氟比洛芬自乳化制剂的制备及其肠吸收试验
发表时间：2017-09-25T16:09:23.310Z 来源：《医药前沿》2017年9月第27期作者：陈艳华叶建林葛亮洪远朱扣柱洪荣[导读] 氟比洛芬自乳化制剂与普通混悬剂相比，可以提高药物在肠道的吸收。
（南京医科大学附属无锡市儿童医院药剂科江苏无锡 214023）
【摘要】目的：制备氟比洛芬自乳化制剂，考察其在大鼠肠内吸收能力。方法：通过绘制伪三元相图和影响因素考察，得到自乳化制剂的最优处方并进行大鼠肠吸收试验。结果：氟比洛芬自乳化给药体系的最优处方为Gelucire 44/14:泊洛沙姆188:Transcutol HP(35:45:20)，氟比洛芬自乳化制剂在体肠吸收明显优于普通混悬剂（P<0.05）。结论：氟比洛芬自乳化制剂与普通混悬剂相比，可以提高药物在肠道的吸收。
【关键词】氟比洛芬自乳化制剂在体肠吸收
【中图分类号】R971+.1 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）27-0367-03
前言
氟比洛芬是非甾体抗炎药(NSAIDs)的一种，广泛作用于胶原组织疾病，其疗效确切，毒副作用小，是一种安全有效的新型消炎镇痛药。其固有溶解度约5.0×10-5M[1]，口服制剂多存在溶出难和生物利用度差的问题。
自乳化药物传递系统是由药物、油相、表面活性剂和助表面活性剂组成的均一混合物，口服后在胃肠道（体温37℃）的轻微蠕动下，能自发形成颗粒较细的O/W乳滴（粒径<5μm）[2]。乳滴具有较大的比表面积，其最突出的优点是可促进难溶性或亲脂性药物的口服吸收。本研究制备了氟比洛芬的自乳化给药系统，并比较其与普通氟比洛芬混悬剂在大鼠肠内的吸收。
1.仪器与材料
XW-80A涡旋混合器（上海医科大学仪器厂）；LC-20AT型高效液相色谱仪（日本岛津公司）；BS124S型科学分析天平（赛多利斯科学仪器有限公司）；氟比洛芬（青岛捷世康生物科技有限公司，批号141026 含量99.0%）；Gelucire 44/14（法国佳法赛公司）；泊洛沙姆188（法国巴斯夫公司）；Transcutol HP（法国佳法赛公司）；聚氧乙烯氢化蓖麻油（法国巴斯夫公司）。
2.方法
2.1 药物在各油性溶媒中溶解度的测定
将足量药物分别加入含有1ml溶媒的试管中。密封后，将试管于50℃水浴中震摇72小时。然后将混合物于4000rpm下离心10min，吸取0.1ml上清液，用甲醇稀释100倍，采用HPLC分析其浓度，计算溶解度。
2.2 自乳化处方组分初步确定
将对药物溶解度较大的表面活性剂泊洛沙姆188、聚氧乙烯氢化蓖麻油分别与助表面活性剂Transcutol HP、PEG-400以4:3的比例混合，再向上述混合物中加入30％的油Gelucire 44/14，混匀后边加去离子水边涡旋直到形成O/W型乳液。以能否形成乳液及乳液外观为指标，考察各体系形成乳剂的能力，初步筛选油相、表面活性剂及助表面活性剂的种类。结果见表1。
2.3 伪三元相图的绘制
以Gelucire44/14为油相，泊洛沙姆188为表面活性剂，TranscutolHP为助表面活性剂绘制伪三元相图。将三条边分别按照10%的间隔分为10份，将各点分别与三条边平行作直线，在三角形内部交叉所得各点分别代表三元系统的不同组成。按伪三元相图内部各点配置处方总量为35mg，涡漩混合均匀后，加入500ml pH8.5磷酸盐缓冲液，在搅拌浆50rpm的条件下搅拌，根据所得乳剂的外观绘制伪三元相图的乳化区域。本实验在不加入药物的情况下，初画出伪三元相图，再通过加入药物修正伪三元相图的边界点，以消除药物可能对伪三元相图产生的影响，结果见图1。
2.4 自乳化药物传递系统的影响因素考察
2.4.1自乳化时间的测定将35mg自乳化处方滴入500ml pH 8.5磷酸盐缓冲液中。桨法50rpm提供轻微搅拌，用目测法计算自乳化时间。不同配比的自乳化系统的自乳化时间结果见表2。
2.4.2乳化后乳剂粒径测定乳化后粒径的大小会影响药物的释放速度和吸收速率，粒径越小，药物的释放和吸收速度越大。不同配比自乳化系统乳化后，粒径分析仪测定粒径，结果见表3。
2.5 自乳化药物传递系统的制备工艺
首先将处方量的药物溶解于Transcutol HP中，依次加入处方量的 Gelucir44/14和泊洛沙姆188，于50℃水浴加热使溶解，涡漩混合均匀，即得自制自乳化系统。
2.6 大鼠在体肠吸收试验
2.6.1空白肠灌流液自配K-R液，配完后即测定pH。
2.6.2氟比洛芬-SEDDS灌流供试液的制备精密称取氟比洛芬-SEDDS 40mg(约含氟比洛芬5mg)置100ml容器中，加K-R营养液溶解，定容，磁力搅拌混匀即得含氟比洛芬50mg·L-1的灌流供试液。
2.6.3氟比洛芬混悬剂灌流供试液的制备精密称取氟比洛芬50mg置研钵中，加0.5%羧甲基纤维素钠10ml，研磨成混悬液，取1ml混悬液置100ml容量瓶中，用K-R营养液溶解，定容，混匀即得含氟比洛芬 50mg.L-1的混悬剂供试液。
2.6.4单通肠灌流试验雄性SD大鼠（250～300g），实验前18h禁食，自由饮水。戊巴比妥钠溶液（40mg/kg）腹腔注射麻醉，背部固定于固定台上。沿腹白线剪开腹部，量取一定长度的待测肠段，两端插管，洗净肠内容物。在十二指肠上部和回肠下部各插入细玻璃管一支。用恒速泵灌流肠腔，收集灌流液，测定不同时间灌流液的药物浓度。按上述操作进行小肠全段单向灌流实验，计算P%、Ka和Papp。所得结果见表4。
