附件5
生物芯片类检测试剂注册技术审查指导原则
一、前言
本指导原则主要针对生物芯片类检测试剂的主要原材料、生产工艺及反应体系、产品质量控制等环节提出指导性技术要求。
本指导原则系对生物芯片类检测试剂的一般要求，申请人应依据产品特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需详细阐述其理由及相应的科学依据。
本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的，随着法规和标准的不断完善、科学技术的不断发展，其相关内容也将进行适时的调整。
二、适用范围
根据芯片制作的主要原料和方法，生物芯片可分为核酸芯片、蛋白芯片、细胞芯片、组织芯片等。本指导原则是针对核酸和蛋白为检测靶分子生物芯片的注册技术审查指导原则，其他类型靶分子检测的芯片诊断试剂可参考本指导原则。
三、基本要求
（一）基本原则
1.试剂研制、生产用各种原料、辅料等应制定相应的质量标准，并
符合有关法规的要求。
2.试剂生产企业应具备相应的专业技术人员、仪器设备以及适宜的生产环境，获得《医疗器械生产许可证》；同时，应按照《体外诊断试剂生产实施细则（试行）》的要求建立相应的质量管理体系，形成文件和记录，加以实施并保持有效运行；还应通过《体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核评定标准（试行）》的考核。
3.生物芯片类试剂在研制时，应当按照科学、规范的原则组织研发，各反应条件的选择和确定应符合基本的科学原理。
4.试剂研制、生产过程中所用的物料及工艺，应充分考虑可能涉及的安全性方面的事宜。
5.生产和质量控制的总体目标：保证试剂使用安全、质量稳定、工艺可控、检测有效。
（二）原材料质量控制
1.核酸检测芯片
核酸芯片检测时，从生物样本中提取的核酸可用荧光标记、金标记和酶标记；检测方法包括光谱学方法和化学显色。下面为荧光标记芯片技术指导原则，采用金标记和酶联显色等的生物芯片诊断试剂可参照核酸芯片和蛋白芯片相关部分。
（1）主要生物原料
核酸检测芯片的主要生物原料包括模板DNA、dNTPs、引物、探针、标记物等。主要生物原料若为企业自己生产，其工艺必须相对稳定，企业应按照工艺要求对这类生物原料进行质量检验，以保证其达到规定的质量标准；若购买，其供应商要求相对固定，不能随意变更供应商，同时，供应商应提供相应的质量保证证明和相应的质检报告，达到生产规定的质量标准。如果主要原料（包括工艺）或其供应商有变更，
应依据国家相关法规的要求进行变更申请。
①模板DNA
重组DNA：经测序验证，关键碱基或序列没有错误。1×TE溶解，浓度为100ng/μl以上，-20℃保存。作为阳性参考品时，其稀释度由企业根据产品标准确定。
②dNTPs（dATP/dUTP/dGTP/dCTP/dTTP）
HPLC纯，PCR级，无DNase、RNase污染，-20℃以下保存。
③引物
生产中的引物原材料为冻干粉，PAGE纯或HPLC纯。用标准DNA模板扩增，电泳检测，谱带单一，大小正确，与对照引物比较，产物量一致。符合视为合格引物，-20℃以下保存。
④探针（用于阵列制备）
重组DNA, 冻干粉（或1×TE溶解液）：至少满足一个批次的用量，酶切鉴定分析图谱。
PCR产物，冻干粉（或1×TE溶解液）：至少满足一个批次的用量，PCR电泳鉴定图谱。
合成寡核苷酸：PAGE纯或HPLC纯，至少满足一个批次的用量，提供该产品的PAGE电泳分析图谱或HPLC分析图谱。
探针序列的正确性：应用克隆鉴定的标准DNA杂交鉴定或测序鉴定。
纯度和浓度检测：采用电泳方法，电泳图谱没有杂带，目的条带的强度与已知浓度的标准DNA条带进行参比计算其强度。纯度较高的DNA，可用紫外分光光度计进行定量。检验合格后入库，避光、-20℃以下保存。
⑤标记物
含有激发光波长和发射光波长介于280 680nm的所有荧光分子，
HPLC纯。
⑥Taq DNA聚合酶
SDS-PAGE 检测，纯度＞95%，具有DNA聚合酶活性，无核酸内切酶活性；具热稳定性，94℃保温1小时后仍保持50％活性。产品-20℃保存。
⑦尿嘧啶糖基化酶（UNG）
具尿嘧啶糖基化酶活性，无核酸外切酶及核酸内切酶活性。1U UNG 37℃处理3分钟后，103拷贝以下含U模板被降解后不能产生扩增产物。产品-20℃保存。
⑧逆转录（RT）酶
具有逆转录活性，无核酸内切酶活性，-20℃保存。
⑨RT-PCR酶
具逆转录酶活性和DNA聚合酶活性，无核酸内切酶活性，具热稳定性，94℃ 1小时后仍保持50%活性。产品-20℃保存。
⑩缓冲液
各类酶制品所需的反应缓冲液由厂家随酶制品提供，-20℃保存。
（2）主要生物辅料
主要生物辅料包括酶类（蛋白酶、核酸酶等）、核酸提取试剂、鱼精DNA、封闭用蛋白、杂交液等，企业应建立相应的质量标准。主要生物辅料若为企业自己生产（配制），其工艺必须相对稳定，并按照工艺要求对这类生物原料进行质量检验，以保证其达到规定的质量标准；若购买，其供应商要求相对固定，不能随意变更供应商，同时，供应商应提供相应的质量保证证明和相应的质检报告，达到生产规定的质量标准。
（3）主要化学原辅料
化学原材料的质量标准参照《中国生物制品主要原辅材料质控标准
（2000年版）》分析纯级别进行检验。主要的检测指标包括：溶液外观、一般盐类检测、溶液pH值、溶解情况、干燥失重、炽灼残渣等。
主要化学原材料的供应商要求相对固定，不得随意发生变更。化学原材料在购入时，原材料的生产商必须提供该批次化学原材料的质量保证材料和质检报告，其质量标准应达到生产所需的质量标准。
（4）其他物料
①载玻片
外观：明亮处用肉眼观察无缺刻，无划伤等。规格按设计要求。
激光扫描仪扫描（波长为芯片检测波长）：包被层基本均匀。
②试管、吸头、试剂瓶等
一次性使用，由生产厂家提供质量保证，达到设计要求。
③其他：
包括试剂瓶标签、铝箔袋、衬垫、可密封塑料袋、说明书、干燥剂和包装外盒等，应参照国家食品药品监督管理局发布的《体外诊断试剂说明书编写指导原则》和《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》建立相应质量标准。
2.蛋白检测芯片
（1）主要生物原料
与生产的产品质量最密切相关的生物原料包括各种天然抗原、重组抗原、单克隆杭体、多克隆抗体以及多肽类生物原科。这类原料可用于点膜、标记相关酶、纳米金、光学基团及中和反应用抗原或抗体等。使用前应按照工艺要求对这类生物原料进行质量检验，以保证其达到规定的质量标准。主要生物原料若为企业自己生产，其工艺必须相对稳定；若购买，其供应商要求相对固定，不能随意变更供应商，如果主要原料（包括工艺）或其供应商有变更，应依据国家相关法规的要求变更申请。
主要生物原料的常规检验项目一般包括：
①外观
肉眼观察，大部分生物原料为澄清均一液体，不含异物、浑浊或摇不散的沉淀或颗粒；或者为白色粉末，不含其他颜色杂质；特殊生物原料应具备相应外观标准。
