?专家论坛?如何推动肺癌深层次意义上的个体化治疗进程
H ow to promote individualized therapy for lung cancer in a deeper level
胡义德
【关键词】 支气管肺癌; 规范化; 个体化
中图法分类号:R734.2文献标识码:A
众所周知,近年来全球肺癌的总体发病率和死亡率在所有癌症种类中一直稳居首位,我国也不例外,而且这种趋势还将在较长的时间段内保持延续[1]。导致这一局面的重要原因一是致病因素未得到有效控制,二是早期诊断未能有效实施,三是治疗方法未能达到真正科学、合理和有效[2]。作为现阶段的临床医生,每天要面对无数肺癌尤其是中晚期肺癌患者,人们对前两者所导致的后果似乎已无能为力,但对于肺癌科学、合理和有效治疗方法的探索却永远没有停息。
一、肺癌的规范化治疗与个体化治疗
近10年来,以肺癌组织细胞类型、临床分期为依据,以随机对照、国际多中心、大样本临床试验的循证医学证据为标准,制定了肺癌的国际、国内规范化治疗指南,并根据国内外研究进展对肺癌治疗指南进行随时更新。现有的肺癌规范化治疗指南明确提出了小细胞肺癌(small cell lung cancer)和非小细胞肺癌(non2small cell lung cancer)治疗的不同策略,同时也非常清楚地确定了非小细胞肺癌的分期治疗原则和分期治疗实施细节,即Ⅰ、Ⅱ期非小细胞肺癌首选手术治疗,Ⅲ期非小细胞肺癌需要化疗、手术、放疗多学科有机协作,Ⅳ期非小细胞肺癌则以全身治疗如化疗药物治疗或分子靶向药物治疗为主[3,4]。依据组织细胞类型、临床分期等临床特征制定的肺癌治疗策略,是目前公认的肺癌治疗基本标准之一,比单纯依据临床经验的肺癌治疗策略更科学、更合理、也更有效,已在全球推广应用,对肺癌的治疗产生了积极的影响。
但客观事实告诉我们,以大样本临床资料为依据而确立的非小细胞肺癌“规范化疗”(standard chemot herapy)的客观有效率仅为20%～40%;肺癌的总体5年生存率不足15%;即使是Ⅰ期非小细胞肺癌,采用相同的手术治疗策略,仍有20%～30%的患者生存期不能超过5年。同样,以肺癌患者临床特征为依据的肺癌分子靶向药物治疗(molecular target s t herapy for lung cancer)策略的确立,似乎找到了个体化治疗的良好感觉,但对具有十分吻合适应证的亚裔女性、非吸烟的肺腺癌患者采用吉非替尼或厄罗替尼进行二线治疗,他们的最好疗效仍然低于30%[5]。由此可见,传统意义上的规范化治疗是以大样本临床资料为依据,重点考虑的是相同临床特征的患者群体的治疗策略,缺乏深层次意义上的个体化治疗思考,其结果也没有给大多数肺癌患者的预后带来实质性的改变。因此,我们在积极倡导肺癌的规范化治疗的基础上,还必须重视肺癌的个体化治疗的研究。
二、药物基因组学研究使肺癌治疗向个体化方向前进了一步
药物基因组学就是从基因水平研究药效的差异,并以药物效应及安全性为目标,研究各种基因突变与药效及安全性之间的关系。它将基因的多态性与药物效应的个体多样性紧密联系在一起,并使个体化治疗具有更强的针对性和应用价值。
近年来,药物基因组学的研究成果逐步向我们展示了肺癌尤其是非小细胞肺癌可能是一组遗传学上完全不相同的疾病,每一位肺癌患者是特殊环境下的独立遗传与变异个体,正是这种遗传学
作者单位:400037 重庆,第三军医大学新桥医院全军肿瘤诊治研究所
上的差异,导致了组织学类型、细胞分化程度和临床分期均相同的肺癌患者,对相同药物治疗的疗效存在截然不同甚至完全相反的结果。
