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儿科人群药代动力学研究技术指导原则
一、概述
临床药代动力学（pharmacokinetic，PK）研究旨在阐明药物在人体内的吸收（Absorption，A）、分布（Distribution，D）、代谢（Metabolism，M）和排泄（Excretion，E）的动态变化规律。药效动力学（pharmacodynamics，PD）研究药物对机体的作用、作用原理及作用规律。人体对药物的处臵过程（ADME）和药物在体内作用规律的共同研究，有助于全面认识人体与药物间的相互作用，为临床制定合理的用药方案提供依据。本指导原则重点探讨药代动力学研究的相关问题，也提及部分药效动力学的相关内容。
儿科人群药代动力学研究无论是研究设计还是方法学，都遵循与成年人群的药代动力学研究一致的科学原则，但由于儿科人群在不同的发育阶段各有其特殊性，与成人的药代动力学研究又存在诸多不同之处，需要从伦理和科学性方面给予更多关注。因此，本指导原则在系统地阐述儿科人群药代动力学特点的基础上，以研究设计和方法学为重点，就如何安全、有效并且符合医学伦理地在儿科人群中进行药代动力学研究的关键技术要点进行分析和说明。其重点阐明儿科人群研究的特殊性，为计划在儿科人群中开展药代动力学研究的注册申请人和科研机构提供指导性建议，鼓励和推动针对
我国儿科人群的药物研发。
本指导原则主要适用于小分子化学药物，其他药物如生物制品可以参照其中的适用内容。本原则鼓励注册申请人针对儿科人群药代动力学研究中的技术问题与药品注册监管部门进行沟通交流。
二、儿科人群药代动力学特点
（一）总体考虑
在儿科人群开展药代动力学研究的目的在于通过给予不同年龄阶段儿科人群相应剂量的药物后，了解其体内过程，重点明确全身暴露的水平，从而尽可能地依据现有的研究数据，推导出拟用于该目标人群的用药剂量。
通常情况下，在开展儿科人群药代动力学研究之前，会有一定的成人药代动力学研究数据。因此，在设计儿科人群的药代动力学研究方案时，应充分借鉴成人研究数据，保证在儿科人群开展的研究设计的科学性和合理性。
当药物在儿科人群中拟用于已在成人经过充分研究并获得批准的适应症，其疾病进程在儿科患者与成人相似，且药物全身暴露水平与预期治疗结果具有较好的相关性时，可通过儿科人群药代动力学与成人数据的相似性来外推在儿科人群的预期有效性。因此，在儿科人群进行的PK和安全性研究可为推荐儿科人群拟用剂量提供依据。通过以上外推难以确认儿科人群体内的药物浓度-效应关系与成人的相似性时，尽管儿科患者疾病过程与成人基本一致，仍应该进行儿科患者体内的药代动力学/药效动力学（PK/PD）的相关研究。
对于针对儿科疾病研发的药物和通过以上外推认为在儿科人群体内的药物浓度-效应关系与成人存在显著性差异的药物，不仅应进行儿科人群的PK研究，还应进行儿科患者的有效性和安全性临床试验。由于不同年龄阶段的儿科人群的药代动力学特征可能存在差异，并可能需要进行剂量调整，因此，须选择不同年龄段的儿科人群开展药代动力学研究以支持所推荐的用药剂量。
（二）儿科人群的定义
本研究应涵盖药物可能应用的全部年龄段的儿科人群。根据儿科人群的生理学发育和药物作用的特点，考虑如何按年龄分层进行研究，其目的是保证研究结果能体现不同年龄阶段儿科人群的临床药理学特征。
儿科人群的解剖、生理结构和脏器功能与成人差异较大，不同年龄阶段发育的变化对药物在体内的处臵有很大影响。因此，同一药物在儿科人群体内的吸收、分布、代谢及排泄过程不仅与成人不同，而且在各年龄阶段也可能有所不同，应该在药物可能被应用的整个年龄范围内的儿科人群中评价其药代动力学特征。
科学合理的儿科人群年龄阶段的划分形式是儿科人群药代动力学研究设计的必要前提。目前国际上的分类形式并不完全统一。参考当前人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）对儿科人群临床研究的相关要求，本指导原则对儿科人群划分定义如下：
●早产新生儿
●足月新生儿（0～27天）
●婴幼儿：（28天～23个月）
●儿童：（24个月～11周岁）
●青少年：（12～17周岁）
在开展儿科人群药代动力学研究时应设计合理的年龄分层并阐明理由，除考虑试验药物的特性（如代谢和排泄途径等）外，还应考虑胃肠道的成熟度及肝肾功能等。如果试验药物的清除途经已经明确，在了解儿科人群个体发育情况的基础上，药代动力学评价可以依据清除发生显著改变的“转折点(break point)”进行年龄分组。有时更适宜的做法是在较宽的年龄范围内收集药代动力学数据考察年龄的影响。
（三）药代动力学特点
药代动力学研究的主要测定参数有：药时曲线下面积（AUC）、最大血药浓度（Cmax）、达峰时间(Tmax) 、清除率（CL/F）、分布容积(Vd/F)、吸收速率(Ka)、半衰期(t1/2)等，以反映药物在人体的吸收、分布和消除（elimination，包括代谢和排泄）的过程。药物可通过代谢产生一个或多个具有活性/无活性的代谢物，或以原形药形式从机体排泄。药物和/或活性代谢物的浓度可用于建立、分析给药剂量与疗效或某一不良反应间的关系。
需注意药物的药代动力学参数均具有个体内及个体间差异，且差异程度在儿科人群中比成人更为显著。基于伦理的考虑，儿科药代动力学研究通常在罹患相应疾病的受试者中进行，与健康受试者相比可能会导致更高的个体间差异，但所获研究数据能更好地反映
临床使用情况，可以为临床个体化给药提供依据。
当机体处于迅速生长及发育的年龄阶段时，根据儿科人群药代动力学研究结果来调整给药剂量是十分必要的。进行儿科人群的药代动力学研究需关注以下要点：
1. 吸收
在儿科人群中，因机体发育而产生的可能影响口服药物吸收的因素包括：胃的酸度、胃及肠道排空的速率、药物吸收部位的表面积、小肠的药物代谢酶和转运体、胃肠道的渗透性、以及胆道功能等。与之相似，因发育而体现在皮肤、肌肉、脂肪、体内水含量及血管形成程度方面的差异，也可影响通过肌内、皮下或表皮等途径给药后的药物吸收情况。
2. 分布
药物的分布可能受体内组分比例如身体总含水量及脂肪组织总量变化的影响。随着儿科人群机体的生长和发育，体内组分发生变化，药物的血浆蛋白结合率和组织结合率也发生改变，这些都可能会影响药物的分布。
3. 代谢
药物代谢的主要器官是肝脏，此外血液、胃肠道壁、肾脏、皮肤等器官也可同时参与药物代谢。机体发育导致代谢能力改变，会影响药物的吸收和清除。这一过程取决于肠道和肝脏等各类代谢器官参与药物代谢的程度。尽管已经认识到机体发育会导致药物代谢的变化，但针对某一药物在不同年龄段儿科人群体内药物代谢过程
的认识仍然有限。总体而言，药物在儿科人群体内通过氧化、还原、水解等代谢途径可能会形成与在成人体内相同的活性代谢物，但是由于儿科人群的药物消除器官的成熟程度与成人可能不同，原药代谢的速率和代谢物形成的速率有可能存在差异。在药物开发早期过程中进行体外研究有助于了解药物在成人及儿科人群体内的生物转化途径。
4. 排泄
药物经由肾脏排泄的过程受肾小球滤过、肾小管分泌及肾小管重吸收的影响。由于儿科各年龄段人群的上述相关脏器细胞的成熟度不同，因此在肾脏排泄作为药物清除主要途径的情况下，年龄可能影响药物全身暴露水平，尤其是新生儿。同时，还应对其他排泄器官，如胆道和肺等的成熟度进行判定，以确定是否纳入影响因素。
