异常毒性实验豚鼠采食及体重变化分析 马力，潘若文，张鹏飞，张宇船，李本婷，原田田 （华兰生物工程股份有限公司，新乡453003） 【摘要】异常毒性实验是生物制品安全性实验重要的组成部分，是《中国药典》中规定的必须进行的实验检测项目。因此异常毒性实验结果判定的准确性至关重要。本文根据《中国药典》中对异常毒性实验的规定，分析进行异常毒性实验的豚鼠采食及体重数据，发现豚鼠日平均采食量与饲养密度成负相关性，并且日平均采食量于实验第二天明显下降，第三天开始逐渐恢复。体重增量在初始体重270～320g时最为稳定，在320～330g时，体重增量最大。 【关键词】生物制品；异常毒性；豚鼠；采食；体重 Analyze the Variety of Guinea Pig Ingestion and Body W eight in Abnormal Toxicity MA li, PAN ruo-wen, ZHANG peng-fei, ZHANG yu-chuan, LI ben-ting, YUAN tian-tian (HULAN BIOLOGIGAL ENGINEERING，INC，Xinxiang 453003，China) 【Abstract】 Abnormal Toxicity is the important experiment of the Biological Products safety test, 《China Pharmacokinetics》requires that the Abnormal Toxicity must to be put into effect. The judgment of the Abnormal Toxicity result is so important. This paper depends on the compendial requirement, analysis the numerical data of Guinea Pig ingestion and body weight in the Abnormal Toxicity. We discover that the ingestion cut down with the population density increasing, and the ingestion cut down clearly at the second day, recover at the third day. The increase of body weight is stable at the beginning body weight in 270～320g, and the highest at beginning body weight in 320～330g. 【Key words】 Biological Products; Abnormal Toxicity; Guinea Pig; Ingestion; Body Weight 异常毒性实验是生物制品安全性检查中重要的动物实验之一，是生物制品的非特异性毒性的通用安全试验【1】，检查制品中是否污染外源性毒性物质以及是否存在意外的不安全因素。 异常毒性检查法分为小鼠试验法和豚鼠试验法，《药典》中规定豚鼠检查法每批供试品使用2只豚鼠，体重范围250～350g，注射供试品观察7d，试验结束时，豚鼠无死亡，无异常反应，每只豚鼠体重均增加，则判定供试品合格。本研 [作者简介]马力（1971——），生物工程师，华兰生物工程股份有限公司质控部经理 E-mail: ml@https://www.doczj.com/doc/da14703892.html,
1141 异常毒性检查法 异常毒性有别于药物本身所具有的毒性特征，是指由生产过程中引入或其他原因所致的毒性。 本法系给予动物一定剂量的供试品溶液，在规定时间内观察动物出现的异常反应或死亡情况，检查供试品中是否污染外源性毒性物质以及是否存在意外的不安全因素。 供试品溶液的制备按品种项下规定的浓度制成供试品溶液。临用前，供试品溶液应平衡至室温。 试验用动物应健康合格，在试验前及试验的观察期内，均应按正常饲养条件饲养。做过本实验的动物不得重复使用。 非生物制品试验 除另有规定外，取小鼠5只，体重18～22g，每只小鼠分别静脉给予供试品溶液0.5ml。应在4～5秒内匀速注射完毕。规定缓慢注射的品种可延长至30秒。除另有规定外，全部小鼠在给药后48小时内不得有死亡；如有死亡时，应另取体重19～21g的小鼠10只复试，全部小鼠在48小时内不得有死亡。 生物制品试验 除另有规定外，异常毒性试验应包括小鼠试验和豚鼠试验，试验中应设同批动物空白对照，观察期内，动物全部健存，且无异常反应，到期时每只动物体重应增加，则判定试验成立。按照规定的给药途径缓慢注入动物体内。 ⑴小鼠试验法除另有规定外，取小鼠5只，注射前每只小鼠称体重，应为18～22g。每只小鼠腹腔注射供试品溶液0.5ml，观察7天。观察期内，小鼠应全部健存，且无异常反应，到期时每只小鼠体重应增加，判定供试品符合规定。如不符合上述要求，应另取体重19～21g的小鼠10只复试1次，判定标准同前。 ⑵豚鼠试验法除另有规定外，取豚鼠2只，注射前每只小鼠称体重，应为250～350g。每只豚鼠腹腔注射供试品溶液5.0ml，观察7天。观察期内，豚鼠应全部健存，且无异常反应，到期时每只豚鼠体重应增加，判定供试品符合规定。如不符合上述要求，可用4只豚鼠复试1次，判定标准同前。