②纯度和分子量
生物原料经SDS-PAGE 电泳后，利用电泳扫描仪进行分析；也可用其他适宜的方法，如高效液相法等进行分析。根据所检测生物原料的分子量选择适宜聚丙烯酰胺凝胶浓度进行电泳。一般每个电泳道加样量为5μg；电泳后的凝胶可用考马斯亮蓝染色或银染法染色。染色后的凝胶用电泳扫描仪分析原料的纯度和分子量，纯度应达到相应的质量标准，分子量大小应在正确的条带位置。
③蛋白浓度
蛋白浓度可通过Lowry法、280nm 光吸收法、双缩脲法或其他适宜方法进行检测。
④效价
效价的测定一般根据蛋白含量测定结果，通过倍比稀释法进行。效价应达到规定的要求。
⑤功能性实验
功能性实验是指生物原料用于试剂盒实际生产中的情况，一般考查使用该原料的试剂的灵敏度、特异性和稳定性等，并比较其与上批次原料的相关性。
（2）主要生物辅料
生物辅料是指在生产过程中作为蛋白保护剂用途的一类生物原料，主要包括小牛血清、山羊血清、牛血清白蛋白和酪蛋白等。这些生物原料的质量标准应符合《中国生物制品主要原辅材料质控标准（2000年
版）》规定的质量标准要求，并且要适合于企业生产。
建议作以下检验：
①牛血清或羊血清
外观：为浅黄色澄清稍粘稠的液体，无溶血或异物
无菌试验：将血清直接37℃放置7天，放在明亮处观察，不得出现混浊或沉淀。
总蛋白含量：用双缩脲法测定，标准为不小于32mg/ml。
球蛋白含量：取待测血清1ml，采用饱和硫酸铵法进行沉淀。沉淀溶于0.85%NaCl溶液至1ml，用Lowry法测定蛋白含量不能大于2mg/ml。
②牛血清白蛋白：
外观：应为浅黄色、黄色或乳白色的冻干粉末，无吸潮，无结块，无肉眼可见的其他杂质颗粒。
溶解性：将牛血清白蛋白配成10%溶液，溶解时间在18~26℃时应不大于15分钟。pＨ值应为6.5~7.1。
总蛋白含量：用双缩脲法测定，其标准为不小于干重的95％。
总蛋白中的牛血清白蛋白（BSA）含量：采用硝酸纤维素膜电泳法，其标准为不小于总蛋白含量的95%。
BSA的净含量：总蛋白含量乘总蛋白中的BSA含量，其标准为不小于90%。
③酪蛋白：
应符合生产所需的质量标准。
④标记用酶
应在产品的质量标准中明示所使用的标记用酶的名称（如辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶等），同时应根据不同生产厂家的检验方法和质量标准进行检验，酶的纯度RZ值（OD403nm/OD280nm）应大于3.0。
对于小牛血清或山羊血清、牛血清白蛋白以及酪蛋白等，还应进行功能性实验，即以其为原料配制一定浓度的稀释液作为样品，进行测定，均不得出现非特异性反应。
生物辅料的供应商同样要求相对固定，不得随意变更供应商。
（3）化学原辅料
参照《中国生物制品主要原辅材料质控标准（2000年版）》分析纯级别进行检验。主要的检测指标包括：溶液外观、一般盐类、溶液pH值、溶解情况、干燥失重、炽灼残渣等。
主要化学原材料的供应商要求相对固定，不得随意发生变更。化学原材料在购入时，原材料的生产商必须提供该批次化学原材料的质量保证材料和质检报告，其质量标准应达到生产所需的质量标准。
（4）其他物料
①基质
以硝酸纤维素膜为例：孔径符合设计要求（0.45μm、0.22μm 等）、均一性（厚度及毛细迁移速度±20％）、尺寸（与标识吻合）
②试剂瓶和干燥剂
由生产厂家提供质量保证，达到规定要求。
③其他：说明书、包装外盒等
应参照国家食品药品监督管理局发布的《体外诊断试剂说明书编写指导原则》和《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》建立相应质量控制标准，如数量、规格等。
（三）试剂盒各组分的生产
生物芯片主要包括DNA芯片、蛋白芯片、组织芯片和细胞芯片等。生物芯片诊断试剂产品基本可分成二个部分，一部分是芯片，另一部分检测用工作液。如果有配套的检测仪器，还需对仪器及处理软件的应用加以说明。
1.芯片的生产
芯片生产的基本过程包括探针的获取方法，纯化，点样，固定。
（1）探针获取
不同芯片，主要是探针不同，生物芯片的探针主要包括以下几类，其他探针可参考制定相应的技术及质量标准。
①DNA探针的获取
探针的形式包括PCR产物、克隆DNA、人工合成DNA片段等；要求有生产程序和质量指标及检测方法，要进行纯化，有固定的纯化程序。
②抗原的生产
抗原获得方法包括细胞培养、从生物材料中分离提取、基因工程表达以及合成肽等。基因工程表达产物又分为纯抗原蛋白、融合蛋白等。
③抗体
抗体分单克隆抗体和多克隆抗体。抗体制备包括细胞培养，动物腹水，基因工程表达等方式。
④细胞和组织
包括细胞或组织类型，固定方法。组织材料包括固定，包埋，切片等。
（2）阵列的排列设计
阵列的排列可以是依次排列、随机排列、对角线排列以及其他排列方式，但设计时需考虑重复次数和对照等因素。
（3）点阵的制作
使用仪器的需要确定型号，程序；手工制作的也应有标准操作程序。
（4）固定：包括固定方式，固定条件等。
应对芯片生产的过程进行相应的质量控制，如点样和固定过程的监
控、点样均一性检验等。
2.工作液配制
（1）芯片生产所需试剂，包括细胞培养基，探针制备试剂，阵列制作和固定试剂等。
（2）样品处理试剂，芯片检测靶分子分为核酸和蛋白质。检测核酸的样品处理试剂包括临床取样、DNA提取或RNA提取试剂，逆转录试剂，PCR扩增试剂，核酸标记试剂等；检测蛋白的处理试剂包括取样试剂，蛋白稀释液以及特殊试剂等。
（3）反应液：检测核酸时的反应液包括预杂交液、杂交液、洗脱液等；检测蛋白时，包括封闭液、抗原/抗体反应液、洗脱液、显色液、显色终止液等。
3.数据判读
（1）判断标准及依据，包括Cut off值的确定依据。
（2）数据判读方式：人工还是软件判读。
（3）如果是软件判读，应提供软件判断的科学依据（包括生物学原理、数据获取原理和判断实验是否成立的依据）以及实验测试的原始报告（或数据），并需要说明：
①软件的来源：购买或自己编制，是否获得注册等。
②软件的用途：包括对数据的分析、存储、解读、含义等。
③软件的使用：基本的使用程序。
(四)半成品质量控制
1.抽样
检验人员按批号抽取检验需要数量的半成品，做好标记，待检。
2.半成品检验
利用上一批检验合格的试剂盒的相应组分，对本批生产出的各种试剂盒组分分别进行检验，检验结果达到产品的质量标准。
蛋白生物芯片检测 系统
蛋白生物芯片检测系统 资格预审文件 永川区公共资源招投标交易中心受永川区计生集爱医院的委托，根据区财政局下达的采购计划（08A152），对该单位申请采购的蛋白生物芯片检测系统1台（预算10.5万元）实施邀请招标。现对供应商的投标资格进行资格预审，欢迎符合条件的商家报名。资质要求： 1、具有独立承担民事责任的能力； 2、具有良好的商业信誉和健全的财务会计制度； 3、具有履行合同所必须的设备和专业技术能力； 4、有依法缴纳税收和社会保障资金的良好记录； 5、参加政府采购活动前三年内，在经营活动中没有重大违法记录。 二、提供的证明材料（复印件加盖参与投标方单位公章）： 投标人必须是在中华人民共和国境内注册并取得营业执照的独立法人；注册资金≥50万元，并提供有效的《医疗器械经营企业许可证》、《企业法人营业执照》、《税务登记证》、《法人组织机构代码证》复印件； 投标人必须是所投产品的制造商，或者是取得制造商授权的代理商，投标人是制造商的必须具备《医疗器械生产企业许可证》、是授权代理商的必须具备《医疗器械经营企业许可证》，