5. 蛋白结合率
药物的蛋白结合率可能随受试者的年龄和合并疾病情况而变化，并且能够通过改变药物的分布和消除过程，对药代动力学产生影响。在某些特定情况下，对蛋白结合率及其影响因素等信息的认知可能是对血药浓度测定数据进行分析、确定相应的剂量调整方案时所必需的。通过血浆蛋白结合率的体外研究可确定原形药和主要活性代谢物的结合程度，并且鉴别出白蛋白和α1－酸性糖蛋白等主要结合蛋白。可通过检测最高和最低浓度获得血浆蛋白结合率线性程度的考察结果。
6. 遗传药理学
药物代谢酶基因编码的遗传多态性会直接影响其对药物的处臵，包括吸收、分布、消除等环节。因此，在符合相关法规管理要求和伦理学要求的前提下，开展某些治疗儿科疾病药物的药代动力学研究时可以考虑同时收集药物基因组学研究数据，用于揭示基因的遗传多态性与药代动力学特点之间的关系，为儿科药物的研发和个体化治疗提供依据。
三、药代动力学研究设计和方法学
（一）研究设计
儿科人群药代动力学研究方案设计的首要考虑是保障受试儿童的安全性，符合伦理和科学的要求，并确保研究数据的质量及可靠性。
在研究设计时，应充分参考和应用已有的研究数据，例如成人药代动力学研究数据，或者其他种族或国家地区儿童的药代动力学数据。在已有研究数据的基础上，根据药物的药代特征，并结合剂型和儿科人群生长发育的特点来设计单剂量和多剂量的药代研究。
对于成人PK研究显示线性药代动力学特征的药物，一般进行儿科患者单剂量的PK研究，必要时进行多剂量稀疏采样的群体药代动力学（Pop PK）研究。反之，则应在儿科患者中进行单剂给药及多剂给药达稳态的完整PK研究，以考察药物吸收、分布和消除的任何非线性特征以及任何存在与作用持续时间相关的剂量差异。如果某一药物的应用目标是儿科整体人群，应在儿科人群各个年龄组中进行研究以获取相应的药代动力学数据；在研究期间还应考虑对给药
剂量进行调整。在研究实施中，一般应按照成人、青少年、儿童、婴幼儿等年龄段顺序逐步进行，并密切监测其安全性。尽可能使受试者从临床研究中直接或间接地获益。
鼓励建立定量机制模型来预测药物的药代动力学行为，以支持儿科临床研究的计划和实施。生理药代动力学（PBPK）模型适用于考虑年龄对药物吸收、分布、代谢和排泄产生的影响以及相关的某些病理生理状况。在外推到儿科人群之前，应首先采用从成人中获得的临床数据建立PBPK模型，并进行良好的系统验证。
在药代动力学研究推进到较低年龄的下个组别前，可以运用PBPK模型方法预测后续组别的体内暴露水平；每个组别的药代研究完成后，可比对模型预测和实际结果，对模型进行验证和优化，并调整对后续组别的预测结果。建立一个具有预测能力的模型有利于提高评估药物临床应用的获益/风险能力。
（二）起始剂量的确定
由于试验药物在儿科尤其是新生儿或婴幼儿人群的安全性信息十分有限，需要对在药代动力学初始研究中采用的给药剂量进行仔细考量，可以使用PBPK模型来帮助确定每个年龄组的最佳给药剂量和给药方案。一般考虑的因素包括：①新制剂（儿科人群用）与原制剂（成人制剂）相比较的药物相对生物利用度；②儿科研究人群成长的生理病理特点，尤其是发育过程中相关酶和转运蛋白活性的变化；③药物的生物学活性和毒性；④成人或其他儿科人群的药代动力学数据；⑤儿科用药剂型可能导致的药物吸收的改变。⑥类似
作用机制药物儿科人群PK/PD数据的参考信息。
估算的起始给药剂量一般由成年人给药剂量外推获得。应将在成人中获得的ADME结果与儿科研究人群生理发育的情况相结合，修正估算的起始剂量。通常以mg/kg（公斤体重）或mg/m2（体表面积）为单位表达。
最初的剂量可基于上述提及的因素，依据药物是否已获得某些儿科的应用经验来确定，并采用药物在成人中暴露数据计算剂量的方法来完成剂量调整。随后再根据初始研究中的临床观察和体内药物和/或其代谢物的浓度测定结果进行后续剂量的调整。
目前，基于成人PK/PD与药理生理关联研究数据建立的群体药代动力学和药效动力学（Pop PK/PD）模型及生理药代动力学模型（PBPK）的应用，为确定儿科人群的起始剂量提供了更多的支持和选择依据。
（三）方法学
通常有两种可供药代动力学评价使用的基本方法：标准药代动力学研究方法和群体药代动力学研究方法。
1. 标准药代动力学研究
标准药代动力学研究是药代动力学评价的常用方法。本方法中选择受试者数量相对较少，从每个受试者采集的生物标本数目却较多。对于高变异药物或低年龄段儿科人群，应纳入足够多的样本量，以便对药代动力学参数的变异性进行合理的评估。
通常标准药代动力学研究的每个年龄组每个剂量纳入6～12名
受试者。采用单剂量或多剂量给药的方法给予试验药物，在事先设计的采血点和确定的时间段内收集血样本，必要时收集尿样。样本收集的时间段依据药物的吸收和消除半衰期、或PBPK模型预测的药时曲线特征确定。随后对收集的样本中药物及相关活性代谢物的总浓度和/或游离物浓度进行测定。
采用适当的数据处理方法计算AUC、Cmax、CL/F、Vd/F、t1/2等参数，用于描述药物浓度随时间的变化过程。药代动力学数据通常以相关检测指标和/或参数结果的平均值及个体间变异值表示。
制定研究方案时，可参考国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布的《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》和国家食品药品监督管理总局药品审评中心（CDE）发布的相关指导原则。
2. 群体药代动力学/药效动力学研究
在儿科人群药代动力学研究中，相对于标准药代动力学研究的频繁采样，群体药代动力学研究（PopPK）方法采用较多数量的受试者（保证足够的样本量）、每名受试者较少的采血点（稀疏采样，sparse sampling）来测定药代动力学指标，更符合儿科特点。
稀疏采样方案应仔细考虑和设计准确的采样时间段，以确保从有限样本量获取最多信息。基于临床和实验室检测的实施条件（例如每名患儿采集的样本数量和分析方法的定量限），采用PBPK模型预测方法有利于优化采样时间段，使得关键药代动力学参数的估计尽可能准确。
在儿科人群中进行PopPK研究所涉及伦理相关的问题相对较
少，体现在该方法允许低频率的收集样本，每位受试患儿的取样次数多为2～4次，解决了儿科人群血样收集困难的问题。群体药代研究的受试患儿数量相对较多，不同的患儿可在给药后不同时间点收集样本，也可获得同一名受试者多个数据。通过合理PopPK研究设计，可获得群体及个体的平均值和受试者间及受试者内变异的估算数据。在收集血样和尿样进行药代研究的同时，还可观测药效动力学终点，以便在研究PopPK的同时提供药物浓度与疗效、毒性之间关系的信息。因此，在儿科人群开展PopPK是推荐应用的方法。
开展PopPK研究需着重考虑以下几点：
（1）在可行前提下，无论进行单个还是多个研究，研究人群、样本量、年龄分布都应满足可以提供该药物拟在儿科人群各年龄段应用的条件；尽量纳入能代表人口统计学特征及相关疾病的人群。
（2）与健康受试者的PK研究相比，PopPK研究有较高的个体间差异。应科学设计临床样本的采样方案（实际采样点和采样时间表），以便能通过最小的样本数量获得最多的研究信息。
（3）可借鉴药物先前用于成人或其他儿科人群获得的药代动力学参数制定采样方案，外推时要考虑与成人的疾病进程和药物暴露-效应关系的相似性。
