药物化学论文
题目：阿司匹林的研究现状与进展课程：药物化学
系（部）：化学化工学院
专业：应用化学
班级： 12应卓BS
学生姓名：杨超洪
学号： 14121821511
指导教师：刘立超
完成日期： 2014年 12月 8日
1.【化学结构及理化性质】
化学名称：阿司匹林
化学结构：
性状：白色结晶粉末。
熔点：136-140℃
沸点：321.4℃
水溶性：3.3g/L（20℃）
蒸汽压：0.000124mmHg at 25℃
溶解性：微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿，也溶于氢氧化碱溶液或碳酸溶液，同时分解。
2.【历史过程】
早在1853年夏尔，弗雷德里克·热拉尔（Gerhardt）就用水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视；1897年德国化学家菲利克斯·霍夫曼又进行了合成，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效极好；在1897年，费利克斯·霍夫曼的确第一次合成了构成阿司匹林的主要物质，但他是在他的上司——知名的化学家阿图尔·艾兴格林的指导下，并且完全采用艾兴格林提出的技术路线才获得成功的。
阿司匹林于1898年上市，发现它还具有抗血小板凝聚的作用，于是重新引起了人们极大的兴趣。将阿司匹林及其他水杨酸衍生物与聚乙烯醇、醋酸纤维素等含羟基聚合物进行熔融酯化，使其高分子化，所得产物的抗炎性和解热止痛性比游离的阿司匹林更为长效。
1899年由德莱塞介绍到临床，并取名为阿司匹林（Aspirin）。根据文献记载，阿司匹林的发明人是德国的费利克斯·霍夫曼，但这项发明中，起着非常重要作用的还有一位犹太化学家阿图尔·艾兴格林。阿图尔·艾兴格林的辛酸故事发生在1934年至1949年间。
1934年，费利克斯·霍夫曼宣称是他本人发明了阿司匹林。
当时的德国正处在纳粹统治的黑暗时期，对犹太人的迫害已经愈演愈烈。在这种情况下，狂妄的纳粹统治者更不愿意承认阿司匹林的发明者有犹太人这个事实，于是便将错就错把发明家的桂冠戴到了费利克斯·霍夫曼一个人的头上，为他们的“大日耳曼民族优越论”贴金。纳粹统治者为了堵住阿图尔·艾兴格林的嘴，还把他关进了集中营。
第二次世界大战结束后，大约在1949年前后，阿图尔·艾兴格林又提出这个问题，但不久他就去世了。从此这事便石沉大海。英国医学家、史学家瓦尔特·斯尼德几经周折获得德国拜耳公司的特许，查阅了拜耳公司实验室的全部档案，终于以确凿的事实恢复了这项发明的历史真面目。他指出：在阿司匹林的发
明中，阿图尔·艾兴格林功不可没。
到2014年为止，阿司匹林已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。在体内具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的释放反应，抑制血小板的聚集，这与TXA2生成的减少有关。临床上用于预防心脑血管疾病的发作。
3.用途：
用途一：乙酰水杨酸是制备杀鼠剂中间体4-羟基香豆素的原料。
用途二：杨酸与乙酸。常用的解热镇痛药。用于镇痛、解热、抗风湿，促进痛风患者尿酸的排泄，抗血小板聚集及胆道蛔虫治疗。
用途三：用于制造室外及有强光照射的结构件、器械部件，如汽车车身、农机部件、电表和电灯罩、道路标记等。
用途四：解热镇痛药，用于发热、疼痛及类风湿关节炎等。