所投医疗器械产品必须具备《医疗器械注册证》（含医疗器械产品注册登记表）； 以上均为必备条件，如有一项未提供视作不具备资格。所提供的材料必须在有效期内，如有年检要求的，须有年检标志。 三、招标项目技术参数 1．设备用途说明：该设备可用于以下生物芯片的检测 *（1）生殖道感染（HPV） （2）孕期感染TORCH (3)唐氏综合症产前筛查(提供测试芯片注册证) (4)心肌梗塞联检 (5)幽门螺杆菌(提供测试芯片的新药证书或注册证) 2．设备配置包括：生物芯片分析仪、计算机、打印机、专用分析 软件、生物芯片诊断系统软件 3．技术指标： 1)产品重复性：CV≤2%； 2)产品不稳定性：≤3%
生物芯片技术——生物化学分析论文 08应化2 江小乔温雪燕袁伟豪张若琦 2011-5-3
一、摘要： 生物芯片技术，被喻为21世纪生命科学的支撑技术，是便携式生化分析仪器的技术核心，是90年代中期以来影响最深远的重大科技进展之一，是融微电子学、生物学、物理学、化学、计算机科学为一体的高度交叉的新技术，具有重大的基础研究价值，又具有明显的产业化前景。由于用该技术可以将极其大量的探针同时固定于支持物上，所以一次可以对大量的生物分子进行检测分析，从而解决了传统核酸印迹杂交（Southern Blotting 和Northern Blotting 等）技术复杂、自动化程度低、检测目的分子数量少、低通量(low through-put)等不足。 二、关键词 生物芯片；检测；基因 三、正文 （一）、生物芯片的简介 生物芯片技术是一种高通量检测技术，通过设计不同的探针阵列、使用特定的分析方法可使该技术具有多种不同的应用价值，如基因表达谱测定、突变检测、多态性分析、基因组文库作图及杂交测序（Sequencing by hybridization, SBH）等，为"后基因组计划"时期基因功能的研究及现代医学科学及医学诊断学的发展提供了强有力的工具，将会使新基因的发现、基因诊断、药物筛选、给药个性化等方面取得重大突破，为整个人类社会带来深刻广泛的变革。该技术被评为1998年度世界十大科技进展之一。（1）它包括基因芯片、蛋白芯片及芯片实验室三大领域。 基因芯片(Genechip)又称DNA芯片(DNAChip)。它是在基因探针的基础上研制出的，所谓基因探针只是一段人工合成的碱基序列，在探针上连接一些可检测的物质，根据碱基互补的原理，利用基因探针到基因混合物中识别特定基因。它将大量探针分子固定于支持物上，然后与标记的样品进行杂交，通过检测杂交信号的强度及分布来进行分析。 蛋白质芯片与基因芯片的基本原理相同，但它利用的不是碱基配对而是抗体与抗原结合的特异性即免疫反应来检测。蛋白质芯片构建的简化模型为：选择一种固相载体能够牢固地结合蛋白质分子(抗原或抗体)，这样形成蛋白质的微阵列，即蛋白质芯片。 芯片实验室为高度集成化的集样品制备、基因扩增、核酸标记及检测为一体
抗核抗体检测试剂注册技术审查指导原则 (征求意见稿) 本指导原则旨在指导注册申请人对抗核抗体( Antinuclear antibody ，ANA )检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审 评部门审评注册申报资料提供参考。 本指导原则是对抗核抗体检测试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。 本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规、标准的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。 一、适用范围 抗核抗体作为自身免疫病( autoimmune diseases ，AID ) 重要的生物学标志，是临床应用中最广泛、最基础的一组自身抗体。临床常见于系统性红斑狼疮 ( Systemic Lupus Erythematosus ，SLE )、干燥综合征、系统性硬化病、混合结缔组织病及多发性肌炎/皮肌炎等系统性(非器官特异性) AID 患者。同时，ANA 可见于器官特异性AID 患者，如自身 免疫性肝病、自身免疫性甲状腺炎等。除此之外，ANA 也可见于慢性 感染性疾病及健康人群中 细胞核是ANA 靶抗原所在的最重要的结构部位，因此传统意义上的
ANA 是指抗细胞核抗原成分的自身抗体总称。随着检测技术的改进，尤其是培养细胞抗原基质（如HEp-2 细胞）的广泛应用，ANA 的定义扩展到以真核细胞各种成分（包括细胞核、细胞浆、细胞骨架蛋白及细胞分裂周期蛋白等）为靶抗原的自身抗体的总称。 目前，ANA 检测分成ANA 总抗体的检测和针对靶抗原的特异性自身抗体检测。其中，ANA 总抗体的检测方法主要包括间接免疫荧光法（indirect immunofluorescence,IIF ）、酶联免疫吸附法（Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay ，ELISA ）等。ANA特异性自身抗体检测方法主要包括ELISA法、线性免 疫印迹法（line immunoassay,LIA ）、化学发光免疫分析法（c hemiluminescence immunoassay,CLIA ）等。 本指导原则所述抗核抗体检测试剂是指利用间接免疫荧光法、酶联免疫吸附法、化学发光法、线性免疫印迹法等基于抗原抗体反应原理，针对人血清、血浆样本中总抗核抗体或针对靶抗原的特异性自身抗体进行体外定性和/ 或半定量和/或定量检测的试剂。同时，本指导原则是针对抗核抗体检测试剂的通用指导原则，申请人应结合具体产品的特点进行申报。如果申报产品有具体指导原则，应参照执行。 本指导原则适用于进行注册申请和相关许可事项变更的产品。依据《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第5 号）（以下简称《办法》）、《食品药品监管总局关于印发体外诊断试剂分类子目录的通知》（食药监械管 2013 〕242 号），抗核抗体及针对靶抗原的特异性自身抗体检 测试剂属于自身抗体检测试剂，管理类别为□类6840。 二、注册申报资料要求注册申报资料的撰写应符合《办法》和《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2014 年第44 号）（以下简称44 号公告）