我们知道,铂类化合物是肺癌化疗的核心药物之一,它们通过直接对癌细胞DNA的损伤而发挥抗肿瘤作用,而机体可通过核苷酸剪切修复对DNA的损伤进行修复,在此修复过程中切除修复交叉互补基因1(excision repair cro ss co mplementing group1,ERCC1)发挥了关键作用。研究发现,非小细胞肺癌患者ERCC1第118位核苷酸存在多态性,其中ERCC1的118C/C基因型患者经过含顺铂方案联合化疗后,其生存期明显好于其他基因型患者,提示ERCC1的118C/C基因型可以预测以顺铂为基础的联合化疗疗效[6,7]。同样,Ro sell等[8]根据晚期肺癌患者肿瘤组织表达ER2 CC1mRNA的水平选择不同的化疗方案,低表达者选用含铂的多西他赛/顺铂方案,高表达者选用非铂的多西他赛/吉西他滨方案,对照组中不论其ERCC1mRNA的表达高低均使用常规多西他赛/顺铂方案。结果显示,含多西他赛/顺铂的方案对ERCC1mRNA低表达肺癌患者的有效率达56.6%,非铂的多西他赛/吉西他滨方案治疗ERCC1mRNA高表达的NSCL C,其有效率为37. 7%,对照组为40.4%,ERCC1mRNA低表达组与其他两组相比,差异有统计学意义(P=0.02)。因此认为肺癌组织的ERCC1mRNA水平可用于预测含铂两药方案对非小细胞肺癌的疗效。2006年9月,美国N E J M杂志发表了肺癌个体化疗里程碑式的文章,761例非小细胞肺癌中,只有ER2 CC1表达阴性者使用含铂标准化疗方案才能延长生存时间,而ERCC1表达阳性者,含铂标准化疗与不化疗相比,生存时间无显著差异[9]。目前,已有越来越多的证据表明肺癌组织细胞的基因结构和表达产物变化显著影响着肺癌药物治疗的效果。如核苷酸还原酶调节因子1(ribonucleotide re2 ductase1,RRM1)的过表达会导致肺癌细胞对吉西他滨高度耐药;多药耐药基因(multidrug re2 sistance gene1,MDR21)的过表达意味着肺癌细胞将对阿霉素耐药;而β2t ubulinⅢ在肺癌组织中的高表达将导致含紫杉类化疗方案治疗的失败[10,11]。这些报道已引起广泛关注,提示基于肺癌组织细胞的结构基因组学和功能基因组学变化的肺癌治疗向个体化治疗的方向前进了一步,但依据这些指标所调整后的治疗方案对提升非小细胞肺癌患者预后的贡献仍然还较小。
目前,分子靶向药物的临床应用也已从依据患者临床特征进行选择逐步过渡到依据肿瘤细胞的基因结构和基因功能的变化特征进行治疗选择的阶段。SWO G20126研究是专门针对支气管肺泡癌采用单药吉非替尼治疗的Ⅱ期临床试验,研究者同时作了K2ras和EGFR突变与疗效之间的相关分析。结果显示,吉非替尼对没有K2ras突变或存在EGFR突变的肺泡细胞癌者有更好的疗效。因此,K2ras突变可作为吉非替尼耐药的潜在分子标志,EGFR突变可作为吉非替尼敏感的潜在分子标志。但加拿大学者对EGFR突变与埃罗替尼疗效关系的研究结果认为,对肺腺癌细胞EGFR突变分析不能预测埃罗替尼的临床疗效[12,13]。因此,尽管分子靶向药物的临床应用提升了部分具有敏感靶基因非小细胞肺癌患者的治疗效果,但目前上市的所有分子靶向药物仅仅对小部分人群有效,多数患者未能获益。
三、如何推动肺癌深层次意义上的个体化治疗进程
个体化治疗就是要对每一位肺癌患者制订出最适合于疾病特点的针对性治疗方案。个体化治疗的首要目标是通过各种方法获得肺癌治疗获益人群的准确信息并指导临床治疗。同时,根据治疗的反应评估和修正治疗方案,最终达到疗效的最大化和毒副作用的最小化。要达到这一理想目标,实现真正意义上的肺癌个体化治疗,我们必须做到以下几点。首先,必须充分理解规范化治疗与个体化治疗之间的辩证关系,应积极倡导在高度规范的基础上,大力促进肺癌的个体化治疗的研究与实施,而不应该把他们之间的关系割裂开来。其次,必须充分探明决定每一位肺癌患者的癌细胞生物学行为如分裂、增殖、转移、凋亡、耐药、血管生成等的基因组(genome)、转录组(t ranscrip2 tome)和蛋白质组(p roteome)的变化,同时还要探明每一位患者的体内微环境和药物代谢相关信息,只有在将这些因素均一一阐明的时候,才有可能制定出富有成效的个体化治疗策略[14-16]。最
后,必须高效搭建可供临床使用的基因组、转录组和蛋白质组学检测技术平台和生物信息学分析技术平台,并努力降低检测和分析费用,为实现肺癌治疗的普遍个体化提供技术支持。
参 考 文 献
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(收稿日期:2008-09-23)
(本文编辑:任成山)胡义德.如何推动肺癌深层次意义上的个体化治疗进程[J/CD].中华肺部疾病杂志:电子版,2009,2(1):123.
