早发性与晚发性结直肠癌的发病趋势,临床病理特征、
治疗及预后的对比研究
摘要
目的比较早发性结直肠癌(EOCRC)与晚发性结直肠癌(1oCRC)患者的发病趋势、临床病理特征、治疗和预后的差异。
方法病例纳入标准：(1)病理证实的结直肠腺癌，包括遗传性结直肠癌综合征，如1ynCh综合征、家族性腺瘤性息肉病、PeUtZ-JegherS综合征、幼年性息肉病综合征和锯齿状息肉病综合征；(2)在上海长海病理登记系统中有登记信息。排除邻近器官的恶曲中瘤侵犯结直肠者、远处器官的恶曲中瘤转移至结直肠者、结直肠良性病变者以及复发性CRC患者。采用回顾性队列研究方法，收集2000年1月1日至2023年12月31日间结直肠癌登记病例资料，采用年均变化率(AAPC)来描述长期变化趋势，比较两组发病趋势、临床、病理、分子和治疗特征以及预后的差异。
结果(1发病趋势共纳入34067例CRC患者其中EoCRC患者6369例,1OCRC患者27698例。2000—2023年间,EOCRC(AAPC=8.4%)、1OCRC(AAPC=11.6%)和
CRC(AAPC=11.0%)病例数均显著增加。在EOCRC患者中，40-49岁组病例数最多(AAPC=83%),30~39岁组增长最快(AAPC=9.0%),<30岁组的AAPC为7.2%;男性和女性EOCRC患者的AAPC分别为8.8%⅛7.8%;右半结肠癌、左半结肠癌和直肠癌患者的AAPC分别为8.7%、8.9%和7.9%0(2)人口学特征与1OCRC组相比，EOCRC组中男性更少[58.4%(3717/6369券匕63.2%(17497/27698)1=50.785,P<0.001],直肠癌
[56.1%(3575/6369)比52.6%(14561/27698),χ^=69.584,P<0.001]
和结直肠多原发癌[2.1%(134/6369)比1.2%(343/27698),χ^=27.479f PHOO1]更多，曲半结肠癌［26.7%(1698/6369)比28.4%(7861/27698),χ2=7,511,P=0.006］和右半结肠癌
［15.1%(962/6369)比17.8%(4933/27698),χ2=26.300,Ao.001］更少，差异均有统计学意义。(3)临床特征：与1c)CRC组相比，EOCRC组的体质指数更低
［(23.13±3∙39)kg∕πv比(23.44±4.46)kg/nrv］,肿瘤直径更大［(4.6±2.0)cm比
(4.4±2.0)cm］,血清癌胚抗原水平较低(中位数3.0μg∕1比3.7μg∕1),血清糖类抗原19-9水平偏高(中位数11.8k∪∕1比10.7k∪∕1),直肠癌位置更低［(6.1±3.6)cm比
(6.5±3.4)cm］,腹痛［23.0%(749/3254)比193%(2642/13687)］、里急后重
［1.6%(52/3254)比0.9%(124/13687)］和腹部肿块［1.1%(37/3254)比
0.7%(98/13687)］的发生率较高,各种合并症(高血压、糖尿病、心血管疾病和脑部疾病)［36.64%(1191/3254)比60.5%(8276/13687)］、伴发息肉［9.4%(305/3254)比14.7%(2016/13687)］和伴发其他癌症［1.8%(57/3254)比3.2%(435/13687)］的比例更低，差异均有统计学意义(均P<0.05)。(4)病理特征：与1OCRC组相比,EOCRC组的溃疡型肿瘤更多［68.1%(2216/3254)比64.4%(8817/13687)］,黏液腺癌和印戒细胞癌更多［17.9%(544/3254)比11.6%(1495/13687)］,脉管浸润和神经浸润更多［分别为：22.1%(285/1291)比17.5%(1203/6864);29.7%
(386/1299)比22.4%(1541/6876)］,无淋巴结转移比例更少［54.9%(1707/3110)比62.6%(8138/13002)］,远处转移更多［18.0%(576/3200)比15.4%(2061/13392)］,浸润深度更深［T3期：75.2%(2346/3119)比73.6%(9676/13149)］,TNM分期更晚［ID 期:32.7%(1047/3200)比27.6%(3700/13393)］,差异均有统计学意义(均AO.05)。(5)分子特征：与1OCRC组相比，EOCRC组版/S基因突变率更低［40.1%(1272/3171)比44.9%(7288/16239),χz=24.253,A0.001］,
错配修复缺陷(dMMR)的肿瘤更多见［21.4%(563/3171)比13.1%(1840/16239),χ2=100.330,Ao.001］,差异均有统计学意义(均P<0.05)。(6)与1OCRC组相比，EOCRC组接受了更多的Mi1es或Hartmann手术［143%(281/3254)比11.9%(950/13687)］、扩大根治性切除术［12.6%(410/3254)比10.2%(1393/13687)］、肠造口术［35.3%(1148/3254)比32.0%(4380/13687)］、术前治疗［22.3%(725/3254)比15.8%(2159/13687)］,差异均有统计学意义(均P<0.05)。两组的NRAS、BRAF^々K3C4基因突变率、无瘤生存期(DFS井口总生存期(OS)差异无统计学意义(均40.05)。
结论过去的20年里，在上海长海医院接受诊治的EOCRC和1OCRC的病例数均持续增加。与1OCRC组相比，EOCRC组的肿瘤更具侵袭性，TNM分期更晚，接受了更积极的手术治疗和围手术期治疗，但两组的DFS和OS相似。建议对年轻人进行更多的CRC 筛查，以便应对EOCRC不断增长的趋势。
结直肠癌(co1orecta1cancer,CRC)是全世界发病率排名第3的恶性肿瘤。根据诊断
年龄,CRC分为早发性结直肠癌(ear1y-onsetco1orecta1cancer,EOCRC)和晚发性结直肠癌(Iate-OnSetco1orecta1cancer f1OCRC)。50岁之前诊断的CRC为EOCRC,≥50岁诊断的CRC为1OCRG1大多数国家通常从50岁开始筛查CRC,在美国和其他西方国家,1OCRC的发病率和死亡率逐年下降12引〃旦而EOCRC的发病率却不断上升"I造成这种结果的可能原因是CRC筛查导致50岁以上人群的CRC发病率下降⑹。EoCRC在全球范围内(包括美洲、欧洲、大洋洲、亚洲和其他国家)的发病率均呈显著上升趋势⑹。2019年发表的一项纳入1922167例CRC患者的研究表明，全球五大洲EOCRC的发病率均在不断增加，高收入国家增长尤为明显⑹。尽管目前的总体趋势为人口老龄化，但据估计，到2030年，约11%的结肠癌和23%的直肠癌为EOCRC⑶。大多数发展中国家(包括我国)，由于缺乏全国性肿瘤登记项目(例如美国的SEER数据库)，可能导致CRC 发病率估计的偏差叽Yin等⑻对2017年全球疾病负担中的相关数据进行分析发现中国CRC的患病率从1990年的44.55/10万上升至2017年的118.40/10万。进一步的分析显示，从1990年到2017年，1OCRC的患病率增加了约200%,而EC)CRe的患病率增加了约140%网。然而，EOCRC发病率增加的原因仍不清楚，可能的原因包括CRC家族史、不健康的生活方式、久坐行为、肥胖、吸烟、饮酒、代谢综合征、溃疡性结肠炎和饮食因素叽
据报道，有15%~20%的EOCRC是遗传性的，其余的大多数EOCRC仍为散发性心多项小样本回顾性研究表明,EOCRC更常发生于远端结肠和直肠，发生同时或异时性结直肠多原发癌的比例更高,TNM分期更晚，黏液腺癌或印戒细胞癌的比例更高，治疗更加积极,但预后更差。然而也有研究显示,EOCRC患者的总生存时间与相同TNM分期的1OCRC患者相似⑵。造成这种差异的根本原因仍未完全阐明，可能与1oCRC不良的生物学特征、患者和年轻医师对EOCRC的认识不足、忽视症状以及延误诊断和治疗相关
网。
由于近年来EOCRC的发病率显著上升，因此有必要明确EOCRC的特点以及其与1OCRC的差异以便制定更加个性化的预防及诊治方案。迄今为止西方发达国家对EoCRC 和1OCRC的差异进行了很多研究，然而我国仍缺乏对比EOCRC和1OCRC的发病趋势、临床病理特征、治疗和预后的相关研究。不同国家的EC)CRC在肿瘤位置、性别和临床病理特征方面可能存在很大的差异。本研究旨在比较上海长海医院EOCRC和1OCRC的发病趋势、临床病理特征、分子特征、治疗和预后的差异。
资料与方法
一、研究对象
本研究为回顾性队列研究。回顾性收集上海长海医院病理登记系统中2000年1月1日至2023年12月31日期间病理证实为CRC的病例资料。本研究得到了医院伦理委员会的批准（机构审查委员会批准号：B2019-008）,并按照《赫尔辛基宣言》进行。
纳入标准：（1）病理证实的结直肠腺癌，包括遗传性CRC综合征，如1ynch综合征、家族性腺瘤性息肉病、PeUtZ-JegherS综合征、幼年性息肉病综合征和锯齿状息肉病综合征；（2）在我本中心病理登记系统中有登记信息；（3）2000年1月1日至2023年12月31日期间诊断的CRe患者。
排除标准：（1）患者有除腺癌以外的其他结直肠恶性肿瘤；（2）邻近器官的恶性肿瘤侵犯结直肠；（3）远处器官的恶性肿瘤转移至结直肠；（4）结直肠良性病变；（5）复发性CRC患者。
二、资料收集