附件 医疗器械软件注册技术审查指导原则 本指导原则旨在指导制造商提交医疗器械软件注册申报资料，同时规范医疗器械软件的技术审评要求。 本指导原则是对医疗器械软件的一般性要求，制造商应根据医疗器械软件的特性提交注册申报资料，判断指导原则中的具体内容是否适用，不适用内容详述理由。制造商也可采用其他满足法规要求的替代方法，但应提供详尽的研究资料和验证资料。 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下、并参考了国外法规与指南、国际标准与技术报告制定的。随着法规和标准的不断完善，以及认知水平和技术能力的不断提高，相关内容也将适时进行修订。 本指导原则是对制造商和审查人员的指导性文件，不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则针对软件的特殊性，在现行法规要求下进一步明确了对医疗器械软件的要求，特别是对软件更新、软件版本的要求。本指导原则是医疗器械软件的通用指导原则，其他涉及软件医疗器械产品的指导原则可在本指导原则基础上进行有
针对性的调整、修改和完善。 一、范围 本指导原则适用于医疗器械软件的注册申报，包括第二类、第三类医疗器械产品，适用的软件开发方式包括自主开发、部分采用现成软件和全部采用现成软件。 医疗器械软件包括独立软件和软件组件。独立软件：作为医疗器械或其附件的软件；软件组件：作为医疗器械或其部件、附件组成的软件。 独立软件应同时具备以下三个特征：具有一个或多个医疗用途，无需医疗器械硬件即可完成预期用途，运行于通用计算平台。独立软件包括通用型软件和专用型软件，其中通用型软件基于通用数据接口与多个医疗器械产品联合使用，如PACS、中央监护软件等；而专用型软件基于通用、专用的数据接口与特定医疗器械产品联合使用，如Holter数据分析软件、眼科显微镜图像处理软件等。 软件组件应同时具备以下两个特征：具有一个或多个医疗用途，控制（驱动）医疗器械硬件或运行于专用（医用）计算平台。软件组件包括嵌入式软件和控制型软件，其中嵌入式软件（即固件）运行于专用（医用）计算平台，控制（驱动）医疗器械硬件，如心电图机所含软件、脑电图机所含软件等；而控制型软件运行于通用计算平台，控制（驱动）医疗器械硬件，如CT图像采集工作站软件、MRI图像采集工作站软件等。
已有国家标准化学药品研究技术指导原则（第二稿草稿） 二OO 五年三月 1 目录 一、前言 (2) 二、已有国家标准药品研究的基本原则 (2) （一）安全、有效和质量可控原则 (2) （二）等同性原则 (3) （三）仿品种而不是仿标准原则 (5) 三、质量控制研究 (7) （一）制备工艺研究 (8) （二）结构确证研究 (9) （三）制剂处方筛选及工艺研究 (10) （四）质量研究与质量标准 (13) （五）稳定性研究 (18) 四、安全性、有效性研究 (20) （一）口服给药制剂 (22) （二）注射给药制剂 (25) （三）局部给药制剂 (27)
五、参考文献 (29) 六、已有国家标准化学药品研究技术指导原则起草说明 (30) 七、著者 (35) 2 一、前言 根据《药品注册管理办法》（试行），已有国家标准药品的申请是指境内注册申请人提出的生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。 我国已经颁布的化学药物研究技术指导原则，涵盖了已有国家标准药品研究的一般性技术要求。本指导原则在此基础上，结合我国已有国 家标准药品研制的现状，针对其不同于新药的特点，较为系统地提出了 已有国家标准药品研究过程中有关安全性、有效性和质量控制研究的一 般性原则，并重点阐述了在已有国家标准药品研制中相关技术要求之间 的内在联系及其科学内涵，旨在指导注册申请人在研制已有国家标准药 品时，能够科学、合理地运用已有的化学药物研究技术指导原则，达到 研究的系统性、科学性要求。
本指导原则适用于已有国家标准药品申请中的化学药品。在已有国家标准药品研发和评价中，需要在本原则指导下，以科学性为根本，对 具体问题作具体分析。 二、已有国家标准药品研究的基本原则 在已有国家标准药品的研究中应注意遵循如下原则，以保证研究的科学性。 （一）安全、有效和质量可控原则 无论创新药还是已有国家标准药品，对其安全性、有效性和质量可3 控性的要求是一致的，研发的根本原则都是要围绕安全、有效和质量可 控进行充分的研究。而已有国家标准药品的研究有别于创新药之处在于， 可以利用已上市产品的可获得资料，因此有可能减少相应部分的研究工 作。 如果研制的已有国家标准药品与已上市产品的药学基础相同，即原料药的合成路线、工艺条件以及所用原材料、试剂和溶剂的来源、规格 等均一致；制剂的处方工艺相同，包括其中所用原料药、辅料的来源、规格等一致；并经验证研制产品与已上市产品质量一致、生物等效，
附件5 生物芯片类检测试剂注册技术审查指导原则 一、前言 本指导原则主要针对生物芯片类检测试剂的主要原材料、生产工艺及反应体系、产品质量控制等环节提出指导性技术要求。 本指导原则系对生物芯片类检测试剂的一般要求，申请人应依据产品特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需详细阐述其理由及相应的科学依据。 本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的，随着法规和标准的不断完善、科学技术的不断发展，其相关内容也将进行适时的调整。 二、适用范围 根据芯片制作的主要原料和方法，生物芯片可分为核酸芯片、蛋白芯片、细胞芯片、组织芯片等。本指导原则是针对核酸和蛋白为检测靶分子生物芯片的注册技术审查指导原则，其他类型靶分子检测的芯片诊断试剂可参考本指导原则。 三、基本要求 （一）基本原则 1.试剂研制、生产用各种原料、辅料等应制定相应的质量标准，并符合有关法规的要求。
2.试剂生产企业应具备相应的专业技术人员、仪器设备以及适宜的生产环境，获得《医疗器械生产许可证》；同时，应按照《体外诊断试剂生产实施细则（试行）》的要求建立相应的质量管理体系，形成文件和记录，加以实施并保持有效运行；还应通过《体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核评定标准（试行）》的考核。 3.生物芯片类试剂在研制时，应当按照科学、规范的原则组织研发，各反应条件的选择和确定应符合基本的科学原理。 4.试剂研制、生产过程中所用的物料及工艺，应充分考虑可能涉及的安全性方面的事宜。 5.生产和质量控制的总体目标：保证试剂使用安全、质量稳定、工艺可控、检测有效。 （二）原材料质量控制 1.核酸检测芯片 核酸芯片检测时，从生物样本中提取的核酸可用荧光标记、金标记和酶标记；检测方法包括光谱学方法和化学显色。下面为荧光标记芯片技术指导原则，采用金标记和酶联显色等的生物芯片诊断试剂可参照核酸芯片和蛋白芯片相关部分。 （1）主要生物原料 核酸检测芯片的主要生物原料包括模板DNA、dNTPs、引物、探针、标记物等。主要生物原料若为企业自己生产，其工艺必须相对稳定，企业应按照工艺要求对这类生物原料进行质量检验，以保证其达到规定的质量标准；若购买，其供应商要求相对固定，不能随意变更供应商，同时，供应商应提供相应的质量保证证明和相应的质检报告，达到生产规定的质量标准。如果主要原料（包括工艺）或其供应商有变更，应依据国家相关法规的要求进行变更申请。