个体化护理对肺癌放疗患者治疗效果 及生活质量的影响 刘爱梅 摘要目的：探讨个体化护理对肺癌放疗患者治疗效果及生活质量的影响。方法：将50例接受放射治疗的肺癌患者随机分为观察组和对照组各25例。对照组采用常规护理，观察组在对照组的基础上采用个体化护理。比较两组患者的生活质量、并发症的发生率及护理质量满意度。结果：观察组在总体健康、躯体疼痛、生理职能等方面的生活质量评分均高于对照组（P＜0．05）。观察组患者的护理满意度高于对照组，并发症发生情况低于对照组（P＜0．05）。结论：个体化护理有利于增加肺癌患者对疾病的认识，提高治疗护理依从性，提高疗效和生活质量。 关键词个体化护理；肺癌；放疗；生活质量doi：10．3969/j．issn．1672－9676．2012．19．039 肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一，目前治疗仍以姑息治疗为主，其中放疗占重要地位［1］。但化疗药物会产生许多毒副作用，许多肺癌患者在接受化疗时常常产生抑郁、焦虑情绪，抗拒化疗，甚至产生绝望心理。因此，加强对肺癌放疗患者的个体护理，对于帮助患者减轻病痛和放疗副反应、提高生活质量具有积极的促进作用。本研究对25例肺癌放疗患者在常规护理的基础上采用个体化护理，效果满意，现报道如下。1资料与方法 1．1一般资料选取我院2009年6月 2010年12月中晚期肺癌住院患者50例，所有病例均经病理活检确诊，血常规、肝肾功能、心电图均在正常范围。其中男30例，女20例。年龄37 76岁，平均（59．1?4．5）岁。肿瘤直径1．0 9．0cm，平均3．55cm。病变位于左侧26例，右侧24例。组织学分型：鳞癌19例，腺癌27例，腺鳞癌4例。病程为0．5 24个月，平均（7．5?3．2）个月。职业：干部6例，工人4例，教师2例，农民30例，其他8例。文化程度：文盲5例，小学15例， 作者单位：226361江苏省南通市肿瘤医院 刘爱梅：女，本科，主管护师初中17例，高中10例，大专及以上3例。治疗方法均为放疗前完成相关检查，CT或模拟机定位，医师勾画靶区，技术员摆位实施放疗。将其随机编号分为观察组和对照组各25例。两组患者的一般资料比较无统计学意义（P＞0．05），具有可比性。 1．2方法对照组采用常规护理，观察组在对照组的基础上采用个体化护理，具体措施如下： 1．2．1创造良好的住院环境护理人员着装整洁，保持房间光线柔和自然，消除不良声音、光线刺激。允许家属的陪伴，室内布置趋向家庭化，如电视、沙发、电话、鲜花等，让患者感受到熟悉和温暖［2］。室外走廊设扶手，方便患者行走；墙上张贴康复癌友的字画，以增强患者治愈疾病的信心；为患者设置专门的活动空间，同时提供报刊、杂志等读物，使患者情绪放松，以最佳的心态接受治疗。 1．2．2按个体需求实施护理首先尊重患者，以患者利益和基本需求为中心，了解分析患者的性格特点、文化背景、职业、家庭背景等，以人性化安排病室床位［3］。由主管护士采用一对一双向沟通的方式与患者及家属交谈，每天保证足够的沟 腹水患者在生理、躯体、心理上得到尽可能的舒适，减少恶心、食欲不振、腹胀、下肢水肿伴渗液、睡眠差等带来的不适感，显著增加患者的舒适感。 