设计合理的PopPK研究数据有助于研究者更好地了解药物的剂量-效应关系在成人与儿科人群中是否一致。具体可参考CDE发布的《群体药代动力学研究技术指导原则》和相关指导原则。
3. 样本采集
在儿科人群中进行药代动力学研究时应特别密切监测安全性。采血量和采样频率常常是儿科人群研究中最为关注的问题。
考虑到在儿科人群中收集血样的难度，尽量采用创伤少/无创的采样方法。设计合理的采样时间点和适宜的采血量、优化采样次数以满足样本分析的要求。如果与全血或血浆水平的相关性已经得到证实，也可采用尿样及唾液样本等进行PK研究。
此外，应完整记录采样时间、样本运输和储藏、样本处理方法等信息。
4. 样本分析
测定临床生物样本中药物及其代谢物（具有药理活性的代谢产物）含量时，其回收率、精密度、灵敏度、特异性、重现性和稳定性等均应满足方法学的要求。从伦理学考虑，儿科人群的研究应尽可能减少采血量，因此，在其方法学上应力求建立高敏感度的分析方法。
方法学验证及生物样本分析报告的具体内容可以参考CFDA发布的《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南（试行）》。
5. 协变量分析
通常需要获得每个儿科受试者的日常基础生理数据，包括身高、体重、体表面积等，新生儿受试者还要记录胎龄和出生体重；必要时需记录临床试验期间这些生理数据的变化，尤其是当受试者是低年龄段儿童时。同时还需记录反映药物主要清除器官的相关实验室检测指标，合并用药以及近期用药情况。采用适当的研究设计方案
和统计学方法考察试验药物的药代动力学参数与这些指标的关系。
6. 数据分析
应围绕试验目的采用科学、合理的数据分析方法。基于儿科人群药代动力学研究的特点，鼓励研究者运用定量药理学的相关知识和工具对数据进行深入分析。可参考CFDA和CDE发布的《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》、《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》和《群体药代动力学研究技术指导原则》相关原则开展研究。
四、伦理学考虑
儿科人群的药代动力学研究应该严格遵守《药物临床试验质量管理规范》（GCP）的原则和要求，并采取更多的措施保障儿科人群的权益，避免不适当的风险，确保符合伦理地实施。儿科人群的临床研究应在充分知情的前提下，遵循风险最小化和痛苦最小化原则。
一般而言，儿科人群的药代动力学研究应该在预期能够获益的儿童患者中进行。为保证参与临床试验的儿童患者从试验中获益，必须保证临床试验方案设计科学，实施规范，确保临床试验数据质量，并且对研究结果能进行合理的解释。研究者和研究机构审查委员会/独立的伦理委员会(IRB/IEC)应熟悉儿科临床试验，安全规范地实施儿科人群药代动力学研究。IRB/IEC的成员和/或咨询专家应在儿科伦理、临床/临床药理、社会心理学方面具有丰富的知识。IRB/IEC应加强对儿科临床研究过程的跟踪审查，保障安全规范地实施。
（一）知情同意
依据GCP和相关法律规定，临床试验主要伦理学原则是让受试者对参加试验的风险和获益有清楚的了解，能够理解和接受风险，并自愿参加，签署知情同意书。
低年龄段的儿科人群作为受试者时，必须征得其法定监护人的知情同意并签署知情同意书。当儿童有知情同意的能力可以作出参加研究的决定时，还必须同时征得其本人同意。知情同意书应尽量使用儿童能够理解的语言和术语，让儿童全面了解临床试验的相关信息，并自愿参加。
在任何情况下，参加儿科临床试验的受试者及其法定监护人都应被告知有拒绝参加研究或随时退出研究的权利。
（二）风险最小化原则
开展儿科人群药代动力学研究必须尽最大努力预测风险并减少已知的伤害，为受试者提供最好的保护。
在研究开始之前，研究者应该全面了解试验药物有关的临床前毒性和临床不良反应。为做到在儿科人群研究中保证风险最小化，要求研究人员接受良好培训且有丰富的儿科研究经验，包括具备评估和处理潜在的儿科人群不良事件的能力。
在遵循良好临床研究设计的基础上，设计儿科人群药代动力学研究方案时应尽量减少受试者数量和研究步骤，应事先建立应急机制确保在发现未预期的风险时能够迅速中止研究和实施补救措施。
（三）痛苦最小化原则
由擅长低龄患者治疗的临床研究者设计和实施研究，可以将药
代动力学研究中重复和有创性检查引起的不适减至最小。
在儿科人群研究中，应该尽量减少采血量和/或静脉采样次数。在方案中应说明采血量和理由。IRB/IEC通常应关注基于研究目的确定的最大采血量(通常以mL/kg或占血容量的百分比表示)。
研究实施中应充分考虑到儿科受试者的心理感受，加强安抚，营造合适的环境，最大程度减少儿科受试者的痛苦。在研究实施过程中应充分尊重儿科受试者及其监护人退出和拒绝进一步参加研究的权利。
儿科临床研究的伦理审查具体可以参考CFDA发布的《药物临床试验伦理审查工作指导原则》。
参考文献：
1.FDA.General Considerations for Pediatric Pharmacokinetic Studies for Drugs and Biological Products .1998. https://www.doczj.com/doc/d78187114.html,.
2.周海钧主译.药物注册的国际技术要求-临床部分(ICH-E11；https://www.doczj.com/doc/d78187114.html,).北京：人民卫生出版社，2007：359-376.
3.EMEA：Guildline on the Role of Pharmacokinetics in the Development of Medicinal Products in the Pediatricpopulation.2007. http://www.ema.europa.eu/ema.
4.CFDA: 化学药物临床药代动力学研究技术指导原则;2005年3月发布；https://www.doczj.com/doc/d78187114.html,.
5.CFDA: 化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导
原则；2005年3月发布；https://www.doczj.com/doc/d78187114.html,.
6.CFDA/CDE（国外指导原则）: 群体药代动力学研究技术指导原则;FDA于1999年2月发布；https://www.doczj.com/doc/d78187114.html,.
7.CFDA: 药物临床试验伦理审查工作指导原则；2010年11月发布；https://www.doczj.com/doc/d78187114.html,.
8. CFDA：药物临床试验生物样本分析实验室管理指南（试行）；2011年12月发布；https://www.doczj.com/doc/d78187114.html,.
9. CFDA：药物临床试验质量管理规范（GCP）；2003年发布；https://www.doczj.com/doc/d78187114.html,.
10. 李家泰主编.临床药理学（第3版）.北京：人民卫生出版社，2007:668-675.
