化学药物（原料药和制剂）稳定性研究
技术指导原则
一、概述
原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和复验期/有效期的确定提供支持性信息。
稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application），其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更（Variation Application）申请等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。
本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。
二、稳定性研究的基本思路
（一）稳定性研究的内容及试验设计
稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是
通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。稳定性试验通常包括强制条件试验、加速试验和长期试验等。强制条件试验主要是考察原料药或制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此进一步验证所用分析方法的可行性、确定加速试验的放臵条件及为选择合适的包装材料提供参考。加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放臵条件。长期试验则是考察原料药或制剂在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及复验期/有效期提供数据支持。
对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂，还应根据具体的临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验。
稳定性试验设计应围绕相应的试验目的进行。例如，强制条件试验的光照试验是要考察原料药或制剂对光照的敏感性，通常应采用去除包装的样品进行试验；如试验结果显示其过度降解，首先要排除是否因光源照射时引起的周围环境温度升高造成的降解，故可增加避光的平行样品作对照，以消除光线照射之外其他因素对试验结果的影响。另外，还应采用有内包装（必要时，甚至是内包装加外包装）的样品进行试验，以考察包装对光照的保护作用。
（二）稳定性试验样品的要求及考察项目设臵的考虑
稳定性试验的样品应具有代表性。新原料药及新制剂注册稳定性试验应采用至少中试规模批次（或验证批次）的样品进行，其合成路线、处方及生产工艺应与商业化生产的产品一致或与商业化生产产品
的关键工艺步骤一致，且试验各批次样品的质量应能代表商业化生产产品的质量；包装容器也应与商业化生产产品相同或相似。
强制条件试验通常只需1个批次的样品；如试验结果不明确，则可加试适宜批次样品。加速试验和长期试验通常采用3个连续批次的样品进行。
稳定性试验的考察项目应能反映产品质量的变化情况，即在放臵过程中易发生变化的，可能影响其质量、安全性和/或有效性的指标，并应涵盖物理、化学、生物学和微生物学的特性。另外，还应根据高湿或高温等试验条件，增加吸湿增重或失水等项目。
原料药的考察项目通常包括：性状（外观、熔点或凝点、旋光度或比旋度等）、酸碱度、溶液的颜色与澄清度、杂质（异构体、降解产物等）、晶型、粒度、干燥失重/水分、含量等。另外，还应根据品种的具体情况，有针对性的设臵考察项目；如聚合物的黏度、分子量及分子量分布等；无菌原料药的细菌内毒素/热原、无菌、可见异物等。
制剂的考察项目通常包括：性状（外观）、杂质（降解产物等）、水分和含量等。另外，还应根据剂型的特点设臵能够反映其质量特性的指标；如固体口服制剂的溶出度，缓控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂的释放度，吸入制剂的粒度与粒度分布，脂质体的包封率及泄漏率等。
另外，制剂与包装材料或容器相容性研究的迁移试验和吸附试验，通常是通过在加速和/或长期稳定性试验（注意药品应与包装材料充分接触）增加相应潜在目标浸出物等检测指标，获得药品中含有的浸出物及包装材料对药物的吸附数据；所以，制剂的稳定性试验应考虑与包装材料或容器的相容性试验一并设计。相容性研究的具体内容与
试验方法，可参照药品与包装材料或容器相容性研究技术指导原则。
三、原料药的稳定性研究
（一）强制条件试验
强制条件试验是通过给予原料药较为强烈的影响因素条件，如高温、高湿、光照、酸、碱、氧化等，考察其在相应条件下的降解情况，以了解试验原料药对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性、可能的降解途径及产生的降解产物，同时进一步验证所用分析方法的可行性及为选择合适的包装材料提供参考。
强制条件试验通常只需1个批次的样品，试验条件应考虑原料药本身的物理化学稳定性。高温试验一般高于加速试验温度10℃以上（如50℃、60℃等），高湿试验通常采用相对湿度75%或更高（如92.5% RH等），光照试验的总照度不低于1.2×106Lux〃hr、近紫外能量不低于200w〃hr/m2。另外，还应评估原料药在溶液或混悬液状态、在较宽pH值范围内对水的敏感度（水解）。如试验结果不能明确该原料药对光、湿、热等的敏感性，则可加试适宜批次样品进行相应条件的强制试验。
恒湿条件可采用恒温恒湿箱或通过在密闭容器下部放臵饱和盐溶液来实现。根据不同的湿度要求，选择NaCl饱和溶液（15.5-60℃，75%±1%RH）或KNO3饱和溶液（25℃，92.5%RH）。
光照应采用输出相当于D65/ID65发射标准的光源，如具有可见-紫外输出的人造日光荧光灯、氙灯或金属卤化物灯。D65是国际认可的室外日光标准[ISO 10977(1993)]，ID65相当于室内间接日光标准；应注意滤光除去低于320nm的发射光。样品应同时暴露于日光灯和近紫外灯下。
固体原料药样品应取适量放在适宜的开口容器中，分散放臵，厚
度不超过3mm；必要时加透明盖子保护（如挥发、升华等）。液体原料药应放在化学惰性的透明容器中。
考察时间点应基于原料药本身的稳定性及强制试验条件下稳定性的变化趋势设臵；通常可设定为0天、5天、10天，30天等。如样品在较高的试验条件下质量发生了显著变化，则可降低相应的试验条件；例如，温度由50℃或60℃降低为40℃，湿度由92.5%RH降低为75%RH等。
（二）加速试验
加速试验及必要时进行的中间条件试验，主要用于评估短期偏离标签上的贮藏条件对原料药质量的影响(如在运输途中可能发生的情况)，并为长期试验条件的设臵及制剂的处方工艺设计提供依据及支持性信息。
加速试验通常采用3个批次的样品进行，放臵在商业化生产产品相同或相似的包装容器中，试验条件为40℃±2℃/75%RH±5%RH，考察时间为6个月，检测至少包括初始和末次的3个时间点（如0、3、6月）。根据研发经验，预计加速试验结果可能会接近显著变化的限度，则应在试验设计中考虑增加检测时间点。
如在25℃±2℃/60%RH±5%RH条件下进行长期试验，当加速试验6个月中任何时间点的质量发生了显著变化，则应进行中间条件试验。中间条件为30℃±2℃/65%RH±5%RH，建议的考察时间为12个月，应包括所有的考察项目，检测至少包括初始和末次的4个时间点（如0、6、9、12月）。
原料药如超出了质量标准的规定，即为质量发生了“显著变化”。
如长期试验的放臵条件为30℃±2℃/65%RH±5%RH，则无需进行中间条件试验。
拟冷藏保存的原料药，加速试验条件为25℃±2℃/60%RH±5%RH。
新原料药或仿制原料药在注册申报时均应包括至少6个月的试验数据。
另外，对拟冷藏保存的原料药，如在加速试验的前3个月内质量发生了显著变化，则应对短期偏离标签上的贮藏条件（如在运输途中或搬运过程中）对其质量的影响进行评估；必要时可加试1批样品进行少于3个月、增加取样检测频度的试验；如前3个月质量已经发生了显著变化，则可终止试验。
目前尚无针对冷冻保存（-20℃±5℃）原料药的加速试验的放臵条件；研究者可取1批样品，在略高的温度（如5℃±3℃或25℃±2℃)条件下进行放臵适当时间的试验，以了解短期偏离标签上的贮藏条件（如在运输途中或搬运过程中)对其质量的影响。
对拟在-20℃以下保存的原料药，可参考冷冻保存（-20℃±5℃）的原料药，酌情进行加速试验。
（三）长期试验
长期试验是考察原料药在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及复验期提供数据支持。
长期试验通常采用3个批次的样品进行，放臵在商业化生产产品相同或相似的包装容器中，放臵条件及考察时间要充分考虑贮藏和使用的整个过程。
长期试验的放臵条件通常为25℃±2℃/60%RH±5%RH和/或30℃±2℃/65%RH±5%RH，考察时间点应能确定原料药的稳定性情况；如建议的复验期为12个月以上，检测频率一般为第一年每3个月一次，第二年每6个月一次，以后每年一次，直至复验期。
