多糖抗肿瘤构效关系及其机制研究进展
谢好贵，陈美珍*，张玉强
(汕头大学理学院，广东 汕头 515063)
摘 要：多糖是一类具有免疫调节、抗肿瘤、降血糖、抗病毒、抗氧化等多种生物活性的大分子物质，广泛存在于动植物与微生物中。在多糖的众多生物活性中，其抗肿瘤作用已较明确。本文主要阐述多糖抗肿瘤活性的构效关系，并对近年来国内外多糖抗肿瘤作用机制的研究进展进行概述。关键词：多糖；抗肿瘤；构效关系；作用机制
Research Progress on Structure-antitumor Activity Relationship of Polysaccharide and Its Mechanism
XIE Hao-gui ，CHEN Mei-zhen*，ZHANG Yu-qiang
(College of Science, Shantou University, Shantou 515063, China)
Abstract ：Polysaccharides are a class of macromolecules widely found in plants, animals and microorganisms, with various bioactive activities, including immunomodulatory, antitumor, hypoglycemic, antiviral, and antioxidant etc. Among a number of biological activities, the antitumor effect is relatively clear. This article focuses on the research progress on the structure-antitumor activity relationship and its mechanism of polysaccharides at home and abroad in recent years.Key words ：polysaccharide ；antitumor ；structure-activity relationship ；mechanism
中图分类号：Q53；R73 文献标识码：A 文章编号：1002-6630(2011)11-0329-05
收稿日期：2010-12-13
基金项目：广东省科技计划项目(2009B020312012；2010B020201015)
作者简介：谢好贵(1985—)，女，硕士研究生，研究方向为天然活性物质。E-mail ：09hgxie@https://www.doczj.com/doc/d53074433.html, *通信作者：陈美珍(1956—)，女，教授，研究方向为天然活性物质。E-mail ：chenmz@https://www.doczj.com/doc/d53074433.html,
肿瘤是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病，因而如何有效地预防和治疗肿瘤已成为医学领域研究的一个热点。传统的手术、放化疗方法在延长肿瘤患者生命的同时会产生内脏器官损伤、免疫功能抑制等副作用，使病人的生活质量明显下降。多糖用于肿瘤的辅助治疗，具有毒副作用小、安全性高、抑制肿瘤效果好等优点，其作为一种免疫增强剂辅助放疗、化疗已成为肿瘤治疗的重要手段。现将多糖抗肿瘤作用构效关系及作用机制作一介绍，为其进一步开发应用提供参考。1
多糖的结构与抗肿瘤作用的关系
多糖是由10个以上单糖分子缩合而成的多聚物。多糖的构效关系是指多糖的一级结构和高级结构与其生物活性的关系。对多糖的研究表明，多糖抗肿瘤作用与其结构、构象等有着密切的关系。1.1
抗肿瘤作用与一级结构的关系
多糖是一类生物大分子，结构非常复杂，不仅因为组成多糖的单糖品种繁多，而且即使只是由一种单糖
组成，因其连接方式不同以及可能有支链，多糖的结构或功能也有所不同。Wang 等[1]从石斛茎中提取分离出9个多糖组分，分析其结构，并比较了这9个多糖组分的抗肿瘤活性，研究结果表明，含有大量甘露糖并有葡萄糖和半乳糖存在的水提石斛多糖组分1(DNP-W1)具有较高的抑瘤活性，当其质量浓度为200μg/mL 时，对人类急性原髓细胞白血病HL-60癌细胞的抑制率达到80%以上。有抑瘤活性的葡聚糖，其中大多数的结构都是以(1→3)-β-D -葡聚糖为主链，并沿主链随机分布着(1→6)-β-D -葡聚糖支链，而以(1→6)-β-D -葡聚糖或其他键连接为主链构成的多糖抗肿瘤作用要弱得多[2]。如(1→3)-β-D -葡聚糖连接的香菇多糖对S180荷瘤小鼠的肿瘤抑制率高达81%[3]，而(1→4)-α-D -葡聚糖连接的当归多糖对S180荷瘤小鼠肿瘤的最高抑制率只有50.7%[4]。此外，多糖抗肿瘤活性也受支链组成影响。研究发现，多糖分支度大小与其生物活性紧密相关，分支度过大或过小都无法使多糖生物活性达到理想状态。Bohn 等[5]对几十种葡聚糖的分支度与其抗肿瘤活性进行了比较，认为分支度在0.20～0.33的(1→3)-β-D -葡聚糖的活性较强。
裂褶菌多糖和香菇多糖的抑瘤活性都很强，均由(1→3)-β-D-葡聚糖主链和(1→6)-β-D-葡聚糖支链构成，分支度为0.33。隐孔菌多糖对肉瘤S180的抑制率是裂褶菌多糖的94%，其分支度为0.25，而分支度高达0.75的黑木耳多糖和分支度很低只有0.06的灵芝多糖的抑瘤活性均很微弱。
1.2抗肿瘤作用与高级结构的关系
一般认为，多糖的高级结构对于多糖活性的影响比初级结构对其影响更大。研究表明高分子质量的(1→3)-β-D-葡聚糖的高度有序结构(三股螺旋)对免疫调节活性至关重要，而许多多糖的抗肿瘤活性是通过其免疫调节作用得以实现的。由X-射线衍射分析表明，无三股螺旋结构的低分子质量多糖无抗肿瘤活性，分子质量在5×104D以上具有三重结构的多糖才有较强的抑瘤活性，如果加入尿素、D M S O等试剂，使多糖分子的立体构型发生改变，活性也就随之消失[6]。Surenjav等[7]研究发现具有三股螺旋结构的天然香菇多糖L-I2、L-I3对S180荷瘤小鼠的肿瘤抑制率较高，分别达到54.5%、70.0%，用D M S O处理后，变成单柔性链，破坏了其空间构型，抗肿瘤活性大大降低，其抑制率分别只有16.7%、4.2%。Zhang等[8]比较10种超声波降解的香菇多糖的抗肿瘤活性，结果表明，单链结构的香菇多糖均无明显的抗肿瘤活性，分子质量为1.49×105D的三股螺旋结构的香菇多糖抗肿瘤活性最强。
1.3分子质量对多糖抗肿瘤作用的影响
分子质量是影响多糖生物活性的一个重要因素，分子质量过高或过低都会降低其抗肿瘤活性。分子质量在1×105～4×105D之间的中等分子质量的多糖活性最强，分子质量为5×103～1×104D的低分子质量多糖不具有生物活性，这可能同多糖分子能否形成高级构型有关，多糖分子质量过低，无法形成能产生活性的聚合结构，而分子质量过高，分子体积太大，不利于多糖跨越多重细胞膜障碍进入生物体内发挥生物学活性。Chen等[9]对茯苓多糖进行磷酸化修饰后得到一系列不同分子质量的多糖组分，并对其进行抗肿瘤活性研究，结果显示，具有抗肿瘤活性的多糖组分P1-PCS3-II、P4-PCS3-II、P5-PCS3-II和P7-PCS3-II的分子质量分别为2.6×104、1.18×105、1.42×105、2.68×105D，在给药剂量为20mg/(kg·d)，连续腹腔注射8d，对S180荷瘤小鼠的肿瘤抑制率分别为37.3%、50.9%、54.2%、74.1%，该结果表明，分子质量相对较高的多糖具有较强的抗肿瘤活性。多糖的抑瘤活性与黏度有一定关系。如果黏度过高，则不利于多糖药物的吸收与扩散。裂褶菌多糖是很有应用前景的抗肿瘤药物，起初因为黏度太大，无法供临床使用，后来通过部分降解，使其分子质量降低，黏度减小，但由于其基本重复结构不变，仍保持抗肿瘤活性，己供临床使用[10]。
1.4化学修饰对多糖抗肿瘤作用的影响