病理登记系统中记录了所有在本院接受病理检查的CRC患者的信息，包括活检标本和手术切除标本的病理检查。主要包含3类CRC患者：（1）在本院接受肠镜检查和活检病理检查的患者；（2）在本院接受内镜下或外科手术切除的患者；（3）将其他医疗机构的标本带到本院进行确诊的CRC患者。有多份病理记录的CRC患者视为1例患者。对以下信息进行收集：姓名、性别、身份证号、居住地址、诊断时年龄、肿瘤位置和病理诊断。病灶位于盲肠、升结肠、肝曲和横结肠时被定义为右半结肠癌，病灶位于脾曲、降结肠和乙状结肠时被定义为左半结肠癌。自2012年12月起，病理登记系统中增加了以下参数：4个错配修复蛋白（mismatchrepair,MMR）的表达情况以及外和)?/尸基因的突变状态。自2015年6月起，/VA/S和PIK3CA基因的突变状态也被登记入系统。
三、统计学方法
采用SPSS22.0统计软件进行数据分析。用年均变化率(averageannua1percentagechange,AAPC)来描述长期变化趋势。采用两独立样本”佥验、卡方检验和Mann-Whitney〃检验来比较EOCRC和1oCRC组的临床病理特征的差异。采用Kap1an-Meier法比较两组的总生存时间(OVeraI1SUrViVaI,OS)和无瘤生存时间(diseasefreesurviva1,DFS),用1og-rank检验比较生存时间的差异。采用多因素Cox回归模型分析DFS与OS的影响因素以A0.05为纳入标准,P>0.10为排除标准，采用正向逐步回归模型(似然比法)。P<0∙05表示差异有统计学意义。所有统计分析均为双侧检验。
结果
一、人口统计学特征
共纳入34067例患者，病例入组流程见图I0
2000—2023年我院病理登记系统中的CRC患者（35746例）
---------------- 1除腺癌以外的其它结直肠恶性肿瘤（869例）
---------- -邻近器官的恶性肿瘤侵犯结直肠（138例）
---------- -远处器官的恶性肿瘤转移至结直肠（215例）
---------- -结直肠良性病变（120例）
---------- -复发性CRC（337例）
2000—2023年在我院诊断或治疗的CRC患者（34067例）注：CRC为结直肠癌
图1病例选择流程图
在纳入的患者中，21214例（62.3%）为男性，12853例（37.7%）为女性；5895M17.3%）为右半结肠癌,9559例（28.1%）为左半结肠癌,18136例（53.2%）为直肠癌，477例（1.4%）为结直肠多原发癌；诊断时（60.5±12.6）岁。25377例患者来源地明确，排名前5的省份是江苏（8437例，33.3%）、上海（5981例，23.6%）、浙江（3760例，14.8%）、安徽（2525例,10.0%）和江西（1325例，5.2%）。来自上述5个省份的患者占所有患者的86.8%（22028/25377）。根据诊断时的年龄，将患者分为两组：EOCRC组（6369例）和1OCRC组（27698例）。与1OCRC组相比，EOCRC组中男性更少［58.4%（3717/6369）比63.2%（17497/27698）,χ2=50.785,P<0.001］,直肠癌［56.1%（3575/6369）比52.6%（14561/27698）,χz=69.584,P (1698/6369)比28.4%(7861/27698)fχ2=7.581,P=0.006］和右半结肠癌［15.1%(962/6369)比17.8%(4933/27698),χ2=26.300,P<0.001］更少，差异均有统计学意义。 二、发病趋势 2000—2023年间,EOCRC(AAPC=8.4%)、1OCRC(AAPC=11.6%)和CRC(AAPC=11.0%)的病例数均显著增加，见图2Aβ但在2023年和2023年，3组的病例数都有明显下降。不同年龄段、性别和位置的EOCRC病例数的变化趋势见图2B、2C和2Dβ其中，40~49岁组的CRC病例数最多(AAPC=8.3%),30~39岁组的增长率最明显(AAPC=9.0%);<30岁组的AAPC为7.2%;男性患者的AAPC为8.8%女性患者的AAPC为7.8%左半结肠癌的AAPC为8.7%左半结肠癌的AAPC为8.9%,直肠癌的AAPC为7.9%0 图22000—2023年我院EOCRC病例数的变化趋势2A.每年新诊断的EOCRC.1OCRC和 CRC病例数的变化趋势；2B.不同年龄段EOCRC病例数的变化趋势；2C.不同性别EOCRC病例数的变化趋势；2D.不同位置EOCRC病例数的变化趋势 三、临床特征较低，血清CA19-9水平偏高，直肠癌位置更低，腹痛、里急后重和腹部肿块的发生率较高，各种合并症(高血压、糖尿病、心血管疾病和脑部疾病)、伴发息肉和伴发其他癌症的比例更低，差异均有统计学意义(均P<0.05),见表1。 表1早发性结在扬幅(EUCKC)与晚发件结直肠赧(I。CRC)患并的临床特征比较 分组 体对S数(⅛∕m j)肿狼鼠大径(cm)加浦集Kk晚水平 ftffiCAI9-9∕Kf门肠密肿朝距狂缘即禹(1Vm1) (Ctto住院时间GI) ♦ħa TttMW ♦ ♦AM 一大・，峰或嗝 例 I & ttf例数XtA例数例数MQ 洌数例数X±Λ EOCRCm 1OCRCff12035 23.13祖39 9390 23.44x4.46 3077 12787 4.6,20 4.4110 3(M2 12826 %r~22810Γ>5.6-Λ4;I. I1763/1∕7(5>⅛^6“吵∙6/?心4 t∖207 I4.5t6∙7 I4.4t7.4 优什值P值1=-3.518().004f=4.980 <0.∞1 <0X)01 Z=I2,499 <0.001 (=-4.009 <0.001 1=0.740 0347 分纲例故 症状持线时网[例 0-3W4-6JJ7-12/1 >12月不详 症状[«(%)] 便I。度张棒靠习惯改变 [M<⅛1] 一例(，)] 里急行不 Γw%∏ («(%)] 腹落肿 块.W%)J EOCRCff1 1OCRCai 3254 13687 2028i63.1)6MX19.9>289(9.O∙256(8Jo) 85551632)268K19.S)1I7O∣8,6)1133(M> 41 148 3003(913)1890(58.1)749(23.0)IO1o(31。) 12592(92.0)7950(58.1)2642(19.3)4163(30.4) 52(1.6) !24(0.9) 141(43) 578(42) 37(1.1) 98(0.7) 统计值P值∕=O.895082 7 0.258 0.587 <0.001 22.429 0.452 0.99K <0,001 0.488 11.583 <0.001 0.054 0.779 5375OJOI5 分级例数乏力/贫Ii1或体质显 下降〔例(%H合并并例而血压 [«(%)] 就尿病 [«(%)] 心用管疾病W≡t⅛伴发息肉礁#家族史伴发其他癌材[M(⅜)](W(*)] [M(%)j [M(%)] [«(%)] E0CRCS1 1OCRCffi 3254 13687 52(1.6) 27U2.0) 112(3.4)1191(36.6) 5383.9)82761605) 230(7.1) 90<2.8) 4479(32,7∣1695(12.4 11(03) 5(02) 305(94) 248(7.6) I602(4.4) 3I3(23)2016(14.7) 36(6.9) 57(1.8) 435(32) 统计值P值1.852 0.IS2 1.546 0.192 606.306 <0.001 860.960 <0.001 256.990 <0.001 123.110 63.798 63.339 <0.001 <0X)01 <0.001 ( 1.915).155!8.169 <0.001 注:∙包括无舒状患并”合并常指高。压.储尿病、心由青扶村等仍需治疗或药物控制的疾病 四、病理特征 与1OCRC组相比，EOCRC组的溃疡型肿瘤更多，黏液腺癌和印戒细胞癌更多, 脉管侵犯和神经周围侵犯更多，淋巴结转移以及远处转移更多，浸润深度更深，TNM 分期更晚，差异均有统计学意义(均P<0∙05),见表2。 表2早发性结内肠癌(E()CRC)组与迟发性结出肠储(1(>(：KC)组患者的物理特征比较 组第削断- 大体分型分化粗度病理、分剧 演将型隆起刖浸佃型不详高分化中分化低分化，不详NO NI N2小洋 EOCRc组32542216(68.11803(24.7)42(1.3) 19357(1.9)XJ(SO.2)544(17.9)222I707154.9»803(25.8)60(HI9.3)144 1OCRC组136878817(64.4)3713(27.11187(1.4) 970252(2/hΠ0,J⅛,41U95Π∣Λ)∕¾5ς!⅜∣62. 统计值16.623 0.001I.