2015年非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识 小分子靶向药物是肺癌治疗史上的里程碑事件，但其无可避免的原发性和继发性耐药现象，成为进一步提高靶向药物疗效的瓶颈。2013 年3 月8~9 日，中国抗癌协会肺癌专业委员会和中国抗癌协会临床肿瘤学专业委员会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）联合主办了第十届“中国肺癌高峰共识会”，最终形成了非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）小分子靶向药物耐药处理共识［1］。近两年新的研究不断出现，对这一共识有了新的更新 共识一：EGFR 突变型肺癌，建议检测BIM 治疗前应检测EGFR 突变型肺癌的BIM 以判断是否出现原发性耐药。BIM 是BCL-2 蛋白家族成员，是活性最强的促凋亡蛋白之一。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）通过BIM 上调引起带有EGFR 突变的肺癌细胞的凋亡. 其中编码的BH3（the pro.apoptotic BCL-2 homology domain 3）被称为唯一的促凋亡蛋白。东亚人群中BIM 基因的2 号内含子存在缺失多态性。导致这一人群表达的是缺乏促凋亡活性的BIM 亚型（BH3 缺失），从而引起对EGFR TKI 的原发耐药或削弱TKI 的临床疗效。上海市肺科医院研究发现，12.8% （45/352）的患者缺乏BIM 的多态性，并且其对EGFR 的ORR 为25%，PFS 4.7m，多因素分析显示，BIM 多态性的缺失是EGFR 突变者预后差的一个独立预后因子［2］。韩国的团队也报道原发性耐药患者中有19% 的患者具有BIM 多态性［3］。Wu 等的研究显示，桩蛋白介导细胞内信号调节激酶ERK 活化，可通过BIM 的69 位丝氨酸和Mcl-1 的163 位苏氨酸磷酸化从而调节蛋白的稳定性，下调BCL-2 的表达和上升Mcl-1，从而克服EGFR 的耐药性［4］。 共识二：根据分子标志物的个体化管理策略：对EGFR TKI 耐药的突变型肺癌，建议再活检明确耐药的具体机制 Camidge将EGFR TKI 耐药分为4 类，包括：①出现耐药突变，如T790M 突变；②旁路激活，如c-MET 扩增；③表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化（epithelial to mesenchymal transformation，EMT）；④下游信号通路激活，如BIM 的多态性导致EGFR-TKI 的原发耐药，通过MAPK1 扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI 的获得性耐药［5］。 50% 的耐药机制是EGFR20 号外显子第790 位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代 （T790M），从而改变了ATP 的亲和性，导致EGFR TKI 不能有效阻断信号通路而产生耐药。也有一些研究支持T790M 突变具有选择性，经TKI 治疗敏感的克隆被杀灭，而含
中国肺癌杂志2014年3月第17卷第3期 Chin J Lung Cancer, March 2014, Vol.17, No.3 ·综述· 非小细胞肺癌免疫治疗进展 何圆 尤长宣 【摘要】 肺癌是全球范围内癌性死亡的首要因素，发病率、死亡率高，预后较差，急需开发一种新的高效低毒疗法。作为术后辅助或是姑息治疗手段，免疫治疗为非小细胞肺癌患者提供了一个新的治疗方向。免疫疗法作用机理各不相同，如免疫检测点受体抑制剂（抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体）、主动性免疫疫苗（L-BLP25脂质体疫苗、Belagenpumatucel-L 疫苗、MAGE-A3蛋白疫苗）、过继性免疫疫苗（CIK 细胞）等，研究表明免疫治疗非小细胞肺癌肿瘤缓解率较前提高，前景值得期待，II 期/III 期临床试验亦在进一步探索其临床应用价值。本文就当前非小细胞肺癌免疫疗法原理、临床试验、不良反应及待解决问题作一概述。 【关键词】 肺肿瘤；免疫治疗；进展 Advances in Immunotherapies for Non-small Cell Lung Cancer Yuan HE 1 , Changxuan YOU 2 1 Graduate Student of Southern Medical University, Guangzhou 510515, China; 2Department of Oncology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China Corresponding author: Changxuan YOU, E-mail: ycx6026@https://www.doczj.com/doc/d72741534.html, 【Abstract 】 Globally, Lung cancer is the leading cause of cancer-related death of high morbidity and mortality with poor prognosis, which needs some more effective and less toxic therapies. The immunotherapies offer a novel approach for the treatment