蛋白生物芯片检测系统 资格预审文件 永川区公共资源招投标交易中心受永川区计生集爱医院的委托，根据区财政局下达的采购计划（08A152），对该单位申请采购的蛋白生物芯片检测系统1台（预算10.5万元）实施邀请招标。现对供应商的投标资格进行资格预审，欢迎符合条件的商家报名。资质要求： 1、具有独立承担民事责任的能力； 2、具有良好的商业信誉和健全的财务会计制度； 3、具有履行合同所必需的设备和专业技术能力； 4、有依法缴纳税收和社会保障资金的良好记录； 5、参加政府采购活动前三年内，在经营活动中没有重大违法记录。 二、提供的证明材料（复印件加盖参与投标方单位公章）： 投标人必须是在中华人民共和国境内注册并取得营业执照的独立法人；注册资金≥50万元，并提供有效的《医疗器械经营企业许可证》、《企业法人营业执照》、《税务登记证》、《法人组织机构代码证》复印件； 投标人必须是所投产品的制造商，或者是取得制造商授权的代理商，投标人是制造商的必须具备《医疗器械生产企业许可证》、是授权代理商的必须具备《医疗器械经营企业许可证》，所投医疗器械产品必须具备《医疗器械注册证》（含医疗器械产品注册登记表）； 以上均为必备条件，如有一项未提供视作不具备资格。所提供的材料必须在有效期内，如有年检要求的，须有年检标志。 三、招标项目技术参数
1．设备用途说明：该设备可用于以下生物芯片的检测 *（1）生殖道感染（HPV） （2）孕期感染TORCH (3)唐氏综合症产前筛查(提供测试芯片注册证) (4)心肌梗塞联检 (5)幽门螺杆菌(提供测试芯片的新药证书或注册证) 2．设备配置包括：生物芯片分析仪、计算机、打印机、专 用分析软件、生物芯片诊断系统软件3．技术指标： 1)产品重复性：CV≤2%； 2)产品不稳定性：≤3% 3)产品的线性：在反射因素为0.072-0.741（P<0.05）范 围内，线性相关系数r≥0.955； 4)产品的灵敏度：对反射因素为0.741标准反射卡，测出率 为100%； 5)视场光线不均匀性：≤3%； 2
（产品管理）射线诊断设备(第二类)产品注册技术审 查指导原则
X射线诊断设备（第二类）产品注册技术审查指导原则 2009年03月18日发布 本指导原则旨于指导和规范第二类X射线诊断设备的技术审评工作，帮助审评人员理解和掌握该类产品原理/机理、结构、性能、预期用途等内容，把握技术审评工作基本要求和尺度，对产品安全性、有效性作出系统评价。 本指导原则所确定的核心内容是于目前的科技认识水平和现有产品技术基础上形成的，因此，审评人员应注意其适宜性，密切关注适用标准及关联技术的最新进展，考虑产品的更新和变化。 本指导原则不作为法规强制执行，不包括行政审批要求。可是，审评人员需密切关注关联法规的变化，以确认申报产品是否符合法规要求。 X射线诊断设备（第二类）产品注册技术审查指导原则 附件1： X射线诊断设备（第二类） 产品注册技术审查指导原则 本指导原则旨于指导和规范第二类X射线诊断设备的技术审评工作，帮助审评人员理解和掌握该类产品原理/机理、结构、性能、预期用途等内容，把握技术审评工作基本要求和尺度，对产品安全性、有效性作出系统评价。 本指导原则所确定的核心内容是于目前的科技认识水平和现有产品技术基础上形成的，因此，审评人员应注意其适宜性，密切关注适用标准及关联技术的最新进展，考虑产品的更新和变化。 本指导原则不作为法规强制执行，不包括行政审批要求。可是，审评人员需密切关注关联法规的变化，以确认申报产品是否符合法规要求。 壹、适用范围
本指导原则适用于《医疗器械分类目录》中第二类X射线诊断设备（以下简称X射线机），类代号现为6830。 二、技术审查要点 （壹）产品名称的要求 X射线机产品的命名应采用《医疗器械分类目录》或国家标准、行业标准上的通用名称，或以产品结构和应用范围为依据命名，例如移动式C形臂X射线机，全景牙科X射线机等。X射线机也可称X射线系统、X射线装置。不得使用“X光机”、“X摄影机”、“X线机”等不规范的名称。 （二）产品的结构和组成 1.产品的结构和组成 壹套X射线机因其容量大小和使用目的的不同，结构和组成往往也不同，但就整体而论，主要由X射线发生装置、X射线成像装置和附属设备三大部分构成。 X射线发生装置主要包括X射线源组件、高压发生器等。 X射线成像装置主要包括X射线电视系统、荧光屏、胶片暗匣、数字减影系统、电影摄影机、录像装置等。 附属设备是指各种辅助和直接为临床诊断服务的设备，主要包括机械设备如诊断床、各种支撑、保持装置等。 图1X射线机组成 2.医用诊断X射线机的种类划分 医用诊断X射线机由于结构、功能、特性不同，种类划分较为复杂，常用种类划分情况如下：（1）按结构划分 携带式、移动式、固定式。
2018年 1.软性接触镜临床试验指导原则 （2018年第51号） 2.角膜塑形用硬性透气接触镜临床试验指导原则 （2018年第51号） 3.无源植入性医疗器械临床试验审批申报资料编写指导原则（2018年第40号） 4.麻醉咽喉镜注册技术审查指导原则 （2018年第30号） 5.内镜清洗消毒机注册技术审查指导原则 （2018年第30号） 6.睡眠呼吸监测产品注册技术审查指导原则 （2018年第30号） 7.手术显微镜注册技术审查指导原则 （2018年第25号） 8.医用洁净工作台注册技术审查指导原则 （2018年第25号） 9.眼压计注册技术审查指导原则 （2018年第25号） 10.脉搏波速度和踝臂指数检测产品注册技术审查指导原则（2018年第25号） 11.冠状动脉药物洗脱支架临床前研究指导原则 （2018年第21号） 12.冠状动脉药物洗脱支架临床试验指导原则 （2018年第21号） 13.软性接触镜注册技术审查指导原则 （2018年第18号） 14.人类体外辅助生殖技术用液注册技术审查指导原则（2018年第18号） 15.气腹机注册技术审查指导原则
（2018年第15号） 16.医用低温保存箱注册技术审查指导原则 （2018年第15号） 17.电子尿量计注册技术审查指导原则 （2018年第15号） 18.电子阴道显微镜注册技术审查指导原则 （2018年第15号） 19.口腔曲面体层X射线机注册技术审查指导原则 （2018年第9号） 20.硬性光学内窥镜（有创类）注册技术审查指导原则 （2018年第54号） 21.结核分枝杆菌特异性细胞免疫反应检测试剂注册技术审查指导原则（2018年第57号） 22.持续葡萄糖监测系统注册技术审查指导原则 （2018年第56号） 23.眼科飞秒激光治疗机注册技术审查指导原则 （2018年第53号） 24.眼科超声诊断设备注册技术审查指导原则 （2018年第55号） 25.眼科光学相干断层扫描仪注册技术审查指导原则 （2018年第44号） 26.超声软组织切割止血系统注册技术审查指导原则 （2018年第37号） 27.肠道病毒核酸检测试剂注册技术审查指导原则 （2018年第36号） 28.抗人球蛋白检测试剂注册技术审查指导原则 （2018年第36号） 29.幽门螺杆菌抗原/抗体检测试剂注册技术审查指导原则 （2018年第36号）