第六章化学毒物的一般毒性作用A1型题 1. 评价急性毒性最主要的参数为： A. 半数致死量LD50 B. Zac C. LD84/LD16 D. LD50和Zac E.Limac 2. 急性毒性试验的目的是： A. 确定长期接触造成有害作用的最低剂量 B. 测试和求出毒物的致死剂量 C. 为制定人类接触式的安全限量标准提供毒理学依据 D. 为受试物毒性机制研究和将研究结果外推到人提供依据 E. 确定未观察到有害作用的剂量 3. 急性毒性试验的试验动物一般要求使用： A. 1个种属的动物 B. 2 个种属的动物 C. 啮齿类 D. 非啮齿类 E. 灵长目动物 4. 急性毒性试验对实验动物年龄的要求是： A. 刚出生 B. 初断乳 C. 初成年
D. 成年 E. 老年 5. 在给予受试物时，大小鼠的最大灌胃量分别为： A . 1ml/只, 10ml/只 B. 0.2ml/只, 2ml/只 C. 1ml/kg体重, 10ml/kg体重 D. 2ml/只, 20ml/只 E. 0.2ml/kg体重, 2ml/kg体重 6. 急性毒性试验最常用的染毒途径是： A. 灌胃 B. 经呼吸道染 C. 经皮肤染毒 D. 经注射途径染毒 E. 经口染毒 7.急性毒性试验的实验周期最长为： A. 24小时 B. 1周 C. 2周 D. 28天 E. 3个月 8. 静式染毒的缺点是： A. 氧气不够用 B. 对环境污染较严重 C. 染毒柜体积太小
D. 挥发性不强的受试物使用此法受限 E. 不通风 9. 动式染毒的缺点是： A. 氧气不够用 B. 消耗受试物量很大 C. 染毒柜体积太大 D. 只适合于小动物 E. 实验动物在接触受试物时有经皮吸收的可能 10.动物试验中的最基本的指标是： A. 体重 B. 体温 C. 生化指标 D. 脏器系数 E. 死亡 11.急性毒性试验中，同一批实验动物体重变异范围为： A. 不超过平均体重的5%。 B. 不超过平均体重的10% C. 不超过平均体重的20%。 D. 在平均体重的5~10%之间 E.在平均体重的10~20%之间 12. 对家兔所采取的常用的采血方法为： A. 眼眶静脉丛采血 B. 腹主动脉采血 C. 断头采血
精品文档 . 1141 异常毒性检查法 异常毒性有别于药物本身所具有的毒性特征，是指由生产过程中引入或其他 原因所致的毒性。 本法系给予动物一定剂量的供试品溶液，在规定时间内观察动物出现的异常反应或死亡情况，检查供试品中是否污染外源性毒性物质以及是否存在意外的不安全因素。 供试品溶液的制备按品种项下规定的浓度制成供试品溶液。临用前，供试品溶液应平衡至室温。 试验用动物应健康合格，在试验前及试验的观察期内，均应按正常饲养条件饲养。做过本实验的动物不得重复使用。 非生物制品试验 除另有规定外，取小鼠5只，体重18～22g，每只小鼠分别静脉给予供试品溶液0.5ml。应在4～5秒内匀速注射完毕。规定缓慢注射的品种可延长至30秒。除另有规定外，全部小鼠在给药后48小时内不得有死亡；如有死亡时，应另取体重19～21g的小鼠10只复试，全部小鼠在48小时内不得有死亡。 生物制品试验 除另有规定外，异常毒性试验应包括小鼠试验和豚鼠试验，试验中应设同批动物空白对照，观察期内，动物全部健存，且无异常反应，到期时每只动物体重应增加，则判定试验成立。按照规定的给药途径缓慢注入动物体内。 ⑴小鼠试验法除另有规定外，取小鼠5只，注射前每只小鼠称体重，应为18～22g。每只小鼠腹腔注射供试品溶液0.5ml，观察7天。观察期内，小鼠应全部健存，且无异常反应，到期时每只小鼠体重应增加，判定供试品符合规定。如不符合上述要求，应另取体重19～21g的小鼠10只复试1次，判定标准同前。 ⑵豚鼠试验法除另有规定外，取豚鼠2只，注射前每只小鼠称体重，应为250～350g。每只豚鼠腹腔注射供试品溶液5.0ml，观察7天。观察期内，豚鼠应全部健存，且无异常反应，到期时每只豚鼠体重应增加，判定供试品符合规定。如不符合上述要求，可用4只豚鼠复试1次，判定标准同前。
异常毒性检查法 1 简述 1.1 本法适用于《中国药典》2010年版二部附录Ⅺ C异常毒性检查法。 1.2 异常毒性有别于药物本身所具有的毒性特征，是指由生产过程中引入或其他原因所导致的毒性反应。 1.3 异常毒性检查法系将一定剂量的供试品溶液注入小鼠体内或口服给药，在规定时间内观察小鼠出现的死亡情况，以判定供试品是否符合规定的一种方法。供试品如不合格表明药品中含有超过正常产品毒性的毒性杂质，临床用药将可能增加急性不良反应。 2 实验材料和用具 2.1 天平精度0.01mg或0.5mg，供试品、试剂称量用；精度0.1g，小鼠称量用。 2.2 实验用具小鼠固定装置（包括小鼠固定器、支架）、注射器（1ml以下，精度0.01ml）、高压蒸汽灭菌器、秒表、大称量瓶、吸管、移液管和小烧杯。 2.3 试剂 75%乙醇、灭菌注射用水、氯化钠注射液或其它规定的溶剂。 3 供试品溶液的制备除另有规定外，用氯化钠注射液按各品种项下规定的浓度制成供试品溶液。 3.1 原料药 3.1.1 精密称取适量，置适宜容器中。 3.1.2 按规定浓度，加精密量取的一定量溶剂，搅拌使溶解。 3.2 注射液 3.2.1 用75%乙醇棉球消毒安瓿颈部或瓶塞。 3.2.2 精密量取一定量药液，置适宜容器中。 3.2.3 按规定浓度，加精密量取的一定量溶剂，混匀。 3.3 粉针剂 3.3.1 用75%乙醇棉球消毒安瓿颈部或小瓶瓶塞。 