多糖中取代基的种类和数量对其活性有显著影响。通过化学修饰等手段，改变多糖的取代基，可使一些不具有活性或活性很低的多糖组分产生较强的抑瘤作用。常用于多糖修饰改造的方法有硫酸化、乙酰化、磺酰化、烷基化、碘化、羧甲基化等。W a n g等[11]对由(1→3)-β-葡聚糖构成的无抗肿瘤活性的茯苓多糖分别进行硫酸化、羧甲基化、甲基化、羟乙基化、羟丙基化修饰后，得到5种水溶性多糖衍生物。分别对这5种多糖衍生物和茯苓多糖进行体内外抗肿瘤活性实验，结果表明，结构修饰后的茯苓多糖均具有一定的抗肿瘤活性，其中硫酸化和羧甲基化的茯苓多糖的体内外抗肿瘤活性均比其他结构修饰的茯苓多糖强。Ramachandran 等[12]通过二烷氨基烷基化和季铵化作用制备的3种甲基化多糖衍生物对体外培养的人肝癌细胞HepG-2均有较好的抑瘤活性，并呈现明显的剂量依赖关系。其中季铵化DEAE-甲基化多糖衍生物抑瘤效果最好，当质量浓度为100μg/mL时，可抑制95%的HepG-2细胞。Chen等[13]首次对乌贼墨多糖(SIP)进行硫酸化修饰并研究其抑瘤活性。结果表明，SIP对人肝癌细胞HepG-2的生长没有明显的抑制作用，但能通过体外抑制HepG-2癌细胞的侵袭和迁移，以及体内明显抑制鸡胚胎绒毛膜尿囊膜(C A M)血管生成，起到抑制肿瘤转移的作用。
2多糖抗肿瘤作用机制
多糖对肿瘤抑制作用研究主要包括体外的癌细胞毒性实验和体内的动物肿瘤模型实验。研究结果表明，不同来源的多糖以及相同来源的不同多糖组分对不同的癌细胞的细胞毒性大小可能不同(其关系见表1)，且具有体内抑瘤活性的多糖对体外培养的癌细胞不一定有细胞毒性，如Jiao等[17]从肠浒苔中分离的两种多糖组分(WEA 和WEB)均能抑制S180荷瘤小鼠肿瘤生长，提高胸腺指数和脾指数，促进肿瘤坏死因子TNF-α的表达，但在体外对S180肿瘤细胞却没有直接的细胞毒性。大量的体内动物实验研究证明，多糖主要通过增强机体的免疫系统来抑制动物肿瘤模型。Zhao等[18]通过建立S180、H22和EAC3种荷瘤小鼠模型，研究根瘤菌Rhizobium sp. N613胞外多糖(REPS)的抗肿瘤活性。结果显示，REPS 对这3种移植瘤均有明显的抑制生长作用：当给药剂量为10mg/k g时，对S180和H22的最高抑制率分别达到44.17%、55.80%；当给药剂量为60mg/kg时，对EAC 的最高抑制率达到53.10%。实验同时也表明，REPS能提高荷瘤小鼠的免疫功能，使荷瘤小鼠的胸腺指数和脾指数明显增加。
2.1对肿瘤细胞毒性的作用机制
多糖具有一定的细胞毒性，可以直接杀死肿瘤细
胞。郭莲英等[19]研究发现仿刺参多糖(AJPS)对体外培养的人肝癌细胞HepG-2具有明显的抑制增殖作用，当质量浓度为2.5mg/mL 时，抑制率22.61%，与对照组相比差异极显著；当质量浓度为20mg/mL 时，抑制率50%以上。表明AJPS 具有对HepG-2细胞的直接杀伤作用。2.1.1
改变细胞膜流动性及细胞膜泵的活性
肿瘤的发生，通常伴随着细胞膜泵的活性增高，致使细胞正常代谢和生理功能发生紊乱失调。如青龙衣多糖，能明显抑制肿瘤细胞膜泵的活性，稳定细胞周围的正常生理环境而抗癌；同时还能降低荷瘤小鼠红细胞膜的微黏度，使膜的流动性升高，有助于机体细胞免疫功能的调整和增强，使损伤的跨膜信号传递链索恢复正常；并可通过调节血象，抑制红细胞膜上Na +-K +-ATP 酶活性，从而提高了机体的整体抗肿瘤能力[20]。季宇彬等[21]研究发现青龙衣多糖可以显著降低H 22肿瘤细胞的AT Pase 的活性，导致膜电位下降，细胞容积降低，引起细胞凋亡发生。2.1.2
对肿瘤细胞超微结构的影响王满霞等
[22]
研究了红毛五加茎皮多糖对体外培养人
粒细胞白血病K562细胞株超微结构的影响，结果表明，该多糖破坏了癌细胞的细胞器和细胞核，干扰癌细胞代谢与复制，导致细胞死亡。2.1.3
抑制细胞周期和诱导细胞凋亡
细胞凋亡是一种能量依赖型的程序性细胞死亡，细胞凋亡途径大致可以分为两类，即胞外途径和胞内途径。胞外途径是通过细胞表面受体(Fas 、TNF 和TRAIL 受体)与其相应的配体(FasL 、TNF 和TRAIL)结合来引发，然后激活膜邻近的凋亡蛋白酶caspase-8和caspase-10；胞内途径要求破坏线粒体膜，释放线粒体蛋白，如细胞色素c(Cyt c)，一旦Cyt c 进入胞液中，便和细胞凋亡蛋白酶活化因子(Apaf-1)一起激活凋亡蛋白酶caspase-9，然后再激活凋亡蛋白酶caspase-3。Bcl-2家族成员是胞
来源多糖组分肿瘤细胞数目/个给药剂量抑制率/%参考文献松茸
松茸多糖 B16(2.5×104
)
0.5mg/d ×3d
67.0[14]P D P
69.36鼎湖鳞伞
PDP-1GBC-823(1×104)0.4mg/d ×2d
23.72[15]
PDP-273.65PDP-3
85.78NCI-446(5×103)
0.4mg/d ×2d
78.5树舌
GAFP
SWWC116(5×103
)
80.3[16]Hela(5×103)
74.1
表1 不同多糖与癌细胞毒性之间的关系
Table 1 Relationship between different polysaccharides and cytotoxic-ity on tumor cells
内线粒体途径的重要调节因子，包括促凋亡蛋白(Bax 、
Bak 、Bid 和Bad)和抗凋亡蛋白(Bcl-2和Bcl-X L )，调节Bcl-2家族成员的表达有利于诱导细胞凋亡。Cao 等[23]研究发现当归多糖(APS-1d)在体内体外对人类宫颈癌HeLa 细胞均有抑制活性，且作用机制与诱导细胞周期S 期停滞和促进细胞凋亡有关。结果显示，APS-1d 使Bax 和Bak 蛋白表达量急剧增多，Bcl-2和Bcl-X L ，蛋白表达量明显减少，线粒体膜电位降低，胞液中Cyt c 水平显著升高，并激活caspase-9、caspase-3和二磷酸腺苷核糖多聚酶(PARP)的活性，但对caspase-8没有明显影响，表明APS-1d 主要通过胞内线粒体途径诱导细胞凋亡。彭玲等[24]通过实验发现，刺参黏多糖(SJAMP)可通过抑制细胞周期因子CyclinD1和CDK4的表达而抑制细胞增殖。尤玲玲等[25]研究软骨多糖对S 180荷瘤小鼠实体瘤Bcl-2和Bad 蛋白表达的影响，结果表明，软骨多糖能够显著降低Bcl-2的表达水平和提高Bad 的表达水平进而诱导细胞凋亡，起到抑制S 180肿瘤细胞生长的作用。2.1.4
对肿瘤细胞蛋白质和核酸合成的影响
于英君等[26]研究树舌多糖对小鼠H e p A 癌细胞
3
H-TdR 和[6-3H]-Glucose 掺入的影响，发现树舌多糖能
够明显抑制小鼠H e p A 癌细胞掺入3H -T d R 和[6-3H ]-Glucose ，从而影响HepA 癌细胞的DNA 合成和糖代谢，DNA 的合成减慢，使癌细胞的分裂速度减慢、增生受到抑制。刘欣等[27]从蛋白质组水平探讨了树舌多糖GF 注射液抗肿瘤的作用机理。结果显示，树舌多糖GF 注射液可以使肿瘤细胞3条表达下调的蛋白质组分条带和8条表达上调的蛋白质组分条带恢复至正常水平，表明树舌多糖GF 注射液能够影响小鼠HepA 肿瘤细胞中可溶性蛋白组分表达状态，从而抑制肿瘤细胞的生长。2.2
作为免疫增强剂发挥抗肿瘤作用
研究发现，某些多糖体外并无直接的杀癌或抑癌作用，而体内都能明显抑制癌细胞的生长，推测多糖对癌瘤的抑制作用是通过增强机体的免疫功能而发挥作用的。Han 等[28]通过建立S 180荷瘤小鼠作为实验动物模型，研究茶树花多糖对肿瘤抑制作用的影响，结果显示，茶树花多糖可抑制肿瘤生长，延长小鼠存活天数，提高血浆白细胞介素-2、干扰素-γ水平和T 淋巴细胞亚群的CD 4+及CD 4+/CD 8+的比例，明显增强延迟型变态反应和巨噬细胞吞噬功能。表明茶树花多糖通过增强宿主免疫调节活性，提高了机体对肿瘤的防御能力。2.2.1
对免疫器官的影响
脾、胸腺和骨髓都是机体重要的免疫器官，多糖具有保护脾、胸腺功能，增加脾、胸腺指数，通过增强免疫器官的功能达到抗肿瘤的效果。余杰等[29]建立H22实体肝癌肿瘤模型，以海萝多糖200mg/(kg ·d)和400mg/(kg ·d)剂量连续灌胃给药7d 治疗，结果给药组
抑瘤率分别达到35.64%和36.63%，低剂量组可以提高脾指数，但高剂量组对脾指数影响不明显，表明灌胃海萝多糖能提高荷瘤小鼠机体的特异性免疫功能。辛晓明等[30]研究结果显示，杜仲总多糖能够抑制S180肉瘤的生长，并能够提高胸腺指数和脾指数，增加骨髓有核细胞计数及外周血白细胞计数，拮抗环磷酰胺引起的外周血白细胞和骨髓有核细胞减少。
2.2.2对细胞免疫的影响
