床前研究、药理学研究、药代动力学研究、毒理学研究、已有临床资料、药品使用信息。 1。2筛选主要研究者 ●临床基地名录中筛选医院,然后选择合适得主任级医生; ●联系主任医生,约定拜访时间; ●携研究者手册拜访; ●初步交谈,请她阅读研究者手册; ●再次拜访,与其讨论方案、试验时间、试验费用等问题; ●如此拜访２-3位主任医生,从中选择最佳人选; 1、３试验文件准备 会同CＲO、申办者、主要研究者,共同制定临床试验方案、病例报告表、知情同意书样本、原始文件;CRO制定临床试验中其她用表; 1。4其她研究者筛选 ●从临床基地名录中选择其她可能得研究者,可根据首研者得推荐以及公司曾经合 作得情况进行综合判断; ●准备资料:方案、研究者手册、知情同意书样本、病例报告表; ●与其谈论方案,要求提供其医院所能提供得病例数、时间进度与经费预算;
●选定合适研究者,征得其医院管理部门得同意; 1.5召开首次研究者会议,讨论试验方案、CRF等; 1、6取得伦理委员会批件 按照GCＰ得要求,所有临床试验必须得到伦理委员会得批准。在实际进行临床试验时,首先必须取得牵头单位伦理委员会得批准,其她参加单位就是否要过伦理根据各家单位得具体要求而定。 伦理委员会将对有关批件、药检报告、研究者手册、知情同意书样本、试验方案、病例报告表进行审批; 1、7试验药品准备 ●督促申办方进行试验用药品得送检; ●生物统计师设计随机分组方案; ●根据随机分组方案,设计药品标签; ●设计应急信件; ●药品包装:为每一个受试者准备好一盒药物,药盒上贴好标签,并装入相应得应急信 件; 1、8各方签订协议 1、9试验人员培训以达到统一标准得目得: 1.１０试验相关文件、表格、药品分发到各研究者; 1。１1致函省级、国家药监局,致函申办者,进行资料备案; 1.12启动临床试验。 2、临床试验进行阶段 2.1制定试验得总体访视时间表; 2.2每一次访视前,回顾试验得进展情况、前次未解决得问题; 2.3与研究者联系,确定访视日期,并了解试验用品就是否充足; 2.4制定访视工作得计划、日程表,准备访视所需得文件资料与物品; ２、5与研究者会面说明本次访视得主要任务,了解试验进展情况(受试者入选情况、病例报告表填写情况),以前访视所发现问题得解决情况。; 2。6核对并更新研究者管理文件册,检查并补充试验用品;
各期临床试验方案的设计要点 1I 期临床试验方案设计要点 I 期; 临床试验方案应包括依次进行的三部分, 即单次给药耐受性试验方案、单次给药药代动力学试验方案、连续给药药代动力学试验方案。 I 期临床试验方案应包括以下内容: ⑴首页; ⑵试验药物简介, 包括中文名、国际非专利药名 (INN 、结构式、分子式、分子量、理化性质、药理作用与作用机制、临床前药理与毒理研究结果、初步临床试验结果; ⑶研究目的; ⑷试验样品,包括样品名称、号、制剂规格、制剂制备单位及制备日期、批号、有效期、给药途径、储存条件、样品数量并附药检质量人用合格报告单; ⑸受试者选择,包括志愿受试者来源、人选标准、排除标准、入选人数及登 记表; ⑹筛选前受试者签署知情同意书; ⑺工期试验方案、病例报告表(CRFs 及知情同意书应报送医学伦理委员会审批,批准后才能开始 I 期临床试验 ⑻试验设计与研究方法(要点见后; ⑼观察指标(见后; ⑽数据处理与统计分析; ⑾总结报告;
⑿末页。 单次给药耐受性试验设计与研究方法要点 ①一般采用无对照开放试验, 必要时设安慰剂对照组进行随机双官对照试验。 ②最小初试剂量按 Blackwell 改良法计算并参考同类药物临床用量进行估算 (见李家泰主编《临床药理学》第二版 1998:298。 ③最大剂量组的确定(相当于或略高于常用临床剂量的高限。 ④剂量组常设 5个单次给药的剂量组,最小与最大剂量之间设 3组,剂量与临床接近的组人数 8~10人,其余各组每组 5~6人。由最小剂量组开始逐组进行试验, 在确前一个剂量组安全耐受前提下开始下一个剂量, 每人只接受一个剂量,不得在同一受试者中在单决给药耐受性试验时进行剂量递增连续试验。⑤方案设计时需对试验药物可能出现的不良反应有充分的认识和估计, 方案应包括处理意外的条件与措施。 ⑥与试验方案同时设计好病例报告表(Case Report forms,CRFs、流程图(Chart 与各项观察指标。 单次给药药代动力学试验设计与研究方法要点 ①剂量选择选择单次给药耐受性试验中全组受试者均能耐受的高、中、低 3个剂量,其中,中剂量应与准备进行临床Ⅱ期试验的剂量相同或接近, 3个剂量之间应呈等比或等差关系。 ②受试者选择选择符合入选标准的 8~10名健康男性青年志愿者,筛选前签署知情同意书。 ③试验设计采用三向交叉拉丁方设计。全部受试者随机进入 3个试验组, 每组受试者每次试验时分别接受不同剂量的试验药, 3次试验后,每名受试者均按拉丁方设计的顺序接受过高、中、低三个剂量, 两次试验间隔均超过 5个半衰期,一般间隔 7~10天。
药物临床试验方案设计规范新