2.6.5数据处理采用重量分析法对灌流液的流入和流出的体积进行校正，消除其体积变化的影响，进而计算P%、Ka和Papp。
2.7 统计学方法
采用SPSS20.0软件对结果进行统计学处理，行t检验，以P<0.05为有统计学意义。
氟比洛芬酯注射液 药品名称: 通用名称：氟比洛芬酯注射液 英文名称：Flurbiprofen Axetil Injection 商品名称：凯纷 成份: 氟比洛芬酯 适应症: 术后及癌症的镇痛。 规格: 5ml:50mg 用法用量: 通常成人每次静脉给予氟比洛芬酯50mg，尽可能缓慢给药(1分钟以上) ，根据需要使用镇痛泵，必要时可重复应用。并根据年龄、症状适当增减用量。一般情况下，本品应在不能口服药物或口服药物效果不理想时应用。 不良反应: 1.严重不良反应：罕见休克、急性肾衰、肾病综合征、胃肠道出血、伴意识障碍的抽搐。 2.在氟比洛芬的其他制剂的研究中还观察到以下严重不良反应：罕见再生障碍性贫血、中毒性表皮 坏死症(Lyell综合症) 、剥脱性皮炎。 3.一般的不良反应： 1.注射部位：偶见注射部位疼痛及皮下出血； 2.消化系统：有时出现恶心、呕吐，转氨酶升高，偶见腹泻，罕见胃肠出血； 3.精神和神经系统：有时出现发热，偶见头痛、倦怠、嗜睡、畏寒； 4.循环系统：偶见血压上升、心悸； 5.皮肤：偶见瘙痒、皮疹等过敏反应；
6.血液系统：罕见血小板减少，血小板功能低下。 禁忌: 1.已知对本品过敏的患者。 2.服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药后诱发哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者。 3.禁用于冠状动脉搭桥手术(CABG)围手术期疼痛的治疗。 4.有应用非甾体抗炎药后发生胃肠道出血或穿孔病史的患者。 5.有活动性消化道溃疡/出血，或者既往曾复发溃疡/出血的患者。 6.重度心力衰竭患者、高血压患者。 7.严重的肝、肾及血液系统功能障碍患者。 8.正在使用依诺沙星、洛美沙星、诺氟沙星的患者。 警告: 以下患者禁用： 1.已知对本品过敏的患者。 2.服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药后诱发哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者。 3.禁用于冠状动脉搭桥手术(CABG)围手术期疼痛的治疗。 4.有应用非甾体抗炎药后发生胃肠道出血或穿孔病史的患者。 5.有活动性消化道溃疡/出血，或者既往曾复发溃疡/出血的患者。 6.重度心力衰竭患者、高血压患者。 7.严重的肝、肾及血液系统功能障碍患者。 8.正在使用依诺沙星、洛美沙星、诺氟沙星的患者。 注意事项: 1.避免与其它非甾体抗炎药，包括选择性COX-2抑制剂合并用药。 2.根据控制症状的需要，在最短治疗时间内使用最低有效剂量，可以使不良反应降到最低。 3.在使用所有非甾体抗炎药治疗过程中的任何时候，都可能出现胃肠道出血、溃疡和穿孔的不良反 应，其风险可能是致命的。这些不良反应可能伴有或不伴有警示症状，也无论患者是否有胃肠道不良反应史或严重的胃肠事件病史。既往有胃肠道病史（溃疡性大肠炎，克隆氏病）的患者应谨慎使用非甾体抗炎药，以免使病情恶化。当患者服用该药发生胃肠道出血或溃疡时，应停药。老年
医学/产品信息——问题及释疑 问题氟比洛芬酯注射液采用的脂微球技术和普通脂肪乳的区别？ 一、脂肪乳的定义 脂肪乳(lipid emulsion or fat emulsion)是以植物油(主要成分为脂肪酸甘油三酯)、磷脂乳化剂、等渗剂和注射用水制成的稳定的水包油型(O/W)乳剂。[1] 脂肪乳注射液在国内自1990 年开始应用于临床，是肠外营养的重要组成部分，脂肪乳注射液不仅可以提供生物膜和生物活性物质代谢所需的不饱和脂肪酸，如亚油酸、 亚麻酸，而且可以提供同质量糖2 倍的能量。[2] 脂肪乳注射液是以大豆油为基础组成的水包油型注射液，具有能量密度大、无利尿作用和在应激状态下代谢率不下降，并维持细胞结构与脂肪组织的恒定等优点。[2] 国家食品药品监督管理局批准的产品“脂肪乳注射液”可单独作为肠外营养剂应用。 脂肪乳剂已查到的文献中未见到粒径大小的界定。[1] 二、凯纷和普通脂肪乳的区别：凯纷比普通脂肪乳剂粒径更小，大小均一，制剂稳定 Washinton 1997 年给出脂质乳剂、脂质微球和脂质毫微球的定义：“将药物溶于脂肪油中经乳磷脂乳化分散于水相后制成脂质乳剂（lipid emulsions，LE）,是一种以脂 肪油为软基质而被磷脂膜包封的微粒体分散系,其中平均粒径200 和50 nm 的乳粒分 别被称为脂质微球(lipid microspheres,LM)及脂质毫微球。[3] 凯纷采用的是脂微球技术，脂微球是一种以脂肪油为软基质而被磷脂膜包封的微粒体分散系，其平均粒径200nm。外膜为卵磷脂，内层为软基质油，其中包裹着氟比洛芬酯， 形成了0.2微米的水包油型的脂微球。普通脂肪乳剂非匀相分散中空的泡状结构粒径差 异巨大，脂微球均匀分散具备完整的实体球形，立体构造粒径均一（见图1）。 普通脂肪乳脂微球 图1. 放大10万倍电镜下普通脂肪乳和脂微球的对比