of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) in both the adjuvant and palliative disease settings. A number of promising immunotherapies based on different mechanism have now been evaluated showing an increasing response rate. Moreover, further phase II/III clinical trials will be indicated to explore its value. These include checkpoint inhibitors (anti-CT-LA4 antibody, anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody), active vaccination (L-BLP25 liposome vaccine, Belagenpumatucel-L vaccine, MAGE-A3 protein vaccine) and adoptive vaccination (CIK cells). The purpose of this paper will draw a summary on the theory, clinical trials, toxicity and problems to be solved of the immunotherapies in NSCLC. 【Key words 】 Lung neoplasms; Immunotherapies; Progress This study was supported by the grants from National Natural Science Foundation of China (No.81071847), Guangdong Natural Science Foundation (No.S2011010003881), Guangdong Provincial Science and Technology Project (No.2012B031800394), Wu Jieping Medical Foundation Funded Special Clinical Research Projects (No.320.6799.1118)(all to Changxuan YOU). DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2014.03.17 本研究受国家自然科学基金项目（N o.81071847）、广东省自然科学基金项目（No.S 2011010003881）、广东省科技项目（No.2012B031800394）和吴阶平医学基金会临床科研专项资助项目（No.320.6799.1118）资助 作者单位：510515 广州，南方医科大学2013级研究生（何圆）；510515 广州，南方医科大学南方医院肿瘤科（尤长宣）（通讯作者：尤长宣，E-mail: ycx6026@https://www.doczj.com/doc/d72741534.html, ） 肺癌是全球范围内首个癌症相关性死亡因素，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC ）约占肺癌总数80%-85%，吸烟、环境污染（厨房油烟、煤炭燃烧、汽车尾气）等构成肺癌发病的主要原因。早期接受治疗NSCLC 患者超过40%会出现肿瘤复发，因此晚期 NSCLC 患者5年生存率不到15%，预后较差[1]。以铂类为基础的标准化疗方案治疗NSCLC ，患者肿瘤缓解率仅为20%-35% ，中位生存期（median overall survival, mOS ）为10个月-12个月，分子靶向治疗与化疗方案相比，可延长NSCLC 患者无疾病生存期（progression-free survival, PFS ），但患者mOS 未获益[2]。因此标准治疗或因严重不良反应（恶心、呕吐、骨髓毒性等）或因经济学毒性（分子靶向药物价格较昂贵）已使其处于治疗瓶颈水平，急需开发一种新的NSCLC 疗法。目前免疫治疗NSCLC 在I 期/II 期临床试验中结果良好：肿瘤缓解率提高、毒副作用小、患者易耐受，这将为NSCLC 治疗开发新领域。
非小细胞肺癌术后辅助化疗临床路径 （县医院2013年版） 一、非小细胞肺癌术后辅助化疗临床路径标准住院流程（一）适用对象。 第一诊断为非小细胞肺癌根治术后（ICD-10:）行辅助化疗(ICD-10:)。 （二）诊断依据。 根据《临床诊疗指南-内科学分册》（中华医学会编著，人 民卫生出版社），《临床诊疗指南-肿瘤分册》（中华医学会编著，人民卫生出版社）。 1.病理诊断为非小细胞肺癌癌。 2.非小细胞肺癌根治手术术后。 （三）治疗方案的选择。 根据《临床诊疗指南-内科学分册》（中华医学会编著，人 民卫生出版社），《临床诊疗指南-肿瘤分册》（中华医学会编著，人民卫生出版社）、《肺癌诊疗规范》（卫生部，2012 版）及《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》（中国版，2012年）。 1.术后无化疗禁忌早开始（第三周前后）。 2.IA期原则上不辅助化疗。 3.IB期凡有以下情况之一者应考虑辅助化疗：病理类型、恶性度高、脉管癌栓、楔形切除术、肿瘤＞4cm、脏层胸膜受累。 选用药物二药联合。 4.II-III期是辅助化疗重点，通常二药联合，不用更多药物 联合。 5.体力状况差、高龄、不耐受两药联合方案者，考虑采用单 药化疗或对症支持治疗。 6.化疗医嘱(以下方案选一,一般情况不能耐受顺铂者考虑使 用卡铂) 1）NP 方案 3周 长春瑞滨 25mg/m2+ 5% GS 或 NS 30-40ml iv 30min D1.8