3.3.2 加入一定量规定的溶媒配成所需浓度，混匀。 除另有规定，如上述供试品不能完全溶解，应在使用时摇匀。 4 实验动物实验用的动物应从具备实验动物生产许可证资质的单位购进，供试用的小鼠应同一来源同品系，雌者无孕，健康无伤，毛色光滑，眼睛红亮、活泼，体重17~20g，在试验前及试验的观察期内，均应按正常饲养条件饲养。做过实验的小鼠，不得重复使用。 5 用具的灭菌试验用玻璃容器、注射器、针头等与供试品及动物接触的用具，一般情况下应置高压蒸汽灭菌器内，121℃湿热灭菌30min。 6 检查法 除另有规定外，取上述小鼠5只，按各品种项下规定的给药途径，每只小鼠分别给予供试品溶液0.5ml，给药途径分以下几种。 6.1 静脉注射 6.1.1 捏住小鼠将其提起放入固定器内，固定，使鼠尾暴露在外。 6.1.2 扭转鼠尾，使静脉向上，取75%乙醇棉球擦拭注射部位，使其扩张并消毒。 6.1.3 一手捏住鼠尾，一手持注射器，针尖与鼠尾成一是一的角度(小于30°)刺入静脉，在4~5s内匀速注入供试品溶液（规定缓慢注射的品种可延长至30s）。如针头未插入静脉内，应重插；如药液有损失，应另取小鼠重试。 6.1.4 注射完毕后，拔出针头，用消毒棉按住注射部位轻轻按压，防止药液外漏。止血后，将小鼠放入鼠盒中，观察即时反应。
9301 注射剂安全性检查法应用指导原则
本指导原则为化药及中药注射剂临床使用的安全性和制剂质量可控性而 定。 注射剂安全性检查包括异常毒性、细菌内毒素（或热原） 、降压物质（包括 组胺类物质） 、过敏反应、溶血与凝聚等项。根据处方、工艺、用法及用量等设 定相应的检查项目并进行适用性研究。 其中， 细菌内毒素检查与热原检查项目间、 降压物质检查与组胺类物质检查项目间，可以根据适用性研究结果相互替代，选 择两者之一作为检查项目。 一、注射剂安全性检查项目的设定 1.静脉用注射剂 静脉用注射剂，均应设细菌内毒素（或热原）检查项。其中，化药注射剂一 般首选细菌内毒素检查项；中药注射剂一般首选热原检查项，若该药本身的药理 作用或对家兔的毒性反应影响热原检测，可选择细菌内毒素检查项。 所用原料系动植物来源或微生物发酵液提取物， 组分结构不清晰或有可能污 染毒性杂质且又缺乏有效的理化分析方法的静脉用注射剂， 应考虑设立异常毒性 检查项。 所用原料系动植物来源或微生物发酵液提取物时,组分结构不清晰且有可能 污染异源蛋白或未知过敏反应物质的静脉用注射剂， 如缺乏相关的理化分析方法 且临床发现过敏反应，应考虑设立过敏反应检查项。 所用原料系动植物来源或微生物发酵液提取物时， 组分结构不清晰或有可能 污染组胺、类组胺样降血压物质的静脉用注射剂，特别是中药注射剂，如缺乏相 关的理化分析方法且临床发现类过敏反应， 应考虑设立降压物质或组胺类物质检 查项。 检查项目一般首选降压物质检查项,但若降血压药理作用与该药具有的功能 主治有关，或对猫的反应干扰血压检测,可选择组胺类物质检查项替代。 中药注射剂应考虑设溶血与凝聚检查项。 2.肌内注射用注射剂 所用原料系动植物来源或微生物发酵液提取物时， 组分结构不清晰或有可能 污染毒性杂质且又缺乏有效的理化分析方法的肌内注射用注射剂， 应考虑设立异
2020智慧树，知到《生物药物分析与检验》 章节测试完整答案 智慧树知到《生物药物分析与检验》（山东联盟）章节测试答案第一章 1、生物药物分析是药物分析的一个分支，是运用运用化学、物理化学或生物化学的方法和技术研究生物药物及其制剂质量控制方法的学科。 答案: 对 2、药典是国家对药物质量标准及其检验方法所做的技术规定，是药物生产、监控、供应、使用及管理部门共同遵循的法令。 答案: 对 3、2015版《中国药典》分为三部，首次将通则、药用辅料单独作为《中国药典》第三部。 答案: 错 4、为了保证药品临床试验资料的科学性、可靠性和重现性，涉及新药临床研究的所有人员都必须执行哪一项规定? A:GMP B:GCP C:GSP
D:GLP 答案: GCP 5、天然生化药物指的是从生物体中获得的天然存在的生化活性物质。 答案: 对 6、抗生素属于哪一类药物? A:天然生化药物 B:微生物药物 C:核酸类药物 D:多糖类药物 答案: 微生物药物 7、生物药物检验工作的基本程序一般为取样、鉴别、检查、含量测定，最后完成检验报告。 答案: 对 8、分析任何药品，首先是取样，要从大量的样品中取出少量样品进行分析，可以由检验人员随意抽取。 答案: 错 9、药品检验过程及结果必须要有完整的原始记录，实验数据也必须真实，不得涂改。
答案: 对 10、生物药物对酸、碱、重金属、热等理化因素的变化较为敏感，各种理化因素的变化容易对其生物活性产生影响。 答案: 对 第二章 1、酶分析法包括酶法分析和酶活力测定两种类型。 答案: 对 2、在通常的酶活力测定时总要先制备酶反应进程曲线和酶浓度曲线两条曲线。 答案: 对 3、在实际酶活测定中一般以测定底物的减少量为准。 答案: 错 4、酶活力测定过程中，检验酶反应和测定系统是否正确的标准是测得的反应速度必须和反应时间有线性的比例关系。 答案: 错 5、酶活力的测定方法有单酶定量反应法和指示酶反应偶联的定
异常毒性检查标准操作规程 1 检验依据：《中华人民共和国药典》2005年版（二部） 2 检验原理：将一定剂量的供试品溶液注入小鼠体内或口服给药，在规定时间内观察小鼠死亡情况，以判定供试品是否符合规定的一种方法。 3 检验操作方法 3.1 仪器及用具 电子天平 架盘天平（最大称量100g、分度值0.1g） 电热恒温干燥箱 记时器（或秒表）1块 灭菌饭盒1个 白瓷盆1个 试管架1个 小鼠固定器 毛巾2条 棉球 贴瓶签2张 0.5ml注射器5支 4#注射针头5个 100ml量筒1个