药物临床试验方案设计规范 临床试验方案（protocol）是指导参与临床试验所有研究者如何启动和实施临床试验的研究计划书，也是试验结束后进行资料统计分析的重要依据，因此，临床试验方案常常是申报新药的正式文件之一，同时也决定了一项新药临床试验能否取得成功的关键。 1.临床试验方案由研究者或申办者拟订，应符合GCP要求。研究者和申办者均应在已制定的临床试验方案上签名并签署日期。 2.临床试验设计的基本原则 2.1代表性：受试者样本符合总体规律； 2.2重复：结果经得起重复验证； 2.3随机：受试者随机分配入组； 2.4对照与盲法：避免条件误差与主观因素。 3.试验方案的格式包括 3.1封页：包括题目、申办者和临床试验机构的名称与地址，拟订日期； 3.2正文：GCP要求的23项； 3.3封底：各参与的临床试验机构与主要研究者、申办者的名称与联系方式； 3.4主要参考文献。 4.临床试验方案设计主要内容有以下23条
4.1试验题目； 4.2试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关得临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能； 4.3申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址； 4.4试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平； 4.5受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法； 4.6根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数； 4.7试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明； 4.8拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等； 4.9试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储存条件； 4.10临床观察、随访和保证受试者依从性的措施； 4.11中止临床试验的标准，结束临床试验的规定； 4.12疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录和分析； 4.13受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续； 4.14不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措
药物临床试验基本流程 1.临床试验启动阶段 1.1获得药物临床试验批件（有效期3年） 1.1制作研究者手册 理化性质、药理、药化、药效、毒理以及已有的临床研究资料，制作研究者手册。 研究者手册是临床试验开始前的资料汇编。研究者手册的内容一般包括：目录、序言、化学和物理性质、临床前研究、药理学研究、药代动力学研究、毒理学研究、已有临床资料、药品使用信息。 1.2筛选主要研究者 CFDA 网站中浏览临床药理基地名录，筛选医院（一般来说不是整个医院而是 某个科室），然后选择合适的主任级医生； 联系主任医生（看是否有意向，在给予任何资料前，签保密协 议，然后发放可行性问卷，收集可行性问卷，确认完整无误，回复感谢信， 感谢其参与问卷调查） 如果可行，可安排访视，具体考察该基地是否有能力执行临床试验； （电话预约研究者，给予方案和研究者手册，agenda 确认要讨论的具体问题） Agenda:研究人员的分配 方案的可行性 能否入够病人及如何保证其依从性 药品管理 档案管理 研究者职责 主要研究者资质的确认 相关研究人员的资质 硬件设施考察 伦理委员会的访视（承不承认中心伦理、伦理开会频率、送审清单、伦理委员会人员清单） 书写访视报告； 再次拜访，与其讨论方案、试验时间、试验费用等问题； 1.3试验文件准备 会同CRO 、申办者、主要研究者，共同制定临床试验方案、病例报告表、知情同意书样本、原始文件；CRO 制定临床试验中其他用表； 1.4其他研究者筛选 从临床基地名录中选择其他可能的研究者，可根据首研者的推荐以及公司曾经合作的情况进行综合判断； 准备资料：方案、研究者手册、知情同意书样本、病例报告表； 与其谈论方案，要求提供其医院所能提供的病例数、时间进度和经费预算； 选定合适研究者，征得其医院管理部门的同意； 1.5召开多中心临床方案认论会（研究者会议），讨论试验方案、CRF 等 注：是否需要召开研究者会议要看具体情况 1.6取得伦理委员会批件 注：IRB （Independent Review Board ）/IEC （Independent Ethics Committee ）——IRB 为美国的伦理委员会，IEC/EC 为欧盟的伦理委员会 按照GCP 的要求，所有临床试验必须得到伦理委员会的批准。在实际进行临床试验时，首先必须取得牵头单位伦理委员会的批准，其他参加单位是否要过伦理根据各家单位的具体要求而定。 伦理委员会将对有关批件、药检报告、研究者手册、知情同意书样本、试验方案（protocal ）、病例报告表进行审批； 先拜访研究者还是医院相关部门视具体情况而定，没有统一标准