NS500ml+DEX10mg ivdrip D1.8长春瑞滨前后 顺铂 75mg/m2 + NS 500ml ivdrip D2（或总量分三天给予）或卡铂300mg/m2（或AUC×6）+5% GS 500ml ivdrip D2 （或总分五天给予） 2）EP 方案 3周 依托泊苷 100mg/m2+NS 500-1000ml(不小于1:4的比例) ivdrip ≥4h D1-3 顺铂 75mg/m2 + NS 500ml ivdrip D2（或总量分三天给予）或卡铂300mg/m2 +5% GS 500ml ivdrip D2 （或总分五天给予） 3）GP 方案 3周 吉西他滨 1250mg/m2+ 5% GS 或 NS 100ml ivdrip >15min D1.8 顺铂 75mg/m2 + NS 500ml ivdrip D2（或总分三天给予）或卡铂300mg/m2（或AUC×6） +5% GS 500ml ivdrip D2 （或总分五天给予） 4)TP 方案 3周 多西他赛60-75 mg/m2+ 5%GS或NS 250ml ivdrip 1h D1/多西他赛40 mg/m2+ 5%GS或NS 250ml ivdrip 1h D1.8 顺铂 75mg/m2 + NS 500ml ivdrip D2（或总量分三天给予）或 卡铂300mg/m2（或AUC×6） +5% GS 500ml ivdrip D2 （或总分五天给予） 5) AP 方案 3周 （用于腺癌、大细胞癌） 培美曲塞 500mg/m2+ 5% GS 或 NS 100ml ivdrip 30min D1 顺铂 75mg/m2 + NS 500ml ivdrip D2（或总量分三天给予）或 卡铂300mg/m2（或AUC×6）+5% GS 500ml ivdrip D2 （或总分五天给予）
肺癌靶向药物（靶点机制划分） EGFR 突变 EGFR又叫 HER1 或者 ErbB1，是 ErbB 受体家族四大成员之一。EGFR 过分频繁表达能激活下游重要的信号通路（如 ALK），从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。因此，在 NSCLC 的研究中，EGFR 一直是一个热点。像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的 NSCLC 患者的。而像阿法替尼（afatinib）和达克替尼（dacomitinib）这样新推出的 EGFR TKI 则在此基础上有了长足的发展。回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量 / 无吸烟史等临床特点可以增加 EGFR TKI 治疗的敏感率。这个结论的分子基础是，18-21 号外显子突变（最常见的是 19 号外显子的缺失和 21 号外显子上的 L858R 位点突变）能编码出大量 EGFR 酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的 45% 和 40%。另外还有18 号外显子的突变及 20 号外显子的插入突变，占总突变情况的 5%-10%。18 号外显子的突变能增加 EGFR TKI 的敏感性，而 20 号外显子的突变却会导致EGFR TKI 原发耐药。EGFR 突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的东亚人拥有 EGFR 基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达 50-60%。多项研究表明，对于初发的敏感性 EGFR 突变的 NSCLC 患者，应用 TKI 治疗在反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）结果表明，对于经选择的 NSCLC 患者，吉非替尼效果优于紫杉醇 + 卡铂的化疗。但对于EGFR 野生型患者，TKI 治疗效果并不理想，1.5 个月的 PFS 完败于化疗组的6.5 个月。在其他随机研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有 EGFR 基因突变患者的 ORR 和 PFS。这些研究为晚期 NSCLC 的合理治疗提供了依据。因此，晚期 NSCLC 患者应常规进行 EGFR 基因检测，并根据突变情况选择是否行 EGFR TKI 一线治疗。一般情况下患者对 EGFR TKI 耐受性良好。EGFR TKI 常见的副作用包括痤疮形式皮疹，皮肤瘙痒和腹泻。相比化疗，很少出现 3 级 -4 级不良反应，故较少出现调整剂量和停药。坏消息是，所有接受 TKI 治疗的患者最终会出现耐药，并最终导致肿瘤进展和死亡。好消息是，人们经过反复活检已经发现了 TKI 治疗耐药的部分分子机制。比如，大约有 50% 的获得性耐药患者身上出现了前文提及的 20 号外显子（T790M）变异。此外，MET 扩增（5%）、HER-2 扩增（8%）、PI3K 突变（5%）及 NSCLC 转变为小细胞肺癌（18%）等也是常见的耐药机制。基于此，新一代的分子靶向治疗药物开始针对上述获得性耐药的途径，如 T790M、HER2、MET 及 PI3KCA 等。比如第二代的不可逆 EGFR TKI 阿法替尼和达克替尼是泛 ErbB 抑制剂。这意味着他们能在抑制 EGFR 突变表达的同时还能抑制 T790M 耐药变异。虽然临床前研究显示成果喜人，不过阿法替尼和达克替尼治疗一代 EGFR TKI 耐药的临床研究却并不尽如人意。一项随机研究表明阿法替尼对经一代 EGFR TKI 治疗过的晚期非小细胞肺癌患者 OS 与安慰剂相当。另一项研究证明达克替尼也一样。但在最新的指南中，阿法替尼已被推荐作为 EGFR 突变的非小细胞肺癌一线治疗方案。第三代 EGFR TKI（CO-1686 和 AZD9291）对 T790M 的选择性更高，临床效果更佳且毒性更小。早期的研究表明，CO-1686 和 AZD9291 对经一代 EGFR TKI 治疗过，且 T790M 变异的晚期非小细胞肺癌患者，ORR 分别达到 58% 和 64%。这些结果进一步证明了在疾病进展阶段及时的进行分子分析以选择最佳治疗方案的重要性。