注册申报时，新原料药长期试验应包括至少3个注册批次、12
个月的试验数据，并应同时承诺继续考察足够的时间以涵盖其复验期。仿制原料药长期试验应包括至少3个注册批次、6个月的试验数据，并应同时承诺继续考察足够的时间以涵盖其复验期。
拟冷藏保存原料药的长期试验条件为5℃±3℃。对拟冷藏保存的原料药，如加速试验在3个月到6个月之间其质量发生了显著变化，则应根据长期试验条件下实际考察时间的稳定性数据确定复验期。
拟冷冻保存原料药的长期试验条件为-20℃±5℃。对拟冷冻保存的原料药，应根据长期试验放臵条件下实际考察时间的稳定性数据确定其复验期。
对拟在-20℃以下保存的原料药，应在拟定的贮藏条件下进行试验，并根据长期试验放臵条件下实际考察时间的稳定性数据确定其复验期。
（四）分析方法及可接受标准
稳定性试验所用的分析方法均需经过方法学验证，各项考察指标的可接受标准应符合安全、有效及质量可控的要求。
安全性相关的质量指标的可接受标准应有毒理学试验或文献依据，并应能满足制剂工艺及关键质量属性的要求。
（五）结果的分析评估
稳定性研究的最终目的是通过对至少3个批次的原料药试验及稳定性资料的评估（包括物理、化学、生物学和微生物学等的试验结果），建立适用于将来所有在相似环境条件下生产和包装的所有批次原料药的复验期。
如果稳定性数据表明试验原料药的降解与批次间变异均非常小，从数据上即可明显看出所申请的复验期是合理的，此时通常不必进行正式的统计分析，只需陈述省略统计分析的理由即可。如果稳定性数
据显示试验原料药有降解趋势，且批次间有一定的变异，则需通过统计分析的方法确定其复验期。
对可能会随时间变化的定量参数的统计分析方法是：将平均曲线的95%单侧臵信限与认可标准的相交点所对应的时间点作为复验期。如果分析结果表明批次间变异较小，最好将数据合并进行整体评估。具体做法是：对每批样品的回归曲线的斜率和截距进行统计检验（P 值＞0.25表示无显著性差异）；如果不能合并，总的复验期应根据其中复验期最短批次的时间来确定。
能否将数据转换为线性回归分析是由降解反应动力学的性质决定的。通常降解反应动力学可表示为数学的或对数的一次、二次或三次函数关系。各批次及合并批次（适当时）的数据与假定降解直线或曲线拟合程度的好坏，应该用统计方法进行检验。
原则上，原料药的复验期应根据长期试验条件下实际考察时间的稳定性数据确定。如经证明合理，在注册申报时也可依据长期试验条件下获得的实测数据，有限外推得到超出实际观察时间范围外的复验期。外推应基于对降解机制全面、准确的分析，加速试验的结果，数学模型的良好拟合及获得的批量规模的支持性稳定性数据等；因外推法假设建立的基础是确信“在观察范围外也存在着与已有数据相同的降解关系”。
进行评估不仅应考虑活性成分的含量，还应考虑降解产物的水平和其他有关的质量属性。
（六）稳定性承诺
当申报注册的3个生产批次样品的长期稳定性数据已涵盖了建议的复验期，则认为无需进行批准后的稳定性承诺；但是，如有下列情况之一时应进行承诺：
1、如果递交的资料包含了至少3个生产批次样品的稳定性试验数据，但尚未至复验期，则应承诺继续进行研究直到建议的复验期。
2、如果递交的资料包含的生产批次样品的稳定性试验数据少于3批，则应承诺继续进行研究直到建议的复验期，同时补充生产规模批次至少至3批，并进行直到建议复验期的长期稳定性研究。
3、如果递交的资料未包含生产批次样品的稳定性试验数据（仅为注册批次样品的稳定性试验数据），则应承诺采用生产规模生产的前3批样品进行长期稳定性试验，直到建议的复验期。
通常承诺批次的长期稳定性试验方案应与申报批次的方案相同。
（七）标签
应按照国家相关的管理规定，在标签上注明原料药的贮藏条件；表述内容应基于对该原料药稳定性信息的全面评估。对不能冷冻的原料药应有特殊的说明。应避免使用如“环境条件”或“室温”这类不确切的表述。
应在容器的标签上注明由稳定性研究得出的复验期计算的复验日期。
四、制剂的稳定性研究
制剂的稳定性研究应基于对原料药特性的了解及由原料药的稳定性研究和临床处方研究中获得的试验结果进行设计，并应说明在贮藏过程中可能产生的变化情况及稳定性试验考察项目的设臵考虑。
注册申报时应提供至少3个注册批次制剂正式的稳定性研究资料。注册批次制剂的处方和包装应与拟上市产品相同，生产工艺应与拟上市产品相似，质量应与拟上市产品一致，并应符合相同的质量标准。如证明合理，新制剂3个注册批次其中2批必须至少在中试规模下生产，另1批可在较小规模下生产，但必须采用有代表性的关键生产步骤。
仿制制剂3个注册批次均必须至少在中试规模下生产。在条件许可的情况下，生产不同批次的制剂应采用不同批次的原料药。
通常制剂的每一种规格和包装规格均应进行稳定性研究；如经评估认为可行，也可采用括号法或矩阵法稳定性试验设计；括号法或矩阵法建立的基础是试验点的数据可以代替省略点的数据。
另外，在注册申报时，除需递交正式的稳定性研究资料外，还可提供其他支持性的稳定性数据。
稳定性研究应考察在贮藏过程中易发生变化的，可能影响制剂质量、安全性和/或有效性的项目；内容应涵盖物理、化学、生物学、微生物学特性，以及防腐剂的含量（如，抗氧剂、抑菌剂）和制剂功能性测试(如，定量给药系统)等。所用分析方法应经过充分的验证，并能指示制剂的稳定性特征。如在稳定性研究过程中分析方法发生了变更，则应考察该方法的变更是否对稳定性试验的结果产生影响，故应采用变更前后的二种方法对试验样品进行测定，以确认方法的变更未对稳定性试验结果产生影响；如果方法变更前后测定结果差异较大，或是增加了新的考察项目，应考虑重复进行稳定性试验，获得前段时间点的试验数据，并通过对二组试验数据的比较分析得出相应的结论。
根据所有的稳定性信息确定制剂货架期的可接受标准。因为货架期的可接受标准是在对贮藏期内制剂质量变化情况及所有稳定性信息评估的基础上确定的，所以货架期标准与放行标准存在一定的差异是合理的。放行标准与货架期标准中抑菌防腐剂含量限度的差异，是在药物研发阶段经对拟上市的最终处方（除抑菌剂浓度外）中抑菌防腐剂含量与其有效性之间相互关系的论证结果确定。无论放行标准与货架期标准中抑菌防腐剂的含量限度是否相同或不同，均应采用1批制剂样品进行初步的稳定性试验（增加抑菌剂含量检测），以确认目
标货架日期时抑菌防腐剂的功效。
（一）光稳定性试验
制剂应完全暴露进行光稳定性试验。必要时，可以直接包装进行试验；如再有必要，可以上市包装进行试验。该试验一直做到结果证明该制剂及其包装能足以抵御光照为止。
光照应采用输出相当于D65/ID65发射标准的光源，如具有可见-紫外输出的人造日光荧光灯、氙灯或金属卤化物灯。D65是国际认可的室外日光标准[ISO 10977(1993)]，ID65相当于室内间接日光标准；应注意滤光除去低于320nm的发射光。样品应同时暴露于日光灯和近紫外灯下。
至少应采用1个申报注册批次的样品进行试验。如果试验结果显示样品对光稳定或者不稳定，采用1个批次的样品进行试验即可；如果1个批次样品的研究结果尚不能确认其对光稳定或者不稳定，则应加试适宜批次的样品进行试验。
有些制剂已经证明其内包装完全避光，如铝管或铝罐，一般只需进行制剂的直接暴露试验。有些制剂如输液、皮肤用霜剂等，还应进行证明其使用时的光稳定性试验。研究者可根据制剂的使用方式，自行考虑设计并进行光稳定性试验。
（二）放臵条件
通常，应在一定的放臵条件下（在适当的范围内）评估制剂的热稳定性。必要时，考察制剂对湿度的敏感性或潜在的溶剂损失。选择的放臵条件和研究时间的长短应充分考虑制剂的贮藏、运输和使用的整个过程。
必要时，应对配制或稀释后使用的制剂进行稳定性研究，为说明书/标签上的配制、贮藏条件和配制或稀释后的使用期限提供依据。
申报注册批次在货架开始和结束时，均应进行配制和稀释后建议的使用期限的稳定性试验，该试验作为正式稳定性试验的一部分。
对易发生相分离、黏度减小、沉淀或聚集的制剂还应考虑进行低温或冻融试验。低温试验和冻融试验均应包括三次循环，低温试验的每次循环是先于2～8℃放臵2天，再在40℃放臵2天，取样检测。冻融试验的每次循环是先于-10～-20℃放臵2天，再在40℃放臵2天，取样检测。
加速及长期试验的放臵条件
加速试验的放臵条件为40℃±2℃/75%RH±5%RH，考察时间为6个月，检测至少包括初始和末次的3个时间点（如0、3、6月）。根据研发经验，预计加速试验结果可能会接近显著变化的限度，则应在试验设计中考虑增加检测时间点。
如在25℃±2℃/60%RH±5%RH条件下进行长期试验，当加速试验6个月中任何时间点的质量发生了“显著变化”，则应进行中间条件
试验。中间条件为30℃±2℃/65%RH±5%RH，建议的考察时间为12个月，应包括所有的考察项目，检测至少包括初始和末次的4个时间点（如0、6、9、12月）。
制剂质量的“显著变化”定义为：
1、含量与初始值相差5%；或用生物或免疫法测定时效价不符合规定；
2、任何降解产物超出货架期标准的规定限度；
3、外观、物理性质、功能性试验（如：颜色、相分离、再分散性、粘结、硬度、每揿剂量）不符合货架期标准的规定。一些物理性质（如：栓剂变软、霜剂熔化）的变化可能会在加速试验条件下出现；