临床试验 代表含义:指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。 Ⅰ临床研究 代表含义:首次在人体进行研究药物的周密试验计划，受试对象是少量（开放20~30例）正常成年健康自愿者。目的是观察药物在人体内的作用机制。 Ⅱ临床研究 代表含义:在只患有确立的适应症的病患者（盲法不小于100对）上进行的研究，目的是找出最佳的剂量范围和考虑治疗可行性 Ⅲ临床研究 代表含义:确定研究药物的有效性和安全性、受益和危害比率。（试验组不小于300例。） Ⅳ临床研究 代表含义:新药获准注册上市后的大型研究，检察普遍临床使用时的不良反应和毒性。 药品临床试验管理规范 代表含义:对临床试验的设计、实施和执行，监查、稽查、记录、分析和报告的标准。该标准是数据和报告结果的可信和精确的保证；也是受试者权益、公正和隐私受保护的保证。 伦理委员会 代表含义:是指一个由医学，科学专业人员及非医学，非科学人员共同组成的独立体，其职责是通过对试验方案、研究者资格、设备、以及获得并签署受试者知情同意书的方法和资料进行审阅、批准或提出建议来确认临床 试验所涉及的人类受试者的权益、安全性和健康受到保护，并对此保护提供公众保证。 申办者 代表含义:发起一项临床试验，并对该试验的启动、管理、财务和监查负责的公司、机构或组织。 研究者 代表含义:实施临床试验并对临床试验的质量及受试者安全和权益的负责者。研究者必须经过资格审查，具有临床试验的专业特长、资格和能力。 协调研究者 代表含义:在多中心临床试验中负责协调参加各中心研究者工作的一名研究者。 监查员 代表含义:由申办者任命并对申办者负责的具备相关知识的人员，其任务是监查和报告试验的进行情况和核实数据。合同研究组织 代表含义:一种学术性或商业性的科学机构。申办者可委托其执行临床试验中的某些工作和任务，此种委托必须作出书面规定。
临床试验方案设计类型 导语：大肚能容，断却许多烦恼障，笑容可掬，结成无量欢喜缘。以下小编为大家介绍临床试验方案设计类型文章，欢迎大家阅读参考! 临床试验方案设计类型试验方案：叙述试验的背景、理论基础和目的，以及试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。方案必须由参加试验的主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。 第十六条临床试验开始前应制定试验方案，该方案由研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。第十七条临床试验方案应包括以下内容： 试验题目； 试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能； 申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址； 试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平； 受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法； 根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例
数； 试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明； 拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等； 试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件； 临床观察、随访和保证受试者依从性的措施； 中止临床试验的标准，结束临床试验的规定； 疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析； 受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续； 不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归； 试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定； 统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择； 数据管理和数据可溯源性的规定； 临床试验的质量控制与质量保证； 试验相关的伦理学； 临床试验预期的进度和完成日期；