非小细胞肺癌试题 单选： 1、非小细胞肺癌一线化疗，一般要求： B A.2个周期 B.4个周期 C.6个周期 D.8个周期 2、关于非小细胞肺癌的治疗原则，错误的表述是：C A.I A期以手术为主 B.IB和II期患者先行手术，术后可行放疗和（或）化疗 C.IIIA期患者先行手术，术后行放疗和化疗 D.一般情况好、无胸腔积液的IIIA期患者行同步放化疗 E.IV期患者应行以全身治疗为主的综合治疗 3.评价非小细胞肺癌放化疗疗效，下列方法那种敏感性和特异性最高？ D A.X线照片 B.CT血管增强 C.MRI血管增强 D.18F-FDG PET E.B超 4.下列哪种非小细胞肺癌脑转移发生率最高：A A.EGFR突变型腺癌 B.EGFR野生型腺癌 C.大细胞未分化癌 D.鳞癌 5.男，58岁，胸片示左肺大型肿块影并左侧胸膜腔积液，支纤镜检查为鳞癌，胸部CT扫描判断肿块尚有可能切除。治疗方案宜选择：E A.放射疗法B抗肿瘤药物治疗 C.中医药及气功疗法 D.胸膜肺切除术 E.如胸水内未发现癌细胞，作剖胸探查术，争取切除病肺 简答： 1、什么是NSCLC寡转移？ 寡转移状态是肿瘤生物侵袭性较温和的一段时期，存在于局限性原发灶与广泛性转移之间的过渡阶段，转移瘤数目有限且具有特异性的转移器官。“寡转移”来源于“微转移”，肿瘤细胞已具有器官特异性，但尚不具备全身播散的遗传倾向。“寡转移”强调局限性肿瘤负荷，近似于孤立性远处转移但又有所不同：转移灶或远处转移脏器数目可为多个，并非仅局限于单一脏器的孤立性远处转移。寡转移状态特性决定了局部治疗的临床意义，相反多器官受累且稳定的NSCLC 罕见，再次突显出治疗时机的重要性。预防远处转移、治疗隐匿性转移灶、治疗寡转移灶和全身治疗结束后清除残留癌是治疗寡转移的关键。 2、简述肺癌放射治疗的适应症，以及禁忌症
血管内皮生长因子抑制剂也是在N SCLC治疗中得到肯定的靶向药物,抗血管生成剂贝伐单抗联合化疗作为进展期N SCLC的一线方案已显示出其优势。ECOG4599和AVA I L 的临床研究显示,与单独化疗比较,贝伐单抗联合标准一线化疗能显著改善非鳞癌进展期NSCLC患者的O S;说明将VEG F抑制剂作为进展期N SCLC的维持治疗很有必要。 5中药 5医宗必读6云:/积之成者,正气不足,而后邪气踞之。0此说明恶性肿瘤一旦形成,其显著特点就是大量消耗人体正气,迅速耗气伤阴。因此,治疗应从整体出发,调节人体机能。中医药治疗中晚期肺癌的特点是带瘤生存,辨证与辨病相结合,以个体化治疗为特色,其对延长患者生命、提高其生活质量有明显优越性。南京军区福州总医院研制的中药复方肺泰胶囊具有补肺益气、化痰消瘀等功用,其前期临床试验结果证实,治疗组PFS较对照组明显延长,提示该药既可改善临床证候,且有控制肿瘤病情发展作用。 总之,维持治疗作为延长肺癌患者长期生存的新的重要手段,已引起临床医生的极大重视。无论是化疗、以靶向治疗作为维持治疗,还是以化疗+靶向药物一线治疗后采用贝伐单抗+厄洛替尼或贝伐单抗单药维持治疗,其目的均是使患者OS更长,生活质量更好。 非小细胞肺癌的分子靶向 治疗进展 刘世青,毕建伟 (山东大学附属千佛山医院,济南250014) 近年来,很多有关分子靶向治疗的研究证明,分子靶向治疗药物在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中具有重要作用。目前,临床应用最广泛的分子靶向治疗药物有表皮生长因子受体家族抑制剂、血管生成抑制剂、多靶点抑制剂等,此类靶向治疗药物因具有较好的安全性和耐受性,成为N SCLC巩固维持治疗的主要方法。 1以表皮生长因子为靶点的药物 1.1吉非替尼(易瑞沙)易瑞沙是一种专门针对EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TK I),通过阻断EGFR信号传导通路而抑制肿瘤细胞的生长、增殖。由于分子靶向治疗药物和化疗药物的作用机制不同,分子靶向治疗的疗效不受患者是否用过化疗药物的影响。因此,在治疗N SCLC中,分子靶向治疗药物常作为二线、三线甚至四线药物使用,而化疗药物在二线使用时其疗效往往已经下降。2003年获美国食品药品管理局批准,易瑞沙用于既往化疗失败的晚期N S CLC 患者的治疗,研究发现,不管患者曾接受过多少次化疗药物治疗,易瑞沙仍可发挥作用,特别是对亚洲女性、不吸烟的肺腺癌患者。Cu fer等对含铂化疗方案治疗失败的晚期N S CLC 患者采用易瑞沙进行ò期临床试验,结果其疗效与多西紫杉醇标准二线治疗的疗效相当。此外,易瑞沙的疗效与患者的种族有很大关系,其对亚洲人群的作用较欧洲人群强。近期一项评价易瑞沙治疗晚期N SCLC疗效的研究发现,其平均有效率为18%,其中对日本人群的有效率为27%,而对欧洲人群的有效率仅11%,二者差异非常悬殊。当时,研究人员对此结果大感惊讶,甚至怀疑研究的可信性。后来有学者对各种族人群的EGFR基因突变进行研究,发现亚洲人群的EGFR基因突变率明显高于欧洲人群,从而找到二者差异的原因。储大同等研究发现,易瑞沙治疗晚期NSCLC患者的有效率为26%~27%。