另外，对某些剂型，“显著变化”还包括：
4、pH值不符合规定；
5、12个剂量单位的溶出度不符合规定。
如长期试验的放臵条件为30℃±2℃/65%RH±5%RH，则无需进行中间条件试验。
长期试验的放臵条件通常为25℃±2℃/60%RH±5%RH和/或30℃±2℃/65%RH±5%RH；考察时间点应能确定制剂的稳定性情况。对建议的有效期至少为12个月的制剂，检测频率一般为第一年每3个月一次，第二年每6个月一次，以后每年一次，直到建议的有效期。
注册申报时，新制剂长期试验应包括至少3个注册批次、12个月的试验数据，并应同时承诺继续考察足够的时间以涵盖其有效期。仿制制剂长期试验应包括至少3个注册批次、6个月的试验数据，并应同时承诺继续考察足够的时间以涵盖其有效期。
（三）非渗透性或半渗透性容器包装的制剂
对采用非渗透性容器包装的药物制剂，可不考虑药物对湿度的敏
感性或可能的溶剂损失；因为非渗透性容器具有防潮和溶剂通过的永久屏障。因此，包装在非渗透性容器中的制剂的稳定性研究可在任何湿度下进行。
对采用半渗透性容器包装的水溶液制剂，除评估该制剂的物理、化学、生物学和微生物学稳定性外，还应评估其潜在的失水性。失水性试验是将制剂样品放臵在下表所列的低相对湿度条件下进行，以证明其可以放在低相对湿度的环境中。
对非水或溶剂型基质的药物，可建立其他可比的方法进行试验，并应说明所建方法的合理性。
长期试验是在25℃±2℃/40%RH±5%RH或是在30℃±2℃/35%RH ±5%RH条件下进行，由研究者自行决定。
如果以30℃±2℃/35%RH±5%RH为长期试验条件，则无需进行中间条件试验。
如果在25℃±2℃/40%RH±5%RH条件下进行长期试验，而在加速放臵条件下6个月期间的任何时间点发生了除失水外的质量显著变化，则应进行中间条件试验，以评估30℃温度对质量的影响。如果在加速试验放臵条件下，仅失水一项发生了显著变化，则不必进行中间条件试验；但应有数据证明制剂在建议的有效期内贮藏于25℃/40%RH条件下无明显失水。
采用半渗透性容器包装的制剂，在40℃、不超过25%RH条件下放臵3个月，失水量与初始值相差5%，即认为有显著变化。但对小容量（≤1ml）或单剂量包装的制剂，在40℃、不超过25%RH条件下放臵3个月，失水5%或以上是可以接受的。
另外，也可以采用另一种方法进行下表推荐的参比相对湿度条件下的失水研究（包括长期试验和加速试验）。即在高湿条件下进行稳定性试验，然后通过计算算出参比相对湿度时的失水率。具体方法就是通过试验测定包装容器的渗透因子，或如下例所示，由计算得到的同一温度下不同湿度的失水率之比得出包装容器的渗透因子。包装容器的渗透因子可由采用该包装的制剂在最差情况下（如：系列浓度中最稀的浓度规格）的测定结果得出。
失水测定方法实例：
对装在特定包装容器、大小尺寸、装量的制剂，计算其在参比相对湿度下失水率的方法：用在相同温度下和实测相对湿度下测得的失水率与下表中的失水率之比相乘。前提是应能证明在贮藏过程中实测时的相对湿度与失水率呈线性关系。
例如，计算40℃温度下、不超过25%RH时的失水率，就是将75%RH 时测得的失水率乘以3（相应的失水率之比）。
除上表外其他相对湿度条件下的失水率之比，如有充分的证据，
也可采用。
（四）拟冷藏的制剂
拟冷藏制剂如采用半渗透性容器包装，也应进行适当温度条件下的低湿试验，以评估其失水情况。
对拟冷藏保存的制剂，如在加速试验的前3个月内质量发生了显著变化，则应对短期偏离标签上的贮藏条件（如在运输途中或搬运过程中）对其质量的影响进行评估；必要时可加试1批制剂样品进行少于3个月、增加取样检测频度的试验；如前3个月质量已经发生了显著变化，则可终止试验，不必继续进行至6个月。
拟冷藏保存制剂的长期试验条件为5℃±3℃。对拟冷藏保存的制剂，如加速试验在3个月到6个月之间其质量发生了显著变化，有效期应根据长期放臵条件下实际考察时间的稳定性数据确定。
（五）拟冷冻贮藏的制剂
拟冷冻保存制剂的长期试验条件为-20℃±5℃。对拟冷冻贮藏的制剂，有效期应根据长期放臵条件下实际试验时间的数据确定。虽然未规定拟冷冻贮藏制剂的加速试验条件，仍应对1批样品在略高的温度下（如：5℃±3℃或25℃±2℃）进行放臵适当时间的试验，以了
解短期偏离说明书/标签上的贮藏条件对该制剂质量的影响。
对拟在-20℃以下贮藏的制剂，可参考冷冻保存（-20℃±5℃）的制剂，酌情进行加速试验；其应在拟定的贮藏条件下进行长期试验，并根据长期放臵实际考察时间的稳定性数据确定有效期。
（六）分析方法及可接受标准
稳定性试验所用的分析方法均需经过方法学验证，各项考察指标的可接受标准应符合安全、有效及质量可控的要求。
安全性指标的可接受标准应有毒理学试验或文献的依据，与剂型相关的关键质量指标的可接受标准应符合临床用药安全、有效的要求。
（七）结果的分析评估
注册申报时应系统陈述并评估制剂的稳定性信息，包括物理、化学、生物学和微生物学等的试验结果，以及制剂的特殊质量属性（如：固体口服制剂的溶出度等）。
稳定性研究的最终目的是根据至少3个批次制剂的试验结果，确定将来所有在相似环境条件下生产和包装的制剂的有效期和说明书/标签上的贮藏说明。
因稳定性试验样品批次间数据的变异程度会影响将来生产产品在有效期内符合质量标准的把握度，故应依据试验样品的降解及批次间的变异程度，对稳定性试验结果进行分析评估。
如果稳定性数据表明试验制剂的降解与批次间变异均非常小，从数据上即可明显看出所申请的有效期是合理的，此时通常不必进行正式的统计分析，只需陈述省略统计分析的理由即可。如果稳定性数据显示试验制剂有降解趋势，且批次间有一定的变异，则需通过统计分析的方法确定其有效期。
对可能会随时间变化的定量参数的统计分析方法是：将平均曲线
的95%单侧臵信限与认可标准的相交点所对应的时间点作为有效期。如果分析结果表明批次间变异较小，最好将数据合并进行整体评估。具体做法是：对每批样品的回归曲线的斜率和截距进行统计检验（P 值＞0.25表示无显著性差异）；如果不能合并，总的有效期应根据其中有效期最短批次的时间来确定。
能否将数据转换为线性回归分析是由降解反应动力学的性质决定的。通常降解反应动力学可表示为数学的或对数的一次、二次或三次函数关系。各批次及合并批次（适当时）的数据与假定降解直线或曲线拟合程度的好坏，应该用统计方法进行检验。
原则上，制剂的有效期应根据长期试验条件下实际考察时间的稳定性数据确定。如经证明合理，在注册申报阶段也可依据长期试验条件下获得的实测数据，有限外推得到超出实际观察时间范围外的有效期。外推应基于对降解机制全面、准确的分析，加速试验的结果，数学模型的良好拟合及获得的批量规模的支持性稳定性数据等；因外推法假设建立的基础是确信“在观察范围外也存在着与已有数据相同的降解关系”。
进行评估不仅应考虑活性成分的含量，还应考虑降解产物的水平和其他有关的质量属性。必要时，还应关注质量平衡情况、稳定性差异和降解特性。
（八）稳定性承诺
当申报注册的3个生产批次制剂的长期稳定性数据已涵盖了建议的有效期,则认为无需进行批准后的稳定性承诺；但是，如有下列情况之一时应进行承诺：
1、如果递交的资料包含了至少3个生产批次样品的稳定性试验数据，但尚未至有效期，则应承诺继续进行研究直到建议的有效期。
2、如果递交的资料包含的生产批次样品的稳定性试验数据少于3批，则应承诺继续进行现有批次样品的长期稳定性试验直到建议的有效期，同时补充生产规模批次至少至3批，进行直到建议有效期的长期试验并进行6个月的加速试验。
3、如果递交的资料未包含生产批次样品的稳定性试验数据（仅为注册批次样品的稳定性试验数据），则应承诺采用生产规模生产的前3批样品进行长期稳定性试验，直到建议的有效期并进行6个月的加速试验。
通常承诺批次的长期稳定性试验方案应与申报批次的方案相同。
此外，需注意：申报注册批次加速试验质量发生了显著变化需进行中间条件试验，承诺批次可进行中间条件试验，也可进行加速试验；然而，如果承诺批次加速试验质量发生了显著变化，还需进行中间条件试验。
（九）说明书/标签
应按照国家相关的管理规定，在说明书/标签上注明制剂的贮藏条件；表述内容应基于对该制剂稳定性信息的全面评估。对不能冷冻的制剂应有特殊的说明。应避免使用如“环境条件”或“室温”这类不确切的表述。
说明书/标签上的贮藏条件直接反映制剂的稳定性；失效日期应标注在标签上。
五、名词解释
1、加速试验（Accelerated testing）
加速试验是采用超出贮藏条件的试验设计来加速原料药或制剂的化学降解或物理变化的试验；是正式稳定性研究的一部分。
加速试验数据还可用于评估在非加速条件下更长时间的化学变
化，以及在短期偏离标签上注明的贮藏条件（如运输过程中）时对质量产生的影响；但是，加速试验结果有时不能预测物理变化。
2、中间试验（Intermediate testing）
中间试验是为拟在25℃下长期贮藏的原料药或制剂设计的在30℃/65%RH条件下进行的试验，目的是适当加速试验原料药或制剂的化学降解或物理变化。
3、长期试验（Long-term testing）