100ml烧杯2个 5ml量筒1个 具塞广口瓶1个 试剂瓶1个 玻璃棒2根 3.2 化学试剂 3.2.1 分析纯：葡萄糖注射液、甲酚皂溶液、乙醇。 3.2.2 75%酒精棉：用量筒量取75ml无水乙醇，倒入100ml烧杯内，加水稀释至刻度，用玻璃棒搅匀倒入装有棉球的广口瓶中浸透，贴上瓶签，备用。 3.2.3 2%来苏儿：取2ml甲酚皂溶液倒入100ml烧杯内，加水稀释至刻度，并用玻璃棒搅拌均匀，倒入试剂瓶中，贴上瓶签，备用。 3.3 操作方法 3.3.1 供试用小鼠的要求：供试验用小鼠应健康，无伤，毛色光滑，眼睛明亮，活泼，体重17-20g，同品种，同性别，雌者无孕，在试验前及试验观察期内，均应按正常饲养条件饲养，做过本试验的小鼠不得重复使用。动物等级为普通级以上（一级以上含一级）。 3.3.2 试验前的准备：将试验用的一切玻璃器皿及一切与供试品溶液接触的器皿统一装入饭盒内，按“恒温干燥箱操作规程”（SOP.QC-YQ-15）操作，于250℃干燥30分钟或180℃2小时，也可用其他适宜的方法。 3.3.3 供试品溶液的制备：除另有规定外，用0.9%氯化钠注射
第五章影响毒性作用的因素A1型题 1.No2 主要作用部位： A.肺泡 B.口腔 C.支气管 D.细支气管 E.咽部 2.下列哪一种化合物的毒性最高： A CCl4 B CHCl3 C CH2Cl2 D CH3Cl E CH4 3.相对毒性是指： A.将物质的脂水分配系数估计在内的毒性 B.将物质的溶解度估计在内的毒性 C.将物质的挥发度估计在内的毒性 D.将物质的分散度估计在内的毒性 E 将物质的所带电荷估计在内的毒性 4.如切除肾上腺后大鼠会： A.其昼夜节律会变得明显 B.其昼夜节律会变得不明显 C.其昼夜节律无明显变化 D.其昼夜节律先变得明显后恢复正常 E.其昼夜节律先不明显后有明显变化 5.高温可使机体对六氯苯的抵抗力： A.升高 B.降低 C.不变 D.先降低后升 E.先后降低升高
6.下列哪种说法正确： A.同一种毒物对不同种类的生物其毒性作用相同 B.同一种毒物对不同种类的生物其毒性作用不同 C.同一种毒物对同种类的不同个体其毒性作用相同 D.同一种毒物对同种类的不同个体其毒性作用只有微小差别 E.同一种毒物对同种类的生物其毒性作用肯定完全不同。 7.在环境中温度升高的情况下，机体怎样变化： A.皮肤收缩、呼吸加深 B.皮肤扩张，呼吸减慢 C.皮肤收缩，呼吸加快 D.皮肤扩张，角质层水合作用加强 E.皮肤扩张，呼吸加快 8.阿托品对抗有机磷化合物引起的毒蕈碱症状为： A.相加作用 B.协同作用 C.独立作用 D.拮抗作用 E.相减作用 9.马拉硫磷与苯硫磷的联合作用为： A.协同作用 B.拮抗作用 C.独立作用 D.相加作用 E.诱导作用 10.苯巴比妥钠作用于大鼠后，会发现哪个季节睡眠时间最长： A.春季 B.夏季 C.秋季 D.冬季 E.没有变化 11.下列毒性最小的为： https://www.doczj.com/doc/da14703892.html,l4 B.CHCl3 C.CH2 Cl 2 D. CH3C l E.CH4
第五章毒作用影响因素 (答案仅供参考) 一、名词解释 1.联合作用：指同时或先后接触两种或两种以上外源化学物对机体产生的毒性 效应。 2.相加作用：指每一化学物以同样的方式、同的机制，作用于相同的靶，仅仅 它们的效力不同。它们对机体产生的毒性效应等于各个外源化学物单独对机体所产生效应的算术总和。 3.协同作用：外源化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个外源化学物单独 对机体的毒性效应总和，即毒性增强。 4.拮抗作用：外源化学物对机体所产生的联合毒性效应低于各个外源化学物单 独毒性效应的总和。 二、选择题 1. 下面关于化学结构与毒效应，描述正确的是D A．化合物的化学活性决定理化性质 B．理化性质决定化合物的生物活性 C．化合物的生物活性决定该化合物的化学活性 D．化合物的化学结构决定其化学活性及理化性质 2. 化学物质的哪些物理性质影响毒效应D A．电离度 B．熔点 C．挥发度 D．以上都是 3. 影响环境污染物毒性大小和毒作用性质的决定性因素是化学物的D A．理化特性 B．剂量
C．作用持续时间 D．化学结构 4. 苯环上的一个氢被烷基取代，其毒性发生改变A A．苯对造血功能主要是抑制作用，而甲苯为麻醉作用 B．苯主要从呼吸道，对呼吸系统有毒性作用，而甲苯没有 C．苯中毒产生过量的儿茶酚胺刺激心肌细胞发生心室颤动，而甲苯没有D．苯为致癌物．甲苯为工业毒物 5. 研究化学结构与毒性效应之间关系的目的是D A．寻找毒作用规律．有助于通过比较，预测新化合物的生物活性 B．预测毒牲大小 C．推测毒作用机理 D．以上都是 6. 外源化学物联合作用的类型有D A．相加作用 B．协同作用 C．拮抗作用 D．以上都是 7. 两种或两种以上化学毒物作用于机体表现出独立作用，主要是由于A A．化学毒物各自作用的受体、靶不同，出现各自不同的毒效应 B．化学毒物在化学结构上为同系物 C．化学毒物毒作用的靶器官相同 D．化学毒物在对机体毒作用方面存在竞争作用 8. 甲烷（CH4）若用Cl取代CH4上H后，其毒性最大的是D A．CH3Cl B．CH2Cl2 C．CHCl3 D．CCl4 9. 相对毒性是指C A. 将物质的脂水分配系数估计在内的毒性