由此提示,患者种族不同,其分子靶向治疗药物的疗效各异。易瑞沙的最佳剂量为250m g/d,增加剂量虽不增加疗效,但其不良反应增加,该药与其他化疗药物联用亦不增加疗效。易瑞沙的主要不良反应为皮疹和腹泻,多为可逆的?~ò级反应。 1.2厄罗替尼(特罗凯)特罗凯是一种针对EGFR的小分子TK I,可作为化疗失败后的二、三线治疗药物。ó期特罗凯单药治疗晚期N SCLC的研究显示,特罗凯组的生存率比安慰剂组提高45.1%,与易瑞沙类似。有研究发现,特罗凯与一线化疗药物联合治疗晚期NSCLC,其疗效并不增加,所以不推荐二者联用。特罗凯主要适用于EGFR突变、基因扩增或不吸烟的N SCLC患者,其主要不良反应是皮疹、腹泻、瘙痒、皮肤干燥等,皮疹的持续时间预示特罗凯有效性的持续时间。 1.3西妥西单抗(爱必妥)爱必妥是一种针对EGFR的IgG 1 单抗隆抗体。研究证实,将爱必妥联合含铂化疗方案作为表达EGFR的NSCLC患者的一线治疗,有明显疗效。2004年ASCO会议公布了K ell y等进行的ò期临床试验结果,作者对86例表达EGFR的进展期N SCLC患者采用去甲长春碱+顺铂(DDP)+爱必妥一线治疗,结果与单用DDP 治疗者比较,DDP+爱必妥治疗者的有效率、疾病进展时间均明显改善。爱必妥的主要不良反应是痤疮样皮疹、斑丘疹、脂溢性皮炎、乏力等。 2以抑制血管生长为靶点的药物 NSCLC的肿瘤血管生长受促血管生长因子和抗血管生长因子的双重作用,因此,抑制血管生长因子可拮抗肿瘤血管生长。血管内皮生长因子(VEG F)及其受体是血管内皮细胞增殖分化和血管生长的重要刺激因子,VEGF可增加血管通透性,使肿瘤易于扩散,其过度表达提示N SCLC患者预后不良。 2.1VEGF抑制剂A v asti n A vasti n是一种重组人源化的抗VEGF抗体,是首个进入临床的抑制血管生长的药物。A vas-ti n通过与VEG F结合,阻止和减弱VEGF与血管内皮细胞表面受体结合,从而抑制内皮细胞增殖和新生血管生长,起到抗肿瘤作用。在一项ECOG4599的研究中,研究人员分别采用泰素)卡铂方案加A vasti n方案与泰素)卡铂方案治疗NSCLC患者,结果发现两组患者的肿瘤无进展生存期(PFS)分别为6.4、4.5个月,其中位生存期分别为12.5、10.2个月;由于泰素)卡铂加A vasti n方案疗效明显,故ECOG将该方案推荐为一线治疗非鳞癌N SCLC患者的标准方案。之所以排除鳞癌,是因为鳞癌患者采用该方案治疗后,其致命性出 102 山东医药2010年第50卷第21期
四综述四 D O I :10.3760/c m a .j .i s s n .1673-436X.2014.22.016作者单位:210029南京医科大学第一附属医院呼吸内科Ⅰ期非小细胞肺癌手术前后的治疗策略及选择 朱毅 李梅梅 ?摘要? Ⅰ期非小细胞肺癌(n o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e r ,N S C L C )根治术后的5年生存率不理想三Ⅰ期术后N S C L C 存在病理类型二瘤体大小二淋巴管侵犯二血管侵犯二胸膜累及等与复发相关的危险因素,因此Ⅰ期N S C L C 患者是一个具有相当异质性的人群三2014年肺癌指南也作出了相应的更新,包括危险分层和辅助治疗三现以指南相关内容为主,结合近年来在基因领域及分子靶向药物方面的进展,对Ⅰ期 N S C L C 的危险度分层策略和治疗方法进行回顾分析三 ?关键词? Ⅰ期; 非小细胞肺癌;治疗策略T r e a t m e n t s t r a t e g y o f s t a g e Ⅰn o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e rb e f o r ea n da f t e rs u r g e r y Z h uY i ,L iM e i m e i .D e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y M e d i c i n e ,t h eF i r s tA f f i l i a t e d H o s p i t a lo f N a n j i n g M e d i c a lU n i v e r s i t y ,N a n j i n g 2 10029,C h i n a ?A b s t r a c t ? T h e 5-y e a r s u r v i v a l r a t e o f s t a g eⅠn o n - s m a l l c e l l l u n g c a n c e r (N S C L C )a f t e r c o m p l e t e r e s e c t i o n i sn o t s a t i s f i e d .S t u d i e sh a v es h o w e dt h a t t h e p a t h o l o g i c a l t y p e ,s i z eo f t u m o r ,l y m p h a t i cv e s s e l i n v a s i o n ,b l o o dv e s s e l i n v a s i o n ,a n dv i s c e r a l p l e u r ai n f i l t r a t i o n p l a y i m p o r t a n tr o l e s i n p r e d i c t i n g 5-y e a r s u r v i v a l .S t a g e ⅠN S C L C p o s e s h e t e r o g e n