长期试验是为确定在标签上建议（或批准）的复验期或有效期进行的在拟定贮藏条件下的稳定性研究。
4、正式的稳定性研究（Formal stability studies）
正式的稳定性研究是用申报和/或承诺批次按照递交的稳定性方案进行的长期和加速（或中间）试验，目的是建立或确定原料药的复验期或制剂的有效期。
5、括号法（Bracketing）
括号法是一种稳定性试验方案的简略设计方法；它仅对某些处于设计因素极端点的样品（如，规格、包装规格等）进行所有时间点的完整试验。此设计假定是中间样品的稳定性可以用极端样品的稳定性代表。当进行试验的是一系列规格的制剂，如果各个规格的组成相同或非常相近（将相似的颗粒压成不同片重的系列规格片剂，或将相同组份填充于不同体积的空胶囊中的不同填充量的系列规格胶囊剂），即可采用括号法设计。括号法还适用于装在不同大小的容器中或容器大小相同装量不同的系列制剂。
6、矩阵法（Matrixing）
矩阵法是一种稳定性试验方案的简略设计方法；其是在指定的取样时间点，只需从所有因子组合的总样品数中取出一组进行测定；在
我报告的题目是手性技术与手性药物。 首先让我和大家一起来回忆一下药物给人类带来空前灾难的反应停事件。1953年，联邦德国Chemie制药公司研究了一种名为“沙利度胺”的新药，该药对孕妇的妊娠呕吐疗效极佳，Chemie公司在1957年将该药以商品名“反应停”正式推向市场。两年以后，欧洲的医生开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升，此后又陆续发现12000多名因母亲服用反应停而导致的海豹婴儿！这一事件成为医学史上的一大悲剧。 后来研究发现，反应停是一种手性药物，是由分子组成完全相同仅立体结构不同的左旋体和右旋体混合组成的，其中右旋体是很好的镇静剂，而左旋体则有强烈的致畸作用。 到底什么是手性药物？用什么技术或方法能够分别获得左旋体和右旋体来进行研究和安全有效地使用呢？ 这就是今天我要报告的主题——手性技术和手性药物。 要阐明这一主题，首先我们要认识什么是手性药物。手性药物分子有一个共同的特点就是存在着互为实物和镜像关系两个立体异构体，一个叫左旋体，另一个叫右旋体。就好比人的左手和右手，相似而不相同，不能叠合。 目前临床上常用的1850多种药物中有1045多种是手性药物，高达62%。像大家所熟知的紫杉醇、青蒿素、沙丁胺醇和萘普生都是手性药物。 手性是宇宙的普遍特征。早在一百多年前，著名的微生物学家和化学家巴斯德就英明地预见“宇宙是非对称的……，所有生物体在其结构和外部形态上，究其本源都是宇宙非对称性的产物”。 因此，科学家推断，由于长期宇宙作用力的不对称性，使生物体中蕴藏着大量手性分子，如氨基酸、糖、DNA和蛋白质等。绝大多数的昆虫信息素都是手性分子，人们利用它来诱杀害虫。很多农药也是手性分子，比如除草剂Metolachlor，其左旋体具有非常高的除草性能，而右旋体不仅没有除草作用，而且具有致突变作用，每年有2000多万吨投放市场，其中1000多万吨是环境污染物。Metolachlor自1997年起以单旋体上市，10年间少向环境投放约1亿吨化学废物。研究还发现，单旋体手性材料可以作为隐形材料用于军事领域。 左旋体和右旋体在生物体内的作用为什么有这么大的差别呢？由于生物体内的酶和受体都是手性的，它们对药物具有精确的手性识别能力，只有匹配时才能发挥药效，误配就不能产生预期药效。正如“一把钥匙开一把锁！”因此，1992年美国FDA规定，新的手性药物上市之前必须分别对左旋体和右旋体进行药效和毒性试验，否则不允许上市。2006年1月，我国SFDA也出台了相应的政策法规。 怎样才能将非手性原料转变成手性单旋体呢？从化学角度而言，有手性拆分和手性合成两种方法。经典化学反应只能得到等量左旋体和右旋体的混合物，手性拆分是用手性拆分试剂将混旋体拆分成左旋体和右旋体，其中只有一半是目标产物，另一半是副产物，而且需要消耗大量昂贵的手性拆分试剂。化学家一直在探索，是否有更经济的方法，将非手性原料直接转化为手性单旋体呢？ 上世纪60年代初，科学家们开始研究在极少量的手性催化剂作用下获得大量的单旋体，这就是手性合成
已上市化学药品变更研究的技术指导原则 （一） 二OO八年一月
目录 一、概述 (2) 二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则 (3) 三、变更原料药生产工艺 (7) 四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料 (15) 五、变更药品制剂的生产工艺 (24) 六、变更药品规格和包装规格 (31) 七、变更药品注册标准 (37) 八、变更药品有效期和／或贮藏条件 (41) 九、变更药品的包装材料和容器 (44) 十、改变进口药品制剂的产地 (50) 十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变 进口的原料药的产地 (54) 十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地 (58) 附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (63) 附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑 (72) 附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录 (75) 参考文献 (77) 名词解释 (80) 著者 (81)
一、概述 本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。 目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目：原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地等研究。 本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时，应进行的相关研究验证工作。药品生产企业需按照本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作，在完成相关工作后，应根据《药品注册管理办法》中的有关要求，向各级食品药品监管部门提出补充申请。 为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请的有
手性与手性药物 【摘要】近年来，手性药物的临床意义引起人们的广泛关注，手性药物的开发已成为国际研究的热点。本文对手性和药物手性的概念、研究的实际意义以及手性药物研究现状进行阐述，说明手性药物具有广阔的市场前景。 【关键词】手性；手性药物 Abstract：Recently,clinical sigmificance of chiral drug attracts wide attention.Exploration of chiral drug was an heated discussion of internatiomal research.The paper expounded the concept of chirality and drug ,chiral actual meaning of research,and progresses on the research of chiral drug,showed that market foreground of chiral drug was extensive. Key words:Chirality;Chiral drug. 1 手性 手性是自然界的普遍特征。构成自然界物质的一些手性分子虽然从原子组成来看是一摸一样，但其空间结构完全不同，他们构成了实物和镜像的关系，也可比喻成左右手的关系，所以叫做手性分子［1］。
在生命的产生和演变过程中，自然界往往对一种手性有所偏爱，如自然界中，糖的构型为D-构型，氨基酸为L-构型，蛋白质和DNA的螺旋构象又都是右旋的，等等。因此，分子手性在自然界生命活动中起着极为重要的作用。人类的生命本身就依赖于手性识别。如人们对L一氨基酸和D一糖类能够消化吸收，而其对映体对人类没有营养价值，或有副作用。 人们对手性的研究可以追溯到1874年第一位化学诺贝尔奖获得者Jhvan［2］。当时他就提出了具有革命性的理论化学分子为三维结构，一些化合物存在两种构像，且两者互为镜像。1886年，科学家报道了氨基酸类对映体引起人们味赏感受的差别。1956年Pfeifer根据对映体之间药理活性的差异，总结出：一个药物的有效剂量越低，光学异构体之间药理活性的差异就越大。即在光学构体中，活性高的异构体与活性低的异构体之间活性比例越大，作用于某一受体或酶的专一性越高，作为一个药物它的有效剂量就越低。20世纪50年代中期，反应停(沙利度胺，Thalidomide)作为镇静剂，有减轻孕妇清晨呕吐的作用而被广泛应用。结果在欧洲导致1.2万例胎儿致残，即海豹婴。于是1961年该药从市场上撤消。后来发现沙利度胺R型具有镇静作用，而S型却是致畸的罪魁祸首。研究人员进一步研究发现沙利度胺任一异构体在体内都能转变为相应对映体，因此无论是S型还是R型，作为药物都有致畸作用。1984年荷兰药理学家Ariens极力提倡手性药物以单一对映体上市，抨击以消旋体形式进行药理研究以及上市。他