氟比洛芬酯注射液 【药品名称】 商品名称：凯纷 通用名称：氟比洛芬酯注射液 英文名称：Flurbiprofen Axetil Injection 【成份】氟比洛芬酯 【适应症】用于缓解术后疼痛和癌痛。 【用法用量】50mg/次，1-2次/日，静推或静滴 【不良反应】 1.严重不良反应：罕见休克、急性肾衰、肾病综合症、胃肠道出血、伴意识障碍的抽搐。 2.在氟比洛芬的其他制剂的研究中还观察到以下严重不良反应：罕见再生障碍性贫血、中毒性表皮坏死症（Lyell综合症）、剥脱性皮炎。3.一般的不良反应：（1）注射部位：偶见注射部位疼痛及皮下出血；（2）消化系统：有时出现恶心、呕吐，转氨酶升高，偶见腹泻，罕见胃肠出血；（3）精神和神经系统：有时出现发热，偶见头痛、倦怠、嗜睡、畏寒；（4）循环系统：偶见血压上升、心悸；（5）皮肤：偶见瘙痒、皮疹等过敏反应；（6）血液系 【禁忌】 患有严重消化性溃疡、严重血液性疾病，心肝肾功能严重异常、严重高血压、有阿司匹林哮喘史的患者禁用。 【注意事项】1.避免与其它非甾体抗炎药，包括选择性COX-2抑制剂合并用药。 2.根据控制症状的需要，在最短治疗时间内使用最低有效剂量，可以使不良反应降到最低。 3.在使用所有非甾体抗炎药治疗过程中的任何时候，都可能出现胃
肠道出血、溃疡和穿孔的不良反应，其风险可能是致命的。这些不良反应可能伴有或不伴有警示症状，也无论患者是否有胃肠道不良反应史或严重的胃肠事件病史。既往有胃肠道病史（溃疡性水肠炎，克隆氏病）的患者应谨慎使用非甾体抗炎药，以免使病情恶化。当患者服用该药发生胃肠道出血或溃疡时，应停药。老年患者使用非甾体抗炎【特殊人群用药】 儿童注意事项：儿童使用的安全性尚未确定，因此儿童不宜使用。 妊娠与哺乳期注意事项：1.妊娠妇女应用的安全性尚未确立，妊娠或可能妊娠的妇女必须在治疗的有益性大于危险性时才能应用；2.尽量不在妊娠末期应用（动物试验中发现在妊娠末期的大鼠用药后可导致分娩延迟及胎儿的动脉导管收缩）； 3.应用本品过程中避免哺乳（可能会转移到母乳中）。 老人注意事项：要特别当心老年患者出现不良反应，要从小剂量开始慎重给药。【药物相互作用】 本品与第三代喹诺酮类抗生素如诺氟沙星、洛美沙星和依诺沙星等合用可能引起痉挛，另外本品与阿司匹林、双香豆素及普萘洛尔也存在相互作用，合用时注意调整剂量 【药理作用】 本品由脂微球和其包裹的氟比洛芬酯组成。氟比洛芬酯为氟比洛芬的前体药物，是非甾体类抗炎镇痛药，脂微球制剂具有靶向、控释、缩短起效时间的作用。用于术后镇痛优点在于没有中枢抑制作用，不影响处于麻醉状态病人的苏醒，可在术后立即使用。 【贮藏】0～20℃密闭保存，避免冻结。【有效期】18个月 【批准文号】国药准字H 【生产企业】企业名称：北京泰德制药股份有限公司
1【药物名称】 2【临床应用】 3【药理】 4【注意事项】 5【不良反应】 6【药物相互作用】 7【给药说明】 8【用法与用量】 9【制剂与规格】 【药物名称】 中文通用名称：氟比洛芬英文通用名称：Flurbiprofen 其它名称：苯氟布洛芬、氟苯布洛芬、氟比洛芬钠、氟布洛芬、氟联苯丙酸、氟联苯丙酸钠、欧可 芬、平风、Ansaid、Cebutid、Fladolef-B、Flugalin、Flurbiprofen Sodium、Flurbiprofenum、Flurofen、Forben、Froben、Lople、Ocufen、Ocuflur、Reupax 【临床应用】 1.适用于类风湿关节炎、骨性关节炎及强直性脊柱炎等。 2.也可用于软组织病(如扭伤、劳损)以及轻、中度疼痛(如手术后疼痛、痛经和牙痛等)。 3.本药滴眼液用于激光小梁成形术后的炎症反应，以及其它眼前段炎症；防治白内障人工晶体植入 术后的黄斑囊样水肿；治疗巨乳头性结膜炎，以及抑制内眼手术中的瞳孔缩小及其术后抗炎。【药理】 1.药效学本药是丙酸类非甾体类抗炎药(NSAID)，主要通过抑制前列腺素合成酶起作用，具镇痛、 抗炎及解热作用。本药抗炎作用和镇痛作用分别为阿司匹林的250 倍和50 倍，比布洛芬强。本药 对血小板的粘附和聚集反应也有轻度的抑制作用。由于本药有较好的耐受性，故对阿司匹林无效或 不能耐受者可选用本药。对于接受乙酰唑胺治疗的患者，本药比阿司匹林更安全。 前列腺素在眼部手术时可引起与胆碱能作用无关的瞳孔缩小。临床研究表明，本药滴眼液能抑制前 列腺素，故可抑制白内障手术时的瞳孔缩小。本药对眼内压无明显影响。 2.药动学本药口服吸收迅速，1.5 小时后达血药浓度峰值，3 日后血药浓度达稳态。本药组织分 布广泛，少量透过血-脑脊液屏障和胎盘屏障，并可进入乳汁。蛋白结合率达99%。本药在肝脏中代谢。原形和代谢产物由尿和粪便排出。血浆半衰期为4-5 小时，年龄对半衰期无明显影响。 【注意事项】 1.交叉过敏本药与乙酰水杨酸类药及其它NSAID 可能存在交叉过敏。 2.禁忌症(1)对本药及其它NSAID 过敏者。(2)活动性消化性溃疡患者。(3)活动性单纯疱疹性角 膜炎患者禁用本药滴眼液。(4)过敏性体质者。(5)儿童。 3.慎用(1)支气管痉挛患者、服用其它NSAID 曾发生支气管痉挛者及有支气管哮喘病史者。 (2)
氟比洛芬酯注射液 药品名称： 通用名称:氟比洛芬酯注射液?英文名称：Flurｂiprｏfｅn Axetil Inｊectiｏｎ?商品名称：凯纷 成份： 氟比洛芬酯 适应症: 术后及癌症的镇痛。 规格： 5mｌ:５0mｇ 用法用量: 通常成人每次静脉给予氟比洛芬酯５0mg，尽可能缓慢给药(1分钟以上) ,根据需要使用镇痛泵，必要时可重复应用。并根据年龄、症状适当增减用量。一般情况下，本品应在不能口服药物或口服药物效果不理想时应用。 不良反应: 1.严重不良反应:罕见休克、急性肾衰、肾病综合征、胃肠道出血、伴意识障碍的抽搐。 2.在氟比洛芬的其他制剂的研究中还观察到以下严重不良反应：罕见再生障碍性贫血、中 毒性表皮坏死症(Lyeｌl综合症）、剥脱性皮炎。 3.一般的不良反应: 1.注射部位：偶见注射部位疼痛及皮下出血； 2.消化系统:有时出现恶心、呕吐,转氨酶升高，偶见腹泻，罕见胃肠出血； 3.精神和神经系统:有时出现发热，偶见头痛、倦怠、嗜睡、畏寒； 4.循环系统：偶见血压上升、心悸; 5.皮肤：偶见瘙痒、皮疹等过敏反应； 6.血液系统:罕见血小板减少,血小板功能低下。 禁忌: 1.已知对本品过敏的患者。