吃M)19// /刁f⅛i∣⅛Γ <0.001 , <α∞ι 组州例数 病理T分IW近处转修届雄节 TO T1T2 T3T4不详无有不详无曲不评 EOCRCfi32546(0.2) 177(5.7)512(16.4)2346(75.2)78(23)1352624(82.0)576<18.0>541515(82.6)320(17.4)1419 1OCHCff11368732(0.2) 812(6.2)2403(18.3)967«73.6)226(1.7)538H331(84.6)2O6i∣15.4 12957234(842)1361(15.8)5092 统计值15.34111724 2.760 0.0(M<0.0010.090 m阳性淋巴结数淋巴辱总数翎理TkM分期脉管侵犯PV1X问故出加I∏0K不详X 有不详EOCRC132543110 1.913.33110 I4.4±6,1582 ∕,W<0.0()1<0.001<0.001«)0()1 m例数-神经冏身侵犯肿微出芽肿物消退分级(TR(；) 无有不讲I23不详01 2 3不详EOCRCfi3254913(703)386(29.7)1955 569(96.1)14(2.4)9(13)26628(9.6)13(15.7)32(38.6»30(36.1)3171 U)CHe组136875335(77.6'I541(22.4)6811 3O95(95.3)102(3.1)51(1.6)1043936U3Λ)46∣16.6)98(35.4>97(35Λ)13410拢计值31.949 1.0410.825 <0.00105940.843 汴:“收示低分化制和液原你或印或细胞碎 五、分子特征 2012—2023年期间共19410例CRC患者进行EOCRC和1OCRC组间的分子特征比较，包括dMMR状态和KRAS、NRAS.BRAF，服PIK3CA基因的突变状态，见图3。结果表明，与1oCRC组相比，EOCRC组Q?/S基因突变率更低[40.1%(1272/3171)比 44.9%(7288/16239),χz=24.253,P<0.001],错配修复缺陷(dMMR的肿瘤更多双 21.4,⅜(563/3171)t匕13.1%1840/16239)fχ2=100.330, P<0.001],NRAS.夕?/尸和户欣?〃基因突变率的差异无统计学意义。 图3早发性结直肠癌（EOCRC ）组与迟发性结直肠癌（1oCRC ）组患者的肿瘤分子特征比较（**与 1OCRC 组相比，P<0,001） 六、治疗情况 与1OCRC 组相比，EOCRC 组接受了更多的Mi1es 或Hartmann 手术、扩大根治性切除 术、肠造口术、术前治疗、术前放疗、术前化疗、术前靶向治疗、术后放疗、术后化疗和术后靶向治疗以及更少的腹腔镜手术差异均有统计学意义（均P<0.05）。两组的姑息性切除率、切缘阳性率和术后介入治疗率差异无统计学意义（均P>0.05）,见表3o «3本组结直肠癌数据库中不发性结宜肠鹿（EoCRe ）组、迟发性结直肠唐（1OCRC ）组患哲的治疗情况比较 分组 例故 直肠管手术类型 腹吸“麒 犷大根治性物除术 IK 造口术 Dhoft 术 Mi1chZ1Iaitmanii 术 站M 住道口 局部切除 EOCKCff1 3254 1596(81.1) 281(14.3) IOIO.S) z -WK4.1) 54(K16.6) 154(4.7) 410112.6) 1148(35.3) 1OCRCff1 13687 6587(82.3) 95(X11.9) 47(0.6)C 410 25吗18.7) 士|。弘 4380(32.0) 统计他 12.200 S IA96J 12.705 惟 0.007 ・1—―/^ 0.006 0.593 <0.001 <0.001 ≡ 例故 术前治疗 术的放疗 术前化疗术前靶向治疗切绿阳性 术后放疗. 术后化疗‘‘ 术后班向治疗’ 术后介入治疗' EOCRCff1 3254 725(223) 696(21.4) 725(22.3) 25(0.8) 39(1.2) 192(113) 983(67.7) 42(2.9) 13(0.9) 1OCRCtH 13687 2159(15.8) 2086(152) 2160(153) 59(0.4) 146(1.1) 407(63) 3707(57.6) 1I5U.8) 65(1.0) 境计值 78.322 71.961 78.125 5.595 0310 65.172 12.667 5331 0.182 P 值 <0.001 <0.001 <0.001 0.014 0315 <0.001 <0.001 0.006 0.696 注J 共筑计7870MJζψEOCKC 组1446例.1OCRC 组6424例”共统计7883例患者.其中EOCRC1451 1OCRC 组6432例；共统H 7870例患K JtΦEOCRCIf 11446例.1OCRC 组6424例 七、预后比较 ( 卓 共有11162例患者被纳入生存分析,其中EOCRC 组2180例,1OCRC 组8982例。两组的 DFS(HR=I.0,95%CI:0.9~1.2,P=0.632)和0S(HR=0.9,95%CI:0.8~1.1,P=0.365)差异无统计学意 义，见图4β按TNM 分期进行的亚组分析显示,对于∏期CRC 患者z EOCRC 组的C)S 优于 1OCRC 组(P=0.013),但两组DFS 差异无统计学意义。对于I 、In 或IV 期的CRC 患者，两组 的DFS 和OS 差异均无统计学意义(均P>0.05)。 图4早发性结直肠癌(EC)CRC)组与迟发性结直肠癌(1oCRC)组患者的生存曲线比较4A.无瘤生存；4B.总生存 八、CRC 患者的预后影响因素分析 在CRC 患者中，单因素和多因素Cox 分析表明，CA19-9水平≥37kU/1、低分 ⅛¾zZH 化、远处转移、TNM晚期、KRAS突变、8抬尸突变和脉管侵犯是DFS的独立预测因素。低分化、淋巴结转移、远处转移、）?/尸突变和切缘阳性是OS的独立预测因素。诊断时的年龄与DFS和C）S均无显著相关性。 在EOCRC患者中单因素和多因素Cox分析结果显示,CA19-9≥37kU/1、TNM分期晚和术后靶向治疗是DFS的独立预测因素；CA19-9≥37kU/1和TNM分期晚是OS的独立预测因素。见表4。 表4早发性结红肠癌（EOCRC）患者无病生存率⑴FS）和总生存:率（OS）影响闪索的多闪索CoX1可归分析 临床参数 DFS OS HR(95%CI)HK(95%CI) ⅛1清CA199水平C37∕<37kU/1) 1.9(1.6~2⑷<0.∞1 2.8(1.6-4.9)<().∞1病理TNM分期(DI~I∖7I~∏) 3.2(2.6-3.8)<0.0017.5(3.2-17.8)<0.001术后纪向治疗“〃无） 2.0(1.4-2.9><0.001 ―- 讨论 本队列研究共纳入了我院诊断的34067例CRe患者，研究结果显示：2000—2023年间EOCRC.1OCRC和CRC的病例数均持续增加，而且1OCRC病例数的增长率高于EOCRC o在2023年和2023年，3组的病例数都有明显下降，这可能与COVID-19疫情暴发有关叫与1OCRC组相比，EOCRC组的男性、心/5基因突变、合并症、伴发息肉和伴发其他癌症更少，直肠癌、大肠多原发癌、dMMR、腹痛、里急后重、腹部肿块的发生率较高；溃疡型肿瘤更多、低分化腺癌、黏液腺癌或印戒细胞癌更多，TNM分期更晚，脉管侵犯和神经周围侵犯更多；更少接受腹腔镜手术和保留括约肌手术，接受了更多的Mi1es或Hartmann术、肠造口术、扩大根治性切除术、围手术期放化疗和靶向治疗；两组的DFS和OS差异无统计学意义。这些数据 表明，从2000年到2023年，我院的EOCRC和1OCRC病例数持续增加。与1OCRC期治疗，但两组的DFS和OS相似。 本研究发现，1OCRC病例的增长速度快于EOCRC,与既往报道一致⑸】2回。由于大量1OCRC病例是通过筛查发现的，而许多无症状的EOCRC病例仍未被发现，这可能是1OCRC 病例的增长速度高于EOCRC的原因之一。然而，CRC病例数的变化趋势并不等同于CRC发病率的变化趋势。根据上海市疾病预防控制中心2023年公布的数据，上海年新增CRC病例数从2002年的5226例增加到2016年的9337例，CRC的粗发病率从39.36/10万增加到64.48/10万,年龄标准化发病率(age-standardizedincidencerate,ASIR)从22.52/10万增加到24.64/10万,ASIR的AAPC仅为随着近几十年中国城市化进程的加快，越来越多的患者到上海接受治疗，这可能导致我院CRC病例数的AAPC(11.0%)高于ASIR的AAPC(1.1%)O此外，本研究发现EOCRC在20~39岁、男性和直肠癌患者亚组中增长更快，与既往报道一致⑶6】也本研究发现，EOCRC组的症状出现率比1OCRC组高。由于50岁以下人群没有进行CRC 常规筛查，绝大多数EOCRC病例是在出现症状后才被诊断出来，这可能导致EOCRC组的症状出现率更高此外，EC)CRC组的合并症、伴发息肉和伴发其他癌症比例更低，这可能与患者相对年轻有关。许多研究已证实，EOCRC的发病率从右半结肠、左半结肠到直肠逐渐增加中&2321本研究证实了类似的肿瘤位置分布。 既往研究发现，与1OCRC相比，EOCRC组的分化程度低、黏液腺癌或印戒细胞癌的发生率高”2可，更易发生神经周围侵犯及脉管侵犯"28),TNM分期更晚皈29一到；本研究呈现了相似的结果，EOCRC组比1OCRC组更具侵袭性，肿瘤分期更晚。 在大多数临床实践指南中对EOCRC和1C)CRC患者的治疗建议没有差异,啊。 然而,许多研究指出，临床医生对Ec)CRC的治疗更加积极,尤其对IΠ~W期患者由W；EOCRC患者接受了更积极的手术治疗和围手术期治疗。我们也观察到EOCRC患者的治疗更积极。然而，这些积极的治疗是否会带来生存优势仍有争议。更高比例的转移性EOCRC 患者接受了原发肿瘤的切除，但在OS方面并没有明显获益Μ。目前，EC)CRC患者与 1oCRC患者的预后有无差异尚无定论。Mauri等四对37篇比较EOCRC和1OCRC预后的文章进行了系统评价，发现报道结果差异很大。有研究报道两组间差异不大；另有研究报道EOCRC患者即使TNM分期较晚闵，但预后较好；然而也有研究报告称EC)CRC患者的预后较差，因其更具侵袭性的。