手性药物的合成与拆分的研究进展 手性是自然界的一种普遍现象，构成生物体的基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子。手性化合物具有两个异构体，它们如同实物和镜像的关系，通常叫做对映异构体。对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。 目前市场上销售的化学药物中，具有光学活性的手性药物约占全部化学药40% } 50%，药物的手性不同会表现出截然不同的生物、药理、毒理作用，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性，因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值[Dl 1由天然产物中提取 天然产物的提取及半合成就是从天然存在的光活性化合物中获得，或以价廉易得的天然手性化合物氨基酸、菇烯、糖类、生物碱等为原料，经构型保留、构型转化或手性转换等反应，方便地合成新的手性化合物。如用乳酸可合成(R)一苯氧基丙酸类除草剂[}z}。天然存在的手性化合物通常只含一种对映体用它们作起始原料，经化学改造制备其它手性化合物，无需经过繁复的对映体拆分，利用其原有的手性中心，在分子的适当部位引进新的活性功能团，可以制成许多有用的手性化合物。 2手性合成 手性合成也叫不对称合成。一般是指在反应中生成的对映体或非对映体的量是不相等的。手J险合成是在催化剂和酶的作用下合成得到过量的单一对映体的方法。如利用氧化还原酶、合成酶、裂解酶等直接从前体化合物不对称合成各种结构复杂的手性醇、酮、醛、胺、酸、酉旨、酞胺等衍生物，以及各种含硫、磷、氮及金属的手性化合物和药物，其优点在于反应条件温和、选择性强、不良反应少、产率高、产品光学纯度高、无污染。 手性合成是获得手性药物最直接的方法。手J险合成包括从手性分子出发来合成目标手性产物或在手性底物的作用下将潜在手性化合物转变为含一个或多个手性中心的化合物，手性底物可以作为试剂、催化剂及助剂在不对称合成中使用。如Yamad等和Snamprogetti等在微生物中发现了能催化产生N-氨甲酞基一D-氨基酸的海因酶( Hy-dantoinase)。海因酶用于工业生产D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸。D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸是生产重要的临床用药半合成内酞胺抗生素(氨节青霉素、轻氨节青霉素、氨节头炮霉素、轻氨节头炮霉素)的重要侧链，目前国际上每年的总产量接近SOOOto 3外消旋化合物的拆分 外消旋拆分法是在手性助剂的作用下，将外消旋体拆分为纯对映体。外消旋体拆分法是一种经典的分离方法，在工业生产中己有100多年的历史，目前仍是获得手性物质的有效方法之一。拆分是用物理化学或生物方法等将外消旋体分离成单一异构体，外消旋体拆分法又可分为结晶拆分法;化学拆分法;生物拆分法;色谱拆分法;膜拆分和泳技术。 3. 1结晶拆分法 3.1.1直接结晶法 结晶法是利用化合物的旋光异构体在一定的温度下，较外消旋体的溶解度小，易拆分的性质，在外消旋体的溶液中加入异构体中的一种(或两种)旋光异构体作为晶种，诱导与晶种相同的异构体优先(分别)析出，从而达到分离的目的。在。一甲基一L一多巴的工业生产中就是使两种对映体同时在溶液中结晶，而母液仍是外消旋的，把外消旋混合物的过饱和溶液通过含有各个对应晶种的两个结晶槽而达到拆分的目的[3]。结晶法的拆分效果一般都不太理想，但优点是不需要外加手性拆分试剂。若严格控制反应条件也能获得较纯的单一对应体。 3. 1. 2非对映体结晶法 非对映体结晶法适用于拆分外消旋化合物，利用天然旋光纯手性拆分试剂与消旋化合物
有机化学 ——手性分子和手性药物 12应化一班 高钰（120911103） 胡傲（120911106） 文正（120911118） 鲍敏（120911126） 李梦园（120911132） 张艳（120911146） 郑丽（120911150）
手性分子 手性：实物和其镜像不能重叠的现象 手性碳：连有4个不同的原子或基团的碳原子（“*”）手性分子：不能与其镜像重合的分子 如何判断一个分子是否有手性？ ●最直接法：画其对映体，看是否重合 ●观察有无手性碳： ●若分子中只含有一个手性碳，即为手性分子●若分子中含有2个以上手性碳，视情况分析●观察其结构中是否具有对称因素（对称面、对 称中心及其它对称因素）；一般说来，如果分子既没有对称面有无对称中心，分子就具有手性。
最直接法 两者不能重合，是手性分子 两者能重合，不是手性分子
观察有无手性碳 有手性碳，是手性分子 有手性碳，但不是手性分子 有手性碳（两个及两个以上）的不一定是手性分子
对称性 （一）对称面：假想有一个平面它可以把分子分割成互为镜像的两半，这个平面就叫对称面。 (二）对称中心：在分子中取一点P，画通过P点的任一直线，若在与P点等距离的此直线两端为相同原子（团），则P点即为该分子的对称中心。 （三）对称轴：如果穿过分子画一条直线，分子以它为轴旋转一定角度后，可以获得与原来分子相同的形象，这一直线即为该分子的对称轴。
R/S构型标记法 （一）R/S构型标记法命名规则 1、根据次序规则，排列成序，a>b>c>d; 2、把最小的d基团放在最远，其它三个朝向自己； 3、观察a b c顺序,若呈顺时针为R-构型；呈逆时针为S-构型。（二）由费歇尔投影式确定R/S构型的方法
指导原则编号： 【H】G P H4-1化学药物制剂研究基本技术指导原则 （第二稿） 二ΟΟ四年三月十八日
目录 一、概述 (3) 二、制剂研究的基本内容 (3) 三、剂型的选择 (5) 四、处方研究 (7) （一）、原料药 (7) （二）、辅料 (7) （三）、处方设计 (10) （四）、处方筛选和优化 (11) （五）、处方的确定 (13) 五、制备工艺研究 (14) （一）、工艺设计 (14) （二）、工艺研究 (14) （三）、工艺放大 (16) 六、药品包装材料的选择 (17) 七、质量研究和稳定性研究 (19) 【附录】 (20) 【参考文献】 (22) 【起草说明】 (23) 【著者】 (28)
一、概述 药物必须制成适宜的剂型才能用于临床。制剂研发的目的就是要保证药物的药效，降低毒副作用，提高临床使用的顺应性。如果剂型选择不当，处方、工艺设计不合理，对产品质量会产生一定的影响，甚至影响到产品疗效及安全性。因此，制剂研究在药物研究与开发中占有十分重要的地位。 本指导原则是在参考国内外有关制剂研究的技术指导原则的基础上，根据药品研究开发的自身规律，结合国内药物研发实际状况，并考虑到目前制剂研究中容易被忽视的影响制剂质量、有效性、安全性的重点问题进行制订的。 由于制剂的剂型及生产工艺纷繁复杂，且各种新剂型和新工艺也在不断出现，制剂研究中具体情况差异很大。本指导原则主要阐述制剂研究的基本思路和方法，为制剂研究提供基本的技术指导和帮助。关于各种剂型研究的详细技术要求，不在本指导原则中详述，药物研发者可参照本指导原则阐述的制剂研究的基本思路开展相应的研究工作。 二、制剂研究的基本内容 制剂的剂型种类繁多，生产工艺也有着各自的特点，研究中会面临许多具体情况和特殊问题。但制剂研究的总体目标是一致的，即通过一系列研究工作，保证制剂剂型选择依据充分，处方合理，工艺稳定，生产过程得到有效控制，适合工业化生产。制剂研究的基本内容是相同的，一般包括以下方面：
附件5 药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME）的过程和特征。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要 作用。在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据。在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的 基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目（血
药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。 二、基本原则 进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则： （一）试验目的明确； （二）试验设计合理； （三）分析方法可靠； （四）所得参数全面，满足评价要求； （五）对试验结果进行综合分析与评价； （六）具体问题具体分析。 三、试验设计 （一）总体要求 1. 受试物 中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较