2.服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药后诱发哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者。 3.禁用于冠状动脉搭桥手术(CＡＢG)围手术期疼痛的治疗。 4.有应用非甾体抗炎药后发生胃肠道出血或穿孔病史的患者。 5.有活动性消化道溃疡/出血，或者既往曾复发溃疡/出血的患者。 6.重度心力衰竭患者、高血压患者。 7.严重的肝、肾及血液系统功能障碍患者。 8.正在使用依诺沙星、洛美沙星、诺氟沙星的患者。 警告: 以下患者禁用： 1.已知对本品过敏的患者。 2.服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药后诱发哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者。 3.禁用于冠状动脉搭桥手术(ＣABG)围手术期疼痛的治疗。 4.有应用非甾体抗炎药后发生胃肠道出血或穿孔病史的患者。 5.有活动性消化道溃疡/出血，或者既往曾复发溃疡/出血的患者。 6.重度心力衰竭患者、高血压患者。 7.严重的肝、肾及血液系统功能障碍患者。 8.正在使用依诺沙星、洛美沙星、诺氟沙星的患者。 注意事项： 1.避免与其它非甾体抗炎药,包括选择性CＯX-2抑制剂合并用药。 2.根据控制症状的需要，在最短治疗时间内使用最低有效剂量,可以使不良反应降到最低。 3.在使用所有非甾体抗炎药治疗过程中的任何时候，都可能出现胃肠道出血、溃疡和穿孔 的不良反应，其风险可能是致命的。这些不良反应可能伴有或不伴有警示症状，也无论患者是否有胃肠道不良反应史或严重的胃肠事件病史。既往有胃肠道病史(溃疡性大肠炎，克隆氏病）的患者应谨慎使用非甾体抗炎药,以免使病情恶化。当患者服用该药发生胃肠道出血或溃疡时,应停药。老年患者使用非甾体抗炎药出现不良反应的频率增加,尤 其是胃肠道出血和穿孔，其风险可能是致命的。 4.针对多种COX-２选择性或非选择性NSAIDｓ药物持续时间达3年的临床试验显示，本 品可能引起严重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中风的风险增加,其风险可能是致命的。所有的NSAIDｓ，包括COX-2选择性或非选择性药物，可能有相似的风险。有心血管疾病或心血管疾病危险因素的患者，其风险更大。即使既往没有心血管症状，医生
氟比洛芬酯注射液用于术后镇痛 多中心随机双盲对照研究 A Multi-center,randaomized,double blind,comparison study of Flubiprofen Axetil in the Treatment of Postoperative 徐国柱1 李晓玲1段砺瑕1 朱天岳2 谢启伟3 周应芳2 王冰2 邓艳萍1 沈黎阳1 袁旭1 1（北京大学中国药物依赖性研究所，北京 100083） 2（北京大学第一医院，北京 100034） 3（北京大学人民医院，北京 100044） XU Guo-zhu1 LI Xiao-ling1 DUAN Li-xia1 ZHU Tian-yue2 XIE Qi-wei3 ZHOU Ying-fang2 WANG Bing2 DENG Yan-ping1 SHEN Li-yang1 YUAN Xu1 1(National Institute on Drug Dependence of Peking University,Beijing 100083) 2(Peking University First Hospital,Beijing 100034) 3(Peking University People’s Hospital,Beijing 100044) 摘要目的：考察氟比洛芬酯注射液对我国术后疼痛患者的止痛效果及安全性。方法：采用多中心随机双盲对照试验设计。选骨科、普通外科和妇科中等手术后中度疼痛（疼痛强度4-6）的受试者。对照药为安慰剂。试验组与对照组均单次给药，缓慢静脉注射1支（5ml）。镇痛效果判定指标为疼痛强度、疼痛强度差、疼痛缓解率和有效率。结果：氟比洛芬酯的镇痛效果明显优于安慰剂。结论：氟比洛芬酯注射液是安全有效的中等强度镇痛药。 