然而,大多数都是回顾性研究，样本量小,选择偏倚大，这可能导致诊断年龄(很年轻的CRC患者预后差加)、性别、遗传性CRC综合征的比例(有 1ynch综合征的患者预后好)、肿瘤分期、治疗方案和剂量的变异很大。我们的大样本队列研究、亚组分析和多因素Cox分析均显示，两组的OS和DFS差异均无统计学意义。 综上所述，本研究表明，与1OCRC组相比,EOCRC组更具侵袭性，TNM分期更晚，治疗更积极，但两组的DFS和OS相似。从理论上讲，EOCRC的侵袭性和TNM分期更晚可能会导致不良预后；另一方面，对EOCRC患者的积极治疗，在一定程度上可能改善预后。两种相反因素的综合作用可能导致两组的生存率没有显著差异。因此，EoCRC患者可能需要更积极的治疗，来弥补更具侵袭性的病理特征和较晚的TNM分期对预后的不利影响。 研究显示，在过去的20年里,我院的EOCRC.1OCRC和CRC病例数均显著增加，而且1OCRC的病例数比EOCRC增长更快。因此，我们建议为年轻人提供更多的CRC筛查，以便应对EOCRC的持续增长趋势。临床医生应加强识别高风险的年轻人，以便及时筛查和评估CRC的症状，并推荐有疑似症状的年轻人行结肠镜检查。同时，由于1OCRC的病例数仍在增加，AAPC甚至更高，因此，应继续在50岁以上的人群中实施CRC的常规预防和监测 政策。 本研究有以下几点不足。（1）这是一项大型队列研究，研究对象是我院病理登记系统中2023-2023年间的所有CRC病例。理论上，几乎所有在我们医院诊断为CRC的患者都被包括在内。然而，少数通过其他检查（如体检、CEA、CA19-9和影像学检查）诊断的病例可能会被遗漏。（2）本研究为单中心研究，我院CRC患者的特征可能与基于一般人群的研究不同,存在选择偏差。（3）我院就诊患者来自全国各地，本研究纳入的患者中，只有23.6%的患者来自上海，有86.8%来自华东五省。因此，本研究结果反映的是上海和华东地区EOCRC的发病趋势和特点。（4）由于直肠手术的难度更高，直肠癌患者比结肠癌患者更常被转到上级医院，使得本研究中直肠癌患者的比例较高。（5）这项回顾性队列研究是基于CRC数据库，难以掌握所有患者的所有参数，某些患者和某些参数的遗漏可能会影响结果的准确性。 综上所述，本研究对34067例CRC病例的对比研究发现，从2000年到2023年，EOCRC和1OCRC病例数均明显增加。与1OCRC组相比，EOCRC组具有更具侵袭性、TNM 分期更晚、接受了更积极的手术治疗和围手术期治疗，但两组的DFS和OS相似。我们的结果表明，应该给予EOCRC更多的关注，并制定更多的预防策略来应对中国EOCRC不断增长的趋势和更具侵袭性的生物学特征。同时，由于1OCRC也在增长，所以针对1OCRC的防治措施也不能放松。本研究的结论需要通 过基于人群的前瞻性研究来进一步证实。 2020版：中国结直肠癌早诊早治专家共识（完整版） 结直肠癌是我国常见恶性肿瘤，其发病率呈逐年攀升趋势，严重危害人民身体健康。早期诊断与早期治疗是改善结直肠癌患者预后、减轻人群疾病负担的关键所在。但目前我国结直肠癌患者早期诊断及治疗率偏低，积极推动规范的结直肠癌早诊早治是进一步改善我国结直肠癌患者预后的关键。 一、结直肠癌的流行病学趋势 结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，其新发病例数在全世界男性、女性中分别排名第3位及第2位，死亡病例数在全世界男性、女性中分别排名第4位及第3位[1]。发达国家结直肠癌发病率明显高于发展中国家。随着人们生活水平的不断提高以及生活方式的改变，尤其是膳食结构的改变，我国结直肠癌的发病率日渐增高，已跃居城市恶性肿瘤发病率第2位（33.17/10万），死亡率第4位（15.98/10万），农村地区恶性肿瘤发病率（19.71/10万）和死亡率（9.68/10万）第5位[2]。结直肠癌在我国东部地区的发病率和死亡率分别为33.88/10万和15.65/10万、中部地区为24.79/10万和12.54/10万、西部地区则为24.78/10万和12.21/10万[3]。 随着诊疗技术的发展，结直肠癌的5年生存率不断提高。美国结直肠癌5年生存率已达到64%左右；欧洲如德国、法国和英国等国家结直肠癌5年生存率也超过60%。近年来中国的结直肠癌总体5年生存率也有了很大提高，结肠癌5年生存率已经达到57.6%，直肠癌5年生存率为56.9%， 但仍低于欧洲和美国，也低于亚洲的日本和韩国[4]，原因是我国结直肠癌早期诊断率总体偏低。美国结直肠癌诊断病例中Ⅰ~Ⅱ期占39%，Ⅲ期和Ⅳ期分别占32%和24%[5]。虽然我国37家三甲医院统计数据显示结直肠癌患者Ⅰ期占13.9%，Ⅱ期占26.7%，Ⅲ期和Ⅳ期结直肠癌分别占34.6%和23.7%[6]。我国由于各个地区和医院诊治水平参差不齐，总体早期结直肠癌患者占比约20%~30%，大部分患者诊断时已是中晚期。目前Ⅰ/Ⅱ期患者5年生存率可以达到90%、Ⅲ期患者71%，而Ⅳ患者则降至14%[5]。我国结直肠癌早期诊断率偏低，已经很大程度影响了我国结直肠癌患者的治疗和生存。 二、结直肠癌的筛查和早期诊断 1．结直肠癌筛查的可选方法： 结直肠癌的筛查应根据各地区的结直肠癌疾病负担、医疗资源及个人危险因素选择适当的筛查方式[7]。目前的筛查方法列举如下。 基于粪便检测的方法包括粪便免疫化学测试（FIT）和多靶点粪便检测。FIT相比愈创木脂化学法粪隐血试验（gFOBT）具有更好的敏感性和特异性，且不受饮食和消化道出血的影响，检测结果也更为准确。FIT是目前应用最广泛的结直肠癌早期筛查技术，推荐筛查周期为1年1次。不再推荐化学法粪隐血试验用于结直肠癌早期筛查。多靶点粪便检测是利用粪便DNA检测技术检测粪便中肠道肿瘤脱落细胞的特异性标志物，并与FIT 相结合的检测方法。该方法提高了结直肠癌进展期腺瘤的筛检敏感性和特异性，但检测费用较高，推荐应用于无症状人群结直肠肿瘤早诊筛查，筛 大肠癌 大肠癌包括结肠癌与直肠癌（colorectal carcinoma），是常见的恶性肿瘤。其发病率在世界不同地区差异很大，以北美、大洋洲最高，欧洲居中，亚非地区较低。我南南方，特别是东南沿海明显高于北方。近20多年来，世界上多数国家大肠癌（主要是结肠癌）发病率呈上升趋势。我国大肠癌发病率上升趋势亦十分明显。 【病因和发病机制】 大肠癌的病因尚未完全清楚，目前认为主要是环境因素与遗传因素综合作用的结果。 （一）环境因素 中国和日本人的大肠癌发病率虽明显低于美国，但移民到美国的第一代即见大肠癌发病率上升，第二代已接近美国人的发病率。此移民流行病学特点提示大肠癌的发病与环境因素，特别是饮食因素密切关系。一般认为高脂肪食谱与食物纤维不足是主要相关因素，这已为大量流行病学和动物实验所证明。 （二）遗传因素 从遗传学观点，可将大肠癌分为遗传性（家族性）和非遗传性（散发性）。前者的典型例子如家族性结肠息肉综合征和家族遗传性非息肉病大肠癌。后者主要是由环境因素引起基因突变（见下述）。 （三）其他高危因素 1．大肠息肉（腺瘤性息肉）一般认为大部分大肠癌起源于腺瘤，故将腺瘤性息肉看做是癌前病变。一般腺瘤越大、形态越不规则、绒毛含量越高、上皮异型增生越重，癌变机会越大。对腺瘤癌的序列演变过程已有了比较深入的了解，大肠癌的发生是正常肠上皮-增生改变/微小腺瘤-早期腺瘤-中期腺瘤-后期腺瘤-癌-癌转移的演变过程。在这一演变过程的不同阶段中所伴随的癌基因和抑癌基因的变化已经比较明确，癌基因和抑癌基因复合突变的累积过程被看做是大肠癌发生过程的分子生物学基础。基因的突变则是环境因素与遗传因素综合作用的结果。 2．炎症性肠病溃疡性结肠炎可发生癌变，多见于幼年起病、病变范围广而病程长者。 3．有报道胆囊切除术后大肠癌发病率增高，认为与次级胆酸进人大肠增加有关。 【病理】 据我国有关资料分析，国人大肠癌发生部位约半数以上位于直肠（比欧美为高），1/5位于乙状结肠，其余依次为盲肠、升结肠、降结肠、横结肠。但近年国内外资料均提示右半结肠癌发病率有增高而直肠癌发病率下降，有人认为左、右半大肠癌二者在发生学和生物学特征上有所不同。 （一）病理形态 分早期大肠癌和进展期大肠癌，前者是指癌瘤局限于大肠黏膜及黏膜下层，后者指肿瘤已侵入固有肌层。进展期大肠癌病理大体分为肿块型、浸润型和溃疡型3型。 （二）组织学分类 常见的组织学类型有腺癌、黏液癌和未分化癌，以腺癌最多见。 （三）临床病理分期 大肠癌的不同期，预后不同。临床上习惯使用简明实用的Dukes大肠癌临床病理分期本病男女差别不大，但其中直肠癌男性较多见，年轻结肠癌患者男性多见。我国发病年龄多在40~60岁，发病高峰在50岁左右，但30岁以下的青年大肠癌并不少见。大肠癌的中位发病年龄在我国比欧美提前约十年，且青年大肠癌比欧美多见，这是本病在我国的一个特点。 大肠癌起病隐匿，早期常仅见粪便隐血阳性，随后出现下列临床表现。 结直肠癌综述 2014-06-27 17:50来源：丁香园作者：波 字体大小 -|+ 本文是一篇关于结直肠癌的研究进展，于 2014 年 4 月 26 日由Hermann Brenner发表于《柳叶刀》杂志。 结直肠癌是当今最常见的疾病之一，每年全球有约 120 万名患者被确诊为结直肠癌，而有超过 60 万名患者直接或间接死于结直肠癌。其在各地区的发病率有显著差异，这与所谓西方式生活有密切联系。男性结直肠癌的发病率高于女性。此外，结直肠癌的发病率会随着年龄的增大而增加，比如发达国家的结直肠癌发病中位年龄为 70 岁。 虽然遗传因素是结直肠癌的的危险因素，但大部分结直肠癌都是散发的，并在几年以腺瘤 - 肿瘤的形式发生。 