目的：为了规范临床试验的操作流程，使每个员工都能正确的掌握操作方法，有序进行临床试验工作，特制定本标准操作规程。 范围：适用于临床研究Ⅱ、Ⅲ期试验整体操作过程。 职责：VPS临床部门项目经理起草；临床部门主管和QA经理审核；公司总裁批准；VPS部门及有关管理部门执行。严格按照本SOP的规定进行临床试验。 内容： 1.试验启动阶段 1.1收集该药物已有的各种资料 理化性质、药理、药化、药效、毒理以及已有的临床研究资料，制作研究者手册。 研究者手册是临床试验开始前的资料汇编。研究者手册的内容一般包括：目录、序言、化学和物理性质、临床前研究、药理学研究、药代动力学研究、毒理学研究、已有临床资料、药品使用信息。 1.2筛选主要研究者 ●临床基地名录中筛选医院，然后选择合适的主任级医生； ●联系主任医生，约定拜访时间； ●携研究者手册拜访； ●初步交谈，请他阅读研究者手册； ●再次拜访，与其讨论方案、试验时间、试验费用等问题；
●如此拜访2-3位主任医生，从中选择最佳人选； 1.3试验文件准备 会同CRO、申办者、主要研究者，共同制定临床试验方案、病例报告表、知情同意书样本、原始文件；CRO制定临床试验中其他用表； 1.4其他研究者筛选 ●从临床基地名录中选择其他可能的研究者，可根据首研者的推荐以及公司曾经合 作的情况进行综合判断； ●准备资料：方案、研究者手册、知情同意书样本、病例报告表； ●与其谈论方案，要求提供其医院所能提供的病例数、时间进度和经费预算； ●选定合适研究者，征得其医院管理部门的同意； 1.5召开首次研究者会议，讨论试验方案、CRF等； 1.6取得伦理委员会批件 按照GCP的要求，所有临床试验必须得到伦理委员会的批准。在实际进行临床试验时，首先必须取得牵头单位伦理委员会的批准，其他参加单位是否要过伦理根据各家单位的具体要求而定。 伦理委员会将对有关批件、药检报告、研究者手册、知情同意书样本、试验方案、病例报告表进行审批； 1.7试验药品准备 ●督促申办方进行试验用药品的送检； ●生物统计师设计随机分组方案； ●根据随机分组方案，设计药品标签； ●设计应急信件；
临床试验入门学习: 基本知识 1.药物的研发过程 化学和药学研究 动物研究 临床研究I、II、III期 临床研究批件 生产许可证/新药证书 药品上市 2.何谓SOP 即标准操作规程（Standard Operating Procedure, SOP），为有效地实施和完成某一临床试验中每项工作所拟定的标准和详细的书面规程。 3.临床试验和临床研究 在ICH-GCP中，临床试验（clinical trial）和临床研究（clinical study）是同一个概念。在我国的GCP中，上述两个不是同一个概念。根据《药品注册管理办法》第24条，临床研究包括临床试验和生物等效性试验，而临床研究必须遵循GCP的规定。在2004年一次SFDA举办的高级监查员培训班的内容，也说明在国内两个概念不一样。因此，本网中文名采用“临床研究”。 4.CRA应具备的知识和能力 CRA即clinical research associate 的缩写，是一个职位的名称。在我国很多人就叫监查员（非检查员）。根据GCP中监查员的职责，以及科人团队数年的临床研究经验，CRA应该具备下列能力：
●具有耐心和细心的个性 ●具备相关的法规知识和医学知识（尽管在国外，CRA没有是医学背景的， 但国内的情况不一样，需要CRA有一定的专业背景） ●较强的沟通能力 ●经过必要的专业培训 ●对行业的热爱 5.国内外临床研究的现状 任何国家的药物研发成本中，临床研究都占教大部分的百分比。可见临床研究的重要性。 说起发达国家的临床研究我们一定会想到ICH。ICH的中文一般翻译成“人用药品注册技术要求国际协调会”。英文全称为“The International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH)”。从字面上我们可以看出它是一国际会议，目前已经开到ICH-6。ICH旨在把欧、日、美三国的管理当局和制药行业的专家召集在一起，讨论药品注册的科学性和技术性问题。ICH已逐渐被全球主要国际所接受，我国也把ICH作为注册的参考标准之一。ICH有4类主题。它们分别用下列字母表示：Q （Quality）、S （Safety）、E （Efficacy）和M （Multidisciplinary）。我们经常讲到的ICH-GCP的编码代号是E6。 说起国内的临床研究。我们经常会听到有人这样说：“没必要自找麻烦，要按什么sop来做？”，“临床试验的监查有没有必要？”，从中，我们深刻感到企业对临床试验风险认识的局限。所以，国内的临床研究大致分下列几类方式操作：1、制药企业自己做，有专职的监查员；2、制药企业自己做，没有专职的监查员；3、外包给CRO（不同层次的都有）；4、外包给研究者等等。所以质量高低不一。就目前来说，正如和其它行业一样，还不能与国外相比。 6.临床研究外包对于制药企业的好处 ?降低了研发风险 ?降低成本，在此需要提醒的是指包括人力成本。 ?提高质量 ?加快进度 什么是合同研究组织（CRO）？ 合同研究组织（Contract Research Organization, CRO）是一种学术性或