关键词：氟比洛芬酯镇痛药临床试验 Abstract OBJECTIVE: To evaluate analgesic efficacy and safety of Flubiprofen Axetil Injection in the treatment of postoperative pain in China. METHOD:Patients who suffered moderate pain after moderate operate in department of orthopaedics,geneal surgey and gynecology were enrolled.The control drug was placebo.Patients were injected intravenously and slowly. Pain intensity(PI),Pain intensity difference(PID),Pain relief(PAR) and effective rate were used as indexes of analgesic efficacy. RESULT: Analgesic efficacy of Flubiprofen Axetil Injection was better markedly than that of placebo. CONCLUSION: Flubiprofen Axetil Injection is safe and effective drug which has a moderate intensity analgesic efficacy. Key words: Flubiprofen Axetil Injection; analgesic;clinical trail
氟比洛芬酯注射液论文：氟比洛芬酯的临床应用研究进展【摘要】氟比洛芬酯注射液是一种静脉注射用脂微球非甾体类镇痛药(nsaids)，它是由脂微球和氟比洛芬酯组成，通过抑制前列腺素合成而发挥镇痛效应，目前针对围术期镇痛已进行了大量的临床治疗观察，本文综述其临床应用研究进展。 【关键词】氟比洛芬酯注射液非甾体类镇痛药脂微球静脉注射临床 氟比洛芬酯注射液是一种新型的非甾体类靶向抗炎镇 痛药，进入血液后被血液中的酯酶迅速水解成活性的氟比洛芬，通过在脊髓和外周抑制环氧化酶减少前列腺素的合成，发挥镇痛作用；而脂微球作为一种新的药物载体系统，对氟比洛芬酯的药效产生如下影响：①靶向性：使药物有选择性的在炎症部位及肿瘤部位聚集，其机制可能是肿瘤及手术创口处血管内壁受损变粗糙，炎性物质大量合成并释放，而使其在炎症部位聚集；②控制药物的释放，使药效持续时间长，氟比洛芬酯的半衰期与镇痛时间可以分别达到5.8小时、8小时以上；③更容易跨越细胞膜，从而促进包裹药物的吸收，从而缩短起效时间[1,2]。本文就其临床应用做一简要综述。 1 用于超前镇痛 超前镇痛是一种增强术后镇痛的新概念。在疼痛刺激之
前先给予小剂量镇痛药，超前使用镇痛药可以减轻手术刺激所致的中枢神经元兴奋。从而消除术后的异常感受性，以达到术后镇痛的目的[3]。氟比洛芬酯注射液用于超前镇痛的研究较多，这可能与其直接作用于脊髓、抑制中枢敏感化和阻止ampa和n-甲基-d-天冬氨酸受体激活的某些机制有关[4]，陈君等[5]研究了氟比洛芬酯对颅脑手术患者的超前镇痛效果以及对围术期血清炎性细胞因子水平的影响，结果证明在手术前预给氟比洛芬酯注射液具有确切的超前镇痛作用，并能降低颅脑手术围术期应激炎性反应。 在腔镜手术中疼痛的程度较轻且时间短，往往被人们所忽视，但其术后疼痛已经成为影响患者住院时间及手术恢复程度的重要因素[6]，通常服用镇痛剂来缓解疼痛，且有一定副作用，曹英浩等[2]的研究表明：不同给药时机影响氟比洛芬酯用于妇科腹腔镜手术患者的术后镇痛效果，术前给药优于术后给药，提示氟比洛芬酯具有超前镇痛作用;陈秀辉等[7]在甲状腺腔镜手术中应用氟比洛芬酯超前镇痛的方法也减轻了术后并发症； 氟比洛芬酯超前镇痛对于解除癌性疼痛也有良好效果，房明[8]的研究表明氟比洛芬酯超前镇痛对胃癌术后静脉镇痛效果良好，可明显减少pcia期间芬太尼的用量，不增加不良反应的发生率。叶雯等[9]的研究还表明，氟比洛芬酯
Flurb iprofen Axetil Injectio n 氟比洛芬酯 适应症: 术后及癌症的镇痛。 规格: 5ml:50mg 用法用量: 通常成人每次静脉给予氟比洛芬酯 50mg,尽可能缓慢给药（1分钟以上），根据需要 使用镇痛泵，必要时可重复应用。并根据年龄、症状适当增减用量。一般情况下, 本品应在不能口服药物或口服药物效果不理想时应用。 氟比洛芬酯注射液 药品名称: 通用名称: 氟比洛芬酯注射液 成份: 商品名称: 凯纷 英文名称:
不良反应: 1.严重不良反应：罕见休克、急性肾衰、肾病综合征、胃肠道出血、伴意识障碍的抽 搐。 2.在氟比洛芬的其他制剂的研究中还观察到以下严重不良反应：罕见再生障碍性贫血、 中毒性表皮坏死症（Lyell综合症）、剥脱性皮炎。 3.一般的不良反应： 1.注射部位：偶见注射部位疼痛及皮下出血; 2.消化系统：有时出现恶心、呕吐，转氨酶升高，偶见腹泻，罕见胃肠出血; 3.精神和神经系统：有时出现发热，偶见头痛、倦怠、嗜睡、畏寒; 4.循环系统：偶见血压上升、心悸; 5.皮肤：偶见瘙痒、皮疹等过敏反应; 6.血液系统：罕见血小板减少，血小板功能低下。 1.已知对本品过敏的患者。 2.服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药后诱发哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者。
3.禁用于冠状动脉搭桥手术（CABG）围手术期疼痛的治疗。 1.已知对本品过敏的患者。