附件6 药物毒代动力学研究技术指导原则 一、概述 毒代动力学研究目的是获知受试物在毒性试验中不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间，预测受试物在人体暴露时的潜在风险（注释1）。毒代动力学是非临床毒性试验的重要研究内容之一，其研究重点是解释毒性试验结果和预测人体安全性，而不是简单描述受试物的基本动力学参数特征。 毒代动力学研究在安全性评价中的主要价值体现在： （一）阐述毒性试验中受试物和/或其代谢物的全身暴露及其与毒性反应的剂量和时间关系；评价受试物和/或其代谢物在不同动物种属、性别、年龄、机体状态（如妊娠状态）的毒性反应；评价非临床毒性研究的动物种属选择和用药方案的合理性。 （二）提高动物毒性试验结果对临床安全性评价的预测价值。依据暴露量来评价受试物蓄积引起的靶部位毒性（如肝脏或肾脏毒性），有助于为后续安全性评价提供量化的安全性信息。 （三）综合药效及其暴露量和毒性及其暴露信息来指导人体试验设计，如起始剂量、安全范围评价等，并根据暴露程度来指导临床安全监测。 本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。生物制品的毒代动力学研究可参考本指导原则（注释2）。
二、基本原则 毒代动力学研究需执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）（注释3）。 毒代动力学试验通常伴随毒性试验进行，常被称为伴随毒代动力学试验。开展研究时可在所有动物或有代表性的亚组或卫星组动物中进行，以获得相应的毒代动力学数据（注释4）。 三、基本内容 （一）暴露量评估 毒代动力学试验的基本目的是评估受试物和/或其代谢物的全身暴露量，常通过适当数量的动物和剂量组来开展研究。伴随毒代动力学研究所用动物数量应保证能获得足够的毒代动力学数据。由于毒性试验中通常采用两种性别动物，暴露测定也应包括两种性别的动物。选择单性别动物时应说明理由（注释5）。 暴露评估应考虑以下因素（注释6）：血浆蛋白质结合、组织摄取、受体性质和代谢特征的种属差异、代谢物的药理活性、免疫原性和毒理学作用。在血浆药物浓度相对较低时，特殊的组织或器官也可能会有较高水平的受试物和/或其代谢物。对于血浆蛋白结合率高的化合物，用游离（未结合）浓度来表示暴露更为合适。 暴露评估中需关注血浆或体液中代谢物浓度的情况有：1）受试物为“前体化合物”且其转化生成的代谢物为主要活性成分；2）受试物可被代谢为一种或多种具有药理或毒理活性代谢物，且代谢物可导致明显的组
附件 儿科人群药代动力学研究技术指导原则 一、概述 临床药代动力学（pharmacokinetic，PK）研究旨在阐明药物在人体内的吸收（Absorption，A）、分布（Distribution，D）、代谢（Metabolism，M）和排泄（Excretion，E）的动态变化规律。药效动力学（pharmacodynamics，PD）研究药物对机体的作用、作用原理及作用规律。人体对药物的处置过程（ADME）和药物在体内作用规律的共同研究，有助于全面认识人体与药物间的相互作用，为临床制定合理的用药方案提供依据。本指导原则重点探讨药代动力学研究的相关问题，也提及部分药效动力学的相关内容。 儿科人群药代动力学研究无论是研究设计还是方法学，都遵循与成年人群的药代动力学研究一致的科学原则，但由于儿科人群在不同的发育阶段各有其特殊性，与成人的药代动力学研究又存在诸多不同之处，需要从伦理和科学性方面给予更多关注。因此，本指导原则在系统地阐述儿科人群药代动力学特点的基础上，以研究设计和方法学为重点，就如何安全、有效并且符合医学伦理地在儿科人群中进行药代动力学研究的关键技术要点进行分析和说明。其重点阐明儿科人群研究的特殊性，为计划在儿科人群中开展药代动力学研究的注册申请人和科研机构提供指导性建议，鼓励和推动针对
我国儿科人群的药物研发。 本指导原则主要适用于小分子化学药物，其他药物如生物制品可以参照其中的适用内容。本原则鼓励注册申请人针对儿科人群药代动力学研究中的技术问题与药品注册监管部门进行沟通交流。 二、儿科人群药代动力学特点 （一）总体考虑 在儿科人群开展药代动力学研究的目的在于通过给予不同年龄阶段儿科人群相应剂量的药物后，了解其体内过程，重点明确全身暴露的水平，从而尽可能地依据现有的研究数据，推导出拟用于该目标人群的用药剂量。 通常情况下，在开展儿科人群药代动力学研究之前，会有一定的成人药代动力学研究数据。因此，在设计儿科人群的药代动力学研究方案时，应充分借鉴成人研究数据，保证在儿科人群开展的研究设计的科学性和合理性。 当药物在儿科人群中拟用于已在成人经过充分研究并获得批准的适应症，其疾病进程在儿科患者与成人相似，且药物全身暴露水平与预期治疗结果具有较好的相关性时，可通过儿科人群药代动力学与成人数据的相似性来外推在儿科人群的预期有效性。因此，在儿科人群进行的PK和安全性研究可为推荐儿科人群拟用剂量提供依据。通过以上外推难以确认儿科人群体内的药物浓度-效应关系与成人的相似性时，尽管儿科患者疾病过程与成人基本一致，仍应该进行儿科患者体内的药代动力学/药效动力学（PK/PD）的相关研究。
药物临床试验的一般考虑指导原则 一、概述 药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。 二、临床试验基本原则 （一）受试者保护 1．执行相关法律法规 药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。 2．应具备的安全性基础 开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。 在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。
参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受试者职责。 （二）临床试验基本方法 1．临床试验一般规律 药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。通常采用两类方法对临床试验进行描述。 按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。 按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。 两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。 图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系 （实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型） 概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的
已上市化学药品变更研究的技术指导原则 （一） 二OO八年一月
目录 一、概述 (2) 二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则 (3) 三、变更原料药生产工艺 (7) 四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料 (15) 五、变更药品制剂的生产工艺 (24) 六、变更药品规格和包装规格 (31) 七、变更药品注册标准 (37) 八、变更药品有效期和／或贮藏条件 (41) 九、变更药品的包装材料和容器 (44) 十、改变进口药品制剂的产地 (50) 十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变 进口的原料药的产地 (54) 十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地 (58) 附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (63) 附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑 (72) 附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录 (75) 参考文献 (77) 名词解释 (80) 著者 (81)