e o u s g r o u p s o f d i s e a s e s t h a t m e r i t d i f f e r e n tt r e a t m e n t s t r a t e g i e s .T h en e w2014N S C L C g u i d e l i n e h a s u p g r a d e d t h e s t r a t i f i c a t i o n i n f o r m a t i o n a sw e l l a s a d j u v a n t t h e r a p y .Ar e n e w a l o f k n o w l e d g e i s t h u s n e e d e d i n c l u d i n gg u i d e l i n e i n f o r m a t i o n a n d t h e r e c e n t p r o g r e s s i n t h e f i e l d s u c ha s p r e d i c t i v eb i o m a r k e r s a n d t a r g e t e d t h e r a p y .?K e y w o r d s ? S t a g eⅠ;N o n - s m a l l c e l l l u n g c a n c e r ;T r e a t m e n t S t r a t e g y C T 等检查手段的广泛应用使更多的Ⅰ期非小 细胞肺癌(n o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e r ,N S C L C )病例得以发现三外科根治术是治疗这些患者的主要方法三但是,Ⅰ期N S C L C 术后5年生存率仍不理想,以ⅠA 期为例,术后的5年生存率仅为70%左右, 而ⅠB 期N S C L C 的生存率更低[1] 三导致死亡的原因主要为远处转移[2] 三所以,单纯的根治术对Ⅰ期 N S C L C 患者的治疗是不够的三针对这个具有异质 性的人群,近年来出现了预后相关危险因素的评估,在治疗方面也有了相应的改动三现结合2014年美 国国家综合癌症网络(N a t i o n a l C o m p r e h e n s i v e C a n c e rN e t w o r k ,N C C N )指南,对Ⅰ期N S C L C 的治疗策略进行回顾与分析三 1 Ⅰ期N S C L C 预后危险因素评估 即使是ⅠA 期的肺癌患者,由于预后之间存在较大差异,也可认为是一个具有异质性的人群三以 下为近年来具有代表性的二与预后相关的临床病理因素三这些危险因素的存在为Ⅰ期N S C L C 术后治疗策略的制订提供了直接的依据三 1.1 瘤体大小和肿瘤分化程度 R u a n 等回顾了 224例根治术后的Ⅰ期N S C L C 患者, 发现ⅠA 和ⅠB 期患者的5年生存率分别为78.7%和51.5%三 肿瘤的T 分期和癌细胞的分化程度均为独立的预 后因素[1] 三O s t 等回顾了7965例术后的Ⅰ期N S C L C , 发现肿瘤大小与预后最为相关三当肿瘤?2c m 时,腺癌和鳞癌的生存率相似三当肿瘤?3c m 时,腺癌的病死率更高三在65岁以下的患者,这个趋势更明显三所以,具体的肿瘤大小和肿瘤分化程 度较常规的T NM 分期能更精确地预计生存[3]三 1.2 神经内分泌肿瘤 I y o d a 等分析了335例术后病理分期为ⅠA 期N S C L C 患者,发现大细胞神经内分泌癌二高龄二大的肿瘤体积等都与预后不良有 关三大细胞神经内分泌癌(除分化良好的神经内分泌肿瘤外)的预后显著差于其他N S C L C 病理 类型[ 4] 三四 7471四国际呼吸杂志2014年11月第34卷第22期 I n t JR e s p i r ,N o v e m b e r 2014,V o l .34,N o .22
晚期非小细胞肺癌的靶向治疗(综述)题库
晚期非小细胞肺癌的靶向治疗（综述） 2015-03-10 来源：丁香园作者：张波 曾几何时，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者只能接受化疗。但是，其疗效已经到了一个瓶颈期，无法再进一步。可喜的是，随着人们对分子遗传学认识的不断增强，NSCLC 被细分为各种不同的分子亚型，并由此诞生了各类分子靶向治疗药物。靶向药的应用，明显改善 了 NSCLC 患者的预后。 带有表皮生长因子受体（EGFR）突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排的肿瘤患者的一线治疗中，化疗并没有一席之地，除非该患者的“可药化驱动基因（druggable driver oncogene）”缺失。2015 年 2 月17 日Kumarakulasinghe 等在respirology 上发布综述，全面讨论临床相关的驱动基因突变的情
况、肺腺癌和鳞癌的最新分子分型、分子靶向药物在治疗中的地位及其耐药机制。 肺癌是肿瘤世界的头号杀手。在 2014 年，预计将有 224210 名新确诊的肺癌患者，而且其中大部分为晚期NSCLC。在很长一段时间里，人类面对晚期 NSCLC 只能使用“含铂类药物 的化疗”这一招。这招与最佳支持治疗相比，虽然一定程度上增加了患者总生存期（OS），但它的上限也仅限于 20% 的反应率和 8-10 个月的中位生存期。 随着分子遗传学研究的不断进展，人们慢慢尝试识别导致 NSCLC 的关键基因突变。这些存在于癌基因上的遗传变异能编码调控细胞增殖 和存活的信号蛋白。癌基因依赖这个概念应运而生，而它存在的基础，是“肿瘤的生存非常依赖