4.有应用非甾体抗炎药后发生胃肠道出血或穿孔病史的患者。 5.有活动性消化道溃疡/出血，或者既往曾复发溃疡/出血的患者。 6.重度心力衰竭患者、高血压患者。 7.严重的肝、肾及血液系统功能障碍患者。 8. 正在使用依诺沙星、洛美沙星、诺氟沙星的患者。 警告- 以下患者禁用: 1. 已知对本品过敏的患者。 2.服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药后诱发哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者。 3.禁用于冠状动脉搭桥手术（CABG）围手术期疼痛的治疗。 4.有应用非甾体抗炎药后发生胃肠道出血或穿孔病史的患者。 5.有活动性消化道溃疡/出血，或者既往曾复发溃疡/出血的患者。 6.重度心力衰竭患者、高血压患者。 7.严重的肝、肾及血液系统功能障碍患者。 8.正在使用依诺沙星、洛美沙星、诺氟沙星的患者。
氟比洛芬酯的临床应用研究进展 发表时间：2011-06-24T08:55:58.983Z 来源：《中国健康月刊（学术版）》2011年第2期供稿作者：王春阳[导读] 氟比洛芬酯注射液是一种静脉注射用脂微球非甾体类镇痛药(NSAIDS)，它是由脂微球和氟比洛芬酯组成 【摘要】氟比洛芬酯注射液是一种静脉注射用脂微球非甾体类镇痛药(NSAIDS)，它是由脂微球和氟比洛芬酯组成，通过抑制前列腺素合成而发挥镇痛效应，目前针对围术期镇痛已进行了大量的临床治疗观察，本文综述其临床应用研究进展。【关键词】氟比洛芬酯注射液；非甾体类镇痛药；脂微球；静脉注射；临床【中图分类号】R775【文献标识码】B【文章编号】1005-0515(2011)02-0177-01 氟比洛芬酯注射液是一种新型的非甾体类靶向抗炎镇痛药，进入血液后被血液中的酯酶迅速水解成活性的氟比洛芬，通过在脊髓和外周抑制环氧化酶减少前列腺素的合成，发挥镇痛作用；而脂微球作为一种新的药物载体系统，对氟比洛芬酯的药效产生如下影响：①靶向性：使药物有选择性的在炎症部位及肿瘤部位聚集，其机制可能是肿瘤及手术创口处血管内壁受损变粗糙，炎性物质大量合成并释放，而使其在炎症部位聚集；②控制药物的释放，使药效持续时间长，氟比洛芬酯的半衰期与镇痛时间可以分别达到5.8小时、8小时以上；③更容易跨越细胞膜，从而促进包裹药物的吸收，从而缩短起效时间[1~2]。本文就其临床应用做一简要综述。 1用于超前镇痛 超前镇痛是一种增强术后镇痛的新概念。在疼痛刺激之前先给予小剂量镇痛药，超前使用镇痛药可以减轻手术刺激所致的中枢神经元兴奋。从而消除术后的异常感受性，以达到术后镇痛的目的[3]。氟比洛芬酯注射液用于超前镇痛的研究较多，这可能与其直接作用于脊髓、抑制中枢敏感化和阻止AMPA和N-甲基-D-天冬氨酸受体激活的某些机制有关[4]，陈君等[5]研究了氟比洛芬酯对颅脑手术患者的超前镇痛效果以及对围术期血清炎性细胞因子水平的影响，结果证明在手术前预给氟比洛芬酯注射液具有确切的超前镇痛作用，并能降低颅脑手术围术期应激炎性反应。 在腔镜手术中疼痛的程度较轻且时间短，往往被人们所忽视，但其术后疼痛已经成为影响患者住院时间及手术恢复程度的重要因素[6]，通常服用镇痛剂来缓解疼痛，且有一定副作用，曹英浩等[2]的研究表明：不同给药时机影响氟比洛芬酯用于妇科腹腔镜手术患者的术后镇痛效果，术前给药优于术后给药，提示氟比洛芬酯具有超前镇痛作用;陈秀辉等[7]在甲状腺腔镜手术中应用氟比洛芬酯超前镇痛的方法也减轻了术后并发症； 氟比洛芬酯超前镇痛对于解除癌性疼痛也有良好效果，房明[8]的研究表明氟比洛芬酯超前镇痛对胃癌术后静脉镇痛效果良好，可明显减少PCIA期间芬太尼的用量，不增加不良反应的发生率。叶雯等[9]的研究还表明，氟比洛芬酯超前镇痛可有效预防靶控瑞芬太尼复合全身麻醉苏醒期不良反应的发生，而苏醒时间不变，从而获取满意的麻醉效果。 2用于术后镇痛 相对于阿片类药物，氟比洛芬酯的优点在于具有靶向性，且无呼吸抑制多用，可在术后立即使用，阿片类药物若大剂量使用常出现恶心呕吐等一些列不良反应[4]。李小欢等[10]的研究表明：在胸腹联合伤术后患者联合应用氟比洛芬酯和芬太尼的镇痛效果较单独应用阿片类或者非甾体类抗炎药要好，同时可以明显减少芬太尼的用量和不良反应的发生率，提高患者对治疗的满意度；王昊等[11]的研究也表明氟比洛芬酯复合芬太尼用于术后静脉自控镇痛，可减少芬太尼的不良反应，提高镇痛质量；林丽娟等[12]的研究表明氟比洛芬酯注射液能有效缓解甲状腺手术全麻术后喉痛，且有超前镇痛作用；术后镇痛采用氟比洛芬酯能有效的抑制手术创伤引起的炎性反应，加速患者术后恢复；采用氟比洛芬酯复合阿片类药物即可减少阿片类药物用量，又可阿片类药物可能带来的不良反应。 氟比洛芬酯注射液在围术期镇痛方面已经得到了广泛的应用，但多限于临床镇痛效果的评估，可以向细胞因子水平开展更多的研究。参考文献 [1]胡蓉,李季,欧阳文等. 氟比洛芬酯用于鼻部手术后镇痛的临床观察[J]. 中国疼痛医学杂志,2007,13(5):269~271 [2]曹英浩,贺海丽,王琳. 氟比洛芬酯用于腹腔镜妇科手术患者超前镇痛的临床研究[J]. 中国社区医师,2010,18:89~90 [3]辜晓岚,徐建国. 超前镇痛的机制及其研究进展[J]. 医学研究生学报,2008,21(1):98~103 [4]陈平,王理仁. 氟比洛芬酯的药理作用和临床应用进展[J]. 按摩与康复医学,2010,3(下):37~38 [5]陈君,梁禹,李文硕. 氟比洛芬酯超前镇痛对颅脑手术患者细胞因子水平的影响[J]. 天津医药,2010,38(2):90~93 [6]PierA, BenedieM,Mann B,et a1.Postlaparoscop ic pain syndrome results of a Prospective randomized study. Chirurg,1994,65(3):200 [7]陈秀辉,王欢华,张海. 