附件3 中频电疗产品注册技术审查指导原则 （2017年修订版） 本指导原则旨在给出中频电疗产品注册系统的、具有指导意义的指南性文件，一方面有利于审评人员对中频电疗产品上市前的安全性和有效性进行准确、高效的评价，另一方面有利于指导企业规范产品的研究开发和生产管理。 本指导原则系对中频电疗产品的一般要求，注册申请人应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。注册申请人还应依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需详细阐述其理由及相应的科学依据。 本指导原则是对注册申请人和审评人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料，还应遵循相关法规。 本指导原则是在现行法规和标准体系，以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。 一、适用范围 本指导原则适用于第二类电疗仪器中的中频电疗仪，是指用频率1kHz—100kHz的电流治疗疾病的仪器。 在组合式设备中，附加部分应符合相应的专用标准，本指导
原则未涉及相关要求。 二、技术审查要点 （一）产品名称要求 中频电疗产品的产品名称应以产品的输出信号特征为依据，如“中频电疗仪”等，不宜采用预期病症，如“肝病治疗仪”等。 （二）产品的结构和组成 主机（信号产生及控制装置）、电极、导线及其他附属部件。 （三）产品工作原理/作用机理 产品工作原理： 1.中频电疗法是应用频率为1kHz—100kHz的交流电（包括正弦波、脉冲波和调制波等）进行治疗、康复的方法。 2.目前在物理治疗行业，主要将中频电疗法划分为等幅中频电疗法、低频调制中频电疗法和干扰电疗法。 3.调制中频及干扰电流的目的是利用载波为中频电流其穿透力强的特点将调制波或干扰波送入人体，以实现深度治疗的作用。 产品作用机理： 1.镇痛作用：（1）中频电流可兴奋周围神经的粗纤维，通过“闸门”调控，抑制传导疼痛感觉的细纤维，达到镇痛效果。（2）中频电流可以扩张血管，促进血液循环，加速局部致痛物质的排出。（3）中频电刺激还可使人体释放具有镇痛作用的吗啡样物质。 2.改善局部血液循环，促进炎症消散：（1）轴突反射及三联反应：轴突反射是指当电流作用于人体表面时，电刺激经传入神
. 附件 动物源性医疗器械注册技术审查指导原则 （2017年修订版） 本指导原则旨在指导注册申请人对动物源性医疗器械的注册申报资料进行准备。某些医疗器械可能含有动物来源的材料，这些材料是多种多样的，可以构成该器械的主要部件（例如牛/猪源心脏瓣膜、羊肠缝合线、止血材料等）、涂层或者浸渗剂（例如肝素、明胶、胶原等），也可成为生产过程中所用的辅助材料（例如牛脂等）。动物组织及其衍生物的使用可能会比非生物来源的材料（例如金属、塑料以及织物等）使医疗器械具有更好的性能，但是在另一方面，它们应用到人体则又会增加病毒传播和免疫原性等方面的安全风险，且存在材料表征上的困难，因此对于动物源性医疗器械安全性的评价，需要考虑比常规医疗器械更多方面的内容。如果注册申请人在准备医疗器械注册申报资料时有上述考虑，将有助于更加充分、科学地评价医疗器械产品的风险受益比。 本指导原则是在注册申报资料中有关的技术性文件（研究资料、风险分析资料、产品技术要求及产品说明书）满足一般性要求的基础上，针对动物源性医疗器械产品的特点提出的需特别关注和增加论述的内容要求。此外，注册申请人还应按照《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）、《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）、《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件
格式的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第43号）以及总局发布的其他相关文件要求并参考YY/T 0771/ISO 22442系列标准等技术性文件提交注册申报资料。注册申请人应当依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用。若不适用，应详细阐述其理由及相应的科学依据。注册申请人还应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。 本指导原则是对注册申请人和医疗器械相关管理部门技术审评人员的指导性文件，不限制相关管理部门对该类产品的技术审评以及注册申请人对注册申报资料的准备工作。本指导原则不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。 本指导原则为2009年发布的《动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则》的修订版。主要修订内容包括：根据《医疗器械监督管理条例》及配套规章调整了指导原则的结构、各级标题和相关内容；增加了动物源性医疗器械免疫原性研究、评价与控制的原则；细化了动物源性医疗器械病毒灭活/去除有效性验证的原则并将之由正文调整至附录；调整了病毒灭活/去除工艺有效性判断的标准等。 一、适用范围 本指导原则适用于全部或部分采用动物组织制成的或取材
冻干粉针剂（化学制剂）药品质量安全专项工作 生产质量技术指导原则 为了提高冻干粉针剂（化学制剂）生产质量风险评估、管理的有效性，指导企业在严格执行GMP的基础上，有序开展药品生产质量风险排查和生产质量研究，进一步完善企业内部质量管理制度。在新版GMP实施前，我们在相关企业质量风险管理经验的基础上，针对关键工序和岗位，制定了本指导原则。 冻干粉针剂（化学制剂）的生产必须严格按精心设计并经验证的方案及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖与任何形式的最终处理或成品检验。 1.人员培训管理 1.1称量、配制、灌封、过滤、冻干、无菌和内毒素项目检验等关键岗位新进人员经GMP知识、岗位操作等专业培训、考核合格后，经质量管理部门确认后才能上岗。 无菌区操作人员的培训、考核，应重点关注进、出无菌区的更衣和无菌操作要求（包括生产操作和安装时的姿势、动作幅度及速率等）。 1.2企业应定期对上述关键岗位操作人员，组织岗位操作SOP及相关管理制度再培训、再考核。 1.3冻干粉针剂灌装生产线的员工，应定期参加培养基模拟灌装试验。灌装生产线的新员工经岗位培训后，在正式上岗生产的第一年内,至少有一次参加成功的培养基模拟灌装试验。 2. 厂房、设备与设施 2.1厂房、设备与设施管理