用途五：是应用最早，最广和最普通解热镇痛药抗风湿药。具有解热、镇痛、抗炎、抗风温和抗血小板聚集等多方面的药理作用，发挥药效迅速，药效肯定，超剂量易于诊断和处理，很少发生过敏反应。常用于感冒发热,头痛、神经痛关节痛、肌肉痛、风湿热、急性内湿性关节炎、类风湿性关节炎及牙痛等。是《国家基本药物目录》列入的品种。乙酰水杨酸也是其他药物的中间体。
4.4.1基本功效：
镇痛解热
阿司匹林通过血管扩张短期内可以起到缓解头痛的效果，该药对钝痛的作用优于对锐痛的作用。故该药可缓解轻度或中度的钝疼痛，如头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛及月经痛；同时可以使被细菌致热原升高的下丘脑体温调节中枢调定点恢复（降至）正常水平，故也用于感冒、流感等退热。该品仅能缓解症状，不能治疗引起疼痛、发热的病因，故需同时应用其他药物参与治疗。
消炎抗风湿
阿司匹林为治疗风湿热的首选药物，用药后可解热、减轻炎症，使关节症状好转，血沉下降，但不能去除风湿的基本病理改变，也不能预防心脏损害及其他合并症。如已有明显心肌炎，一般都主张先用肾上腺皮质激素，在风湿症状控制之后、停用激素之前，加用该品治疗，以减少停用激素后引起的反跳现象。
治疗关节炎
除风湿性关节炎外，该品也用于治疗类风湿性关节炎，可改善症状，为进一步治疗创造条件。此外，该品用于骨关节炎、强直性脊椎炎、幼年型关节炎以及其他非风湿性炎症的骨骼肌肉疼痛，也能缓解症状。
抗血栓
该品对血小板聚集有抑制作用，阻止血栓形成，临床可用于预防暂时性脑缺血发作(TIA)、心肌梗塞、心房颤动、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其他手术后的血栓形成。也可用于治疗不稳定型心绞痛。
抑制血小板凝集
高海拔登山时使用阿司匹林，它能抑制血小板的释放反应，抑制血小板的聚集。
4.2其他功效
减轻皮肤粘膜淋巴结综合症（川崎病）患川崎病的患儿应用阿斯匹林，目的是减少炎症反应和预防血管内血栓的形成。
抵抗癌症
2014年8月6日，英国科学家对所有可用的证据进行评估分析后得出结论说，每天服用阿斯匹林能减少患上或死于胃癌、肠癌等的几率。如果英国50岁以上人群在十年时间里，坚持每天服用阿司匹林的话，在20年里或许能让约12.2
万人免受癌症之苦。
但是科学家同时警告说，阿斯匹林会导致人体内出血，所以在长期服用阿司匹林之前，必须征求医生的意见。在医学界，是否能长期服用阿司匹林一直是一个争议激烈的问题。
玛丽皇后学院的科学家发现，阿司匹林减少了30%到40%的肠癌、胃癌和食道癌病人死亡率。
在减少乳腺癌、前列腺癌和肺癌的死亡率方面，阿司匹林也起了作用，但效果不那么明显。
研究还发现，至少得坚持服用阿司匹林5年以上，才能看到积极的影响。
长期服用阿司匹林的最大副作用包括胃出血和脑部出血，而年纪越大，内出血的可能性就越大。进行这项调查研究的科学家把内出血等副作用考虑进去后，建议把长期服用阿司匹林的时间定为十年，但科学家同时警告说，服用之前须征得医生的同意。
预防消化道肿瘤
长期规律的使用阿司匹林可以大大降低胃肠道肿瘤的发生率。
荷兰一项新研究显示，服用小剂量阿司匹林可能有助部分结肠癌患者改善生存预期。
荷兰莱顿大学医学中心研究人员对2002年至2008年间接受手术的999名结肠癌患者进行分析，发现其中服用阿司匹林的182名患者死亡率为37.9%，而未服用阿司匹林的817名患者死亡率为48.5%。这一数据显示，阿司匹林对结肠癌患者有益。