关于注射剂安全性检查法应用指导原则（修订稿）的讨论（续）(2007-11-18 13:59:42)标签：知识/探索分类：药品安全性检查 检查限值的设定 一、异常毒性检查： 本法系将一定量的供试品溶液注入小鼠体内，规定时间内观察小鼠出现的死亡情况，以判定供试品是否符合规定。供试品的不合格表明药品中污染了超过正常产品毒性的剧毒杂质，临床用药将可能增加急性不良反应。 （一）、方法：参照中国药典2005年版（二部）附录异常毒性检查法。 （二）、设定限值前研究：参考文献资料数据并经单次静脉注射给药毒性试验确定该注射剂的小鼠急性毒性数据（LD50和LD1及其可信限）。有条件时，有不同实验室用不同供试品和动物来源进行试验求得的LD50和LD1数据。静脉注射速度0.1mL/秒，观察时间为72小时。 （三）、设定限值：异常毒性检查的限值应低于该注射剂的正常产品的毒性最小致死剂量，一般应高于人临床一次公斤体重最大剂量。考虑到实验室间差异、动物反应差异和制剂的差异，建议限值至少应小于LD1可信限下限的1/3(建议采用1/6) ，或小于LD50的1/4(建议采用1/8)。如药品半数致死量与临床体重剂量之比小于20时，可采用LD1可信限下限的1/3。静脉注射最大剂量0.8ml/20g体重仍未见毒性反应或死亡，可以此作为检查限值。注射速度可按常规速度（0.1mL／秒），如有特殊要求可在限值中注明。 一般采用静脉注射给药，特殊品种采用其他适宜方法，应说明理由并在正文中字明。 讨论： 1．确定异常毒性检查限值时，应避免因药品正常毒性出现的假阳性。据文献报告，实验室间同一药物静脉注射LD50有差异但相对较小（同种系小鼠一般不超过1倍）。由于异常毒性检查观察时间为48小时，因此，限值设定前必须进行以一定注射速度静脉单次给药观察72小时急性毒性试验（常用昆明种小鼠），求得LD50和LD1及其可信限。如用14天的结果，有的药品因LD50变小而降低限值水平。 小鼠急性毒性数据（LD50和LD1及其可信限），可采用2组以上动物（每组10只）进行试验，结果用简化机率法（顾汉颐法）或点斜法计算LD50和LD1及其可信限（参考周海钧著“药品生物检定”和孙瑞元著“定量药理学”）
第六章外源化学物的一般毒性作用 (答案仅供参考) 一、名词解释 1.慢性毒性：指实验动物长期染毒外源化学物所引起的毒性效应。 2.蓄积作用：指外源化学物连续或反复多次地与机体接触，当其吸收速度 超过生物转化和排泄的速度时，在体内的总量就会逐渐增加并贮留，这种现象称为蓄积作用。 3.功能蓄积：指机体多次接触外源化学物一定时间后，虽不能测出该物质 或其代谢产物，但机体有慢性中毒的症状出现。 4.脏器系数：指某个脏器的湿重与单位体重的比值，通常是每100g体重中 某脏器所占的质量，表示为脏器质量（g）/体重（100g）。 5.食物利用率：指动物每食入100g饲料所增长的体重克数（g体重/100g 饲料）。 二、选择题 1. 毒理学体外试验常选用 C A．大鼠和小鼠 B．果蝇 C．游离器官、细胞和细胞器 D．鸟类 2. 急性、亚慢性、慢性毒性试验分别选择动物年龄为 A A．初成年，性刚成熟，初断乳 B．初断乳，性刚成熟，初成年 C．初断乳，初成年，性刚成熟 D．初成年，初断乳，性刚成熟 3. 急性毒性是 C A．机体连续多次接触化合物所引起的中毒效应 B．机体一次大剂量接融化合物后引起快速而猛烈的中毒效应
C．机体（人或动物）一次大剂量或24 小时多次接触外来化合物后所引起的中毒效应．甚至死亡效应 D．一次是指瞬间给予动物快速出现中毒效应 4. 由于不同种属的动物对化学毒物的反应存在差别，所以在急性毒性试验时，最好选用两种动物是 A A．大鼠和小鼠 B．大鼠和家兔 C．大鼠和狗 D．狗和猴 5. 急性毒性试验选择动物的原则 D A．对化合物毒性反应与人接近的动物 B．易于饲养管理 C．易于获得．品系纯化价格低廉 D．以上都是 6. 急性毒性试验一般观察时间是C A．1天 B．1周 C．2周 D．3周 7. 化学毒物的蓄积系数为 C A．多次染毒使全部动物死亡的累积剂量/一次染毒使全部动物死亡的剂量比值B．一次染毒使全部动物死亡的剂量/多数染毒使全部动物死亡的累积剂量比值C．多次染毒使半数动物死亡的累积剂量/一次染毒使半数动物死亡的剂量比值D．一次染毒使半数动物死亡的剂量/多次染毒使半数动物死亡的累积剂量比值8. 亚慢性毒性试验主要目的是 A A．探讨阈剂量及最大无作用剂量 B．探讨剂量反应关系 C．预测有无潜在性危害 D．为其它试验剂量设计提供数据
龙源期刊网 https://www.doczj.com/doc/da14703892.html, 异常毒性检查法在药物安全性评价中的作用及发展情况 作者：杨静 来源：《科学与财富》2015年第23期 【摘要】本文就安全性评价以及异常毒性检查法的详细分析，得出我国国内相关的制药 企业发展的现实状况，并对异常毒性检查法的实际应用意义进行了简要的探究。异常毒性检查法在药物安全性评价中发a挥着特殊的作用，但是其也存在一定的问题，很多的发达国家已经取消了应用异常毒性检查法，但是我国目前还无法做到这点，但是相信随着我国研究的不断深入开展，我国会更加合理的应用异常毒性检查法。希望本文的探究能够为相关的人员提供一定的参考。 