多糖可通过刺激巨噬细胞，加强其细胞毒作用，进而产生直接杀伤肿瘤细胞的作用。杜小燕等[31]研究发现绞股蓝多糖可明显抑制移植性动物肿瘤S180的生长，并呈明显的剂量依赖关系，经绞股蓝多糖刺激后，小鼠巨噬细胞对中性红的吞噬功能明显的增强。金丽琴等[32]实验发现，蝉拟青霉总多糖使老龄大鼠肺泡巨噬细胞(AMΦ)、腹腔巨噬细胞(PMΦ)胞内ACP、LDH、arginase 活力显著高于对照组，使PMΦ的吞噬功能及其刺激指数(SI)显著高于对照组。
在细胞免疫和体液免疫过程中，T、B淋巴细胞是参与机体免疫应答的重要效应细胞。张巍等[33]研究发现给予灰树花多糖后荷瘤鼠的辅助性T细胞L3T4和抑制性T细胞Lyt-2百分率均有明显升高。表明灰树花多糖具有改善荷瘤鼠免疫功能的作用。
杀伤细胞(LAK)是一类具有广谱抗肿瘤活性的杀伤细胞，NK细胞是一类重要的免疫效应细胞，是生物体内天然存在的非特异的免疫杀伤细胞，可直接杀伤肿瘤细胞。海胆黄多糖SEP能提高小鼠自然杀伤细胞(NK)的活力，增强NK细胞自身的活性、辅助细胞毒性T淋巴细胞(CTL)发挥细胞毒效应[34]。不同质量浓度的灵芝多糖加入培养的NK细胞中，均能提高NK细胞活性[35]。
多糖可以活化免疫细胞，活化后的免疫细胞能够分泌多种生物活性物质，如白介素-1、白介素-2、肿瘤坏死因子等细胞因子。这些细胞因子一方面可激活C T L、N K、L A K、MΦ等，另一方面可诱导肿瘤细胞凋亡并通过破坏肿瘤细胞微血管杀灭多种肿瘤细胞。任美萍等[36]研究结果显示在50mg/kg和100mg/kg时，黄芪多糖对H22的抑瘤率分别为32.84%和45.09%，对S180的抑瘤率分别为36.55%和50.35%，且能提高荷瘤小鼠血清中IL-2和TNF-α的水平。
2.2.3对树突状细胞的影响
树突状细胞(DC)具有强大的抗原呈递和诱导初始T 淋巴细胞活化的能力，可摄取、加工处理并呈递抗原，进而启动特异性免疫应答，在机体细胞免疫和体液免疫调控中起着非常重要的作用。多糖可以促进D C成熟，增强D C功能，从而发挥免疫调节和抗肿瘤作用。Masuda等[37]研究发现灰树花多糖可诱导骨髓来源的DC 细胞成熟，明显促进DC细胞分泌细胞因子IL-12和TNF-α，从而启动抗原特异性Th1免疫应答反应。荣微等[38]从改善树突状细胞DC功能的角度探讨香菇多糖抗肿瘤作用的机制，发现香菇多糖可以增加免疫器官质量，促进树突状细胞肥大增生，增强其对肿瘤的浸润功能，抑制肿瘤细胞的增殖活性，从而发挥较强的抗肿瘤作用。
2.2.4对补体系统的影响
补体系统是机体重要的免疫系统，是先天性主体防御的重要组成部分，由20多种不同的血清蛋白组成的多成分系统，存在于正常人或动物的血清中，是抗体的增强因子。补体固有成分可通过经典途径和旁路途径激活。Inngjerdingen等[39]研究草药假繁缕多糖对补体系统及不同的白细胞活性的影响，结果表明，该多糖可有效激活补体系统，诱导白细胞的趋化性，从而增强机体的免疫功能。
2.3通过抗氧化清除自由基等作用产生抗肿瘤活性
肿瘤的发生机理与体内自由基产生过多或清除自由基能力下降有着密切的关系。自由基除了直接损伤细胞膜外，其连锁反应还会导致基因突变或细胞死亡，从而引发癌症。多糖可有效地提高机体抗氧化和对自由基的清除能力。陈美珍等[40]研究龙须菜多糖(PGL)对S180肉瘤生长的影响，当灌胃剂量为150mg/kg时，抑瘤率达63.56%，并能提高小鼠红细胞中超氧化物歧化酶SOD活力，明显降低荷瘤小鼠体内脂质过氧化物LPO含量。表明PGL可通过抗氧化作用实现其抗肿瘤活性。
多数多糖还具有抗辐射、抗突变等作用[41]，进而产生一定的抗肿瘤活性。Liu等[42]从墨鱼墨汁中分离得到一种新杂多糖SIP，通过微核实验发现SIP能明显抑制由环磷酰胺所致的荷瘤小鼠中多相红细胞和网织红细胞中的突变的发生率，即SIP具有强大的抗突变作用，可作为一种潜在的抗突变剂进行研究。
3展 望
多糖是一类重要的生物活性物质，在提高机体免疫力、抗肿瘤、抗病毒等方面具有良好的应用前景。多糖的抗肿瘤活性与其初级和高级结构特别是三维空间构象密切相关。然而，目前对多糖的结构研究多集中于初级结构，如单糖组成、糖链连接方式等，对其高级结构尤其是空间构象与抗肿瘤活性关系的研究报道甚少，主要是受到高级结构测试手段的限制。多糖的分子质量、取代基以及溶解度等理化性质对其生物活性也有重要影响。中等分子质量和良好的水溶性是保证多糖抗肿瘤活性的必要条件，对多糖进行相应的化学修饰、适当的降解、改善其水溶性等，均可提高其抗肿瘤活性。
对多糖抗肿瘤作用的研究已经由现象的观察向机理的探讨不断深入，多糖抗肿瘤作用的主要机理之一是提高机体免疫功能，同时也与其对癌细胞直接的细胞毒作
用、抑制肿瘤细胞周期、诱导癌细胞凋亡及提高机体超氧化物歧化酶活力等作用有关。
多糖的毒副作用小且具有良好的抗肿瘤作用，是一种极具开发潜力的抗肿瘤药物。但多糖类化合物结构复杂、构效关系没有固定规律，且多糖抗肿瘤作用机制是多方位、多环节的，因此需要广大科研工作者进一步开展不同结构多糖的抗肿瘤构效关系及其作用机制研究。通过从分子水平研究其作用机制，阐明多糖的构效关系，用分子修饰等方法改善其活性，并不断加强临床实验，研制好的剂型，开发出新型抗肿瘤药物，使多糖这一宝贵的天然资源能合理地开发利用。
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黄芪多糖抗肿瘤机制研究进展 黄芪在临床治疗肿瘤中有着广泛的应用。近年来对黄芪治疗肿瘤的机制研究持续受到关注，其中黄芪多糖的作用研究较多，现就黄芪多糖治疗肿瘤的机制研究进展做一综述。 Abstract：Astragalus membranaceus is widely used in treating patients with tumor.In recent years，the anti-tumor mechanism of astragalus membranaceu is paid close attention，especialy the effect of astragalus polysacharin.This thesis summarizes the progress of astragalus membranaceu’s action mechanism in treating tumor. Key words：Atragalus polysaccharide；Tumor；Mechanism 黄芪为豆科植物蒙古黄芪或膜荚黄芪的根，味甘，性微温，归肝、脾、肺、肾经，有益气固表、敛汗固脱、托疮生肌、利水消肿之功效[1]。黄芪多糖是中药黄芪中提取出的大分子多糖类化合物，进一步水解后得到多种糖类单体[2]。研究证实，多糖是补益类中药的主要活性成分之一，是中药材中发挥调节免疫功能的重要组份[3-4]。在多种中药，如黄芪、当归等均可以提取出多糖，有多项研究表明，多糖在中药的药理活性有相当重要的角色。现代医学业已证明，黄芪可以提高患者的疗效，黄芪多糖在其中发挥了重要的作用，现就黄芪多糖在抗肿瘤的机制方面研究进展进行简要概述。 1 调节机体免疫功能 黄芪为补中益气药物，广泛应用在了恶性肿瘤患者治疗中。从黄芪中提取的黄芪多糖对机体免疫系统具有广泛的作用，可增强机体巨噬细胞的吞噬功能，增强肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor，TNF）、干扰素等细胞因子的产生，介导多种体液及细胞免疫，并且具有明显抑制肿瘤细胞作用，有研究认为黄芪在抗肿瘤方面展示了较好的效果，黄芪多糖是黄芪抗肿瘤的有效成分，可调理免疫功能、减轻放化疗毒副反应[5]。国外研究认为其抗肿瘤机制尚不明确，传统研究认为黄芪多糖的抗肿瘤作用可能与增强机体免疫功能的作用有关[6]。还有研究认为黄芪多糖抗肿瘤活性与机体的免疫状态密切相关，它能摄取各类抗原，在机体细胞免疫和体液免疫调控中起着重要作用，且在肿瘤免疫治疗中已显示出其独特的临床应用价值[7-8]。 有研究发现在体外诱导培养树突状细胞（Dendritic cell，DC）时用黄芪多糖进行干预还可以促进DC的成熟及对T细胞的增殖反应。这与临床中黄芪可以通过传统的口服或静脉给药来调节机体的免疫功能的结论相吻合[9]。还有研究发现黄芪多糖通过激活淋巴细胞，增强恢复机体免疫力发挥抗肿瘤的药理作用[10]。黄芪多糖能升高荷瘤小鼠血清中白细胞介素-2（Interleukins，IL-2）和TNF-α的水平。据此有学者推测，黄芪多糖无明显细胞毒活性，其抗肿瘤作用可能与提高荷瘤小鼠血清中IL-2和TNF-α的水平，增强机体免疫功能有关[11]。一定剂量黄芪多糖能促进黑色素瘤荷瘤小鼠外周T淋巴细胞的增殖，并有效增