进一步的分析表明，如果结肠癌患者癌组织中存在一种叫做HLA－I的特殊抗原，那么阿司匹林的辅助治疗“最有效”。反之，则可能没有效果。因此，对诊断为结肠癌且肿瘤表达HLA－I抗原的患者而言，使用阿司匹林可改善他们的预期寿命。
这一研究结果刊登在新一期《美国医学会杂志·内科学卷》
（JAMA Internal Medicine）上。
在该杂志配发的评论文章中，美国哥伦比亚大学的艾尔弗雷德·诺伊格特博士指出，新诊断出的结肠癌患者或其家人经常询问，除正常的医疗方案外，患者还应做些什么。他此前从未推荐过阿司匹林，但现在准备这么做。
4.3生活中的用处：
1、去头屑：把两片阿斯匹林捣碎放入洗发水中，使用这种混合洗发水洗头后，头屑会逐渐减少。
2、治疗粉刺：将片剂的阿司匹林捣碎成粉末，之后用清水调匀，敷在粉刺上2分钟左右后清洗，粉刺将从脸上快速消失。
3、保持插花的新鲜：从花店里买来鲜花后，在花瓶的清水中放入两片阿司匹林，便可保持鲜花常开不败。
4、祛除血渍：将阿司匹林捣碎后用清水调成阿司匹林溶液，之后用该溶液洗衣，衣物上的血渍即可轻松祛除。
5、除老茧：手脚等部位的老茧是不是让你觉得难看，可以用6片阿司匹林捣碎，然后与半匙“清水+柠檬汁”混合，将混合物敷在老茧处，用温热布包好，15分钟后摩擦生茧部位即可轻松除茧
6、消灭真菌：将阿司匹林粉末与爽身粉混合，之后将其敷在真菌滋生处，每天两次可以有效消灭真菌。
7、活化土壤：在植物的土壤上喷洒少量阿司匹林溶液可消灭土壤与植物争抢养分的真菌，但要注意不可过量。
8、遮住吻痕：如果爱人不小心把吻痕留在身上，在吻痕处抹点阿司匹林溶液后，用眼药水清洗剂可清除较浅的痕迹。
9、祛疣：疣（俗称瘊子）是很恼人的皮肤累赘，将阿司匹林捣碎后敷在疣上，然后用胶布贴住，经过一段时间，疣会慢慢消失阿司匹林防治五种病（一）失眠：据报道，阿司匹林对偶发性失眠有良佳效果。这是因为本品具有延迟性镇静和催眠的作用。因此，每晚睡前口服５０毫克肠溶阿司匹林，对偶发生失眠的老人可获良效。
5.药动学
1.口服后吸收迅速且完全。吸收率与溶解度与胃肠道pH有关。食物可降低吸收速率，但不影响吸收量。肠溶片吸收慢。本品与碳酸氢钠同服吸收较快。吸收后分布于各组织，并渗入关节腔、脑脊液中。
2.阿司匹林的蛋白结合率低，但水解后的水杨酸盐蛋白结合率为65%～90%。成人的分布容积达到170ml/kg。血药浓度高时，蛋白质上的结合部位就会达到饱和，分布容积随之增加。t1/2为15～20min。水杨酸盐的t1/2长短则取决于剂量的大小和尿的pH，每次服小剂量时约为
3.1～3.5h；大剂量(1g)时可达9h，反复用药时还可能更见延长。1次口服阿司匹林0.65g后，乳汁中水杨酸盐的t1/2为3.8～12.5h。3.本品在胃肠道、肝及血液内大部分很快水解为水杨酸盐；然后在肝内代谢。代谢物主要为水杨尿酸及葡萄糖醛酸结合物，小部分氧化为龙胆酸(gentisicacid)。
4.本品大部分以结合的代谢物、小部分以游离的水杨酸随尿排泄。服用量较大时，未经代谢的水杨酸的排泄量增多。个体间可有很大的差别。尿的pH值对排泄速度有影响，在碱性尿中排泄速度加快，而且游离的水杨酸量增多，在酸性尿中则相反。
5.血管内皮细胞的环氧化酶对阿司匹林的敏感性比血小板低，服药6h后大约60%酶的活性已经恢复。缓释型阿司匹林可能在门静脉系统作用于血小板，然后在肝脏中水解为乙酸和水杨酸，这样身体其他部分的血液中几乎不含阿司匹林，保证了血管内皮细胞的环氧化酶不被药物抑制；另外缓释型阿司匹林对胃肠道的局部刺激较小。女性因其环氧化酶不易被乙酰化及本身环氧化酶活性较低等因素，用阿司匹林效果可能差。