【关键词】异常毒性检查法；药物安全性评价；作用；发展 我国在对药物安全性进行评价中，主要采用的方法就是异常毒性检查法，但是这种检查方法也存在一定的弊端，一些西方发达国家已经取消应用该方法对药物安全进行检验，但是由于我国当前国情的限制，还无法取消这项检查方法，而随着我国药物研究的深入开展，这项检查方法会在我国的药物安全性评价中得到更为合理的应用，下面就对异常毒性检查法在药物安全性评价中的作用及发展情况进行具体的探究和分析。 1.异常毒性检查法 现阶段，我国在对药品进行检验的过程中，主要依据相关的药物检测操作标准以及中国药典的具体要求来制定检验，在对药品进行检查的时候，主要的检查项目包括药物的无菌性以及微生物的限度等，应用于药物安全性评价以及检查的方法有很多种，而其中有一种方法主要是对不正常的毒性反应进行检查的方法，这种检查方法就是异常毒性检查法。 2.安全性评价 对药物进行安全性评价可以有效的保障药物服用的安全性，保障人们的身体健康甚至是生命安全。在临床中，对药物进行安全性检查主要的目的就是降低药物中所含有的毒性浓度。利用安全性评价可以清楚的了解到药物的所具有的毒性作用以及其能够产生的副作用，从而判断出毒性产生的原因，并对其进行有效的试验，以降低药物中的毒性成分，从而最大限度的保障人身的安全。安全性评价能够对新药做出有效的毒性判断，为人类的身体健康提供基础的保障，应用安全性评价可以对药物应用的利弊做出合理的权衡，从而保障新药可以顺利的进行开发。安全性评价在临床中发挥着重要的作用，能够有效的保障受试物在临床中应用的安全性。 3.我国制药企业的发展现状以及异常毒性检查法的发展情况
第六章 化学毒物的一般毒性作用 主要内容 ?毒理学实验基础知识 ?急性毒性作用 ?局部刺激试验 ?短期、亚慢性和慢性毒性作用 一、毒理学试验的原则和局限性 三个基本原则： ○化学物在实验动物产生的作用，可以外推于人。 基本假设为： ①人是最敏感的动物物种； ②人和实验动物的生物学过程包括化学物的代谢，与体重（或体表面积）相关。 ○实验动物必须暴露于高剂量，这是发现对人潜在危害的必需的和可靠的方法。
○成年的健康（雄性和雌性未孕）实验动物和人可能的暴露途径是基本的选择。 W H O警示 W H O在《临床前药物安全性实验原则》的文件中指出： “虽然事先对生物活性物质进行了最仔细彻底的研究，但在给人使用时总是不可避免地要冒一定的风险。” 毒理学实验的局限性以啮齿类和非啮齿类动物的资料预测人的毒性具有不确定性 L u m l e y(1990)和I g a r a s h i（1994）根据有限的临床资料报告对人的毒性约一半不能由临床前（动物）毒性研究预测。 H e y w o o d(1983)报告27个化学物（大多为药品）的靶器官毒性在大鼠和狗（或猴）之间的相符率仅20%。 O l s o n等（1998，2000）报告131种化学物对动物的毒性与人的毒性相符率，啮齿类为45%，非啮齿类（狗和猴）为65%，合并达73%。 动物实验外推到人的不确定性 原因： ①种属差异性对外源化学物的反应敏感性，人比动物敏感。 ②染毒剂量高于人实际接触的剂量大得多。高剂量外推低剂量的不确定性。 ③小数量实验动物到大量人群外推的不确定性 ④个体易感性试验动物单一，而接触人群具有多样性 二、毒性评价试验的基本目的 ○受试物毒作用的表现和性质 ○剂量-反应(效应)研究 ○确定毒作用的靶器官 ○确定损害的可逆性 三、动物实验的职业道德
异常毒性检查法标准操作规程 目的： 建立异常毒性检查的基本操作，为异常毒性检查人员提供正确的操作规程。 2.依据： 《中华人民共和国药典》2000年版二部。 3.范围： 本标准适用于采用小鼠法进行的异常毒性检查。 4. 职责： QC异常毒性检查人员对本标准的实施负责。 5.程序： 5.1. 实验用具：天平（精度0.5g，小白鼠称重用）、小白鼠固定装置、注射器（精度0.02ml）、针头、刻度吸管、洗耳球、砂轮、试管、试管架、时钟、75%酒精棉球、玻璃铅笔。 稀释剂：注射用水、氯化钠注射液或其他规定的溶剂。 5.2. 供试品溶液的配制。 5.2.1. 用75%酒精棉球擦手消毒； 5.2.2. 取供试品适量，加入试管架上的试管中，并标明批号； 5.2.3. 加入规定的稀释剂，制成规定浓度的供试品溶液。 5.3. 实验动物：健康无伤，体重17-20g小白鼠,做过本实验的小鼠不得重复使用。检查法： 除另有规定外，取小鼠5只，按各该药品项下规定的给药途径，每只小鼠分别给 予供试品0.5ml，给药途径有以下几种： 5.4.1.静脉注射
5.4.1.1. 将小鼠放入固定器中，使尾巴暴露在外。 5.4.1.2.用75%酒精棉球擦拭鼠尾注射部位。 5.4.1.3.尾静脉注入供试品溶液，注射速度4~5秒，如注射部位皮下发白且推入药液有阻力时，表示针头未插入静脉内，应重插，如药液有损失，应另取小鼠注射。 5.4.1.4.注射完毕后，拔出针头，在注射部位止血后取出小鼠，放鼠盒中，观察即时反应。 5.4.1.5.共注射5只小鼠，正常饲养。 5.4.2.腹腔注射： 5.4.2.1. 一手握小鼠，用拇、食指捏住小鼠颈背部，用无名指及小指固定其尾及后肢，腹部向上。 5.4.2.2.用75%酒精棉球擦拭小鼠腹部注射部位。 5.4.2.3.腹腔注入供试品溶液。 5.4.2.4.注射完毕后，拔出针头，放鼠盒中，观察即时反应。 5.4.2.5.共注射5只小鼠，正常饲养。 5.4.3.皮下注射： 5.4.3.1. 握小鼠，同腹腔注射法。 5.4.3.2.用75%酒精棉球擦拭小鼠腹部注射部位。 5.4.3.3.腹部皮下注入供试品溶液，可见注射部位皮下出现泡状隆起。 5.4.3.4.注射完毕后，拔出针头，放鼠盒中，观察即时反应。 5.4.3.5.共注射5只小鼠，正常饲养。 5.4.4.口服给药： 5.4.4.1. 握小鼠，同腹腔注射法。 5.4.4.2.注射器接胃管灌注针头，缓缓插入小鼠口腔，使其顺利进入食道，立即注