非小细胞肺癌术后辅助治疗现状及进展 发表时间：2018-09-04T16:42:13.593Z 来源：《中国医学人文》(学术版)2018年4月上第7期作者：覃庆坚 [导读] 近年来，肺癌在我国的发病率呈上升的趋势，并已经成为我国发病率最高的恶性肿瘤，肺癌可根据癌细胞的不同 覃庆坚 广西藤县人民医院肿瘤科 543300 【摘要】近年来，肺癌在我国的发病率呈上升的趋势，并已经成为我国发病率最高的恶性肿瘤，肺癌可根据癌细胞的不同，分为小细胞癌、鳞癌和腺癌，本文就非小细胞肺癌术后辅助治疗手段进行综述。 【关键词】非小细胞肺癌；术后；辅助治疗 肺癌是威胁人类健康的又一大恶性肿瘤疾病，肺癌具有较高的病发率和死亡率，相关报道显示，全球恶性肿瘤发病率，肺癌发病率占12.7%，其死亡率占18.2%。而非小细胞癌是肺癌发病患者当中较为常见的一种，占肺癌患者发病率的百分之83%左右，该种癌症通过外科手术能够实现治疗，手术方式适用于早期，中期非小细胞肺癌患者，手术治疗后，患者仍然会出现局部或远处转移，能够使患者的生存率受到影响，而通过放疗、化疗等辅助治疗手段，能够使患者的生存率得到提高，并使患者预后良好。 1、早期舒服辅助化疗 针对非小细胞肺癌患者术后实施辅助化疗治疗，目的是能够降低患者肺癌的局部复发率和提高患者的生存率。上世纪60年代和70年代临床医学中，对肺癌早期术后辅助化疗进行了大量研究，其中通主要通过免疫治疗、烷基化合物或放疗作为非小细胞肺癌术后的辅助治疗手段，当时由于多种因素的影响，探究结果并不显著[1]。70年代后期，成立肺癌研究专项小组，统一了手术分期等一般资料，并对患者进行分层和生存率专项研究，化疗方案主要为环磷酰胺、顺铂和阿霉素，经过大量研究证明，无病生存期和平均生存期均无统计学差异，但通过研究发现，辅助治疗能够提高患者的治疗效果，这也为非小细胞肺癌患者术后使用铂类药物治疗奠定了良好的临床基础。 2、以铂类为基础的辅助化疗 随着医疗技术的不断进步，对铂类药物的研究也在不断深入，经过大量样本分析，统一实验患者非小细胞肺癌分期，证明了联合使用铂类化疗药物，能够使患者的生存率得到显著提升。国外学者先对非小细胞肺癌患者分期治疗进行探究，主要对II期到III期非小细胞肺癌患者术后放疗与联联合化疗的治疗效果进行研究，结果显示，参与实验患者的生存期和局部复发率均没有显著差，通过该次探究可以发现，联合放疗毒性更大，从这一研究结果可以显示出放疗预后效果欠佳，尤其针对非小细胞肺癌II期患者[2]。另外，外国学者曾对1200例，I期到III非小细胞肺癌术后患者进行随机研究，治疗方案为丝裂霉素，长春地辛和顺铂，另一组选择接受放疗，经探究两组患者的生存率，无统计学意义，但其中仅有50%的患者完成了三个周期化疗，且化疗前进行了剂量调整。随后，国外等人在上述研究基础上，进行了以铂类为基础的研究，研究非小细胞肺癌术后化疗的作用，通过大量临床数据研究显示，术后化疗能够提高患者的生存率。随后，部分国外学者针对，I期到II期的非小细胞肺癌化疗方案进行调整实验，顺铂+长春瑞宾，经过试验探究后，化疗组五年绝对生存率为15%，患者总生存率得到降低，复发率均得到显著显著降低。 3、优福定的应用 日本学者对非小细胞癌术后辅助治疗效果进行探究，根据患者治疗方式的不同，分为化疗药物组和参照组，结果为：口服化疗药物组术后生存率为25.36%，参照组患者术后生存率为16.58%，口服化疗药物的治疗效果显著高于参照组，统计学意义存在，且患者术后的生活质量改善较为明显，从该次探究中不难发现，非小细胞肺癌患者术后经过辅助治疗，患者的生存率显著得到提高，且患者的生存质量能够得到有效改善，但是该临床观点仅在日本国家得到了证实，其他国家并没有大量临床实践证明这一观点。 4、新辅助化疗 随着医疗技术的不断发展，新辅助化疗手段在临床中得到了广泛应用，术前新辅助化疗在治疗非小细胞肺癌治疗中理论上优势较为明显，该种治疗方式能够消灭微小转移灶，并且患者的耐受性相对较好，能够被广大患者所接受。但法国学者对最新辅助治疗的临床效果进行探究，经探究发现，患者总的生存优势并没有显著性差异，不具有统计学意义[3]。但是，无病生存期和远期远处转移率相对较低，且患者治疗的危险能够得到相对较低。另外，部分国外学者对II期非小细胞肺癌术后辅助治疗进行进行了临床实验，实验组患者行术前新辅助治疗，对照组行单纯手术治疗，实验结果为：实验组患者的生存率得到显著提高。当下仍有很多新辅助化疗治疗方向的研究，希望能够对治疗非小细胞肺癌的治疗提供了新的方向。 5、新辅助治疗的方法 针对晚期非小细胞肺癌的靶向药物治疗，在临床中已经得到了应有的贡献，临床实践表明，新的靶向药物治疗已经取得了良好的效果，经过大量临床实践证明靶向治疗在治疗癌症方面有良好的应用前景[4]。 5.1 抗血管生成药物 血管生成因子在肿瘤细胞生成过程中对侵袭和转移过程能够产生重要的影响，当肿瘤速度生长达到1.5cm左右，血管生长因子能够为提供组织所需要的氧气和营养物质。因此，由此可以看出许多因子能对肿瘤的生长进行调整，而血管内皮生长因子能够使正常组织和肿瘤细胞生长过程中的血管因子得到控制。血管内皮生长因子受体能够对血管通路进行调控，并且当下临床研制出抗血管生成药物，能够对患者的肿瘤的生长得到有效控制。当下临床中研究最多的抗血管生成抑制剂，血管内皮生长因子受体的单克隆抗体。抗血管生成药物通常为贝伐单抗，是血管内皮生长因子抗体[5]。贝伐单抗在治疗III期非小细胞肺癌效果良好，张丽珍等人在探究Ⅲ期非小细胞肺癌的治疗现状中，两组患者均使用卡铂+泰素化疗后，实验组患者在此基础加用贝伐单抗，贝伐单抗用量为15mg/kg，共治疗六个周期，持续治疗一年，排除脑转移、血栓等患者。结果显示，使用贝伐单抗治疗的患者其生存期平均延长（15.64±3.12）个月，患者的总生存率能够提高13%。 5.2 表皮生长因子受体抑制剂 肺癌患者检测过程中，其表皮生长因子受体均能够明显表达，该表达能够使人体患癌率得到提高，尤其针对对亚洲女性，能够导致其腺癌的发病率较高，表皮生长因子受体能够对患者的预后产生影响。表皮生长因子受体抑制剂，临床中常用为吉非替尼和艾罗替尼，该类抑制剂能够激活表皮生长因子，并且对氨酸激酶的进化过程起到抑制作用，大量临床实践显示，针对III期非小细胞肺癌患者，能够延长患者的生存期，两者药物治疗效果相比较，吉非替尼效果尚不明显[6]。若吉非替尼和艾罗替尼合用，能够使患者的临床症状得到缓解，并