6.1 催化剂改进研究
传统的合成阿司匹林的催化剂为浓硫酸，它存在如下缺点。1)收率较低(65％～7O％)，腐蚀设备，有排酸污染。2)操作条件要求严格。浓硫酸具有强氧化性，反应要严格控制其加入速度和搅拌速度，否则会导致反应物碳化。3)粗产
品干燥时，由于硫酸分离不完全而导致部分产品氧化，引起产品成色不好。4)产品不能加热干燥，否则产品中残余的浓硫酸会催化乙酰水杨酸水解成水杨酸。因而寻找一类新的催化活性高、环保型的催化剂来代替质子酸催化合成乙酰水杨酸已成为人们研究的新课题。综合文献分析可知，改进后的催化剂大体可分为酸性催化剂、碱性催化剂和其他类型催化剂。
表1 改进后的催化剂比较
6.2 合成新技术的应用
合成阿司匹林经典的化学反应的反应速度较慢，易产生副反应，经常对反应设备有腐蚀。近年来，一些新的合成技术如微波辐射技术以其快速、无溶剂、绿色化等独特的优势受到人们的重视。新技术方法及优缺点比较如下表
表2 各种催化剂优缺点的比较
7 阿司匹林抵抗的研究进展
临床研究和长期随访时发现长期口服阿司匹林治疗后, 有一部分心脑血管疾病患者发生血栓栓塞事件, 加大治疗剂量, 不仅未能达到治疗及预防目的, 而且不良反应增加, 这种现象称为“阿司匹林抵抗”。
7.1 阿司匹林抵抗（AR）的定义
目前比较公认的1998 年Patrono 等[8] 在Chest 杂志上撰文给AR 的定义,有3 方面: (1)用ASR 作为心脑血管病的二级预防,未能减少栓塞及其他缺血事件的发生；(2) 服用ASR 者体外试验中血小板聚集功能未受抑制；(3) 出血时间未延长。可以发现,AR 目前主要倾向于从多种反映血小板功能的实验室指标检查与临床再发血栓事件情况2 个方面来定义AR ,分别称为生化AR 与临床AR。
7.2 阿司匹林抵抗主要的发生机制
阿司匹林主要通过对环加氧酶-1 (cyclooxygenase-1，COX-1，PGH2合成酶-1) 及环加氧酶-2 (cyclooxygenase-2，COX-2，PGH2合成酶-2) 活性中心的丝氨酸残基进行不可逆的乙酰化装饰而灭活COX-1 和COX-2，从而阻断AA生成前列腺素H（PGH），减少TXA2的生成，最终抑制血小板聚集。可见，COX 在阿司
匹林发挥药效过程中起了关键作用；AR 的发生机制也与COX-1、COX-2 有密切联系。
7.2.1 COX-2 的作用
体内存在2 种类型的环氧化酶，即C O X - 1 和C O X - 2。前者以恒定的浓度存在于血小板内，可被阿司匹林不可逆抑制；而后者以不同的浓度存在于单核细胞、血管内皮、平滑肌细胞和血小板中，能被细胞因子所诱导表达。COX-2 结构类似于COX-1，可将花生四烯酸转化为前列腺素H,进而生成TXA-2，在炎症和细胞生长方面起重要作用。但阿司匹林对COX-2 的抑制作用远低于C O X - 1 ，正常情况下血小板和单核细胞、血管内皮、平滑肌细胞无 C O X - 1 的表达，但在炎症等因子刺激下血管内皮细胞、单核细胞和血小板均可表达C O X - 2 。研究显示动脉粥样硬化块中的单核细胞在炎症刺激下COX-2 的表达可增加10～20 倍，且能不断地合成TXA2，COX-2 的表达增加可能参与了缺血性心脏病患者的阿司匹林抵抗。
7.2.2 COX-1 单核苷酸多态性或基因突变
单核苷酸多态性是表型改变的决定因素之一。Macchi等认为，COX-1 单核苷酸多态性主要在530位丝氨酸或120位精氨酸，可能是某些患者产生阿司匹林抵抗的结构学基础。也有学者认为, 阿司匹林抵抗者可能存在COX-1 基因突变, 但目前尚未证实这种突变的存在。