当前结直肠癌最主要的治疗手段是外科手术、新辅助放射治疗（患者是直肠癌）以及辅助化疗（患者为 III、IV 期或高风险的 II 期结肠癌）。 在生存期方面，I 期患者的 5 年生存率可达 90% 以上，而 IV 期患者只有略大于 10% 的生存率。镜或血液筛查已被证实能有效降低结直肠癌发病率和死亡率，但大部分国家仍未开始实施有组织的筛查。 1、流行病学分析 1.1 发病率和死亡率 结直肠癌是人类主要恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率分别位于第三位和第四位。每年有120 万新确诊的病例，并且有超过 60 万名患者死于结直肠癌。结直肠癌发病率在 50 岁以下年龄段较低，但会随着年龄的增大而增加。发达国家的结直肠癌发病中位年龄为 70 岁。该病在欧洲、北美和大洋洲较为多发，而在南亚、中亚及非洲则比较少见。如图 1 所示，在 2008 年，按每百万人标准人口计算的年龄标准化发病率从 4.3（中非，男性）到 45.7（澳大利亚和新西兰，男性）和 3.3（中非，女性）到 33（澳大利亚和新西兰，女性）。 图 1.2008 年预计男性结直肠癌年龄标准化发病率 2021年肠道微生态与结直肠癌：基础和临床转化研究进展（全文） 摘要 结直肠癌是全球最常见恶性肿瘤之一，在西方国家尤其常见。结直肠癌患者存在肠道微生态紊乱的现象。在病理机制方面，结直肠癌相关富集菌如具核梭形杆菌(Fusobacterium nucleatum)和厌氧消化链球菌(Peptostreptococcus anaerobius)等被证实具有促进结直肠癌发生、发展的作用。现概述结直肠癌患者的肠道微生态特点、肠道细菌改变及其致病机制，其他肠道微生物与结直肠癌的关系，以及肠道微生态在结直肠癌诊断、防治方面的应用。 结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和病死率在所有恶性肿瘤中位列第3位[]。结直肠癌主要好发于西方人群，发达国家的结直肠癌发病率约为发展中国家的3倍[]。近年来，随着国民经济的发展和生活方式的改变，我国结直肠癌发病率呈上升趋势，给医疗卫生系统和社会经济带来沉重负担。 人体肠道微生态是一个大型、复杂的微生物群落，其构成主要有细菌、病毒、真菌、古菌和原虫，其中细菌占绝大多数。肠道微生态的结构受饮食、药物、疾病等多种因素影响[]。近年来，肠道微生态与结直肠癌等消化系统疾病的关系得到深入、系统的研究。肠道微生态的改变全程参与了结直肠黏膜缓慢发展成腺瘤、最终演变成结直肠癌的整个过程[]。现概述结直肠癌的肠道微生态特点和相关的肠道细菌改 变，结直肠癌高度富集细菌的相关致病机制，肠道其他微生物如病毒、真菌、古菌与结直肠癌的关系，以及肠道微生态在结直肠癌早期诊断和治疗中的潜在应用价值。 结直肠癌的肠道微生态特点 肠道微生态与结直肠癌发生、发展的相互作用和相关性一直是研究的热点。1997年，Dove等[]发现，无菌Apc min/＋小鼠中段小肠肿瘤数量较普通环境下Apc min/＋小鼠明显减少，最早明确了肠道微生态与肠道肿瘤发生、发展的关联。这一发现也构建了肠道菌群可以促进结直肠癌发生、发展的假说。随着二代测序技术的发展，微生物组学研究已提升到一个新的高度。宏基因组和16S rRNA测序研究揭示了结直肠癌患者正常黏膜、癌前病变发展为癌的多阶段疾病进展过程中肠道微生态的显著改变[]。 笔者团队对中国74例结直肠癌患者和54例健康对照者的粪便标本进行宏基因组测序发现，结直肠癌患者肠道微生物的多样性和丰度均较健康对照者显著降低[]。进一步meta分析显示，中国香港地区、奥地利、美国、德国和法国的526个粪便样本中，结直肠癌患者与健康对照者的粪便总体细菌组成比较差异有统计学意义(P<0.05)[]。这一系列证据表明，结直肠癌患者存在肠道微生态紊乱。 结直肠癌相关的肠道细菌改变 结直肠癌研究进展 摘要：结直肠癌在恶性肿瘤发病率排名第三位，近40 年来，中国的结直肠癌近 年来发病率呈上升趋势。早期患者虽可经手术治愈，但仍有一半的结直肠癌患者 会发生局部复发，甚至远处转移。在精准医学的大背景下，越来越多的靶向药物 出现，研究证明药物治疗能延长患者生存并改善生活质量，新一代药物可使中位 生存期延长到20个月，但是还是有一些患者对各类靶向药物不敏感。本文将对 对结直肠癌的病理，现有的药物治疗手段，以及预后和未来展望进行分析和综述。 关键词：结直肠癌；病理；药物治疗；预后 一、结直肠癌病理 1、结直肠癌发病原因 结直肠癌多见于中、老年人，但近年来青年人发病率亦有增多的趋势，结肠 癌解剖位置多发生在近端结肠，可能与其组织来源及遗传因素有关。此外，许多 基因因素也与结肠癌的发生密切相关，如近端结肠微生物不稳定性与肿瘤的发生，高蛋白饮食增加了远端肿块的机会，而高脂饮食则增加了近端结肠癌的可能。 2、临床表现 主要临床表现包括腹痛、腹胀、便血或黏液血便、排便习惯改变、腹部肿块、腹泻以及肛门坠胀, 同时伴有食欲减退、消瘦、乏力、贫血等全身症状。结直肠 癌的主要症状是排便习惯和粪便性质的改变。 2.1中、青年结直肠癌 中、青年结直肠癌患者以腹痛、便血为首发症状，病程短，进展迅速，其原 因可能是青年患者肿瘤生长迅速、侵袭性强, 易压迫并侵犯神经, 或阻塞肠腔导致 梗阻, 因而主要表现为腹痛。 2．2老年结直肠癌 老年结直肠癌具有病程长、疾病发展缓慢等特点，首发症状以便血和排便习 惯改变为主，而疼痛较少，根据确诊时伴随疾病来看，老年结直肠癌患者伴随高 血压、心脏病、肺功能障碍、糖尿病等比例明显高于中、青年结直肠癌患者。 二、目前的药物治疗手段 1．氟尿嘧啶类 1.1 5-FU：该药单独使用有效率为20%，具有严重胃肠道反应、且骨髓抑制等不良反应，该药与CF联用是目前晚期结直肠癌的最基础治疗方案。 1.2 卡培他滨：卡培他滨是5-FU的前体，疗效与5-FU持续滴注相近；毒副作用与5-FU相似，但手足综合征更为突出。临床主要与奥沙利铂联用，有效率能达到45%-50%，且安全性更高。 1.3 替加氟（优福定，UFT）：在临床应用中，该药常与CF（亚叶酸钙）联用，与“5-FU+CF”的联用方案相比，该联用方案的毒副反应更轻微，安全性更高，主要 用于结直肠癌晚期的老年患者。 1.4 替吉奥：该药是以替加氟为基础开发的新一代口服化疗药，它能抑制肿 瘤细胞中5-FU的分解。S-1对于结直肠癌治疗的疗效与持续静滴5-FU + CF的疗效相似，而且临床使用方便、毒副作用轻微，有临床前景。 2. 伊立替康 伊立替康是DNA拓扑异构酶抑制剂，能有效阻止肿瘤细胞DNA的复制和 RNA的合成，是细胞周期S期的特异性药物。临床主要用于于5-FU治疗失败的晚期结直肠癌患者治疗。 结直肠癌患者KRAS、NRAS、BRAF基因突变与临床病理特 征关系的研究 贠田;王长松;李富林;吕学霞;蒙念龙;高春芳 【摘要】目的探讨在结直肠癌中KRAS、NRAS和BRAF基因突变的状态与病理学因素之间的关系.方法采用RT-PCR的方法检测389例结直肠癌患者的KRAS、NRAS和BRAF基因突变情况,并用统计学方法分析与临床病理学因素之间的关系.结果KRAS总突变率为42.4％,该基因在直肠的突变率显著高于结肠.NRAS和BRAF基因的突变率分别为4.6％和4.1％,这两个基因的突变状态与临床病理学关系不大.结论KRAS、NRAS和BRAF基因属于相互联系的通路,一个发生突变将制约另外两个基因的发生改变,检测结直肠癌中KRAS、NRAS和BRAF基因的突变状态能够更好地指导个体化治疗. 【期刊名称】《实用医药杂志》 【年(卷),期】2019(036)008 【总页数】4页(P733-736) 【关键词】结直肠癌;KRAS;NRAS;BRAF;临床病理特征 【作者】贠田;王长松;李富林;吕学霞;蒙念龙;高春芳 【作者单位】471031 河南洛阳,解放军第989医院病理科;471031 河南洛阳,解放军第989医院病理科;471031 河南洛阳,解放军第989医院病理科;471031 河南洛阳,解放军第989医院病理科;471031 河南洛阳,解放军第989医院病理科;471031 河南洛阳,解放军第989医院病理科 【正文语种】中文 【中图分类】R735.34 散发性结直肠癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一，发病率和病死率长期高居恶性肿瘤前列。结直肠癌的发生发展是多基因、多步骤的复杂过程，个体差异较大，随着精准治疗时代的来临，基于基因检测治疗策略的选择在提升结直肠癌的诊治水平中发挥着巨大的作用，在结直肠癌靶向治疗过程中检测KRAS、NRAS、BRAF基因 突变状态对于结直肠癌的治疗有很重要的意义［1，2］。结直肠癌是一个复杂的 多基因参与的疾病，这些个体化药物的靶点基因在结直肠癌中起到关键的作用，因此探讨这些靶点与病理学因素之间的关系也很有必要。此前也有很多的文献对这些基因进行研究，但是学者们对于这些基因与临床病理之间的关系众说纷纭，因此该文采用大样本量的病例更进一步研究在结直肠癌患者中，KRAS、NRAS、BRAF 基因状态与病理学因素之间的关系，以便能得到一个更确切的结果。 1 资料与方法 1.1 一般资料所有检测样本均来自2013年9月—2017年7月笔者所在医院病理科留存蜡块389例，均为结直肠癌病理诊断明确的肿瘤标本。其中男 225例，女164例；年龄27～92岁，中位年龄 60岁。所有患者均经病理组织学检查，确诊为结直肠癌患者。所有患者在做KRAS、NRAS、BRAF检测前均知情同意并签署 知情同意书。 1.2 实验方法 1.2.1 主要试剂和仪器石蜡组织样本DNA分离试剂盒购自福建厦门艾德有限公司，KRAS、NRAS、BRAF基因突变检测试剂盒购自厦门艾德公司。