甲状腺腔镜手术时应用氟比洛芬酯超前镇痛的价值探讨[J]. 浙江创伤外科,2010,15(4):536 [8]房明. 氟比洛芬酯超前镇痛对胃癌术后镇痛的疗效观察[J]. 中外医疗,2010,(8):106~107 [9]叶雯,习建华,卫法泉. 氟比洛芬酯超前镇痛在靶控瑞芬太尼复合全身麻醉中的应用[J]. 现代实用医学,2010,22(2):152~154 [10]李小欢,纪春阳,康新,等. 氟比洛芬酯联合芬太尼用于胸腹联合伤患者术后自控静脉镇痛[J]. 辽宁医学院学报,2010,31(4):327~330 [11]王昊,李春艳. 氟比洛芬酯联合芬太尼用于术后镇痛效果的临床观察[J]. 中国现代医生,2009,47(27):12~14 [12]林丽娟,陈琼玉. 氟比洛芬酯对甲状腺术后喉痛的镇痛效果观察[J]. 福建医药杂志,2010,32(4):106~107作者单位：244000铜陵市人民医院
核准日期：2006年12月22日 修改日期：2015年05月25 日 氟比洛芬酯注射液说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 以下患者禁用： 1.已知对本品过敏的患者。 2.服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药后诱发哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者。 3.禁用于冠状动脉搭桥手术（CABG）围手术期疼痛的治疗。 4.有应用非甾体抗炎药后发生胃肠道出血或穿孔病史的患者。 5.有活动性消化道溃疡/出血，或者既往曾复发溃疡/出血的患者。 6.重度心力衰竭患者。 7.重度高血压患者。 8.严重的肝、肾及血液系统功能障碍患者。 9.正在使用依诺沙星、洛美沙星、诺氟沙星、普卢利沙星的患者。 10.妊娠后期的妇女，参考“妊娠、产妇、哺乳期妇女等的用药”的注意事项。 【药品名称】 通用名称：氟比洛芬酯注射液 商品名称：凯纷? 英文名称：Flurbiprofen Axetil Injection 汉语拼音：Fubiluofenzhi Zhusheye 【成份】 本品主要成分为氟比洛芬酯，其化学名称为：（±）2-（2-氟-4-联苯基）丙酸-1-乙酰氧基乙酯 其结构式为： 分子式：C19H19FO4 分子量：330.36 辅料：精制大豆油、精制卵磷脂、浓甘油、磷酸氢二钠、枸橼酸、注射用水 【性状】 本品为白色乳液，略带粘性，有特异性气味。 【适应症】 术后及癌症的镇痛。 【规格】 5ml:50mg 【用法用量】 通常成人每次静脉给予氟比洛芬酯50mg，尽可能缓慢给药（1分钟以上），根据需要使用镇痛泵，必要时可重复应用。并根据年龄、症状适当增减用量。一般情况下，本品应在不能口服药物或口服药物效果不理想时应用。
氟比洛芬酯脂微球注射液临床应用新进展 冯 洁 1＊ (综述),耿立成2 (审校) (天津市人民医院1疼痛治疗科,2 麻醉科,天津300121) 中图分类号:R 971.1 文献标识码:A 文章编号:1006-2084(2009)17-2676-03 摘要:氟比洛芬酯脂微球注射液是一种新型非甾体类抗炎镇痛药,由脂微球和其所包裹的氟 比洛芬酯组成。脂微球对其所包裹的药物具有靶向性,控制包裹药物的释放,易于跨越细胞膜从 而促进药物吸收,进一步缩短起效时间。氟比洛芬酯脂微球注射液已用于围术期镇痛、癌性疼痛 等。本文综述其药理作用和临床应用新进展。 关键词:氟比洛芬酯;脂微球;非甾体类抗炎镇痛药;镇痛 C l i n i c a l A p p l i c a t i o n P r o g r e s so fF l u r b i p r o f e nA x e t i l L i p i dMi c r o s p h e r eI n j e c t i o n F E N G J i e 1 , G E N GL i -c h e n g 2 .(1.D e p a r t m e n t o f P a i n T r e a t m e n t ,2.D e p a r t m e n t o f A n a e s t h e s i o l o g y ,T i a n j i nC i t y P e o p l e ′s H o s p i t a l ,T i a n j i n 300121,C h i n a ) A b s t r a c t :F l u r b i p r o f e na x e t i ll i p i dm i c r o s p h e r ei n j e c t i o ni san e w n o n s t e r o i d a la n t i -i n f l a m m a t o r y d r u g s (N S A I D s ),w h i c ha r ec o m p o s e db y l i p i dm i c r o s p h e r e a n dw r a p p e du pf l u r b i p r o f e na x e t i l .T ot h e w r a p p e d m e d i c i n e ,l i p i d m i c r o s p h e r e h a s m a n ye f f e c t s s u c ha s t a r g e t i n g ,c