手性药物及其不对称合成 [摘要]近年来不对称合成法应用在手性药物及药物中间体的制备中，使手性药物得到了快速的发展，不少手性药物及其中间体已经实现了工业化生产。本文介绍了手性药物及获取手性药物的方法，对不对称合成法尤其是不对称催化法在手性药物工业制备中的应用进行了综述。 [关键词]手性药物；制备；不对称合成；不对称催化 Chiral Drugs and Asymmetric Synthesis Abstract: In recent years ,since the asymmetric synthesis has been used in preparation of the chiral drugs and pharmaceutical intermediates ,there has been fast development in preparation of chiral drugs ,some of which has been already synthesed in industry scale .What is chiral drugs and the ways to abtain the chiral drugs are introduced .The methods of asymmetric synthesis,especially asymmetric catalytic reaction used in synthesis chiral drugs are reviewed . Key words :chiral drugs ,preparation , asymmetric synthesis;asymmetric catalytic synthesis 1 引言 2001 年10 月10 日,瑞典皇家科学院决定将2001年度诺贝尔化学奖授予在催化不对称反应领域做出突出贡献的3 位科学家:威廉·诺尔斯，野依良治与巴里·夏普赖斯。他们利用手性催化剂大大提升了单一对映异构体的产率，为手性药物的制备以及其他行业的发展都做出了突出的贡献。【1】 :2手性药物 手性药物(chiral drug)是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能够重合的
2 一、概述 三维结构的物体所具有的与其镜像的平面形状完全一致，但在三维空间中不能完 全重叠的性质，正如人的左右手之间的关系，称之为手性，具有手性的化合物即称 为手性化合物。手性是自然界的一种基本属性，组成生物体的很多基本结构单元都 具有手性，如组成蛋白质的手性氨基酸除少数例外，大都是L-氨基酸；组成多糖和 核酸的天然单糖也大都是D构型。作为调节人类的相关生命活动而起到治疗等作用 的药物，如果在参与体内生理过程时涉及到手性分子或手性环境，则不同的立体异 构体所产生的药理效应就可能不同。手性化合物除了通常所说的含手性中心的化合 物外，还包括含有手性轴、手性平面、螺旋手性等因素的化合物。在本指导原则中 所指的手性药物主要是指含手性中心的化合物，其它类型的手性药物研发也可参考 本指导原则的基本要求。 手性药物是指分子中含有手性中心（也叫不对称中心）的药物，它包括单一的立 体异构体、两个以上（含两个）立体异构体的不等量的混合物以及外消旋体。不同 构型的立体异构体的药理作用也可能不同，大致可分为以下几种情况【1】 ： （1）药物的药理作用完全或主要由其中的一个对映体产生。如S-萘普生的镇 痛作用比其R 异构体强35倍。 （2）两个对映体具有完全相反的药理作用。如新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵 的右旋异构体为阿片受体的激动剂，而其左旋体则为阿片受体的拮抗剂。 （3）一个对映体有严重的毒副作用。如驱虫药四咪唑的呕吐副作用即由其右旋 体产生。 （4）两个对映体的药理作用不同，但合并用药有利。如降压药-萘必洛尔的右 旋体为β-受体阻滞剂，而左旋体能降低外周血管的阻力，并对心脏有保护作用；抗 高血压药物茚达立酮【2】 的R异构体具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用，而S异构体却有促进尿酸排泄的作用，可有效降低R异构体的副作用，两者合用有利。进 一步的研究表明，S与R异构体的比例为1:4或1:8时治疗效果最好。 （5）两个对映体具有完全相同的药理作用【3】 。如普罗帕酮的两个对映体即具有 相同的抗心率失常作用。 正是由于手性药物的不同立体异构体在药效、药代及毒理等方面都可能存在差 异，美国FDA在其关于开发立体异构体新药的政策【4】 中要求在对手性药物进行药理毒 理研究时，应分别获得该药物的立体异构体，进行必要的比较研究，以确定拟进一 步开发的药物。所以手性药物药学研究的主要任务就是为药物的筛选与进一步研究 提供足够数量与纯度的立体异构体。本指导原则是在一般化学药物药学相关技术指 导原则的基础上，充分考虑手性药物的特殊性而起草的，其目的是为手性药物的药 学研究提供一般性的指导。本指导原则中所涉及的手性药物主要针对单一的立体异 构体、两个以上（含两个）立体异构体组成的不等量混合物。 由于手性药物的研发是一项探索性很强的工作，情况也比较复杂，所以在使用本 指导原则时，还应具体问题具体分析，在遵循药物研发的自身规律以及手性药物一 般要求的基础上，根据所研制药物的特点，进行针对性的研究。如采用本指导原则 以外的研究手段与方法，则该方法或手段的科学性和可行性必须经过必要的验证。
已有国家标准化学药品研究技术指导原则（第二稿草稿） 二OO 五年三月 1 目录 一、前言 (2) 二、已有国家标准药品研究的基本原则 (2) （一）安全、有效和质量可控原则 (2) （二）等同性原则 (3) （三）仿品种而不是仿标准原则 (5) 三、质量控制研究 (7) （一）制备工艺研究 (8) （二）结构确证研究 (9) （三）制剂处方筛选及工艺研究 (10) （四）质量研究与质量标准 (13) （五）稳定性研究 (18) 四、安全性、有效性研究 (20) （一）口服给药制剂 (22) （二）注射给药制剂 (25) （三）局部给药制剂 (27)
五、参考文献 (29) 六、已有国家标准化学药品研究技术指导原则起草说明 (30) 七、著者 (35) 2 一、前言 根据《药品注册管理办法》（试行），已有国家标准药品的申请是指境内注册申请人提出的生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。 我国已经颁布的化学药物研究技术指导原则，涵盖了已有国家标准药品研究的一般性技术要求。本指导原则在此基础上，结合我国已有国 家标准药品研制的现状，针对其不同于新药的特点，较为系统地提出了 已有国家标准药品研究过程中有关安全性、有效性和质量控制研究的一 般性原则，并重点阐述了在已有国家标准药品研制中相关技术要求之间 的内在联系及其科学内涵，旨在指导注册申请人在研制已有国家标准药 品时，能够科学、合理地运用已有的化学药物研究技术指导原则，达到 研究的系统性、科学性要求。
本指导原则适用于已有国家标准药品申请中的化学药品。在已有国家标准药品研发和评价中，需要在本原则指导下，以科学性为根本，对 具体问题作具体分析。 二、已有国家标准药品研究的基本原则 在已有国家标准药品的研究中应注意遵循如下原则，以保证研究的科学性。 （一）安全、有效和质量可控原则 无论创新药还是已有国家标准药品，对其安全性、有效性和质量可3 控性的要求是一致的，研发的根本原则都是要围绕安全、有效和质量可 控进行充分的研究。而已有国家标准药品的研究有别于创新药之处在于， 可以利用已上市产品的可获得资料，因此有可能减少相应部分的研究工 作。 如果研制的已有国家标准药品与已上市产品的药学基础相同，即原料药的合成路线、工艺条件以及所用原材料、试剂和溶剂的来源、规格 等均一致；制剂的处方工艺相同，包括其中所用原料药、辅料的来源、规格等一致；并经验证研制产品与已上市产品质量一致、生物等效，
. . . . . 有机化学—— 手性分子与手性药物 材料与化学工程系 12级应化（1）班
. . . . . 我们吃的如甘蔗汁制的或甜莱汁制的糖，它们的分子都是右旋的。 人体内氨基酸分子都是左旋的，而淀粉的分子都是右旋的，传递遗传信息的脱氧核糖核酸(DNA)，95%以上呈右旋。 星系的运动都呈圆形、椭圆形或涡旋形运动，多是“左旋”。 多数藤本植物如牵牛花、扁豆等的茎蔓是右旋的。 海螺的螺壳都是右旋的，出现左旋螺壳的概率是百万分之。 左旋 右旋 自然界中的手性
. . . . . 长瓣兜兰花两侧长瓣的螺旋是左右对称的，右侧是左旋，左侧是右旋。——《科学》