5.3 阿司匹林抵抗其他的发生机制
7.3.1 血小板膜糖蛋白（GP）Ⅰa 807C/T 多态性
有研究表明，血小板膜GP Ⅰa/Ⅱa 分子数目与GPⅠa 基因807C/T二态性显著相关；T 等位基因的纯合子(TT)和杂合子(TC)表达高水平GPⅠa/Ⅱa 分子，而C 等位基因的纯合子(CC)表达低水平的GPⅠa/Ⅱa 分子。Homoncik 等研究了阿司匹林药效动力学与血小板功能间的关系，结果发现血小板表面GPⅠa/Ⅱa 分子表达水平最高的患者表现出的CEPI-CT (胶原/肾上腺素诱导的凝血时间)最短，由此推断，GPⅠa/Ⅱa 密度可同时影响基础凝血时间和阿司匹林诱导的凝血时间，从而形成AR。
7.3.2 儿茶酚胺水平增加
长期运动可以通过提高V Ⅲ因子水平及血小板活性而影响凝血功能。该类患者经过阿司匹林治疗后可以被阿司匹林抑制血小板聚集, 但血小板可被应激时的儿茶酚胺所激活增加, 故过度的体育运动及其他长期应激的情况下, 儿茶酚胺水平增加可能会导致阿司匹林抵抗。
7.3.3 药物之间的相互作用
其他非甾体消炎药与阿司匹林联合应用可竞争性的阻碍阿司匹林进入Ser-530,抑制其乙酞化反应,从而抑制小剂量阿司匹林抑制血小板聚集的能力, 因此非甾体消炎药可能削弱了阿司匹林对心脑血管的保护作用。
7.3.4 用药剂量与阿司匹林抵抗的关系
尽管低剂量阿司匹林能够完全抑制C O X - 1 ,但某些患者可能需要更高的剂
量才能达到所需要的抗血小板效果。Helgason 等研究表明,对低剂量阿司匹林(75～150mg)只有部分反应的28 例脑卒中患者,将阿司匹林剂量增加到1300mg,其中25 例患者的血小板聚集反应被完全抑制, 表明阿司匹林对血小板功能的抑制作用存在剂量依赖性,但仍有8%(3/28)的患者表现为阿司匹林抵抗。较高剂量阿司匹林能否避免阿司匹林抵抗问题一直存在争议。
8 市场前景
8.1 国外市场发展稳定
20世纪80年代，阿司匹林占美国解热镇痛药市场的50-60％，其中1／3用于抗风湿治疗。90年代初，由于其他解热镇痛药的崛起，挤占了阿司匹林的部分市场份额，使其市场占有率有所下降，但最近几年又不断回升。目前阿司匹林占美国解热镇痛药市场销售额的25％－27％，扑热息痛占45％左右，布洛芬占23％－25％，其他解热镇痛药占5％左右。据零售额统计显示，近几年美国市场上阿司匹林是惟—一个销售额增长的解热镇痛药产品。90年代中期，美国阿司匹林销售额为5.5亿美元左右，到20世纪末，销售额达到5.8亿美元左右，年均增幅约为0.9％－1.1%，而同期其他解热镇痛药销售额下降或持平。
8.2 国内市场前景光明
长期以来，我国阿司匹林年消费量一直在3000t左右徘徊，仅占世界消费量的7％，明显低于发达国家。最近几年我国消费量有所增长，达到每年4000t。特别是阿司匹林制剂的市场销售额有了较快的增长，2000年我国阿司匹林片剂产量达到100多亿片。但是，增长的大部分是防治中老年人心脑血管疾病的小剂量阿司匹林，解热镇痛药市场的阿司匹林消费量增长幅度不大。近年来，由于美国生产的阿司匹林已大幅减少，转而向国际市场上购买，使我国阿司匹林出口美国的数量大幅增加。从长远来看，随着我国加入世贸组织，以及阿司匹林生产企业管理和技术水平的不断提高，我国企业在国际市场上的竞争力将会越来越强。今后我国将成为世界阿司匹林的主要生产国和出口国，产量和出口量都会不断增加，发展前景看好。