一、概述 本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。 目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目：原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地等研究。 本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时，应进行的相关研究验证工作。药品生产企业需按照本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作，在完成相关工作后，应根据《药品注册管理办法》中的有关要求，向各级食品药品监管部门提出补充申请。 为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请的有
全国药物安全性评价专题负责人第二期高级培训班
中国毒理学会药物毒理与安全性评价专业委员会 中国药学会药物安全性评价专业委员会 中国药理学会药物毒理专业委员会
毒代动力学及 其研究方法
李川
（021-********；chli@https://www.doczj.com/doc/d78187114.html,） 中国科学院上海药物研究所 上海药物代谢研究中心
2009年11月·成都
演讲内容
一 新药安评与体内药物暴露 二 影响体内药物暴露的因素 三 毒代动力学的概念 四 毒代动力学的研究方法与实施 五 小结
一 新药安评与体内药物暴露
过去20多年在新药研发领域发生的变化
45% 30%
ADME/PK
15%
0%
Financial
CaImndpirdoavteed
Formulation
Commercial Human AEs
ToAxnicimityal
EfCficliancicyal
Other
Br. J. Clin. Pharmacol. 25: 387 (1988)
Nature Rev./Drug discovery 3: 711 (2004)
化合物资源
新药上市前必须对其 安全性进行仔细评估
药物发现
1 药物先导化合物的发现 2 药物先导化合物的结构优化
药药物物候候选选化化合合物物
非临床安评研究
由于开展临床试验的伦理限制，必须先在
新药开发
1 临床前研究 2 临床试验
动物上进行全面的新药安评，以揭示新药 对动物器官组织的毒副作用，研究其剂量
药药安
质
新
依赖性、体内暴露相关性和可恢复性等， 帮助确定临床试验的初始安全剂量和应观
效代评
量
药
察的潜在毒副作用。
临床试验中的新药安全性考察
新药安全有效评价体系
安全性始终是临床试验关注的重点，影响临床试
验的推进。先从低剂量、小范围人群开展临床试
验，在安全性得以保证后，再增加给药剂量、扩
大人群已验证药物的有效性。
为什么在药物安评中要考虑体内药物暴露？
（确定药物的两个要素：功能和物质）
剂量-暴露
体内药物暴露
（化学形式/浓度）
机体对药物的作用
反映药物“物质” 的一种形式 相对准确
浓度-效应
给药剂量
反映药物“物质” 的一种形式
好用，但不准确
药物对机体的作用
毒副作用
1
附件5 药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME）的过程和特征。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要 作用。在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据。在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的 基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目（血
药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。 二、基本原则 进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则： （一）试验目的明确； （二）试验设计合理； （三）分析方法可靠； （四）所得参数全面，满足评价要求； （五）对试验结果进行综合分析与评价； （六）具体问题具体分析。 三、试验设计 （一）总体要求 1. 受试物 中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较
前言 药物代谢动力学是定量研究药物在生物体吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。随着细胞生物学和分子生物学的发展，在药物体代谢物及代谢机理研究已经有了长足的发展。通过药物在体代谢产物和代谢机理研究，可以发现生物活性更高、更安全的新药。近年来，国外在创新研制过程中，药物代谢动力学研究在评价新药中与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位。药物进入体后，经过吸收入血液，并随血流透过生物膜进入靶组织与受体结合，从而产生药理作用，作用结束后，还须从体消除。通过在实验的基础上，建立数学模型，求算相应的药物代谢动力学参数后，对可以药物在体过程进行预测。因此新药和新制剂均需要进行动物和人体试验，了解其药物代谢动力学过程。药物代谢动力学已成为临床医学的重要组成部分。中国药科大学药物代谢动力学研究中心为本科生、研究生开设《药物代谢动力学》课程教学已有二十多年历史，本书是在原《药物动力学教学讲义》基础，经多年修正、拓展而成的。全书十三章，三十余万字，重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅 速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新容。 本书编著者均是长期在药物代谢动力学教学和研究第一线的教师。因此，本书的实践性与理论性较强，可作为高年级本科生、硕士生教材使用，也可作为从事药物代谢动力学研究及相关科研人员的参考书。编者 药物代谢动力学 主编：王广基 副主编：晓东，柳晓泉 编者（姓氏笔画为序） 王广基、晓东、西敬、劲、柳晓泉
容提要： 药物代谢动力学是定量研究药物在机体吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。在创新研制过程中，药物代谢动力学研究与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位，已成为药物临床前研究和临床研究重要组成部分。本书重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新容。共十三章，分别为概述、药物体转运、药物代谢、经典的房室模型理论、非线性药物代谢动力学、统计矩理论及其应用、生物利用度及其生物等效性评价、临床药物代谢动力学、药物代谢动力学与药效动力学结合模型、生理药物代谢动力学模型及其应用实践、手性药物代谢动力学、新药临床前药物代谢动力学研究和计算机在药物代谢动力学研究中的应用。本书的实践性与理论性较强，可作为高年级本科生、研究生教材使用，也可作为从事药物代谢动力学研究及相关科研人员 的参考书. 1 目录 第一章药物代谢动力学概述 一、什么是药物代谢和动力学 二、药物代谢动力学研究与医学其它学科的关系 第二章药物体转运 第一节概述 第二节药物跨膜转运及其影响因素 一、生物膜 二、药物的跨膜转运方式 第三节药物的吸收 一、药物在胃肠道中吸收 二、药物在其它部位吸收 第四节药物的分布 一、药物的分布及其影响因素 二、血浆蛋白结合率及常用的测定方法
【H】G C L 1-2 指导原则编号： 化学药物临床药代动力学研究 技术指导原则 二○○五年三月
目 录 一、概述 (1) 二、药代动力学研究生物样品分析方法的建立和确证 (2) （一）常用分析方法 (2) （二）方法学确证 (2) 1、特异性 (3) 2、标准曲线和定量范围 (3) 3、定量下限 (4) 4、精密度与准确度 (4) 5、样品稳定性 (5) 6、提取回收率 (5) 7、微生物学和免疫学分析 (5) 8、方法学质控 (6) （三）分析数据的记录与保存 (6) 1、方法建立与确认的数据 (7) 2、样品分析的数据 (7) 3、其他相关信息 (7) 三、药代动力学研究的具体内容 (7) （一）健康志愿者药代动力学研究 (8) 1、单次给药药代动力学研究 (8) 2、多次给药药代动力学研究 (11) 3、进食对口服药物制剂药代动力学影响的研究 (13) 4、药物代谢产物的药代动力学研究 (14) 5、药物-药物的药代动力学相互作用研究 (14) （二）目标适应症患者的药代动力学研究 (15)