2.1.1厂房和设备设施应采用经过验证的工艺和规程进行生产操作，并应保持持续的验证状态。 2.1.2设备管理部门应切实履行维护和维修职责，制定厂房和设备设施的预防维护计划, 相应的维护和维修应有记录。生产管理部门应及时向设备管理部门上报设备运行的重要情况。 2.1.3厂房和设备设施维护和维修不得影响产品质量。经改造、重大维修或停产一定时间以上的关键设备（如灭菌、灌装等设备）应进行再确认或评估，符合要求后方可用于生产。 2.2HVAC系统 2.2.1洁净区的洁净要求应在2013年12月31前，符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》中相应洁净度的要求。 应开展HVAC系统验证，验证结果符合规定，并与实际生产相适应。 2.2.2应制定洁净区的悬浮粒子和微生物监测程序。应对无菌操作区域微生物进行动态监测,监测程序至少应明确：取样的位臵和高度、取样的时间、监测的频次、培养基更换时间。 对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。 2.2.3高风险区域（新版GMP要求A级的区域），应开展以下工作，如果采取其他方法，必须经过证明，例如基于监测的数据。 项目及内容频次要求（至少） 悬浮粒子静态测试1次/3月 空气流速测定1次/半年 高效过滤器的完整性测试（应采用气溶胶法）1次/年 流向/型测试（如气雾试验录像）1次/年 环境和人员微生物监控每班 备注：设备、厂房等采用表面取样法，应开展回收率验证，考虑操作的可重复性。ISO14644推荐使用接触盘水平采样点的理想方法如下：培养基表面应与采样点接触不少于10s（或按说明书进行操作），向整个接触表面施加恒定均匀的压力（如施加的质量约为25g/cm2），不得有环形或线性运动。装臵有接触并拿开后，要加盖并尽快用适当的培养条件培养。
学士学位论文(设计) 文献综述 题目 生物芯片技术的研究现状及发展前景Biological Chip Technology The Present Research Situation and Development Prospect 姓名学号 院系专业生命科学院生物工程指导教师职称 中国·武汉 二○一二年三月
目录 摘要................................................................................................................................I 关键词 ..............................................................................................................................I Abstract ............................................................................................................................II Key words ........................................................................................................................II 1 生物芯片技术的概念及类型 (1) 1.1生物芯片技术的概念 (1) 1.2生物芯片技术的分类 (1) 2生物新品技术的发展状况 (2) 2.1生物芯片技术国外状况 (2) 2.2生物芯片技术国内状况 (3) 3生物芯片技术的问题及发展方向 (3) 3.1生物芯片技术存在的问题 (3) 3.2生物芯片技术的发展方向 (4) 4结语 (4) 参考文献 (6) 致谢 (7)
医疗器械网络安全注册技术审查指导原则 本指导原则旨在指导注册申请人提交医疗器械网络安全注册申报资料，同时规范医疗器械网络安全的技术审评要求。 本指导原则是对医疗器械网络安全的一般性要求，注册申请人应根据医疗器械产品特性提交网络安全注册申报资料，判断指导原则中的具体内容是否适用，不适用内容详述理由。注册申请人也可采用其他满足法规要求的替代方法，但应提供详尽的研究资料和验证资料。 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下、并参考了国外法规与指南、国际标准与技术报告制定的。随着法规和标准的不断完善，以及认知水平和技术能力的不断提高，相关内容也将适时进行修订。 本指导原则是对注册申请人和审评人员的指导性文件，不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则作为《医疗器械软件注册技术审查指导原
则》的补充，应结合《医疗器械软件注册技术审查指导原则》的相关要求使用。本指导原则是医疗器械网络安全的通用指导原则，其他涉及网络安全的医疗器械产品指导原则可在本指导原则基础上进行有针对性的调整、修改和完善。 一、适用范围 本指导原则适用于具有网络连接功能以进行电子数据交换或远程控制的第二类、第三类医疗器械产品的注册申报，其中网络包括无线、有线网络，电子数据交换包括单向、双向数据传输，远程控制包括实时、非实时控制。 同时，本指导原则也适用于采用存储媒介以进行电子数据交换的第二类、第三类医疗器械产品的注册申报，其中存储媒介包括但不限于光盘、移动硬盘和U盘。 二、基本原则 随着网络技术的发展，越来越多的医疗器械具备网络连接功能以进行电子数据交换或远程控制，在提高医疗服务质量与效率的同时也面临着网络攻击的威胁。医疗器械网络安全出现问题不仅可能会侵犯患者隐私，而且可能会产生医疗
仿制药的晶型研究技术指导原则