一、抗血管生成 恩度：重组人血管内皮抑素，联合化疗用于初治或复治非小细胞肺癌。2005年被中国FDA推荐用于晚期非小细胞肺癌一线用药。 15mg溶于500ml生理盐水中，输注3-4h。连续使用14天，休7天。第5天使用化疗。 贝伐珠单抗：重组人源化抗VEGF-A单克隆抗体。可阻断VEGF-A与其受体（VEGFR-1及VEGFR-2）的结合，是第一种被证明联合化疗能够延长非小细胞肺癌患者生存的抗 血管生成药物。2015年被批准用于晚期、转移性或复发性非鳞非小细胞肺癌等一线治疗。可联合化疗、EGFR-TKI类、免疫治疗。 鳞癌细胞类型及既往有咯血（＞2级）史为贝伐珠单抗的最主要禁忌症。 雷莫芦单抗：以VEGFR-2为靶点的人源化单克隆抗体。一线治疗效果并不理想。可用于鳞癌及非鳞癌细胞类型NSCLC患者二线治疗的抗血管生成药物。 阿帕替尼：新型小分子酪氨酸激酶抑制剂，其与血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）结合并将其抑制。 安罗替尼：新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂。2017中国批准其用于晚期NSCLC患者的 三线治疗。口服2周，休1周。 二、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类 表皮生长因子受体（EGFR）突变（EGFR基因突变通常发生于18～21 号外显子，其 中19 号外显子缺失及21 号外显子L858R 点突变是最常见的敏感突变。G719X、 L861Q和S7681、20号外显子插入突变等是罕见突变） 第一代TKI类：埃克替尼、吉非替尼、厄洛替尼。 第二代：阿法替尼、达克替尼。 第三代：奥希替尼（T790M突变） 第一、二代靶向药耐药（中位使用时间约10月，会出现耐药），最常见的耐药机制：T790M突变（60%）。HER2和MET扩增占耐药机制的20%。 奥希替尼：晚期EGFR突变一线首选。可用于EGFR罕见突变（20号外显子插入突变） 奥希替尼耐药机制：一线使用奥希替尼，不会出现T790M突变，主要以C797S的单发突变及MET的扩增为主，处理起来换用其他一代二代靶向药或联合MET抑制剂。一 线使用一代耐药后出现T790M突变后使用奥希替尼，即二线用药后耐药，机制比较复杂。
晚期非小细胞肺癌的维持治疗 晚期非小细胞肺癌（NSCLC）在经过初始治疗病情控制后，为稳定病情在耐药产生前采用具有良好耐受性的化疗药物或靶向药物或中医药维持治疗，这一模式已被大多数患者接受。化疗药物及靶向药物维持治疗尚有较多争议，中医药维持治疗已显示较多优势。 标签：晚期非小细胞肺癌；维持治疗；中医药治疗 肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，在我国无论城市或是乡村，男性或是女性，死亡率最高的恶性肿瘤都是肺癌，80%以上的肺癌是非小细胞肺癌，70%的肺癌患者在诊断时已经为晚期或局部晚期[1]。晚期NSCLC患者往往伴有广泛的脏器转移，对于行为状态评分（PS）为0，1和2的患者，采用含铂双联方案化疗4～6周期，有效率为20%～40%，但大部分患者会在3～4个月病情出现进展，所以近年来随着现代医学对肿瘤治疗的认识和理念的更新，提出了肿瘤维持治疗这一概念。 1晚期NSCLC维持治疗现状 1.1晚期NSCLC的化疗维持治疗目前晚期非小细胞肺癌治疗NCCN指南推荐一线标准化疗方案为含铂双联方案，如吉西他滨+顺铂，紫杉醇+顺铂（卡铂），多西他赛+卡铂，培美曲赛+顺铂，完成4～6周期后，当病情达到完全缓解、部分缓解或稳定，采用其中一种非铂类药物维持治疗，目前常用吉西他滨1000mg/m2第1，8每3w重复，多西他赛35mg/m2，第1，8，15每4w重复，有研究证实此二药在维持化疗中可见患者无疾病进展生存（PFS）延长的生存益处。培美曲赛600mg/m2，第1d，每3d重复，此药已经被美国FDA批准用于用于标准一线治疗后无进展晚期非肺鳞癌患者的维持治疗[2]。此三药静点时间短，不良反应轻，耐受性良好。 1.2晚期NSCLC的靶向维持治疗分子靶向治疗是利用肿瘤细胞与正常细胞之间的分子生物学差异，通过封闭受体，抑制血管生成，阻断信号传导等机制作用于肿瘤细胞特定的靶点，进而抑制肿瘤生长及转移。以表皮生长因子受体（EGFR）为靶点的抗肿瘤靶向药物主要有酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），吉非替尼和厄洛替尼，其对于EGFR突变NSCLC的疗效已被认可，对于EGFR野生型其作用仍有争议。埃可替尼是我国资质研制的EGRF-TKI类药物，二、三线治疗NSCLC有效且安全，对于既往化疗失败的晚期NSCLC具有较优的疗效和安全性。贝伐单抗是针对肿瘤血管内皮生长因子（VEGF）的靶向药物，其在晚期NSCLC的维持治疗中在PFS的延长上也获得了阳性结果[3]。 1.3晚期NSCLC化疗及靶向维持治疗存在的争议虽然晚期NSCLC维持治疗取得了一定的进展，但目前尚无相关的研究提供循证医学证据，维持治疗是在保证较好的生活质量，在可耐受的不良反应范围内进行的治疗，但化疗药物具有毒性积累的副作用，多次维持化疗很可能会造成患者的生活质量下降，免疫功能