o n t r o l l i n g w r a p p e dm e d i c i n et o r e l e a s e ,p r o m o t i n g m e d i c i n e ′s a b s o r p t i o nd u et os u r m o u n t i n gt h e c e l l u l a r m e m b r a n ee a s i l ya n dr e d u c i n g t h e i n i t i a l e f f e c t t i m e f u r t h e r .T h e f l u r b i p r o f e n a x e t i l l i p i dm i c r o s p h e r e i n j e c t i o n h a s b e e nu s e d i np e r i o p e r -a t i v e p e r i o da n a l g e s i a a n d c a n c e r o u s p a i n ,a n dt h i s a r t i c l e r e v i e w e dt h e p h a r m a c o l o g i c a c t i o na n d i t s c l i n i -c a l a p p l i c a t i o np r o g r e s s . K e yw o r d s :F l u r b i p r o f e n a x e t i l ;L i p i dm i c r o s p h e r e ;N o n s t e r o i d a l a n t i -i n f l a m m a t o r y d r u g s ;A n a l g e s i a 氟比洛芬酯(f l u r b i p r o f e n a x e t i l ,F A )脂微球注射液是一种新型非甾体类抗炎镇痛药(n o n s t e r o i d a l a n -t i -i n f l a m m a t o r y d r u g s ,N S A I D s ),通过抑制前列腺素合成而发挥镇痛效应。本文综述其药理作用及临床应用新进展。1 药理作用F A 是一种含有2个苯基结构的丙酸系N S A I D s ,它是氟比洛芬的前体药物[1] 。由于氟比洛芬难溶于水,很难制成注射剂型,将氟比洛芬酯化得到的前体药物———F A 具有一定的亲脂性,可溶于大豆油中制成脂微球载体制剂。静脉给药后,脂微球释放F A ,后者在羧基脂酶的作用下,水解生成其活性代谢产物氟比洛芬,通过阻碍前列腺素的生物合成来发挥镇痛作用[2]。健康受试者给药50m g ,5～10m i n 后血药浓度即达峰值,给药量在10～80m g 之间时,血药浓度成线性上升。药物消除半衰期为5.8h ,主要以羟化物和结合物的形式经肾脏排泄。用药后48h 尿中药物累积排泄量约为给药剂量的85%。未发现药物在体内的蓄积[3] 。O h m u k a i [4] 报道的主要不良反应有恶心呕吐、腹泻、发热和嗜睡等。F A 与喹诺酮类抗生素合用可能会引起痉挛[5] ;另外,F A 与阿司匹林、双香豆素及普萘洛尔也存在相互作用。2 临床应用 2.1 用于术后镇痛 术后镇痛常采用阿片类药物, 但大剂量使用常出现恶心呕 吐、过度镇静、呼吸抑制和皮 肤瘙痒等不良反应。F A 用于术后镇痛,优点在于可以靶向聚集在手术切口和炎症部位,抑制前列腺素合成而发挥镇痛作用; 并且无呼吸抑制作用,不影响处于麻醉状态下的苏醒,可在术后立即使用。有报道F A 用于胸腹部及下肢手术后镇痛,疗效确切[6,7,8]。李芳坤等[9] 将F A 注射液 用于乳腺肿瘤术后镇痛,结果注药10h 内各时点疼痛评分均值均<2,镇痛满意率与曲马多相似,表明 F A 作用时间长,镇痛效果确切。徐国柱等[10] 评价F A 注射液对中度术后疼痛患者的止痛效果及安全性,结果认为其镇痛强度中等,起效快,作用时间长,可用于缓解各种手术后的急性中等程度疼痛。安峥 等[11] 的观察显示F A 注射液术后镇痛作用显效迅 速,效果明显,持续时间长且安全性高。手术后患者静脉自控镇痛技术广泛用于临床,其镇痛药物多使用芬太尼等阿片类药物,但存在恶心呕吐、过度镇静、呼吸抑制等不良反应。F A 脂微球注射液是一种静脉给药的非甾体类镇痛药,可以减少阿片类药物的用量节省阿片类药物和抗炎作 用。近年来,吴善苏等[12] 将F A 注射液用于术后患 者静脉自控镇痛,并获得了满意的镇痛效果。 谢涛等[13] 观察90例全麻腹部手术后行静脉自控镇痛患者,随机分3组:F A 组、芬太尼组、F A 复合小剂量芬太尼组。结果3组患者都有较好的镇痛效果,F A 复合芬太尼组的镇痛效果最好,视觉模拟评 分、患者自控按压次数及不良反应均少于另外两组。 说明F A 复合芬太尼联合组镇痛效果优于单一组方的芬太尼组和F A 组,从而提示F A 在联合镇痛治疗 中起着一定的作用。另外,术后镇痛采用阿片类药物复合N S A I D s ,既可减少阿片类药物用量,又可减少阿片类药物的不 良反应,同时还能提高镇痛效果。围术期使用N S A I D s ,可有效地抑制手术创伤引起的炎性反应,防·2676·医学综述2009年9月第15卷第17期 M e d i c a l R e c a p i t u l a t e ,S e p 2009,V o l .15,N o .17