衰老的细胞学及分子机理
发表时间：2013-04-24T13:30:25.780Z 来源：《医药前沿》2013年第7期供稿作者：王雪婷[导读] 衰老作为生物生长发育的必经阶段，历来受到人们的关注。
王雪婷 (首都铁路卫生学校 100070) 【摘要】衰老作为生物生长发育的必经阶段，历来受到人们的关注。本文对衰老的细胞学和分子生物学研究机理进行了综述，着重回顾了自由基、线粒体DNA损伤、免疫系统、端粒与衰老的关系；并对与衰老有关的基因进行了总结。【关键词】衰老自由基线粒体DNA 端粒免疫基因【中图分类号】R329.2 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）07-0078-02 衰老这个词意味着随着年龄增加，机体逐渐出现的退行性变化。衰老的普遍性、内因性、进行性及有害性作为衰老的标准被普遍接受。探索衰老发生的机理既是一个古老的问题，又是一个崭新的科研领域，在医学漫长的历史发展过程中，有人认为总共提出过数百个衰老的假说。随着细胞生物学、分子生物学等学科的迅速发展，推动了衰老机理的深入研究，并且已取得重大的进展，提出了若干具有科学价值的衰老学说。
1 衰老的细胞学研究
1.1 自由基学说
衰老的自由基学说是Denham Harman在1956年提出的，认为衰老过程中的退行性变化是由于细胞正常代谢过程中产生的自由基的有害作用造成的。生物体的衰老过程是机体的组织细胞不断产生的自由基积累结果，自由基可以引起DNA损伤从而导致突变，诱发肿瘤形成。自由基是正常代谢的中间产物，其反应能力很强，可使细胞中的多种物质发生氧化，损害生物膜。还能够使蛋白质、核酸等大分子交联，影响其正常功能。支持该学说的证据主要来自一些体内和体外实验。包括种间比较、饮食限制、与年龄相关的氧化压力现象测定、给予动物抗氧化饮食和药物处理；体外实验主要包括对体外二倍体成纤维细胞氧压力与代谢作用的观察、氧压力与倍增能力及抗氧化剂对细胞寿命的影响等。该学说的观点可以对一些实验现象加以解释如：自由基抑制剂及抗氧化剂可以延长细胞和动物的寿命。体内自由基防御能力随年龄的增长而减弱。脊椎动物寿命长的，体内的氧自由基产率低。但是，自由基学说尚未提出自由基氧化反应及其产物是引发衰老直接原因的实验依据，也没有说明什么因子导致老年人自由基清除能力下降，为什么转化细胞可以不衰老，生殖细胞何以能世代相传维持种系存在这些问题。而且，自由基是新陈代谢的次级产物，不大可能是衰老的原发性原因。
1.2 线粒体DNA损伤
线粒体DNA损伤是近年来国际上研究衰老机理的热点，有人认为它是细胞衰老与死亡的分子基础。从细胞生物学角度讲，线粒体是细胞进行氧化磷酸化产生能量的主要场所（95%），是细胞的“动力工厂”，在线粒体内发生氧化作用（缓慢的燃烧），产生高能分子三磷酸腺苷（ATP），供细胞生命的需要（其中包括转化为生物电）；外源的理化因子，内源的自由基本均可导致DNA的损伤。正常机体内存在DNA的修复机制，可使损伤的DNA得到修复，但是随着年龄的增加，这种修复能力下降，导致DNA的错误累积，最终细胞衰老死亡。DNA 的修复并不均一，转录活跃基因被优先修复，而在同一基因中转录区被优先修复，而彻底的修复仅发生在细胞分裂的DNA复制时期，这就是干细胞能永保青春的原因。线粒体DNA损伤时，能量（ATP）产生减少，影响细胞的能量供给，导致细胞、组织、器官功能的衰退。同时线粒体也是机体产生氧自由基的主要场所。因此认为，线粒体的变性、渗漏和破裂都是细胞衰老的重要原因。延缓线粒体的破坏过程，可能延长细胞寿命，进而延长机体的寿命。
1.3 免疫系统与衰老
衰老的免疫学说可以分为两种观点：第一，免疫功能的衰老是造成机体衰老的原因；第二，自身免疫学说，认为与自身抗体有关的自身免疫在导致衰老的过程中起着决定性的作用。衰老并非是细胞死亡和脱落的被动过程，而是最为积极地自身破坏过程。从衰老的免疫学说可以看出免疫功能的强弱似乎与个体的寿命息息相关，迄今的研究表明机体在衰老的过程中确实伴有免疫功能的重要改变：1、个体水平伴随衰老免疫功能改变的特点是对外源性抗原的免疫应答降低，而对自身抗原免疫应答增强。2、器官、组织水平人类的胸腺出生后随着年龄的增长逐渐变大，13-14岁时达到顶峰，之后开始萎缩，功能退化，25岁以后明显缩小。新生动物切除胸腺后即丧失免疫功能，年轻动物切除胸腺后，免疫功能逐渐衰退，抗体形成及移植物抗宿主反应下降。3、细胞、分子水平老年动物和人的T细胞功能下降，数量也减少。自身免疫观点认为免疫系统任何水平上的失控都可以导致自身免疫反应的过高表达，也从而表现出许多衰老加速的证据。
2 衰老的分子生物学研究
2.1 端粒与衰老
端粒学说由Olovnikov提出，认为细胞在每次分裂过程中都会由于DNA聚合酶功能障碍而不能完全复制它们的染色体，因此最后复制DNA序列可能会丢失，最终造成细胞衰老死亡。端粒是真核生物染色体末端由许多简单重复序列和相关蛋白组成的复合结构，具有维持染色体结构完整性和解决其末端复制难题的作用。端粒酶是一种逆转录酶，由RNA和蛋白质组成，是以自身RNA为模板，合成端粒重复序列，加到新合成DNA链末端。在人体内端粒酶出现在大多数的胚胎组织、生殖细胞、炎性细胞、更新组织的增生细胞以及肿瘤细胞中。正因如此，细胞每有丝分裂一次，就有一段端粒序列丢失，当端粒长度缩短到一定程度，会使细胞停止分裂，导致衰老与死亡。大量实验说明端粒、端粒酶活性与细胞衰老及永生有着一定的联系。
2.2 衰老的相关基因
美国科学家出版的《基因和发育》网络杂志上报告说，如果抑制实验鼠体内一种基因的表达，实验鼠就会出现与衰老相关的一些生理现象。在线虫中发现的age-1,clk等“衰老基因”的突变,可使线虫寿命成倍增长。在人类衰老相关基因研究方面也有一定成果。（1）wrn 基因
人类生理性衰老相关基因的探索,目前未尽如人意。但在20世纪90年代,人类病理性衰老相关基因的研究方面却已取得了重大突破。wrn 基因的发现是人类病理性“衰老基因”研究的一大进展。Werner 成年早老综合征是一种隐性遗传性疾病,该综合征是一种DNA解旋酶(helicase) 突变所致。此酶由1432个氨基酸残基组成,酶基因位于8号染色体短臂,称为wrn 基因[7],可影响DNA复制与转录。（2）人类细胞衰老主导基因