异常毒性检查法操作规程 1 简述 1.1 本法适用于《中国药典》2010年版二部附录XI C 异常毒性检查法。 1.2 异常毒性有别于药物本身所具有的毒性特征，是指由生产过程中引入或其他原因所 导致的毒性反应。 1.3 异常毒性检查法系将一定量的供试品溶液注入小鼠体内或口服给药，在规定时间内 观察小鼠出现的死亡情况，以判定供试品是否符合规定的一种方法，供试品如合格表明药品中含有超过正常产品毒性的毒性杂质，临床用药将可能增加急性不良反应。 2 实验材料及用具 2.1 天平精度0.01mg或0.5mg 供试品、试剂称量用；精度0.1g，小鼠称重用。 2.2 实验用具小鼠固定装置（包括小鼠固定器、支架）、注射器（1ml以下，精度0.01ml）、 高压蒸汽灭菌器、秒表、大称量瓶、吸管、移液管、小烧杯。 2.3 试剂与试药 75%乙醇、注射用水、氯化钠注射液或其他规定溶剂。 3 供试品溶液的制备除另有规定外，用氯化钠注射液按各药品项下规定的浓度制成供试品溶液。 3.1 原料药 3.1.1 精密称取适量，置适宜容器中。 3.1.2 按规定浓度，加精密量取的一定量溶剂，搅拌使溶解。 3.2 注射液 3.2.1 用75%乙醇棉球消毒安瓶颈部或瓶塞。 3.2.2 精密量取一定量的药液，置适宜的容器中。 3.2.3 按规定浓度，加精密量取的一定量溶剂，混匀。 3.3 粉针剂 3.3.1 用75%乙醇棉球消毒安瓶颈部或小瓶瓶塞。 3.3.2 加入一定量规定的溶媒配成所需浓度，混匀。 除另有规定外，如上述供试品不能完全溶解，应在使用时摇匀。 4 实验动物实验用动物应从具备实验动物生产许可证资质单位购进，供试用的小鼠应 同一来源同品系，雌者无孕，健康无伤，毛色光滑，眼睛红亮、活拨，体重17～20g，在试验前及试验的观察期内，均应按正常饲养条件饲养。做过本实验的小鼠，不得重复使用。 5 用具的灭菌试验用玻璃容器、注射器、针头等与供试品及动物接触的用具，一般情况 下置高压蒸汽灭菌器内，121℃湿热灭菌30min。 6 检查法
异常毒性检查法 中国药典2000年版附录ⅪC： 本法系将一定剂量的供试品溶液注入小鼠体内或口服给药。在规定的时间内观察小鼠死亡情况，以判定供试品是否符合规定的一种方法。 对动物的要求： ·健康、合格、体重17-20g ·试验前及试验观察期均按正常饲养条件饲养 ·作过本试验的小鼠不得重复使用 对样品溶液配制的要求： 除另有规定外，用氯化钠注射液按各药品规定的浓度配制供试品溶液。 实验材料和用具 ·天平 精度001或01mg供试品称量用 精度01或1mg试剂称量用 精度01g小鼠称重用 ·试验用具：小鼠固定装置（固定器、支架或盒子） 注射器（1ml以下，精度001ml）、大称量瓶、吸管、移液管、小烧杯 ·试剂：75乙醇，棉球，氯化钠注射液，其他规定的溶剂。 供试品溶液 ·原料药 精密称取适量，置适宜容器中，按规定浓度，加精密量取的一定量溶剂，搅拌使溶解 ·注射液 用75乙醇棉球消毒安瓿颈下或瓶塞，按规定浓度，加精密量取的一定量溶剂，混匀。 ·粉针剂 用75乙醇棉球消毒安瓿颈部或小瓶瓶塞，加入一定量规定的溶媒配成所需浓度 检查法： 除另有规定外，取上述小鼠5只，按各药品项下规定的给药途径，每只小鼠分别给予供试品溶液05ml。 给药途径： ·静脉注射--注入尾静脉，应在4-5秒匀速注射完毕 ·腹腔注射--注入小鼠腹腔
·皮下注射--腹部或背部两侧皮下 ·口服注射--通过适宜的导管，灌入小鼠胃中（常用灌胃针头） 静脉注射给药方式（见图片） ·置小鼠固定器中，使尾巴暴露在外。 ·75棉球擦拭尾注射部位，注入药液。 ·注射速度4-5秒（注意：如注射部位发白且推入药液有阻力，表示针头未推入静脉内，应重插，如药液损失，应另取小鼠注射。 ·注射完毕后，拨出针头，止血（棉球），观察即时反应（现注重即时反应，有反应也应记录下来） ·共注射5只小鼠 腹腔注射（图片） ·一手握小鼠，用拇、食指捏住小鼠颈背部，用无名指及小指固定其尾及后肢，腹部向上。 ·用75乙醇拭擦小鼠腹部（或背部）注射部位 ·腹腔注入供试品溶液 ·注射完毕后，拨出针头，放鼠盒中，观察即时反应，共注射5只小鼠，正常饲养。 皮下注射 ·握小鼠，同腹腔注射法 ·消毒腹部或背部注射部位 ·皮下注入样品溶液，可见注射部位皮下出现泡状隆起。 ·其它同上。 口服给药：（图片） ·握小鼠，同腹腔注射 ·用右手捏鼠尾，移至笼子盖或台上将尾向后拉，小鼠会反射性的向前伸。然后用左手的拇指和食指抓住颈部上提，手掌和小拇指夹位臀和尾部。将左后肢夹在左手的无名指和小拇指之间。动物的全身，特别是从颈部到胸部笔直地伸展开来。 注意点：不要过分地按颈部 ·将胃管的前端插入小鼠口腔，与体轴保持平行慢慢插入。 ·导管的前端到达咽喉部时感到略有抵抗感，这时，将导管的前端稍偏向腹侧就可进入食道。 ·注意小鼠无呼吸困难的征兆，送入导管，无抵抗感可顺利插入。 ·将注射器内药物缓慢注入（图47） 注意点：一般小鼠灌胃针头进入2/3-3/4可进入胃部。 给药完毕，拨出针头，放入盒中，观察即时反应5只，正常饲养。 结果判断： ·除另有规定，5只小鼠在给药后48小时不得死亡。 ·如有死亡，另取18-19g小鼠10只，复试；48小时 内全部小鼠不得有死亡。