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 靶向抗肿瘤药物的研究进展 靶向抗肿瘤药物的研究进展近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。 研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase) 等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。 蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。 蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。 蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近 80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。 1 / 22
抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑 制肿瘤细胞的生长。 酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR) 、血管内皮细胞 生长因子受体(VEGFR) 、血小板源生长因子受体(PDGFR) 等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表 皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑制剂、血管内皮 细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK) 抑制剂和血小板 源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK) 抑制剂等。 基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广 阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新 药均获得了良好的临床评价结果。 1. 1 EGFR-TK 抑制剂许多实质性肿瘤均高度表EGFR， EGFR-TK 抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。 EGFR家族成员包括 EGFR、 ErbB2、 ErbB3、 ErbB4 等，其家 族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、 胞内区 3 个部分组成，胞外区具有 2 个半胱氨酸丰富区，胞内区 有典型的 ATP 结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节 细胞增生及分化中起着至关重要的作用。 目前已有多个 EGFR-TK 抑制剂上市，且有不少品种处于研发后 期。 1. 1. 1 代表品种 1. 1. 1. 1 吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性 EGFR-TK 抑制剂，由阿斯利康公司开发。
多糖抗肿瘤活性的最新研究进展 李 松1,吴青华1,陈 畅2,顾 黎1 (1.山东大学生命科学学院,山东济南250100;2.北京化工大学生命科学与技术学院, 北京100029) 摘 要:此文综述了对多糖抗肿瘤活性的最新研究进展,包括多糖抗肿瘤作用途径、影响多糖抗肿瘤作用的因素以及多糖在肿瘤治疗上的应用现状,并对多糖抗肿瘤研究进行了展望。 关键词:多糖;抗肿瘤;免疫调节;直接作用 中图分类号:R979.1 文献标识码:A 文章编号:100521678(2007)0320213203 R ecent research progress on anti -tumor activity of polysaccharides LI S ong 1,W U Qing 2hua 1,CHE N Chang 2,G U Li 1 (1.School o f Life Science ,Shandong Univer sity ,Jinan 250100,China ;2.School o f Life Science and Technology ,Beijing Univer sity o f Chemical Technology ,Beijing 100029,China ) 收稿日期:2006209225;修回日期:2006210223基金项目:国家自然科学基金课题(N o.30470399) 作者简介:李松(19832),女,安徽宿州人;顾黎(19752),女,博士,通信作者,研究方向为糖生物学与糖化学,T el :0531288366153,E 2 mail :yehe.gl @https://www.doczj.com/doc/d53074433.html, 。 多糖(polysaccharide )是由20个以上的单糖通过糖苷键连接形成的含醛基或酮基的多羟基聚合物及其衍生物,广泛分布于动物、植物及微生物的细胞壁中。多糖具有广泛的生物学功能[123],它不仅可以作为体内的供能物质及某些物质的基本组分,还参与细胞间的识别、机体免疫功能的调节、细胞间物质的运输、细胞的转化、肿瘤细胞的凋亡等过程。自 1988年牛津大学Dwek 教授提出糖生物学的概念以来,多糖 的研究已成为热点之一。其中,对多糖抗肿瘤活性研究最为引人瞩目。本文将从多糖抗肿瘤作用的机理、影响其抗肿瘤作用的因素以及目前在肿瘤治疗上的应用现状等方面进行综述。 1 多糖抗肿瘤作用的机理 1.1 通过调节免疫系统发挥抗肿瘤作用 1.1.1 对免疫器官的调节 肿瘤细胞会诱导淋巴细胞凋 亡,导致胸腺与脾脏等免疫器官萎缩,从而降低宿主免疫力,产生危害。郑维发等 [4] 以S180肉瘤细胞为肿瘤模型探讨了 嗜盐隐杆藻胞外多糖(EPAH )的抗肿瘤活性。以75mg/(kg ? d )的剂量对荷瘤小鼠给药,小鼠的胸腺指数、脾指数和血液 淋巴细胞的数量都有明显的提高。这表明EPAH 能够显著提高荷瘤小鼠的脾脏和胸腺质量,进而提高机体免疫力,实现抑瘤功能。 1.1.2 对巨噬细胞的影响 作为机体重要的免疫细胞,巨 噬细胞几乎参与体内的一切免疫反应。近年来的研究发现, 许多种类的多糖都能通过对巨噬细胞的调节来实现抗肿瘤功能。据报道,一些自22个科的35种植物中分离出来的多糖都有增强巨噬细胞活性的功能,包括增强巨噬细胞对肿瘤细胞的毒性、激活巨噬细胞的吞噬能力、提高活性氧(ROS )和一氧化氮(NO )产量、促进α肿瘤坏死因子(T NF 2α)、粒/巨噬细胞集落刺激因子(G M 2CSF )、白细胞介素(I L )21β、I L 26、I L 28、I L 212、 γ干扰素(IFN )(IFN 2γ)以及IFN 2β等趋化因子和细胞因子的分泌。如从落矶山园柏(Juniperus scopulorum )松果中提取的含阿拉伯半乳聚糖的多糖对人和鼠的巨噬细胞都有免疫调节作用,能够促进巨噬细胞iNOS 的表达以及升高NO 产量、引发ROS 产生、增强炎性(I L 21,I L 26,I L 212和T NF 2α)及非炎性(I L 210)细胞因子的分泌等[5]。自中华芦荟(Aloe vera L. var.chinensis )中提取的富含甘露糖的多糖生物反应调节剂 PAC 2I 能够促进巨噬细胞移向腹腔,增强主要组织相容性复 合物II (MHC 2II )以及免疫球蛋白G 的Fc 受体(Fc γR )的表达、促进细胞的内吞作用及噬菌作用、诱导NO 的产生及T NF 2α的分泌,并明显延长了荷瘤的小鼠的寿命[6]。Im 等[7]研究发现,自盐角草(Salicornia herbacea )中分离出的一种多糖,不仅可以促进T NF 2α、I L 、NO 的分泌,而且能够通过激活单核细胞活性并促进单核细胞向巨噬细胞的分化来实现对巨噬细胞的免疫调节,进而发挥抗肿瘤作用。 除植物以外,K itazawa 等发现,注入自保加利亚乳杆菌 O LL 1073R 21中分离出的细胞外磷脂多糖后,小鼠巨噬细胞 的数量是注入等量磷酸盐缓冲液的对照组的3倍[8]。在糙 皮侧耳(Pleurotus ostreatus )的菌丝体中得到的一种蛋白聚糖,能够明显激活植有S180肉瘤小鼠的巨噬细胞产生NO 以及 NK 细胞产生细胞毒素,具有很好的应用前景[9]。 1.1.3 对T 、B 淋巴细胞及NK 细胞的影响 Park 等[10]发 现,自黄皮树(Phellodendron.chinese Schneid )中分离出来的多 3 12中国生化药物杂志Chinese Journal of Biochemical Pharmaceutics 2007年第28卷第3期