（三）特殊人群药代动力学研究 (15) 1、肝功能损害患者的药代动力学研究 (15) 2、肾功能损害患者的药代动力学研究 (16) 3、老年人药代动力学研究 (17) 4、儿科人群药代动力学研究 (17) 四、结语 (18) 五、参考文献 (19) 六、著者 (20)
化学药物临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 新药的临床药代动力学研究旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。对药物上述处置过程的研究，是全面认识人体与药物间相互作用不可或缺的重要组成部分，也是临床制定合理用药方案的依据。 在药物临床试验阶段，新药的临床药代动力学研究主要涉及如下内容： 1、健康志愿者药代动力学研究 包括单次给药的药代动力学研究、多次给药的药代动力学研究、进食对口服药物药代动力学影响的研究、药物代谢产物的药代动力学研究以及药物－药物的药代动力学相互作用研究。 2、目标适应症患者的药代动力学研究 3、特殊人群药代动力学研究 包括肝功能损害患者的药代动力学研究、肾功能损害患者的药代动力学研究、老年患者的药代动力学研究和儿童患者的药代动力学研究。 上述研究内容反映了新药临床药代动力学研究的基本要求。在新药研发实践中，可结合新药临床试验分期分阶段逐步实施，以期阐明临床实践所关注的该药药代动力学的基本特征，为临床合理用药奠定基础。 鉴于不同类型药物的临床药代动力学特征各不相同，故应根据所研究品种的实际情况进行综合分析，确定不同阶段所拟研究的具体内容，合理设计试验方案，采用科学可行的试验技术，实施相关研究，并作出综合性
指导原则编号： 【H】G P T 5-1 化学药物非临床药代动力学研究 技术指导原则 二○○五年三月
目 录 一、概述 (1) 二、基本原则 (2) 三、试验设计 (2) （一）总体要求 (2) （二）生物样本的药物测定方法 (3) （三）研究项目 (4) 四、数据处理与分析 (9) 五、结果与评价 (9) 六、常见问题与处理思路 (10) 七、参考文献 (13) 八、附录（生物样品的分析方法） (15) 九、著者 (21)
化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过动物体内、外和人体外的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要作用。在药效学和毒理学评价中，药物或活性代谢物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据；在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据；在临床研究中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床研究给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供药物研究开发机构进行化学药品新药的非临床药代动力学研究的参考，而不是新药申报的条框要求。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行非临床药代动力学研究的基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的药物分析方法、研究项目（血药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中的一些常见问题及处理思路进行了分析。
指导原则编号： 【H】G P H4-1化学药物制剂研究基本技术指导原则 （第二稿） 二ΟΟ四年三月十八日
目录 一、概述 (3) 二、制剂研究的基本内容 (3) 三、剂型的选择 (5) 四、处方研究 (7) （一）、原料药 (7) （二）、辅料 (7) （三）、处方设计 (10) （四）、处方筛选和优化 (11) （五）、处方的确定 (13) 五、制备工艺研究 (14) （一）、工艺设计 (14) （二）、工艺研究 (14) （三）、工艺放大 (16) 六、药品包装材料的选择 (17) 七、质量研究和稳定性研究 (19) 【附录】 (20) 【参考文献】 (22) 【起草说明】 (23) 【著者】 (28)
一、概述 药物必须制成适宜的剂型才能用于临床。制剂研发的目的就是要保证药物的药效，降低毒副作用，提高临床使用的顺应性。如果剂型选择不当，处方、工艺设计不合理，对产品质量会产生一定的影响，甚至影响到产品疗效及安全性。因此，制剂研究在药物研究与开发中占有十分重要的地位。 本指导原则是在参考国内外有关制剂研究的技术指导原则的基础上，根据药品研究开发的自身规律，结合国内药物研发实际状况，并考虑到目前制剂研究中容易被忽视的影响制剂质量、有效性、安全性的重点问题进行制订的。 由于制剂的剂型及生产工艺纷繁复杂，且各种新剂型和新工艺也在不断出现，制剂研究中具体情况差异很大。本指导原则主要阐述制剂研究的基本思路和方法，为制剂研究提供基本的技术指导和帮助。关于各种剂型研究的详细技术要求，不在本指导原则中详述，药物研发者可参照本指导原则阐述的制剂研究的基本思路开展相应的研究工作。 二、制剂研究的基本内容 制剂的剂型种类繁多，生产工艺也有着各自的特点，研究中会面临许多具体情况和特殊问题。但制剂研究的总体目标是一致的，即通过一系列研究工作，保证制剂剂型选择依据充分，处方合理，工艺稳定，生产过程得到有效控制，适合工业化生产。制剂研究的基本内容是相同的，一般包括以下方面：
恩诺沙星药代动力学研究实验设计 一．文献调研 又名乙基环丙沙星、恩氟沙星。又名恩氟奎林羧酸，属于氟奎诺酮类(Fluoroquinolones)之化学合成抑菌剂，系统命名：1-环丙基-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。本品目前被国家指定为动物专用药。 1. 性质：为白色结晶性粉末，不溶于水，易溶于氢氧化钠溶液、甲醇及氰甲烷等有机溶剂。 2. 药动学参数 吸收过程：内服和肌注的吸收迅速和较完全。 Cmax: Tmax:0.5—2h T1/2: 代谢：通过肾和非肾方式进行消除，约15%--50%的药物原形通过尿排泄。在动物体内的代谢主要是脱去乙基而成为环丙沙星。 3. 体内分析方法 3.1 RP-HPLC 色谱柱——ODS色谱柱 流动相——甲醇(乙腈)-磷酸(枸橼酸)缓冲液(三乙胺调节pH2.3～3.5)，或离子对色谱: 溴化十六烷基三甲基铵(氢氧化四丁基铵) 检测——紫外或荧光检测 3.2 生物样品预处理 蛋白沉淀法——甲醇、乙腈或高氯酸沉淀蛋白后直接进样C19H22FN3O3溶剂萃取法——二氯甲烷-异丙醇、氯仿-异丙醇混合溶剂 蛋白沉淀-溶剂萃取——乙腈沉淀蛋白后二氯甲烷-异丙醇提取 二．分析方法设计 1.分析方法 血浆蛋白结合率低，15%--50%的药物原形从尿排泄
生物等效性研究——测定血浆中环丙沙星原形药物的浓度-时间曲线。初步拟定：采用RP-HPLC法 2.检测方法 紫外——灵敏度＜1ng，若取血浆0.5ml，采用3倍量乙腈沉淀蛋白，取上清液100μl进样，则要求血浆中环丙沙星浓度在50ng/ml以上，当C max 在2μg/ml以上(口服500mg)时基本可满足生物等效性研究要求荧光——灵敏度＜0.1ng，能满足本试验要求 3. 样品制备方法 初步拟定——采用简便、快速的乙腈沉淀蛋白后取上清液直接进样分析 经进一步试验，确定为： 血浆0.5ml→乙腈1ml沉淀蛋白→二氯甲烷-异丙醇(95:5)5ml萃取→60℃氮气流吹干→流动相200μl溶解→20μl进样 三．实验方案 1.给药方案 2.血样的采集与处理 3.血样分析方法 又名乙基环丙沙星、恩氟沙星。系统命名：1-环丙基-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。本品目前被国家指定为动物专用药。 恩诺沙星(Enrofloxacin)，又名恩氟奎林羧酸，属于氟奎诺酮类(Fluoroquinolones)之化学合成抑菌剂，为白色结晶性粉末，不溶于水，易溶于氢氧化钠溶液，甲醇及氰甲烷等有机溶剂。 药动学：内服和肌注的吸收迅速和较完全，0.5--2小时血药度达高峰。除了中枢神经系统外，几乎所有的组织的药物浓度都高于血浆，这有利于全身和深部组织感染的治疗。本品通过肾和非肾方式进行消除，约15%--50%的药物原形通过尿排泄。在动物体内的代谢主要是脱去乙基而成为环丙沙星。 药理作用：本品为广谱杀菌药，对支原体有特效。对大肠杆菌、克雷白杆菌、沙门氏菌、变形杆菌、绿脓杆菌、嗜血杆菌、多杀性巴氏杆菌、溶血性巴氏杆菌、金葡菌、链球菌等都有杀菌效用。 恩诺沙星可作为动物用药品，在动物体内之半衰期长，有良好之组织分布性，属于广效性抑菌剂，对于革兰氏阳性菌、阴性菌及霉浆体具有抑菌作用，曾被使用于养殖鱼类之弧菌症及大肠杆菌症疾病之控制。