. . . . . 化学概念中的手性 什么是手性 ⒈手性分子: 具有手性的分子称为手性分子，手性分子都具有旋光性；不具有手性的分子称为非手性分子，无旋光性。由于含一个不对称碳原子的化合物具有手性，这与其呈现手性特征的中心碳原子有关，因此这个中心碳原子称为手性中心，称其不对称碳原子为手性碳原子。 手性：实物与自身镜象不能重合的现象。 左手和右手不能叠合 左右手互为镜象 手性碳——手性分子的特征 所谓手性碳原子，是指饱和碳原子上连有四个完全不同的原子或原子团，常用“＊”号予以标注。 F F C Br * 子 手性碳标记 F CH 3C H C H 2C H 3 OH ＊ CH 3C H C H C H 3 Cl Br ＊ ＊ 非手性分子
. . . . . Ⅲ的结构具有对称中心，为非手性分子，与Ⅰ和Ⅱ均不成镜像，互为非对映异构体。 翻转180o，完全重合 3II 3I Ⅰ和Ⅱ互为对映异构体 ⒉含有一个手性碳原子的分子往往具有手性。含有多个手性碳原子的分子 不一定都具有手性。 例如：2,3-丁二醇的三种立体结构 互为镜像，不能重合，均为手性分子。 小结：
【 Z H 】 G P T 1 - 1 指导原则编号： 药物生殖毒性研究技术指导原则 (第二稿) 二○○六年一月 目录 一、概述 (3) 二、基本原则 (3) （一）实验管理 (3) （二）具体问题具体分析 (4) （三）随机、对照、重复 (4) 三、基本内容 (4) （一）总体考虑 (4) 1、受试物 (4) 2、受试物药代动力学研究 (5) 3、试验系统 (5) 3.1 试验动物 (5) 3.2 其他试验系统 (6) 4、给药 (6) 4.1 剂量选择 (6) 4.2 给药途径 (7) 4.3 给药频率 (7) 4.4对照组 (7)
（二）试验方案 (7) 1、试验方案选择的一般考虑 (7) 2、常用的试验方案 (8) 2.1生育力与早期胚胎发育毒性试验（I段） (8) 2.1.1试验目的 (8) 2.1.2动物选择 (9) 2.1.3 给药期 (9) 2.1.4 动物处理 (9) 2.1.5 观察指标 (9) 2.2胚胎-胎仔发育毒性试验（II段） (10) 2.2.1试验目的 (10) 2.2.2动物选择 (10) 2.2.3 给药期 (10) 2.2.4 动物处理 (11) 2.2.5 观察指标 (11) 2.3 围产期毒性试验（III段） (12) 2.3.1试验目的 (12) 2.3.2动物选择 (12) 2.3.3 给药期 (12) 2.3.4 动物处理 (12) 2.3.5 观察指标 (12) 3、其他试验方案 (13) 3.1 单一（全程）试验设计（啮齿类动物） (14) 3.2 两段试验设计（啮齿类动物） (14) （三）毒代动力学 (14) 四、结果分析与评价 (15) （一）统计分析 (15) （二）数据报告 (16) （三）结果分析 (16) 1、生殖毒性 (16) 2、发育毒性 (17) 3、其他 (17)
手性合成的综述 姓名： 学号： 专业： 院系： 目录 手性合成的概念与简介 (2) 手性药物的合成的发展历程 (3) 手性合成的方法 (5) 几种手性药物合成方法的比较 (7) 化学—酶合成法合成手性药物的实例 (7) 手性药物的研究现状和展望 (10) 参考资料 (13) 手性药物的概念与简介 手性（英文名为chirality, 源自希腊文cheir）是用来表达化合物分子结构不对称性的术语。人的手是不对称的，左手和右手相互不能叠合，彼此是实物和镜像的关系，这种关系在化学中称为“对映关系”，具有对映关系的两个物体互为“对映体”。 化合物的手性与其空间结构有关，因为化合物分子中的原子的排列是三维的。例如，图1中表示乳酸分子的结构式1 a和1 b，虽然连接在中心碳原子上的4个基团，即H, COOH, OH和CH3都一样，但它们却是不同的化合物。它们之间的关系如同右手和左手之间的关系一样，互为对映体。 手性是人类赖以生存的自然界的本质属性之一。生命现象中的化学过程都是在高度不对称的环境中进行的。构成机体的物质大多具有一定空间构型，如组成蛋白质和酶的氨基酸为L-构型，糖为D-构型，DNA的螺旋结构为右旋。在机体
的代谢和调控过程中所涉及的物质（如酶和细胞表面的受体）一般也都具有手性，在生命过程中发生的各种生物-化学反应过程均与手性的识别和变化有关。 由自然界的手性属性联系到化合物的手性，也就产生了药物的手性问题。手性药物是指药物的分子结构中存在手性因素，而且由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只含有效对映体或者以有效的对映体为主。这些对映异构体的理化性质基本相似，仅仅是旋光性有所差别，分别被命名为R-型（右旋）或S-型（左旋）、外消旋。药物的药理作用是通过与体内的大分子之间严格的手性识别和匹配而实现的。 手性制药是医药行业的前沿领域，2001年诺贝尔化学奖就授予分子手性催化的主要贡献者。自然界里有很多手性化合物，这些手性化合物具有两个对映异构体。对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。当一个手性化合物进入生命体时，它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性。对于手性药物，一个异构体可能是有效的，而另一个异构体可能是无效甚至是有害的。手性制药就是利用化合物的这种原理，开发出药效高、副作用小的药物。在临床治疗方面，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性。因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值。目前世界上使用的药物总数约为1900种手性药物占50%以上，在临床常用的200种药物中，手性药物多达114种。全球2001年以单一光学异构体形式出售的市场额达到1 472亿美元，相比于2000年的1 330亿美元增长了10%以上。预计手性药物到2010年销售额将达到2 000亿美元。 在许多情况下，化合物的一对对映异构体在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等存在显著的差异。另外在吸收、分布和排泄等方面也存在差异，还有对映体的相互转化等一系列复杂的问题。但按药效方面的简单划分，可能存在三种不同的情况：1、只有一种对映体具有所要求的药理活性，而另一种对映体没有药理作用，如治疗帕金森病的L-多巴（图2中a），其对映异构体对帕金森病无治疗效果，而且不能被体内酶代谢，右旋体聚积在体内可能对人体健康造成影响；2、一对对映异构体中的两个化合物都有等同的或近乎等同的药理活性，如盖替沙星（图2中b），其左旋体和右旋体的活性差别不大；3、两种对映体具有完全不同的药理活性，如镇静药沙利度胺（又名反应停，图2中c），(R)-对映体具有缓解妊娠反应作用， (S)-对映体是一种强力致畸剂[1,2]。因此，1992年3月FDA发布了手性药物的指导原则，明确要求一个含手性因素的化学药物，必须说明其两个对映体在体内的不同生理活性，药理作用，代谢过程和药物动力学情况以考虑单一对映体供药的问题。目前，手性药物受到世界各国的关注和重视，手性药物的合成也成为目前各国研究的一项迫切的任务。 手性药物的合成的发展历程
. 有机化学—— 手性分子与手性药物 材料与化学工程系 12级应化（1）班
. 我们吃的如甘蔗汁制的或甜莱汁制的糖，它们的分子都是右旋的。 人体内氨基酸分子都是左旋的，而淀粉的分子都是右旋的，传递遗传信息的脱氧核糖核酸(DNA)，95%以上呈右旋。 星系的运动都呈圆形、椭圆形或涡旋形运动，多是“左旋”。 多数藤本植物如牵牛花、扁豆等的茎蔓是右旋的。 海螺的螺壳都是右旋的，出现左旋螺壳的概率是百万分之。 左旋 右旋 自然界中的手性
. 长瓣兜兰花两侧长瓣的螺旋是左右对称的，右侧是左旋，左侧是右旋。——《科学》
. 化学概念中的手性 什么是手性 ⒈手性分子: 具有手性的分子称为手性分子，手性分子都具有旋光性；不具有手性的分子称为非手性分子，无旋光性。由于含一个不对称碳原子的化合物具有手性，这与其呈现手性特征的中心碳原子有关，因此这个中心碳原子称为手性中心，称其不对称碳原子为手性碳原子。 手性：实物与自身镜象不能重合的现象。 左手和右手不能叠合 左右手互为镜象 手性碳——手性分子的特征 所谓手性碳原子，是指饱和碳原子上连有四个完全不同的原子或原子团，常用“＊”号予以标注。 F F C Br * 子 手性碳标记 F CH 3C H C H 2C H 3 OH ＊ CH 3C H C H C H 3 Cl Br ＊ ＊ 非手性分子
. Ⅲ的结构具有对称中心，为非手性分子，与Ⅰ和Ⅱ均不成镜像，互为非对映异构体。 翻转180o，完全重合 3II 3I Ⅰ和Ⅱ互为对映异构体 ⒉含有一个手性碳原子的分子往往具有手性。含有多个手性碳原子的分子 不一定都具有手性。 例如：2,3-丁二醇的三种立体结构 互为镜像，不能重合，均为手性分子。 小结：