目录 I ． ...............................................................................................................................................3 简介2II ． .........................................................................................................3 术语定义：多晶型和多晶型III ． .............................................................................................................3 药物固体多晶型一般原理A ． .........................................................................................................3 药物固体多晶型的重要性B ． .............................................................................................................................3 多晶型的特征C ． . (3) 多晶型对原料药和制剂的影响1． .................................................3 对溶解性、溶解度、生物利用度和生物等效性的影响2． ..................................................................................................... 对药物制剂生产的影响453． ................................................................................................................. 对稳定性的影响IV ． ..................................................................................................... 仿制药申请的多晶型和同一性55556789V ． ..................................................................................................... 仿制药申请中对多晶型的考虑A ． ......................................................................................... 评价建立多晶型质量标准的重要性B ． ................................................................................................. 原料药多晶型质量标准的建立C ． ..................................................................... 评价建立药物制剂中多晶型质量标准的重要性附件1 – 决策树1.......................................................................................................................................... 附件2 – 决策树2.......................................................................................................................................... 附件3 – 决策树3..........................................................................................................................................
流行性感冒病毒抗原检测试剂 注册申报资料技术指导原则 （征求意见稿） 一、前言 本指导原则旨在指导注册申请人对流行性感冒病毒（以下简称流感病毒）抗原检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考。 本指导原则是对流感病毒抗原检测试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。 本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其它方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。 二、范围 流感病毒抗原检测试剂是指利用胶体金法、酶联免疫法等基于抗原抗体反应原理，以特定的流感病毒抗原为检测目的，直接对人咽拭子、呼吸道洗液、抽吸液或其它呼吸道分泌物样本中的流感病毒进行体外定性检测的试剂。 本指导原则适用于进行首次注册申报和相关许可事项变更的产品。 三、注册申报要求 （一）综述资料 流感病毒有甲、乙、丙三型，甲型最容易引起流行，乙型次之，丙型极少引起流行。依据外膜植物血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）蛋白抗原性的不同，甲型流感病毒目前可分为15个H亚型（H1-H15）和9个N亚型（N1-N9）。由于编码HA和（或）NA的核酸序列容易发生突变，致使HA和（或）NA的抗原表位发生改变，这种抗原性的转变使人群原有的特异性免疫力失效，故甲型流感病毒常引起较大规模甚至世界性的流感流行。按照流行特点，造成人际间流感流行的流感病毒可区分为季节性流感病毒和新型甲型流感病毒。季节性流感病毒通常在年度间发生小范围的基因变异，这种基因变异会导致微小的抗原性改变，称为抗原漂移（antigenic drift），因此，季节性流感病毒虽具有年度特异性且抗原性的改变使感染者不易获得持久免疫力，但传播范围通常局限于较小的人群范围，一般不会造成太高的发病率和死亡率，易感人群多为老年人（>65岁）和婴幼儿（<6岁）。在过去的几十年中，季节性流感病毒主要集中在甲型H3N2和H1N1亚型。近年来，新型甲型流感病毒亚型爆发流行的案例时有发生。例如，2009年造成全球性流感大流行的新型甲型H1N1流感病毒，人感染高致病性禽流感（亚型H5）病毒的病例时有报道，禽类甲型H5N1亚型流感病毒被认为具有造成人类间大范围流感流行的潜力。新型甲型流感病毒通常由于基因的节段性重组所致，这种大范围的基因改变易导致病毒抗原特性的重大改变，称为抗原转变（antigenic shift），新型甲型H1N1流感病毒（2009）即同时包含了禽流感、猪流感和人季节性流感的基因片断从而导致病毒在抗原水平发生了明显改变。由于抗原性的明显改变以及可能由此造成的病毒毒力的增强，病毒的传染性和致病严重程度都有所增加，故新型甲型流感病毒可能造成更高的发病率和死亡率。