临床前药物代谢动力学研究指导原则 一、研究目的及内容 临床前进行药物动力学研究，日的在于了解新药在动物体内动态变化的规律及特点，给临床合理用药提供参考；其内容包括药物的吸收、分布、排泄、蛋白结合等。根据数学模型，求算重要的药物动力学参数。 二、动物选择与注意事项 必须采用成年、健康动物。常用动物为大鼠、小鼠、免、豚鼠、狗等。首选动物与性别尽量与药效学或毒理学研究所用动物一致。尽量在清醒状态下进行。动物进实验室应饲养3—5天再开始实验。给药途径要选择拟在临床上用的途径(如有特殊情况加以说明)。 三、药物在生物样品中的分离与测定 要建立一个灵敏、特异、重现性好的测定方法。 (一)灵敏度： 一般以ng(或ug)／ml(g)生物样品表示。 度，或能检测出Cmax的1／10浓度。 (二)特异性： 必须证明所测药物为原形药或其代谢产物。 (三)重现性： 用cv％表示药物加入生物样品中反复测定的变异系数，在实际所用标准曲线(至少四个浓度)范围内，日内变异系数争取达到5％以内，但不能超过10％。(四)标准曲线及回收率： 1．要指明药物的化学纯度。 2．要进行药物在血、尿、粪、胆汁及组织匀浆等中的标准曲线，每条标准曲线在应用浓度范围内，最少包含四个药物浓度；并指出其相关系数。要注意不同组织的空白干扰及回收率可能不同。 3．在所测浓度范围内，药物自生物样品的回收率不低于70％。(如有特殊情况，请加以说明。) (五)分离及测定： 1.根据实验室条件，首选先进的HPLC、HPTLC、GC等分离方法，以及可见光、紫外光、荧光等测定方法。 2．用放射性核素标记药物，在用前要进行纯度检查，放化纯度要＞95％。定位标记要指明标记位置。尽量不用以曝射法法制备的非定位3H标记物。 3．放射免疫法和酶标免疫法具有—定持异性，灵敏度高，但原药与其代谢产物或内源性物质常有交叉反应，需提供证据，说明其特异性。 4．生物检定法常能反映药效学本质．一般特异性较差，最好用特异性好的方法予以对比、证明，否则要加以说明。 四、药物动力学参数测定 (一)血药浓度一时间曲线(药一时曲线)： 1．给药后取血时间应注意到下列三个时相的时间点分布。光做项试，摸索各自范围。
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 一、概述 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足需要。在抗肿瘤药物的风险效益评估中，医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。由于肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。 本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时，还应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指导原则和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。 本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。药物类别上主要针对细胞毒
类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。 本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA 药品注册部门的建议。 二、临床研究的总体考虑 抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持；Ⅱ期临床试验主要是探索性的研究，如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等，同时也观察安全性；Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。 需要指出，这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导原则中，尽管对Ⅰ、Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验区别对待，但统计假设的建立和检验也可以成为Ⅱ期临床试验的一部分，同样，部分探索性研究也可能成为Ⅲ期临床试验的一部分。 由于Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此可以采用探索的开发模式，按照预定的中期分析计划，依据不断积累的信息，对临床试验方案进行调整。
已有国家标准化学药品研究技术指导原则（第二稿草稿） 二OO 五年三月 1 目录 一、前言 (2) 二、已有国家标准药品研究的基本原则 (2) （一）安全、有效和质量可控原则 (2) （二）等同性原则 (3) （三）仿品种而不是仿标准原则 (5) 三、质量控制研究 (7) （一）制备工艺研究 (8) （二）结构确证研究 (9) （三）制剂处方筛选及工艺研究 (10) （四）质量研究与质量标准 (13) （五）稳定性研究 (18) 四、安全性、有效性研究 (20) （一）口服给药制剂 (22) （二）注射给药制剂 (25) （三）局部给药制剂 (27)
五、参考文献 (29) 六、已有国家标准化学药品研究技术指导原则起草说明 (30) 七、著者 (35) 2 一、前言 根据《药品注册管理办法》（试行），已有国家标准药品的申请是指境内注册申请人提出的生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。 我国已经颁布的化学药物研究技术指导原则，涵盖了已有国家标准药品研究的一般性技术要求。本指导原则在此基础上，结合我国已有国 家标准药品研制的现状，针对其不同于新药的特点，较为系统地提出了 已有国家标准药品研究过程中有关安全性、有效性和质量控制研究的一 般性原则，并重点阐述了在已有国家标准药品研制中相关技术要求之间 的内在联系及其科学内涵，旨在指导注册申请人在研制已有国家标准药 品时，能够科学、合理地运用已有的化学药物研究技术指导原则，达到 研究的系统性、科学性要求。
本指导原则适用于已有国家标准药品申请中的化学药品。在已有国家标准药品研发和评价中，需要在本原则指导下，以科学性为根本，对 具体问题作具体分析。 二、已有国家标准药品研究的基本原则 在已有国家标准药品的研究中应注意遵循如下原则，以保证研究的科学性。 （一）安全、有效和质量可控原则 无论创新药还是已有国家标准药品，对其安全性、有效性和质量可3 控性的要求是一致的，研发的根本原则都是要围绕安全、有效和质量可 控进行充分的研究。而已有国家标准药品的研究有别于创新药之处在于， 可以利用已上市产品的可获得资料，因此有可能减少相应部分的研究工 作。 如果研制的已有国家标准药品与已上市产品的药学基础相同，即原料药的合成路线、工艺条件以及所用原材料、试剂和溶剂的来源、规格 等均一致；制剂的处方工艺相同，包括其中所用原料药、辅料的来源、规格等一致；并经验证研制产品与已上市产品质量一致、生物等效，