【药学动态】 靶向抗肿瘤药物的研究进展 近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异， 可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase)等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶 蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板源生长因子受体(PDGFR)等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK)抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制剂等。基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。 1.1EGFR-TK抑制剂 许多实质性肿瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。EGFR 家族成员包括EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4等，其家族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半胱氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增生及分化中起着至关重要的作用。目前已有多个EGFR-TK抑制剂上市，且有不少品种处于研发后期。 1.1.1代表品种 1.1.1.1吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。2002年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。本品也是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于苯胺喹钠唑啉化合物(anilinoquinazoline)，为小分子靶向抗肿瘤药物。本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。目前，本品用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤等多种治疗适应证处于Ⅱ期临床研究阶段。 1.1.1.2厄洛替尼(特罗凯) 本品由OSI制药公司开发，2004年11月在美国首次上市，用于治疗NSCLC。本品为口服小分子EGFR-TK抑制剂，是目前世界上惟一已明确能提高NSCLC患者生存期的靶向药物。
菊物研。究The medicine study 中国民族民间医药 Chinese journal of ethnomedicine and ethnopharmaey?29? 花粉多糖抗肿瘤作用机理研究进展 董莎莎左绍远 大理学院基础医学院,云南大理671000 【摘要】:目的:综述花粉多糖抗肿瘤作用机理的研究进展。方法:检索国内外相关研究文献并进行分析归纳。结果:花粉多糖的抗肿瘤作用主要是通过增强机体免疫功能而实现的。结论:花粉多糖作为抗肿瘤药物的额资源具有广阕的开发前景。 【关t词l:花粉多糖;抗肿瘤机理;研究进展 I中田分类号】R730.5;R629.12【文献标识码】A【文章编号】1007— 8517(2009l02(上-0029—02 Advances of Pollen Polysaccharide on anti-tumor Mechanism DOIIg Sha-sha,Zuo Shao-yuan (College of Basic Medicine,Dali University。Daft,Yunnan671000 【Abstractl:Obj∞tive To reviw the advanc es of pollen polyssoeharides on anti-tumor mechanism Methods:To retrieve.analyses,and am-rize the related literatures both at home and abmad.Besults:The mechanisms of pollen polysaccharide on anti-tumor were mainly by enhancing the immune system function.Conclusion:As a new kind of anti-tumor drug舢哪e,pollen polysaeeharides may have wide development future.
抗肿瘤药物的研究进展与临床应用
吉林大学远程教育 专科生毕业论文（设 计） 中文题目抗肿瘤药物的研究进展 学生姓名何建梅专业药学 层次年级 1003高起专学号 201105982102 指导教师宋冬梅职称医师 学习中心山西公路系统奥鹏学习中心成绩 2013 年 3 月 9 日
摘要: 本文综述和分析了抗肿瘤药物近年来的临床应用现状和研究新进展。包括新的细胞毒性抗肿瘤药物、络铂类化合物、激素类药以及针对关键靶点的新型抗肿瘤药 ,如肿瘤新生血管 (TA) 抑制剂、拓扑异构酶 I 抑制剂、微管蛋白活性抑制剂以及最具研究热点的基因疗法，大量的临床实验及临床应用结果显示,这一系列新型抗肿瘤药物的研制成功,为人类最终战胜肿瘤开辟了新的途径,标志着人类对肿瘤治疗的研究已进入了一个新的阶段。 关键词: 肿瘤抗肿瘤药物研究进展临床应用
目录： 一细胞毒性药物 (3) 1 . 1 烷化剂 (3) 1 . 2 抗代谢药 (3) 1 . 3 有丝分裂抑制剂 (3) 1 . 4 抗肿瘤抗生素 (4) 二络铂类化合 物 (4) 三激素 类 (4) 四拓扑异构酶I 抑制剂 (5) 五微管蛋白活性抑制剂 (5) 六肿瘤新生血管生成( TA) 抑制剂 (5) 七抗癌中草药 (6) 八基因疗法 (6) 九小结 (7) 八参考文献 (8) 九致谢 (9)
引言：肿瘤仍是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病。据世界卫生组织报告:全世界现有肿瘤患者约7600 万,每年新增700 万,因癌症死亡的达600 万,占总死亡人数的12 % ; 在我国,肿瘤在前十名主要疾病排名中列第二位,死亡率为8 . 58/ 10 万,占死亡总人数的21 . 58 % 。近几年来,肿瘤化疗取得了一定的进展,肿瘤患者的生存时间明显延长,尤其是在对白血病、恶性淋巴瘤方面。但仍没有取得令人满意的疗效,尤其是在致命性最强的实体瘤方面。20 世纪初以来,随着人们利用动物模型实验开展对包括生物化学、免疫学、治疗学等领域在内的学科研究,以及对肿瘤基因水平的认识和在生物学领域与技术方面的新进展,药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到: 必须从肿瘤发生发展的机制入手,才能提高疗效,取得突破性进展。现将抗肿瘤药物目前的研究进展与临床应用综述如下。 一细胞毒性药物 1 . 1 烷化剂 这类药有一个或多个活跃的烷化基,能与机体细胞的核酸结合而使癌细胞受到抑制破坏。临床目前常用的仍以传统的烷化剂为主, 如盐酸氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、左旋苯丙氨酸氮芥、噻替哌等。我国自行研制的烷化剂有N -甲酰溶肉瘤素、甲氧芬芥、抗瘤新芥等。这些药物在临床上分别对睾丸精原细胞癌、卵巢无性细胞瘤、多发性骨瘤、乳腺癌、肺癌、恶性淋巴瘤、原发性肝细胞癌、鼻咽癌等有较好的疗效，有效率分别达到41 %、52 %、48 %等。但这些传统烷化剂的缺点是:对实体瘤的疗效差,不良反应严重且易产生耐药性。因此目前正在开发更好的同系物，如开发直接用于缺氧细胞的选择性细胞杀伤剂、可生物降解的亚硝脲氮芥聚合物制剂。用于脑癌手术后在肿瘤附近滞留并持续发挥疗效的药物, 如: adozelesin和carze2lesin等。