手性药物质量控制研究技术指导原则 一、概述 三维结构的物体所具有的与其镜像的平面形状完全一致，但在三维空间中不能完全重叠的性质，正如人的左右手之间的关系，称之为手性。具有手性的化合物即称为手性化合物。手性是自然界的一种基本属性，组成生物体的很多基本结构单元都具有手性，如组成蛋白质的手性氨基酸除少数例外，大都是L-氨基酸；组成多糖和核酸的天然单糖也大都是D构型。作为调节人类的相关生命活动而起到治疗作用的药物，如果在参与体内生理过程时涉及到手性分子或手性环境，则不同的立体异构体所产生的生物活性就可能不同。手性化合物除了通常所说的含手性中心的化合物外，还包括含有手性轴、手性平面、手性螺旋等因素的化合物。在本指导原则中所指的手性药物主要是指含手性中心的药物，其它类型的手性药物也可参考本指导原则的基本要求。 手性药物是指分子结构中含有手性中心（也叫不对称中心）的药物，它包括单一的立体异构体、两个以上（含两个）立体异构体的不等量的混合物以及外消旋体。不同构型的立体异构体的生物活性也可能不同，大致可分为以下几种情况【1】： 1）药物的生物活性完全或主要由其中的一个对映体产生。如S -萘普生在体外试验的镇痛作用比其R异构体强35倍。 2）两个对映体具有完全相反的生物活性。如新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵的右旋异构体为阿片受体的激动剂，而其左旋体则为阿片受体的拮抗剂。
3）一个对映体有严重的毒副作用。如驱虫药四咪唑的呕吐副作用是由其右旋体产生的。 4）两个对映体的生物活性不同，但合并用药有利。如降压药-萘必洛尔的右旋体为β-受体阻滞剂，而左旋体能降低外周血管的阻力，并对心脏有保护作用；抗高血压药物茚达立酮【2】的R异构体具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用，而S异构体却有促进尿酸排泄的作用，可有效降低R异构体的副作用，两者合用有利。进一步的研究表明，S与R异构体的比例为1:4或1:8时治疗效果最好。 5）两个对映体具有完全相同的生物活性【3】。如普罗帕酮的两个对映体都具有相同的抗心率失常作用。 正是由于手性药物的不同立体异构体在药效、药代及毒理等方面都可能存在差异，美国FDA在其关于开发立体异构体新药的政策【4】中要求在对手性药物进行药理毒理研究时，应分别获得该药物的各立体异构体，进行必要的比较研究，以确定拟进一步开发的药物。所以手性药物药学研究的主要任务就是为药物的筛选与进一步研究提供足够数量与纯度的立体异构体。本指导原则是在一般化学药物药学指导原则的基础上，并充分考虑手性药物的特殊性而起草的，其目的是为手性药物的药学研究提供一般性的指导。本指导原则中所说的手性药物主要针对单一的立体异构体、两个以上（含两个）立体异构体组成的不等量混合物。 由于手性药物的研发是一项探索性很强的工作，情况也比较复杂，所以在使用本指导原则时，还应具体问题具体分析：在遵循药品研发的自身规律以及手性药物一般要求的基础上，根据所研制药物的
手性分子药物与人类健康 班级：药学三班 姓名：王威 学号：20121240310
【摘要】 目的 阐明药物手性的概念及其药理活性。 方法 综述手性分子的研究历史和药物手性对药理作用的影响。结果 手性药物有着不同的药理活性，对人体产生各种生理效应，对其进行合理的分离纯化可以减小药物毒副作用，增强药效，同时能够带来巨大的经济效益。 结论 通过对手性药物药理活性的研究能更深入地理解或积极地预期一些药物相互作用，为临床合理用药提供依据。
【关键词】手性药物; 药理活性 近年来，药物手性的临床意义已引起了人们的注意，手性药物的开发已成为国际热点。目前，世界正在开发的1200种新药中有3/3是手性药物。手性药物有的以消旋体（racemate）形式上市，有些以单一对映体（enantiomer）上市。手性药物发展的潜势是十分巨大的。手性药物带来了巨大的经济效益，其市场范围包括手性药物制剂，手性原料药和手性中间体。2000年全世界的手性药物销售额突破了1200亿美元，其中制剂就有900亿美元［1］。因此，研究手性药物为临床合理使用手性药物及研制开发优对映体新药，具有重要的意义。 1、手性药物相关问题简述 分子结构基团在空间排列不同的化合物称为立体异构体，其中在空间上不能重叠，互为镜像关系的立体异构体称为对映体，这一对化合物就像人的左右手一样，称为具有手性；当药物分子中碳原子上连接有４个不同的基团时，该碳原子被称为手性中心（也称不对称中心），相应的药物被称作手性药物（chiral drug）。对映体之间，除了使偏振光偏转（旋光性）的程度相同而方向相反外，其他理化性质相同。因此，对映体又称光学异构体［2］。
指导原则编号： 【H】G P T 5-1 化学药物非临床药代动力学研究 技术指导原则 二○○五年三月
目 录 一、概述 (1) 二、基本原则 (2) 三、试验设计 (2) （一）总体要求 (2) （二）生物样本的药物测定方法 (3) （三）研究项目 (4) 四、数据处理与分析 (9) 五、结果与评价 (9) 六、常见问题与处理思路 (10) 七、参考文献 (13) 八、附录（生物样品的分析方法） (15) 九、著者 (21)
化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过动物体内、外和人体外的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要作用。在药效学和毒理学评价中，药物或活性代谢物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据；在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据；在临床研究中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床研究给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供药物研究开发机构进行化学药品新药的非临床药代动力学研究的参考，而不是新药申报的条框要求。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行非临床药代动力学研究的基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的药物分析方法、研究项目（血药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中的一些常见问题及处理思路进行了分析。
国家食品药品监督管理总局药品审评中心 汇编 ●非临床研究(7项) ●化药（51项） ●审评一般原则（6项） ●技术标准/技术要求（13项） ●生物制品（26项） ●中药、天然药物（16项） ●药品注册相关法律、法规（36项） ●综合学科（8项）
非临床研究(7项) 药物安全药理学研究技术指导原则（征求意见稿）20140513 颁布 药物单次给药毒性研究技术指导原则（征求意见稿）20140513颁布 药物重复给药毒性研究技术指导原则（征求意见稿）20140513颁布 药物非临床药代动力学研究技术指导原则（征求意见稿）20140513颁布 药物毒代动力学研究技术指导原则（征求意见稿）20140513颁布 药物QT间期延长潜在作用非临床研究技术指导原则（征求意见 20140513颁布稿） 药物安全药理学研究技术指导原则及起草说明（征求意见稿）20140513颁布
化药（51项） ◆化学药物长期毒性试验技术指导原则2007-08-13 颁布◆合成多肽药物药学研究技术指导原则2007-08-23 颁布◆药物遗传毒性研究技术指导原则2007-08-23 颁布◆已有国家标准化学药品研究技术指导原则2007-08-23 颁布◆化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——临 2007-08-23 颁布床研究资料综述 ◆化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——药 2007-08-23 颁布理毒理研究资料综述 ◆化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——药 2007-08-23 颁布学研究资料综述 ◆化学药物临床药代动力学研究技术指导原则2007-08-23 颁布◆化学药物一般药理学研究技术指导原则2007-08-23 颁布◆化学药物稳定性研究技术指导原则2007-08-23 颁布◆化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则2007-08-23 颁布◆化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原 2007-08-23 颁布则 ◆化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则2007-08-23 颁布◆化学药物残留溶剂研究技术指导原则2007-08-23 颁布◆化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则2007-08-23 颁布