第十二章新药临床前药物代谢动力学研究 第一节新药临床前药物代谢动力学研究的目的和意义 创新药物的开发是一项高风险、高投入和高回报的产业。一旦一个创新药物开发成功并上市就可以为开发者带来巨额的利润。但目前创新药物开发的成功率的很低,命中率约为五万分之一,在发达国家开发成功一种新药需要耗资5-10亿美元左右,研究周期约在10年左右。许多体外研究认为很有前途的候选化合物可能因在体内活性很低甚至无体内活性或体内具有较大的毒性而夭折，造成极大的人力和财力的浪费。缺乏体内活性可能是由于其药动学性质不理想，如首关消除较强或不易通过肠黏膜被吸收，生物利用度太低；或代谢太快，半衰期太短；或不易通过生物膜而进入靶器官。而体内的毒性则可能是由于其在体内形成的毒性代谢物所致。据文献报道进入临床试验后约有40%的候选化合物是由于药动学方面的原因而被淘汰的，这足以说明药动学研究在创新药开发研究中的作用。一个候选化合物不仅要有较高的体外活性和较低的毒性，还应具有理想的药动学性质，即较高的生物利用度和理想的半衰期。因此，在新药开发的早期阶段，可利用各种体内和体外模型对候选化合物药动学进行初筛，以便在研究开发的早期就确定该候选化合物是否有继续开发的价值，并可以根据筛选的结果对先导化合物进行结构改造或修饰，以获得具有良好药动学特性的新候选化合物。最优的候选化合物是从一次次的优化循环中诞生的，每一次的优化循环都通过药理学、毒理学和药动学筛选结果反馈来指导下一步合成或结构改造。这样循环往复最终产生具有良好的药理学、毒理学和药动学特性的最佳候选化合物，进入下一步的临床研究。由此可见新药的临床前药动学研究在创新药物的开发研究中占有重要的地位，它与临床前药理学研究和毒理学研究一起构成一个三位一体的完整的新药筛选和评价体系。 临床前药动学研究的目的是阐明新药在体内吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点，并提供一些重要的药动学参数，进而揭示新药在体内动态变化规律性，包括吸收的速度和程度；全身分布情况，药物的血浆蛋白结合率；阐明代谢物的结构、转化途径及其动力学；排泄的途径、速率和排泄量。它可以为 293
【 Z H 】 G P T 1 - 1 指导原则编号： 药物生殖毒性研究技术指导原则 (第二稿) 二○○六年一月 目录 一、概述 (3) 二、基本原则 (3) （一）实验管理 (3) （二）具体问题具体分析 (4) （三）随机、对照、重复 (4) 三、基本内容 (4) （一）总体考虑 (4) 1、受试物 (4) 2、受试物药代动力学研究 (5) 3、试验系统 (5) 3.1 试验动物 (5) 3.2 其他试验系统 (6) 4、给药 (6) 4.1 剂量选择 (6) 4.2 给药途径 (7) 4.3 给药频率 (7) 4.4对照组 (7)
（二）试验方案 (7) 1、试验方案选择的一般考虑 (7) 2、常用的试验方案 (8) 2.1生育力与早期胚胎发育毒性试验（I段） (8) 2.1.1试验目的 (8) 2.1.2动物选择 (9) 2.1.3 给药期 (9) 2.1.4 动物处理 (9) 2.1.5 观察指标 (9) 2.2胚胎-胎仔发育毒性试验（II段） (10) 2.2.1试验目的 (10) 2.2.2动物选择 (10) 2.2.3 给药期 (10) 2.2.4 动物处理 (11) 2.2.5 观察指标 (11) 2.3 围产期毒性试验（III段） (12) 2.3.1试验目的 (12) 2.3.2动物选择 (12) 2.3.3 给药期 (12) 2.3.4 动物处理 (12) 2.3.5 观察指标 (12) 3、其他试验方案 (13) 3.1 单一（全程）试验设计（啮齿类动物） (14) 3.2 两段试验设计（啮齿类动物） (14) （三）毒代动力学 (14) 四、结果分析与评价 (15) （一）统计分析 (15) （二）数据报告 (16) （三）结果分析 (16) 1、生殖毒性 (16) 2、发育毒性 (17) 3、其他 (17)
药物代谢动力学研究中的生物样品分析 王宁生 主题词：@生物样品/分析；@生物样品分析/药代动力学 分类号：R912.1；R927.2 文献标识码：A 无论在临床药理、药物作用机理研究或新药开发研究，药物代谢动力学越来越显示出其重要性和必要性。药物代谢动力学研究获得的资料最终能否用于临床实践或药物研究结果的说明和解释，取决于研究方案和生物样品分析方法的设计和实施。 应用于化学药品及天然药物有效成分(包括中药和中药复方)分离、检测的方法和技术已有大量文献资料和研究报导，尤其是一些新技术、新方法的应用，使分析和检测手段越来越快捷、准确。然而应用于药物代谢动力学研究的生物样品分析方法，除正确设计和精心实施外，尚应包括了解该方法的特性及其限制因素。方法的特性包括被测物在体液中的稳定性，分析测试方法的灵敏度，选择性，萃取过程的回收率，定量计算的线性关系，工作曲线，以及方法的精密度和准确度。 1 方法学验证 1.1 稳定性 从生物样品(体液)的收集到样品的分析完成，样品中的待测药物(有效成分)必须是稳定的。否则将导致易变的回收率并降低测定的准确度和精密度。在分析方法建立的过程中，应了解待测成分(药物)在不同的pH、光照等情况下的稳定性，同时也应了解、考察生物样品及分析操作过程中待测成分的稳定性。这一点对中药药代动力学的研究来说应特别注意，因为除待测的有效活性成分外，中药中尚有许多未知成分，在不同的环境和条件下，这些成分与待测成分的相互作用，可能导致待测成分“量”和/或“质”的改变。 体液中药物稳定性的考察应包括在室温和储藏温度(-20℃或-80℃)两种情况的研究。如发现有明显的降解，则应采取特殊措施来防止。(如尿液中加甲苯以抑制细菌生长，含三硝基甘油血清中添加少量硝酸银抑制三硝基甘油的降低等)。如要了解较长时间的储藏对药物稳定性的影响，一般是制备与分析样品含有相同药物(成分)和代谢物的对照样品，两者作平行处理，从对照样品的分析结果可判断药物稳定性的情况。 1.2 灵敏度 分析方法灵敏度的要求取决于药代动力学研究时所用药物的剂量，给药次数及药物在体内的吸收、分布、代谢和消除等特征。临床前或临床(药理)资料有助于分析方法的选择和确定。一般来说，分析方法应有一定的浓度范围。但在药代动力学研究中，药物或代谢物的浓度不是一成不变的，此时可采用一些简便的方法(如样品的稀释)，使样品中待测成分的浓度落在测定的浓度范围内。虽然在同一研究中可用不同的分析方法，但应尽量避免，以利于研究结
药物毒代动力学研究技术指导原则 一、概述 毒代动力学研究目的是获知受试物在毒性试验中不同剂量水平 下的全身暴露程度和持续时间，预测受试物在人体暴露时的潜在风险（注释1）。毒代动力学是非临床毒性试验的重要研究内容之一，其研究重点是解释毒性试验结果和预测人体安全性，而不是简单描述受试物的基本动力学参数特征。 毒代动力学研究在安全性评价中的主要价值体现在： （一）阐述毒性试验中受试物和/或其代谢物的全身暴露及其与毒性反应的剂量和时间关系；评价受试物和/或其代谢物在不同动物种属、性别、年龄、机体状态（如妊娠状态）的毒性反应；评价非临床毒性研究的动物种属选择和用药方案的合理性。 （二）提高动物毒性试验结果对临床安全性评价的预测价值。依据暴露量来评价受试物蓄积引起的靶部位毒性（如肝脏或肾脏毒性），有助于为后续安全性评价提供量化的安全性信息。 （三）综合药效及其暴露量和毒性及其暴露信息来指导人体试验设计，如起始剂量、安全范围评价等，并根据暴露程度来指导临床安全监测。 本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。生物制品的毒代动力学研究可参考本指导原则（注释2）。 二、基本原则
毒代动力学研究需执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）（注释3）。 毒代动力学试验通常伴随毒性试验进行，常被称为伴随毒代动力学试验。开展研究时可在所有动物或有代表性的亚组或卫星组动物中进行，以获得相应的毒代动力学数据（注释4）。 三、基本内容 （一）暴露量评估 毒代动力学试验的基本目的是评估受试物和/或其代谢物的全身暴露量，常通过适当数量的动物和剂量组来开展研究。伴随毒代动力学研究所用动物数量应保证能获得足够的毒代动力学数据。由于毒性试验中通常采用两种性别动物，暴露测定也应包括两种性别的动物。选择单性别动物时应说明理由（注释5）。 暴露评估应考虑以下因素（注释6）：血浆蛋白质结合、组织摄取、受体性质和代谢特征的种属差异、代谢物的药理活性、免疫原性和毒理学作用。在血浆药物浓度相对较低时，特殊的组织或器官也可能会有较高水平的受试物和/或其代谢物。对于血浆蛋白结合率高的化合物，用游离（未结合）浓度来表示暴露更为合适。 暴露评估中需关注血浆或体液中代谢物浓度的情况有：1）受试物为“前体化合物”且其转化生成的代谢物为主要活性成分；2）受试物可被代谢为一种或多种具有药理或毒理活性代谢物，且代谢物可导致明显的组织/器官反应；3）受试物在体内被广泛代谢，毒性试验仅可通过测定血浆或组织中的代谢物浓度来进行暴露评估。