1141异常毒性检查法、 异常毒性有别于药物本身所具有的毒性特征，是指由生产过程中引人或其他原因所致的毒性。 本法系给予动物一定剂量的供试品溶液，在规定时间内观察动物出现的异常反应或死亡情况，检査供试品中是否污染外源性毒性物质以及是否存在意外的不安全因素。 供试品溶液的制备按品种项下规定的浓度制成供试品溶液。临用前，供试品溶液应平衡至室温。 试验用动物应健康合格，在试验前及试验的观察期内，均应按正常饲养条件饲养。做过本试验的动物不得重复使用。 非生物制品试验 除另有规定外，取小鼠5 只，体重18?22g，每只小鼠分别静脉给予供试品溶液0.5ml。应在4?5 秒内匀速注射完毕。规定缓慢注射的品种可延长至3 0秒。除另有规定外，全部小鼠在给药后4 8小时内不得有死亡；如有死亡时，应另取体重19?21g的小鼠1 0只复试，全部小鼠在4 8小时内不得有死亡。 生物制品试验 除另有规定外，异常毒性试验应包括小鼠试验和豚鼠试验，试验中应设同批动物空白对照，观察期内，动物全部健存，且无异常反应，到期时每只动物体重应增加，则判定试验成立。按照规定的给药途径缓慢注人动物体内。 (1)小鼠试验法除另有规定外，取小鼠5 只，注射前每只小鼠称体重，应为18?22g。每只小鼠腹腔注射供试品溶液0.5ml，观察7 天。观察期内，小鼠应全部健存，且无异常反应，到期时每只小鼠体重应增加，判定供试品符合规定。如不符合上述要求，应另取体重19?2 1 g的小鼠1 0只复试1 次，判定标准同前。 {2>豚鼠试验法除另有规定外，取豚鼠2 只，注射前每只小鼠称体重，应为250?350g。每只豚鼠腹腔注射供试品溶液5. 0ml，观察7 天。观察期内，豚鼠应全部健存，且无异常反应，到期时每只豚鼠体重应增加，判定供试品符合规定。如不符合上述要求，可用4 只豚鼠复试1 次，判定标准同前。
1141异常毒性检查法 异常毒性有别于药物本身所具有的毒性特征，是指由生产过程中引人或其他原因所致的毒性。 本法系给予动物一定剂量的供试品溶液，在规定时间内观察动物出现的异常反应或死亡情况，检査供试品中是否污染外源性毒性物质以及是否存在意外的不安全因素。 供试品溶液的制备按品种项下规定的浓度制成供试品溶液。临用前，供试品溶液应平衡至室温。 试验用动物应健康合格，在试验前及试验的观察期内，均应按正常饲养条件饲养。做过本试验的动物不得重复使用。 非生物制品试验 除另有规定外，取小鼠5只，体重18?22g，每只小鼠分别静脉给予供试品溶液0.5ml。应在4?5秒内匀速注射完毕。规定缓慢注射的品种可延长至30秒。除另有规定外，全部小鼠在给药后48小时内不得有死亡；如有死亡时，应另取体重19?21g的小鼠10只复试，全部小鼠在4 8小时内不得有死亡。 生物制品试验 除另有规定外，异常毒性试验应包括小鼠试验和豚鼠试验，试验中应设同批动物空白对照，观察期内，动物全部健存，且无异常反应，到期时每只动物体重应增加，则判定试验成立。按照规定的给药途径缓慢注人动物体内。 (1)小鼠试验法除另有规定外，取小鼠5只，注射前每只小鼠称体重，应为18?22g。每只小鼠腹腔注射供试品溶液0.5ml，观察7天。观察期内，小鼠应全部健存，且无异常反应，到期时每只小鼠体重应增加，判定供试品符合规定。如不符合上述要求，应另取体重19?21 g的小鼠10只复试1次，判定标准同前。 （2）豚鼠试验法除另有规定外，取豚鼠2只，注射前每只小鼠称体重，应为250?350g。每只豚鼠腹腔注射供试品溶液5. 0ml，观察7天。观察期内，豚鼠应全部健存，且无异常反应，到期时每只豚鼠体重应增加，判定供试品符合规定。如不符合上述要求，可用4只豚鼠复试1 次，判定标准同前。
9301 注射剂安全性检查法应用指导原则本指导原则为化学药品及中药注射剂临床使用的安全性和制剂质量可控性而定。 注射剂安全性检查包括异常毒性、细菌内毒素（或热原）、降压物质（包括组胺类物质）、过敏反应、溶血与凝聚等项。根据处方、工艺、用法及用量等设定相应的检查项目并进行适用性研究。其中，细菌内毒素检查与热原检查项目间、降压物质检查与组胺类物质检查项目间，可以根据适用性研究结果相互替代，选择两者之一作为检查项目。 一、注射剂安全性检查项目的设定 1.静脉用注射剂 静脉用注射剂，均应设细菌内毒素（或热原）检查项。其中，化学药品 注射剂一般首选细菌内毒素检查项；中药注射剂一般首选热原检查项，若该药本身对家兔的药理作用或对家兔的毒性反应影响热原检测结果，可选择细菌内毒素检查项。 所用原料系动植物来源或微生物发酵液提取物时，组分结构不清晰或有可能污染毒性杂质且又缺乏有效的理化分析方法的静脉用注射剂，应考虑设立异常毒性检查项。 所用原料系动植物来源或微生物发酵液提取物时,组分结构不清晰且有可能污染异源蛋白或未知过敏反应物质的静脉用注射剂，如缺乏相关的理化分析方法且临床发现过敏反应，应考虑设立过敏反应检查项。 所用原料系动植物来源或微生物发酵液提取物时，组分结构不清晰或有可能污染组胺、类组胺样降血压物质的静脉用注射剂，特别是中药注射剂，如缺乏相关的理化分析方法且临床发现类过敏反应，应考虑设立降压物质或组胺类物质检查项。 检查项目一般首选降压物质检查项,但若降血压药理作用与该药具有的功能主治有关，或对猫的反应干扰血压检测,可选择组胺类物质检查项替代。 中药注射剂应考虑设溶血与凝聚检查项。 2.肌内注射用注射剂 所用原料系动植物来源或微生物发酵液提取物时，组分结构不清晰或有可能