核酸蛋白质浓度 测量仪B-500购自上海创萌生物科技有限公司，Mx3000P实时荧光定量PCR仪 我国结直肠癌粗死亡率为4.01/10万(男性4.35/10万，女性3.65/10万)，结直肠癌死亡率性别比例为1.35﹕1，男性高于女性。早期结直肠癌病人术后的5年生存率为95%-100%，多数学者认为只要治疗措施正确，5年生存率达到100%是可能的。周锡庚报告62例早期结直肠癌，粘膜癌5年、10年生存率均为100%，粘膜下层癌5年生存率100%，10年生存率为9 6.6%。结直肠癌的死亡原因主要为：①肿瘤对机体组织、器官的破坏；②营养消耗致多脏器功能衰竭；③肠梗阻；④肠道穿孔、出血、感染；⑤医源性死亡；⑥肿瘤压迫双侧输尿管，因尿路梗阻，尿毒症而死亡。在决定结直肠癌疗效的众多因素中，肿瘤的病理分期是最重要的因素。此外，肿瘤的病理类型、患者的年龄、性别、病程、肿瘤的部位、大小、转移与浸润的程度、手术治疗方式、术后辅助治疗、病人的全身状况、术后并发症出现的大小及多少等对预后均有不同程度的影响。上海医科大学肿瘤医院1385例结直肠癌的5年、10年生存率分别为48.9%和43.6%，其中1061例直肠癌术后5年、10年生存率分别为47.2%及40.3%，324例结肠癌术后5年、10年生存率分别为54.6%及53.9%。综合目前国内报道直肠癌根治术后患者的5年生存率为60%-67%。结肠癌为67%-84%。日本资料表明，20世纪90年代以后I、II期与III、IV期的比值已达到1.2∶1，国内20世纪80年代的资料显示仅为0.76∶1。天津医科大学肿瘤医院1990～2000年1675例结直肠癌I、II期与III、IV期的比值为0.957，较80年代有明显提高，但是与国外仍有差距。结肠癌与直肠癌患者总的中位生存时间及根治术后3、5、10年总生存率均有显著提高。对于女性以及没有疼痛症状的病人，生存期有延长的趋势。局部再次出现复发的机率在术后1年、3年及5年分别为24%、41%、4 7%。直肠癌局部复发的患者经过手术治疗可以适当延长生存期。远处转移时以肝转移为常见部位，其次是肺，而肝转移较肺转移的预后差。结直肠癌肝转移可以手术切除的病人术后2、3及5年生存率均较以前有明显提高。而影响其预后的主要因素有以下几方面：①原发癌病理分期；②肝转移病灶的范围；③肝转移伴肝外转移者；④肝转移癌的数目；⑥肝切缘距肿瘤边缘的距离；⑥原发癌切除后无瘤间隔期；⑦肝切除前血清CEA水平。过去一般认为，同时多发结直肠癌的预后较单发结直肠癌差，但近期国内外很多报道说明如能及时发现，并行根治性切除的同时多原发结直肠癌，其预后仍较好。异时性多原发结直肠癌如能及时发现，并得到根治性切除者，预后不比单发癌差甚至优于单发癌者。由于防癌知识的普及，现代检测手段及治疗方法的不断改进，结直肠癌的治愈率已有所提高。 影响结直肠癌的预后因素可以概括为临床因素和生物学因素。 一、临床因素 1．年龄一般认为年龄小的结直肠癌患者预后差，尤其是30岁以下的青年患者为著。具体分析表明青年人临床症状不明显，确诊时绝大多数为III、IV期病例，手术根治的机率相对较低。国内资料显示，无淋巴结转移的I、II期癌患者5年生存率与中老年组相似，生存率均在80%-85%之间；但在淋巴结有转移的III、IV期病人，青年组的5年生存率18%-28%，老年组可达45%-65%。由于青年人结直肠癌病期晚，其粘液癌和分化差的癌占的比例较大，淋巴结转移和邻近脏器的侵犯者居多，增加了治疗难度，虽应用综合治疗手段，总的5年生存率仍较低。30岁以下组中预后最差的低分化腺癌和粘液细胞癌分别占27%和43.5%，而3 2023结肠镜后结直肠癌的研究现状及进展 【摘要】结肠镜后结直肠癌(PCCRC)是一类与结肠镜检查技术密切相关的结直肠癌。结肠镜检查质量问题以及某些分子机制导致病变快速进展是PCCRC 的重要病因。炎症性肠病(IBD)患者人群中PCCRC的发病率高于一般人群，根据危险因素分层、制定个体化随访问期是降低IBD相关PCCRC发病风险的有效措施。本文主要介绍PCCRC的发病率、病因及致病过程，对IBD相关PCCRC的有关研究进行总结讨论，并进一步探讨降低PCCRC发病风险的措施。 结肠镜后结直肠癌(post-co1onoscopyco1orecta1cancer,PCCRC)—般指在结肠镜检查结果阴性后6~36个月内诊断的结直肠癌。结肠镜检查质量问题和某些分子机制导致病变快速进展是PCCRC发生的重要因素。炎症性肠病(inf1ammatorybowe1disease,IBD)患者人群中PCCRC的发病率高于T殳人群，IBD患者发生PCCRC可能与锯齿状途径有关。近年来研究发现，医生诊断及随访决策对于降低PCCRC发生风险具有一定的意义。本文现对PCCRC 的相关研究现状及进展进行综述，并进一步探讨降低PCCRC发病风险的措施。 一、PCCRC概述 (-)定义及演变史 PCCRC于2010年被首次提出,根据2018年世界内镜组织的共识声明，PCCRC 是指在结肠镜检查结果阴性后6~36个月内发现的结直肠癌［1］。目前各项研究中对PCCRC的定义尚不一致，总体上定义PCCRC的发生时间不超过结肠镜检查后的5年。使用较多的定义为在结果正常的结肠镜检查后6~36个月内诊断的结直肠癌，见图1。专家建议，在结肠镜筛查时肠道准备良好且仅存在小的结直肠增生性息肉的前提下，若患者不属于具有遗传易感性的结直肠癌高危人群，可10年后再次进行结肠镜检查。Aerts等［2］发现结果为阴性的结肠镜检查与确诊PCCRC的平均间隔时间为4.2年，考虑是随访周期不同所致。首次结肠镜检查完全正常的PCCRC极少见，80%PCCRC患者在检查确诊前最后1次结肠镜筛查时已存在癌前病变，其随访周期应短于10年。在首次结果阴性的结肠镜检查后，医生可根据不同患者的临床症状及内镜下肠道表现制定个体化随访周期［3］o总结已有研究，PCCRC的定义与不同患者的随访筛查周期密切相关，而医生建议的随访周期与不同患者的临床表现、内镜下肠道情况及家族史等有关。 （二）流行病学 如果将PCCRC定义为在结果阴性的结肠镜检后6〜36个月内确诊的结直肠癌，PCCRC发病率整体上低于10%,且具有下降趋势。2018年Murthy等［4］进行了一项基于人群的回顾性队列研究，排除结直肠癌的危险因素，发现PCCRC发病率约8%;2014年Burr等［5］发现,在调查的8年内 结直肠癌(colorectal cancer, CRC) 结直肠癌(colorectal cancer, CRC)是起源于结直肠黏膜上皮的恶性肿瘤，是临床最为常见的恶性肿瘤之一。我国每年结直肠癌新发病例超过25万，死亡病例约14万，新发和死亡病例均占全世界同期结直肠癌病例的20%。因此，降低我国结肠癌的发病率和死亡率是刻不容缓的重大临床科学问题。 结直肠癌的转归及预后与病变的分期紧密相关。局部进展期结直肠癌5年癌症相关生存率为70%，而发生远处转移的晚期结直肠癌患者5年生存率仅12%；且患者生活质量低。然而，大部分早期结直肠癌可获得良好预后，5年生存率超过90%，部分可行内镜微创治疗获得根治。但是目前我国结直肠癌的早期诊断率较低，明显低于欧美国家。因此，逐步普及结直肠癌筛查和推广内镜下早诊早治是提高我国结直肠癌早期诊断率、降低结直肠癌相关死亡率的有效途径。 为规范我国结直肠癌诊疗方案，我国卫生部先后颁布了《结直肠癌诊疗规范(2010年版)》和《结直肠癌诊疗质量控制指标(试行)》，中华医学会消化内镜学分会肠道学组和中华医学会消化病学分会也相继发布了相关指南。但目前我国尚缺乏侧重于结直肠癌内镜早期诊治且兼顾筛查等方面内容的综合性共识意见。因此由中华医学会消化内镜学分会和中国抗癌协会肿瘤内镜专业委员会组织我国的消化、内镜、外科、肿瘤、病理等多学科专家、并邀请澳大利亚谭达恩教授及新加坡霍光明教授共同制定本指南意见。 一、定义和术语 1．早期结直肠癌： 根据1975年日本结直肠癌研讨会上的讨论意见，目前我国普遍将局限于结直肠黏膜层及黏膜下层的癌定义为早期结直肠癌，其中局限于黏膜层的为黏膜内癌，浸润至黏膜下层但未侵犯固有肌层者为黏膜下癌。而2000年版的WHO肿瘤分类则规定结肠或直肠发生的上皮恶性肿瘤，只有穿透黏膜肌层、浸润到黏膜下层时才被认为是恶性的。鉴于我国实际情况，推荐使用WHO推荐术语，但也可暂时沿用原位癌、黏膜内癌等术语。 2．上皮内瘤变： 低级别上皮内瘤变(low-grade intraepithelial neoplasia, LGIN)相当于原来的轻、中度异型增生，高级别上皮内瘤变(high-grade intraepithelial neoplasia, HGIN)则包括重度异型增生、原位癌、原位癌可疑浸润及黏膜内癌。 3．结直肠癌癌前病变： 指与结肠癌发生密切相关的病理变化，包括结直肠腺瘤、腺瘤病和炎症性肠病相关异型增生等，新近命名的传统锯齿状腺瘤(traditional serrated adenoma, TSA)和广基锯齿状腺瘤/息肉(sessile serrated adenoma/polyps, SSA/P)等锯齿状病变也属于癌前病变的范畴。 (1)结直肠腺瘤： 可分为管状腺瘤、管状绒毛状腺瘤及绒毛状腺瘤，以绒毛状腺瘤癌变率最高，管状腺瘤最低。大多数结肠癌经由腺瘤-腺癌途径形成。 (2)进展期腺瘤： 指满足以下1条或多条标准的腺瘤：①直径>10 mm；②含有绒毛成分；③有重度异型增生或高级别上皮内瘤变。 2021全球结直肠癌流行数据解读（全文） 摘要 结直肠癌带来了巨大疾病负担，已成为全球重大公共卫生问题。