抗肿瘤药物研究进展 作者单位：276000 山东医学高等专科学校 通讯作者：尹华伟 标签：抗肿瘤药物；综述 随着人类生活环境、生活水平和生活方式的变化以及医学的进步，疾病谱发生了显著的变化，一般性传染病逐渐被控制，而恶性肿瘤则成为日益常见且严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一。目前在中国乃至全世界，癌症已成了导致人类死亡的第二大原因。 近几年来，肿瘤化疗取得了相当大的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，特别是对白血病、恶性淋巴瘤的治疗有了明显的突破，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗未能达到一定的效果。药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到要提高肿瘤的治疗效果，必须从肿瘤发生发展的机制入手，这样才能取得突破性进展。随着对肿瘤特性和本质的研究，抗肿瘤药物正从传统的细胞毒药物向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展。目前抗肿瘤药物的发展已进入了一个新的时代，从天然植物药物的开发（如紫杉醇），已发展到基因治疗、免疫治疗以及新的靶点药物，如以肿瘤细胞膜为靶点和以肿瘤血管生成为靶点的多项研究［1］。因此，在肿瘤的综合治疗中，各种药物的治疗手段已日益受到重视。 近年来，分子肿瘤学和分子药理学的发展不断地阐明肿瘤的本质，而且大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用更是加速了抗肿瘤药物的研究与开发进程。目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂型或手段有多种，本文仅就其中部分热点简述如下。 1 新生血管生成抑制剂 新生血管生成抑制剂是当今新型抗肿瘤药物研究最活跃的领域之一。1971年，Folkman最早提出肿瘤生长是血管依赖性的，并指出控制肿瘤生长的新途径-抗血管生成（angiogenesis）。已有研究表明，几乎所有实体肿瘤的生长和转移均依赖于肿瘤的血管生成。原发肿瘤的生长和转移是以新生血管的不断生成为前提的，肿瘤不但通过血管从宿主获取营养和氧气，而且通过肿瘤血管不断地向新的组织和器官输送癌细胞。实体瘤的生长通常分为无血管期和血管期，肿瘤直径达到1～2 mm时，肿瘤分泌若干因子刺激血管形成，获得血供的肿瘤继续增大乃至转移［2］。 体内肿瘤血管的生长是涉及多种激素和酶的多步骤过程，可分为“血管前期”和“血管期”两个阶段，两阶段的转化称为血管生成开关（angiogenicswitch）［3］。血管前期是指在肿瘤发生早期，局部几乎无新生血管的阶段，此时肿瘤半径＜2
中山大学研究生学刊(自然科学、医学版) 第29卷第4期 JOURNAL OF T HE GRADUATES VOL129№4 2008 S UN Y AT2SE N UN I V ERSI TY(NAT URAL SC I E NCES、M E D I C I N E) 2008 抗肿瘤药物的研究进展3 郑晓克 (中山大学中山医学院,广州510080) 摘 要:综述分析了抗肿瘤药物近年来的新进展,包括细胞毒性抗肿瘤药物、 以细胞信号传导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、分化诱导剂、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂等。 关键词:抗肿瘤药物 癌症是严重威胁人类生命的常见病和多发病,其死亡率仅次于心血管病而位居第 二。随着分子肿瘤学的发展,人们发现细胞周期失控是癌变的重要原因。细胞内促增殖系统成分的过度表达与抑增殖系统成分的缺失均可引起细胞增殖失控而导致癌变。随着生命科学研究的飞速进展,恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。以一 ,发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。目前抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物。导致这一转变的本质根源在于:传统细胞毒类药物由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等与细胞生死攸关的共有组分,致使其选择性低、毒性大。相反,多种信号转导通路的关键组分在正常细胞与肿瘤细胞及不同类型肿瘤细胞之间存在巨大差异,这一差异的存在及阐明使高选择性、高效、低毒的新型抗肿瘤药物的研发面临历史性的重大机遇。正是上述差异使肿瘤细胞区别于正常细胞,不同肿瘤相互区别。靶向这些组分的抗肿瘤药物不但可望降低毒性,而且可实现个体化治疗,使治疗效益最大化。 3收稿日期:2008-10-08 作者简介:郑晓克,女,1982年生,汉族,河南人,中山大学中山医学院2008级药理学博士研究生,主要研究方向为肿瘤细胞的细胞骨架研究,电子邮箱ki2 ki118576@s ohu1com。
华西药学杂志 W C J P S 2008,23(3):364～366 蒙、抗原疫苗等[8] 。中国在从事口服胰岛素方面的研究己有些成果。全球己核准临床使用的近一万多种药物中,生物大分子药物不到 120种。作者实验室提出的“ATTE MPTS ”生物大分子药物 传送系统己证实可以将溶血栓的t -P A 酶类药物的功能限制于治疗心血管疾病,但不产生因药物而引起内出血的不良反应[9,10]。 212 生物大分子药物高效化需克服的困难 生物大分子药物的使用及高效化面临着数项困难。对作用物的靶向选择性低,导致严重的附带性不良反应;多种生物大分子药物(特别是蛋白质存在强免疫原性)可引发宿主免疫系统的过敏反应;大多数蛋白质或基因药物易被体内酶类所降解,需要频繁给药;生物大分子药物的形态学复杂,具有多晶型、多构象和多尺度,且不同尺度的晶体准晶的不同型态结构对药物的治疗效果及传送系统的实施有着极重要的影响;生物大分子的结构多依靠次级键维系,稳定性低,且易形成超分子组装的聚合体,可增加净化、分离与复制的困难。因此,从事生物大分子药物高效化的研究,除了致力于传送系统的设计与建立外,还需考虑其在传送系统制备过程中维持药物最佳结晶形态、最高结构稳定性和活性,以及在组织和器官上的分配特性。 3 展望 中国在蛋白质药物、纳米载体药物传送系统、创新口服剂型及透皮释药、抗体研究、药物结晶学和形态学以及给药系统的药代和药动研究的技术平台等方面均具有深厚的基础。基于此,期盼国家能将发展前沿性、创新性和具有自主知识产权的生物大分子药物高效化的尖端技术及传送系统的基础研究列入国家在药物方面的重点研究与突破的领域之一,使国内外专家对生物大分子药物高效化研究方向达成 共识,成功地组织一跨学科、跨专业的综合梯队,促进中国药剂的创新能力,大幅提升中国在国际药物市场的竞争力。参考文献: [1] 李婧.浅谈研究开发医药制剂的重要性[J ].中国药事, 2000,14(5):302-303. [2] 徐铮奎.畅销世界的十大医药制剂及今后几年新药开发动向 [J ].中国制药信息,2003,19(12):33-34. [3] L anger R ,Lund D ,Leong K,et a l .Controlled release ofm acromol 2 ecules :B i o l ogi cal studies[J ].J Cont r ol R eleas,1985,2:331-341. [4] 杜光,刘东.单克隆抗体治疗肿瘤的研究概况[J ].