通过对全球结直肠癌发病、死亡、生存数据的回顾，总结其在年龄、性别、地区和部位上的分布差异及其发展趋势，提示不同国家地区处在结直肠癌防治的不同阶段，应推动发达国家在结直肠癌防控上成功经验在全球不断普及，积极制定和实施与自身资源相匹配的结直肠癌预防和控制策略，以应对结直肠癌不断上升的挑战。 全球范围内，结直肠癌是第三位最常见的恶性肿瘤，也是第二位最常见的恶性肿瘤死亡原因。据WHO癌症研究中心的GLOBOCAN项目估计，2018年全球范围内结直肠癌新发病例数约为180万，死亡人数约为88万［1］。结直肠癌与社会经济发展水平密切相关，西方生活方式的流行，饮食方式改变和体力活动的减少是其在全球持续上升的主要原因。按照目前全球对结直肠癌的研究和认识，相当数量的结直肠癌是可以预防的，或者通过筛查得以早期发现和诊断，获得治愈的机会。全球肿瘤登记数据和相关生态学研究资料的积累，对认识和预防、控制结直肠癌提供了重要依据。1. 结直肠癌的流行特征和变迁：（1）年龄特征：全球结直肠癌的发病率随年龄增长而增大（图1）［2］，各年龄别发病率差异很大。<30岁人群的发病率<1/10万，>70岁老年人的发病率最高（190/10万），是30~44岁年龄组的36倍，是45~59岁年龄组的近6倍。全球31%的结直肠癌发生在>75岁老年 人中。因此，人群老龄化对结直肠癌的发病有比较明显的影响。全球结直肠癌发病居于最高梯队的国家（年龄标化发病率>40/10万），大部分人口老龄化程度也非常高。<50岁诊断的结直肠癌称为早发性结直肠癌，大约占10%。近年来，一些发达国家观察到早发性结直肠癌发病率上升的状况。比如美国，过去20年中<50岁人群的结直肠癌迅速上升，从1998年到2009年，其发病率在男性中每年增长1.61％，女性每年增长1.46％。所有结直肠癌的诊断中位年龄已从2001-2002年的72岁下降到2015-2016年的66岁。直肠癌的诊断中位年龄为63岁，比结肠癌（69岁）更为年轻［3］。由于美国多年来结直肠癌筛查普及率高，年龄较大的人群发病率下降，加上年轻人的发病率增加，出现结直肠癌患者总体上迅速年轻化的状况。早发性结直肠癌与老年人发生的结直肠癌相比，在临床表现、病理学类型和分子特征上都有所不同［4］。需要引起注意的是，这些病例没有特异性的症状和特殊的危险因素，无法获得早期筛查机会。 直肠癌诊治指南 简介 ·直肠癌(carcinoma of rectum)是乙状结肠直肠交界处至齿状线之间的癌，是消化道常见的恶性肿瘤。 ·随着人民生活水平的不断提高，饮食习惯和饮食结构的改变以及人口老龄化，我国结直肠癌的发病率和死亡率均保持上升趋势。 ·早期直肠癌的临床特征主要为便血和排便习惯改变，常被误诊为痔疮。 ·直肠癌的诊断，通常要应用直肠指检、直肠镜或乙状结肠镜等检查方法。 ·直肠癌的治疗目前仍以外科手术为主，化疗为辅，放射治疗有一定的作用。 定义 直肠癌(carcinoma of rectum)是乙状结肠直肠交界处至齿状线之间的癌，是消化道常见的恶性肿瘤。 流行病学 2012年，美国估计共有40,290例新发的直肠癌(其中男性23,500例，女性16,790例)。同年，估计美国将有51,690名患者死于结直肠癌。 直肠癌是西方国家最常见的恶性肿瘤之一，约占成年恶性肿瘤患者的5%，其发病率位于恶性肿瘤的第5位。欧洲每年约有140 000直肠癌新发病例，全球发病率增加最快的是东欧和日本。近年来，我国结直肠癌的发病率和死亡率亦处于上升趋势，估计每年直肠癌的新发病例不少于10 万。 中国人直肠癌与西方人比较，有三个流行病学特点：①直肠癌比结肠癌发生率高，约1. 5:1;最近的资料显示结直肠癌发生率逐渐靠近，有些地区已接近1:1，主要是结肠癌发生率增高所致; ②低位直肠癌所占的比例高，约占直肠癌的 60%~75%;绝大多数癌肿可在直肠指诊时触及;③青年人(G30岁)直肠癌比例高，约10%一15%。直肠癌根治性切除术后总的5年生存率在60%左右，早期直肠癌术后的5年生存率为80%-90%。 病因 直肠癌的病因目前仍不十分清楚，其发病与社会环境、饮食习惯、遗传因素等有关。直肠息肉也是直肠癌的高危因素。目前基本公认的是动物脂肪和蛋白质摄入过高，食物纤维摄入不足是 2023结直肠癌黏液腺癌临床病理及治疗进展 结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是全球范围内的一种常见恶性肿瘤，流行病学数据表明全球CRC总体发病率已经升至第三位，也是癌症相关死亡的第二大原因［1］。在CRC中，黏液腺癌（mucinous carcinoma，MC）是非特异性腺癌（adenocarcinoma not otherwise specified，AC）中一个独特的组织亚型，其特点是细胞外黏液占肿瘤体积50%以上。精准治疗理念的推广促使临床医生对MC发生及发展的病因学机制进行深入研究，揭示MC与AC临床预后的差异的内在治疗抵抗的机制，为提供基于组织学亚型的精准治疗提供理论依据。 一、黏液腺癌临床病理特征 统计数据表明，MC发病率具备一定地域差异，MC的发病率从亚洲国家的3.9%到欧美国家的10%~13.6%不等［2］。通过对发病部位的研究发现，MC在近端结肠的发病率显著高于直肠或远端结肠。针对相同部位肿瘤进行分层分析后发现，MC常发现于疾病进展期［3］。对这一现象有两种假说。其一可能与MC中黏液蛋白物理特性相关，MC中黏液蛋白基因MUC2的过度表达和抑癌基因转录因子HATH1沉默密切相关，与AC中的表达趋势相反［4］。染色体不稳定可能是MC疾病快速进展的另一种机制，相对于AC，MC出现微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）频率更高。高MSI发生率在Lynch综合征患者中也可以观察到，这 表明MC与AC可能具备不同的致癌途径［5］。 MC与AC的转移模式存在明显差异，AC常见远处转移器官为肝脏，而MC更容易出现腹膜转移，且MC术后淋巴结阳性率高于AC。转移模式差异的原因目前认为与黏液组分密切相关［6］。正常黏液与肠道微生物构成了菌群生物膜。MC中菌群生物膜的失调导致肠道上皮通透性增强，黏液组分会由肠道向腹腔内移动，导致肿瘤的腹膜转移及对邻近脏器侵犯［7］。另外，菌群生物膜将诱导肠道炎症反应。炎症反应导致大量细胞因子的产生，如TNF-α、IL-22，研究表明此类细胞因子促进肿瘤细胞的黏液分泌。例如，TNF-α处理的结肠癌细胞ATOH1蛋白的稳定性增强，进而促进黏液分泌。此外，黏液物质进入腹腔后会被区域淋巴结吸收，导致肿瘤的淋巴结转移［8］。 MC相对AC的预后差异，文献中尚未有一致性的结论。大量研究报告表明，MC患者相较于AC患者具有较低的总体生存率［9］，造成这一临床现象的相关因素有以下几点。首先，MC患者一般具有较高的肿瘤分期。其次，患者使用肿瘤分期分层后，在早期可切除阶段，基于黏液的理化性质，黏液性直肠癌手术切缘容易残留无细胞的黏液从而导致环周切缘阳性（circumferential resection margins，CRM），这被认为是负面预后的有力指标［10］。 二、影像学特征 2021中国结直肠癌流行病学及危险因素（全文） 根据国际癌症研究机构发布的GLOBOCAN 2018 年癌症发病率和死亡率评估，2018 年发生超过180 万例新发结直肠癌(CRC) 病例和881,000 例结直肠癌相关死亡，将其归类为第三位(10.2%) ) 和第二(9.2%) 发病率和死亡率分别在所有癌症类型中( 1 , 2 )。具体而言，欧洲（匈牙利、斯洛文尼亚、斯洛伐克、荷兰和挪威）、北美和东亚（日本、韩国和新加坡）以及澳大利亚和新西兰的国家发病率最高。 介绍 根据包括国家癌症中心收集的基于人群的癌症登记数据的2018 年中国癌症登记报告，2015 年中国发生387,600 例CRC 新发病例和187,100 例CRC 相关死亡，位居第四（9.87%）和在所有癌症中，发病率和死亡率分别排名第五(8.01%) ( 3 )。尽管与世界平均水平（发病率，17.81/100,000 人；死亡率，8.12/100,000 人）相比，中国的发病率较低( 3 , 4 )，但中国的CRC 新发病例和CRC 相关死亡人数是世界上最高的，因为其相对大量人口（5）。此外，该国面临着与西化生活方式相关的CRC 病例增加的严峻挑战，这威胁到个人的健康，并带来沉重的社会和经济负担( 6 , 7 )。 流行病学特征 由于社会经济发展和生活方式的差异，CRC的发病率和死亡率在不同国家之间存在差异。阿诺德等人。据报道，在过去十年中，俄罗斯、中国和巴西的CRC 发病率和死亡率有所上升，而美国、日本和法国的这些发病率和死亡率有所下降( 8 )。此外，中国结直肠癌病例的区域分布也各不相同：东部地区的发病率和死亡率最高，西部地区次之，中部地区的发病率和死亡率最低。从城乡分布来看，前者明显高于后者（3）。总体而言，CRC 的发病率随着年龄的增长而增加；在中国，这种发病率在50 岁以上的人群中迅速增加，在80 岁以后达到高峰( 2 , 3 )。 根据美国癌症协会的数据，美国CRC的发病率和死亡率自2000年以来呈下降趋势，发病率（2007-2016）和死亡率（2008-2017）每年下降2.5%和2.1%。率，分别（9）。相比之下，中国国家癌症中心报告称，CRC的发病率男性每年增加2.5%，女性每年增加1.5%；此外，2000 年至2013 年间，男性和女性患者的死亡率分别以每年1.3% 和0.4% 的速度增加( 4 )。 诊断时的癌症分期是最重要的生存预测指标。在美国，CRC 的5 年总生存率(OS) 范围从诊断为局部疾病的患者的90% 到诊断为远处转移的患者的14% ( 9 )。相比之下，中国CRC患者的5年OS低于美国（2012-2015年56.9% vs. 2009- 2015年64%）（10）。此外，目前中国本地结直肠癌的诊断率低于10%，低于日本（1991年为20%）和韩国（2009年>20%）（11）。 中国结直肠癌筛查与早诊早治指南（2020）最全版一、引言 结直肠癌是威胁我国居民生命健康的主要癌症之一，造成了严重的社会负担。根据国家癌症中心公布的最新数据，2015年中国结直肠癌新发病例38.76万例，占全部恶性肿瘤发病的9.87%；由结直肠癌导致的死亡病例18.71万例，占全部恶性肿瘤死亡的8.01%。如何有效地降低我国结直肠癌疾病负担是亟待解决的重大公共卫生问题。 结直肠癌的发生发展大多遵循“腺瘤—癌”序列，从癌前病变进展到癌一般需要5~10年的时间，为疾病的早期诊断和临床干预提供了重要时间窗口。此外，结直肠癌的预后与诊断分期紧密相关。Ⅰ期结直肠癌的5年相对生存率为90%，而发生远处转移的Ⅳ期结直肠癌5年相对生存率仅为14%。大量的研究和实践已经表明结直肠癌筛查和早诊早治可以有效降低结直肠癌的死亡率。我国的结直肠癌筛查起步于20世纪70年代结直肠癌高发现场（如浙江省嘉善县和海宁市）的防治工作。近10年来，随着我国结直肠癌负担不断增加，国家和地方开始逐步推进公共卫生服务项目，在更多的地区逐步开展了人群结直肠癌筛查项目，取得了较好的社会效益。 随着人群结直肠癌筛查项目的广泛开展，规范结直肠癌筛查与早诊早治技术和实施方案对保证结直肠癌防控效果至关重要。若干学术团体已经 发布了一系列专家共识意见，但目前我国仍缺乏基于循证医学证据的结直肠癌筛查与早诊早治指南。因此，国家癌症中心成立了中国结直肠癌筛查与早诊早治指南制定专家组，联合肿瘤学、消化内科学、内镜学、外科学、病理学、临床检验学、流行病学、循证医学、卫生经济学和卫生管理学等多学科专家，基于世界卫生组织推荐的指南制定原则和方法，制定了本指南，以期为我国结直肠癌筛查与早诊早治的规范开展提供参考，提升我国结直肠癌防控效果。 二、指南形成方法 1. 指南发起机构与专家组成员：本指南制定由国家癌症中心发起。指南制定启动时间为2020年4月9日，定稿时间为2020年12月28日。 2. 指南工作组：本指南成立了多学科工作组，主要涵盖了肿瘤学、消化内科学、内镜学、外科学、病理学、临床检验学、流行病学、循证医学、卫生经济学和卫生管理学等学科专家。证据的检索和评价由国家癌症中心、北京大学医学部、广东省第二人民医院、浙江省肿瘤医院和中山大学附属第六医院合作完成。所有工作组成员均填写了利益声明表，不存在与本指南直接的经济利益冲突。 3. 指南使用者与应用的目标人群：本指南供肿瘤科医师、消化内科医师以及从事癌症筛查与早诊早治工作的专业技术人员使用。指南的推荐意见应用目标人群为有意向或适宜接受结直肠癌筛查的受检者。 最新：HER2阳性晚期结直肠癌诊疗进展 结直肠癌是世界范围内高发的恶性肿瘤之一。2020年世界卫生组织国际癌症研究机构发布的2020年全球最新癌症负担数据报告显示，结直肠癌发病率位于全部恶性肿瘤的第3位，在我国则仅次于肺癌，发病率位于第2位，年新发病例56万例。复发转移是造成结直肠癌患者死亡的重要原因，本文将对结直肠癌重要的治疗靶点之一人表皮生长因子受体2（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2，HER2）在结直肠癌领域的研究进展展开系统综述，并对未来的发展方向进行展望。 原癌基因HER2位于17号染色体q21，编码跨膜酪氨酸激酶受体。HER2与EGFR（Epidermal Growth Factor Receptor，表皮生长因子受体）、HER3、HER4共属于人表皮生长因子受体家族，通过形成同源或异源二聚体进一步自体磷酸化胞内酪氨酸残基从而激活下游级联信号反应的受体酪氨酸激酶。因此HER2基因的过表达或扩增所导致的酪氨酸激酶受体激活能够参与多种恶性肿瘤的发生和发展。 01、结直肠癌HER2的检测 应用免疫组化（immunohistochemistry，IHC）检测HER2蛋白表达和应用荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization, FISH）法检测HER2基因扩增情况是实体肿瘤中常规的HER2检测方法。既往文献 报道结直肠癌中HER2扩增/过表达的比例在1.3-12.4%，当然这些研究中对HER2阳性的定义并不完全一致。 2015年Valtorta等人对1000例结肠癌肿瘤组织标本HER2免疫组化及FISH检测，发现不同于胃癌HER2表达的高度异质性，结直肠癌HER2表达同质性较高，绝大部分HER2阳性患者均有超过50%的肿瘤细胞表现为HER2扩增。因此本研究将免疫组化大于50%肿瘤细胞HER2表达3+的以及HER2免疫组化2+且50%的肿瘤细胞HER2：CEP17 ≥2的结直肠癌定义为HER2阳性（后称为HERACLES标准），该标准也被NCCN和CSCO指南作为结直肠癌HER2扩增的判读标准。 也有随着液体活检和新一代测序技术的不断成熟，多项研究探索了液体活检在评估结直肠癌HER2状态中的价值。本中心前期研究发现组织学HER2阳性晚期结直肠癌患者ctDNA HER2拷贝数显著高于组织学HER2阴性患者。2018年ASCO会议上发表一项研究应用二代测序方法对HERACLES研究队列患者ctDNA HER2拷贝数进行检测发现，超过96%的患者能够通过液体活检被筛选出来，并且校正后的血浆HER2拷贝数与组织学HER2拷贝数具有明显的相关性，ctDNA HER2拷贝数与抗HER2治疗PFS（progression free survival，无进展生存期）显著相关（Spearman rank p ＜0.0001）。2019年ESMO会议上发表的TRIUMPH研究的患者纳入标准之一即为ctDNA HER2扩增且RAS野生型。虽然目前组织学检测是更为广泛接受的“金标准”，但液体活检能够实时反映肿瘤变异状态并且同时检测多基因突变，在 最新早期结直肠癌和癌前病变实验诊断技术中国专家共识 摘要 近年来我国结直肠癌发病率逐年上升，且出现年轻化趋势。结直肠癌是为数不多的采用适当筛查方法可以发现癌前病变或早期肿瘤，从而通过适宜临床干预降低发病率和病死率的恶性疾病。肠镜为公认的筛查金标准，但我国人口众多，医疗资源分布不均，无法成为大规模筛查手段。本文主要介绍了常用及近年来新的无创实验诊断技术，介绍了各项技术在结直肠癌早诊和癌前病变筛查方面的优缺点，旨在为个人、医疗机构以及政府相关部门选择检查方法和制定筛查策略提供参考。 结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是我国常见的恶性肿瘤之一。根据2019年国家癌症中心发布的《中国恶性肿瘤流行情况分析报告》显示，2015年度中国CRC新发38.8万例，死亡18.7万例，在全部恶性肿瘤中居第3位，发病率高居世界第一。回顾我国近30年CRC的发病和死亡趋势，中国新增CRC患者发病率以年均4%~8%左右的速度递增［1］。2019年天津统计数据显示肠癌发病率达38/10万，已接近发病率最高的肺癌。反观美国统计数据，从1991—2016年美国总体癌症病死率下降29%，其中CRC病死率下降了53%。2020年美国CRC统计报告显示，美国CRC 发病率和病死率从1985年开始持续下降，2000年后呈快速下降趋势。从2000至2016年，美国CRC整体发病率平均每年下降3.3%，病死率平 均每年下降3%。 CRC是个长期的逐渐进展的过程，病因复杂，虽然我国CRC病例中约1/3的患者有遗传背景，但只有5%~6%的患者可确诊为遗传性CRC，其余为散发性CRC。从病理类型看，我国CRC患者中管状腺癌的比例2010至2017年间从78.6%上升至93.4%［2］，剩余6.6%肠癌患者的病理类型较为复杂，包括黏液腺癌、印戒细胞癌、高级别神经内分泌癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌、未分化癌等，目前尚无权威的实验室检查手段可以筛查。发病率最高的管状腺癌有比较明确的发展过程，大都经由腺瘤发展而来，由腺瘤-不典型增生-癌的演变过程大概要经过10~15年，这一时间窗为CRC 的预防和早期诊断提供了有利的时机，也使得CRC成为为数不多的可以通过筛查降低发病率和病死率的恶性肿瘤。美国CRC发病率及病死率的下降，正是得益于有效早期筛查手段的应用和展开，尤其是内镜检查。从2000年到2018年，美国50岁及以上人群的结肠镜普及率从20%升高到61%［3］。在我国，虽然早在2012年国家就将城市癌症早诊早治项目正式纳入国家重大公共卫生专项，针对城市高发的5大癌症（肺癌、结直肠癌、上消化道癌、乳腺癌和肝癌）开展了危险因素调查、高危人群评估和癌症筛查，并在一些地方政府支持下对社区开展了教育动员和筛查。但目前我国50岁以上人群接受肠镜的比例仍然较低，来自2012—2015年城市癌症早诊早治项目CRC筛查数据显示，在全国16个省份的182 927名风险评估为CRC高风险的筛查对象中，也仅有25 593名接受了结肠镜筛查，参与率仅为14.0%［4］。2020版：中国结直肠癌早诊早治专家共识(完整版)
大肠癌
结直肠癌综述
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结直肠癌患者KRAS、NRAS、BRAF基因突变与临床病理特征关系的研究
直肠癌
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