中国药 师,2007,10(6):547-649. [5] YR Duan ,WS Liu,ZR Zhang,et a l .A st udy on PELGE nanop arti 2 cl es as con tr o lleddrug deli very s yste m s for intravenous [J ].Key EngM at er,2005,288,163-166. [6] Xun Sun,You -Rong Duan,Zhi -R ong Zhang,et a l .PE L GE nanoparticles as ne w Carriers for the delivery of plas mid DNA [J ].Che m Phar m B ull,2005,53(6):599-603. [7] Hai -Tao SH I ,Tao GONG,Zhi -Rong Zhang,et al .A ds orp ti on and des orp ti on of insulin on Po r ous Hydroxya p atite M i cros p heres [J ].J Cera m ic Soci J apan,2005,1321(9):579-583. [8] Yang VC ,Park YJ ,S ong H ,et al .App licati on of t he ATTEMPTS for del i very of macr omolecular drugs [J ].J Con tr o ll R el eas e, 2004,101:35-45. [9] Yang VC,Park YJ,Nai k S,et a l .ATTEMPTS :A hepari n /p r o t a 2 m ine -bas ed triggered release syste m for the delivery of enzyme drugs without ass ociat ed side effects [J ].Adv Drug Delivery Rev,2003,55:251-265. [10] Yang VC ,Park YJ .B i oconjugates f o r effective d rug target i ng[J ]. Adv D rug Delivery Revi ews,2003,55:169-170. 收稿日期:2007-10 作者简介刘娱,女,从事医院临床工作。 抗肿瘤药物的研究进展及临床应用 刘 娱 (凉山州第一人民医院肿瘤科,四川西昌615000) 提要:综述抗肿瘤药物的研究进展及其应用关键词:肿瘤;药物;应用中图分类号:R979.1 文献标识码:B 文章编号:1006-0103(2008)03-0364-03 60年来,新的抗肿瘤药物不断涌现,且疗效确切、不良反应少、价格适中。文献[1] 统计了国内五省市肿瘤专科医院的 抗肿瘤药物中,植物类药、免疫调节剂、抗代谢类药分别居第 一、二、三位。 抗肿瘤药物的研发与临床应用 全球有组织的抗肿瘤药物研发始于世纪5年代中 期。1955年,美国国立肿瘤研究所(NCL )成立了全国肿瘤化疗服务中心,负责协调全国抗肿瘤药的研究工作;随后欧共体联合组成了欧洲肿瘤治疗协作组织(E OR T C );日本的抗肿瘤药研发始于1973年;而中国抗肿瘤药的研究于1958年就已启动。氟尿嘧啶、环磷酰胺的研制是世纪5～6年代抗肿瘤药研制的第一个里程碑(表)。细胞毒性类、激素类 :120020001
多糖抗肿瘤构效关系及其机制研究进展 谢好贵，陈美珍*，张玉强 (汕头大学理学院，广东 汕头 515063) 摘 要：多糖是一类具有免疫调节、抗肿瘤、降血糖、抗病毒、抗氧化等多种生物活性的大分子物质，广泛存在于动植物与微生物中。在多糖的众多生物活性中，其抗肿瘤作用已较明确。本文主要阐述多糖抗肿瘤活性的构效关系，并对近年来国内外多糖抗肿瘤作用机制的研究进展进行概述。关键词：多糖；抗肿瘤；构效关系；作用机制 Research Progress on Structure-antitumor Activity Relationship of Polysaccharide and Its Mechanism XIE Hao-gui ，CHEN Mei-zhen*，ZHANG Yu-qiang (College of Science, Shantou University, Shantou 515063, China) Abstract ：Polysaccharides are a class of macromolecules widely found in plants, animals and microorganisms, with various bioactive activities, including immunomodulatory, antitumor, hypoglycemic, antiviral, and antioxidant etc. Among a number of biological activities, the antitumor effect is relatively clear. This article focuses on the research progress on the structure-antitumor activity relationship and its mechanism of polysaccharides at home and abroad in recent years.Key words ：polysaccharide ；antitumor ；structure-activity relationship ；mechanism 中图分类号：Q53；R73 文献标识码：A 文章编号：1002-6630(2011)11-0329-05 收稿日期：2010-12-13 基金项目：广东省科技计划项目(2009B020312012；2010B020201015) 作者简介：谢好贵(1985—)，女，硕士研究生，研究方向为天然活性物质。E-mail ：09hgxie@https://www.doczj.com/doc/d53074433.html, *通信作者：陈美珍(1956—)，女，教授，研究方向为天然活性物质。E-mail ：chenmz@https://www.doczj.com/doc/d53074433.html, 肿瘤是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病，因而如何有效地预防和治疗肿瘤已成为医学领域研究的一个热点。传统的手术、放化疗方法在延长肿瘤患者生命的同时会产生内脏器官损伤、免疫功能抑制等副作用，使病人的生活质量明显下降。多糖用于肿瘤的辅助治疗，具有毒副作用小、安全性高、抑制肿瘤效果好等优点，其作为一种免疫增强剂辅助放疗、化疗已成为肿瘤治疗的重要手段。现将多糖抗肿瘤作用构效关系及作用机制作一介绍，为其进一步开发应用提供参考。1 多糖的结构与抗肿瘤作用的关系 多糖是由10个以上单糖分子缩合而成的多聚物。多糖的构效关系是指多糖的一级结构和高级结构与其生物活性的关系。对多糖的研究表明，多糖抗肿瘤作用与其结构、构象等有着密切的关系。1.1 抗肿瘤作用与一级结构的关系 多糖是一类生物大分子，结构非常复杂，不仅因为组成多糖的单糖品种繁多，而且即使只是由一种单糖 组成，因其连接方式不同以及可能有支链，多糖的结构或功能也有所不同。Wang 等[1]从石斛茎中提取分离出9个多糖组分，分析其结构，并比较了这9个多糖组分的抗肿瘤活性，研究结果表明，含有大量甘露糖并有葡萄糖和半乳糖存在的水提石斛多糖组分1(DNP-W1)具有较高的抑瘤活性，当其质量浓度为200μg/mL 时，对人类急性原髓细胞白血病HL-60癌细胞的抑制率达到80%以上。有抑瘤活性的葡聚糖，其中大多数的结构都是以(1→3)-β-D -葡聚糖为主链，并沿主链随机分布着(1→6)-β-D -葡聚糖支链，而以(1→6)-β-D -葡聚糖或其他键连接为主链构成的多糖抗肿瘤作用要弱得多[2]。如(1→3)-β-D -葡聚糖连接的香菇多糖对S180荷瘤小鼠的肿瘤抑制率高达81%[3]，而(1→4)-α-D -葡聚糖连接的当归多糖对S180荷瘤小鼠肿瘤的最高抑制率只有50.7%[4]。此外，多糖抗肿瘤活性也受支链组成影响。研究发现，多糖分支度大小与其生物活性紧密相关，分支度过大或过小都无法使多糖生物活性达到理想状态。Bohn 等[5]对几十种葡聚糖的分支度与其抗肿瘤活性进行了比较，认为分支度在0.20～0.33的(1→3)-β-D -葡聚糖的活性较强。
抗肿瘤药物的研究进展 根据世界卫生组织WHO统计，全世界有3/5的人死于癌症、糖尿病、心血管疾病、慢 性呼吸系统疾病这4大类疾病，而癌症则是最主要的死因之一。2021年全球死于癌症的患者达760万人，占全球死亡人数的13%，其中超过70%的癌症死亡案例发生在中低收入国家，预测至2030年，全球将有超过110万人死于癌症。 而我国卫生部第三次全国死因调查结果显示，癌症仅次于心脑血管疾病成为我国第二 大死亡原因，占死亡总数的22.32%，并成为我国城市的首位死因，占我国城市死亡人数的1/4。我国的癌症死亡率与美国、英国、法国接近，但高于亚洲国家如：日本、印度和泰 国等。从不同肿瘤死因来看，肺癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌死亡率城市明显高于农村;而肝癌、胃癌、食管癌、宫颈癌农村较高。 目前，药物治疗已成为当今临床治疗肿瘤的重要手段之一，受癌症发病率与死亡率居 高不下的影响，抗肿瘤药物的销售额也逐年上升。 近50年的抗肿瘤药物研究开发工作使肿瘤化疗取得相当的进步，特别是使血液系统 恶性肿瘤患者生存时间明显延长，但严重威胁人类生命健康的占恶性肿瘤90%以上的实体 瘤的治疗尚未达到满意的疗效，仍有半数癌症患者对治疗无反应或耐药而最终导致治疗失败。因此，发现并开发新型抗肿瘤药物仍然是药学家所必须面对的十分艰巨而长期的使命 与挑战。随着分子肿瘤学、分子药理学的飞速发展使肿瘤本质得以逐步阐明和揭示;大规 模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发的进程;抗肿 瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。当今抗肿瘤药物的发展战略有以下特点： 以占恶性肿瘤90%以上的实体瘤为主攻对象; 从天然产物中寻找活性成分; 针对肿瘤 发生发展的机制寻找新的分子作用靶点酶、受体、基因; 大规模快速筛选; 新技术的导入 和应用：组合化学、结构生物学、计算机辅助设计、基因工程、DNA芯片、药物基因组学等。抗肿瘤药物正从传统的非选择性单一的细胞毒性药物向针对机制的多环节作用的新 型抗肿瘤药物发展。 经过多年的发展，抗肿瘤药物的研发取得了许多重要进展。然而，面对威胁人类生命 健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤至今仍然缺乏高效、特异性强的药物，这一 方面反映了抗肿瘤药物研发的艰难，另一方面也意味着抗肿瘤药物的研发还需要新理念、 新技术、新方法的运用。 抗肿瘤药物的进展，迎合了抗肿瘤药物研发的要求，为个体化治疗奠定了基础，昭示 着抗肿瘤药物研发的新时代：分子靶向药物提高了部分化疗耐药肿瘤的疗效，在耐受性方 面亦有一定优势，与化疗、放疗的联合，以及靶向药物之间的联合，有望进一步提高疗效。这一研究理念已经渗入到全球的抗肿瘤药物开发的各个领域，为提供高选择性、高效、低 毒药物奠定了基础。同时，生物标志物的研究日益得到重视，既有助于抗肿瘤药物的治疗
多肽类抗肿瘤药物研究进展 【摘要】目前，恶性肿瘤已严重威胁人类的健康，传统的手术、化疗、放疗等治疗手段不仅选择性低，毒副作用大，且易产生耐药性。而多肽具有良好的靶向性，且分子量小、来源广泛，具有低毒性、易于穿透肿瘤细胞且不产生耐药性的优点。抗肿瘤活性肽可特异性结合并作用于肿瘤组织，与肿瘤生长转移相关的信号转导分子相互作用，从而抑制肿瘤生长或促进肿瘤细胞发生凋亡。本文将从抗肿瘤多肽药物的来源、作用机制及发展现状进行概述。 【关键词】多肽来源抗肿瘤作用机制 恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康和生命的疾病，仅次于心血管疾病，每年死于癌症的患者约占总死亡人数的1/4，且中国占相当庞大的病例数。药物治疗是当今治疗肿瘤的主要手段之一，但目前的抗肿瘤药物不良反应较大。对此，寻找新型高效低毒的抗肿瘤药物一直是国内外医药研发的热点。随着免疫和分子生物学的发展，以及生物技术与多肽合成技术的成熟，人们发现多肽类药物不仅毒性低、活性高、易于吸收，还可以通过提高机体免疫功能抑制肿瘤的生长和转移，增强抗肿瘤作用，而且其广泛存在于动物、植物、微生物体内，因此，越来越多的多肽药物被开发并应用于临床。 一、抗肿瘤多肽的来源 1、天然来源的抗肿瘤活性肽 天然活性多肽是存在于动物、植物和微生物等生物体内的一类生物活性肽，可经过特殊提取分离工艺直接得到。近年来，对某些多肽经修饰加工后发现其具有显著的抗肿瘤作用，它们可针对肿瘤细胞发生、发展的不同环节，特异性杀伤、抑制肿瘤细胞，显示出极好的应用前景。 1.1微生物源抗肿瘤多肽 微生物源抗肿瘤多肽主要是指广泛存在于生物体内的一种小分子多肤，它们是非核糖体合成的抗菌肽，如多黏菌素(polymyxin)、杆菌肽(bacitracin)、短杆菌肽(gramicidin)等，主要是由细菌产生，并经结构修饰而获得，这类微生物产生的抗菌多肽的研究近年来取得了较大的进展。 细菌抗菌肽又称细菌素，是最常见的一类抗菌肽，革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均可分泌。细菌中已发现杆菌肽、短杆菌肽S、多黏菌素E和乳链菌肽(Nisin) 4种类型抗菌肽，能特异性杀死竞争菌，而对宿主自身无害。例如[1]，枯草芽孢杆菌可以产生多种抗微生物物质，如表面活性素(surfactin)，该物质具有抗病毒、抗肿瘤、抗支原体、抗真菌活性和一定程度的抗细菌活性。除此之外，人们还发现某些抗菌肽对部分病毒、真菌和癌细胞等有杀灭作用，甚至能提高免疫力、加速伤口愈合。 1.2动物源抗肿瘤多肽 动物源多肽主要是指从哺乳动物、两栖动物、昆虫中分离提取出来的抗肿瘤多肽。如，有些哺乳动物来源的抗肿瘤多肽对淋巴瘤细胞有较强的抗肿瘤活性且免疫原性低；此外，还有Berge [2]等通过体内实验验证来源于牛科动物乳铁蛋白Lfcin B的9肽LTX-302 ( WKKWDipKKWK )的抗肿瘤效果，结果表明其对淋巴瘤细胞A20具有抗肿瘤活性，IC50为16 μmol·L￣1。 多数研究表明，从天蚕中分离出的天蚕素Cecropins具有较强的抗肿瘤活性。Cecropin A 和Cecropin B对膀胱癌细胞有选择性细胞毒作用，以剂量依赖的方式抑制膀胱癌细胞增殖，对所有膀胱癌细胞系的IC50为73.29~220.05 μmol·L￣1，它们的作用机制可能是破坏靶细胞膜导致不可逆的细胞溶解和细胞破坏[3]。
近十抗肿瘤药物进展研究 Jenny was compiled in January 2021
近十年抗肿瘤药物进展研究 摘要：癌症是严重危及人类生命健康的疾病。为了攻克这一世界性难题，世界各国都投入了大量的人力物力去研究。希望能早日掌握这种疾病，并找到治愈的方法，为癌症患者带来生的希望。本文主要介绍了肿瘤的简介及治疗方法，主要通过旧药改良、药物联用技术、治疗手段技术三个方面阐述了近十年来抗肿瘤药物的发展。 关键词：抗肿瘤进展改良新药合成靶向治疗 一、肿瘤及抗肿瘤药物的概念 [1]肿瘤是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物，因为这种新生物多呈占位性块状突起，也称赘生物。抗肿瘤药物是指抗恶性肿瘤的药物。肿瘤是威胁人类生命安全的疾病，发病前期具有隐蔽性，不易被人发现。因此错过了最佳治疗时机。发展到晚期的肿瘤比较难控制其生长，还会有癌细胞转移的致命危险。要解决这一世界性难题，需要广大科研工作者的共同努力。找出能治愈肿瘤的方法，为世界的人民带来福音。 进十年来抗肿瘤药物有一定的发展，特别是在抗肿瘤药物改良以及靶向治疗方面取得比较大的进展。 二、肿瘤的治疗方法 肿瘤的治疗方法主要有三种：手术治疗、放射治疗、药物治疗。三种治疗手段各有各的特点，互相补充。化学药物治疗是利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞生长分化的一种治疗手段。抗肿瘤药的两大障碍选择性不强，毒性大和耐药性，因此用化疗的方法无法根治。靶向药物治疗的方法可以直接对病灶进行用药，有目标的进行用药治疗，提高抗肿瘤药物的效率。降低要药物对其他正常细胞的毒副作用。三、进展