生理、躯体上的舒适护理给处于生命临终状态的肝癌晚期患者提供信心，使其可以无痛、无不适的生存，使其能获得最高层次的安静舒适状态［5］。心理上的舒适护理充分体现以人为本的服务理念，体现人文关怀，让患者可以快乐、放松的生存，提高患者对科室的满意度。 总之，舒适护理顺应了整体护理的发展，补充、完善了整体护理，对拓展科学领域、深入专业研究也起到了积极的作用［6］。护士对于护理目标更明确，在给患者实施舒适护理过程中，减轻了患者不适症状，从而提升了护理专业的价值。 参考文献 ［1］萧丰富主编．萧氏舒适护理模式［M］．台湾：杏林出版社，1998：51． ［2］史松梅．晚期肝癌患者100例舒适护理［J］．齐鲁护理杂志，2009，15（7）：32－33． ［3］吕探云主编．健康评估［M］．北京：人民卫生出版社，2002：45．［4］李小银，陈玉花，岑展芬，等．舒适护理在肝癌中晚期化疗患者中的运用研究［J］．护理实践与研究，2012，9（4）：4－6． ［5］李亚静，王素婷，李慧芳．舒适护理理论的临床研究进展［J］．护士进修杂志，2004，19（6）：498－499． ［6］张玉花．舒适护理在妇科腹部手术患者中的应用［J］．重庆医学，2008，37（11）：2505－2506． （收稿日期：2012－04－30） （本文编辑肖向莉） · 27 ·护理实践与研究2012年第9卷第19期（上半月版）
肺癌化疗方案 非小细胞肺癌一线方案 NP方案：长春瑞滨25mg/m2 1、8D，顺铂75mg/m2第一天，21天/周期/4-6周期。 TP方案：紫杉醇135mg-175mg/m2第一天，顺铂75mg/m2或卡铂AUC=5-6第一天，21天/周期/4-6周期。 GP方案：吉西他滨1000-1250mg/m2，1、8D，顺铂75mg/m2或卡铂AUC=5-6第一天，21天/周期/4-6周期。 DP方案：多西他赛75mg/m2第一天，顺铂75mg/m2或卡铂AUC=5-6第一天，21天/周期/4-6周期。奈达铂（仅限鳞癌）100mg/m2第一天 PP方案：培美曲塞（非鳞癌）500mg/m2第一天，顺铂75mg/m2或卡铂AUC=5-6第一天，21天/周期/4-6周期。 小细胞肺癌一线方案 EP方案：依托泊苷80mg/m2 iv,第1-3天，顺铂80mg/m2 iv，第一天，21D/周期 EC方案：依托泊苷100mg/m2 iv,第1-3天，卡铂AUC=6，第一天，28D/周期 IP方案：伊立替康60mg/m2 iv,1、8、15天，顺铂60mg/m2 iv，第一天，28D/周期 IC方案：伊立替康60mg/m2 iv,1、8、15天，卡铂AUC=6，第一天，28D/周期 EL方案：依托泊苷100mg/m2 iv,第1-3天，洛铂50mg/m2 ivgtt第一天，21D/周期 非小细胞肺癌常用的抗血管新生药物和靶向治疗药物 抗血管生成药物： 重组人血管内皮抑素7.5mg/m2，1-14D，21D/周期 贝伐珠单抗7.5-15mg/kg，第一天，21D/周期 靶向治疗药物： 吉非替尼250mg，1次/D 厄洛替尼150mg，1次/D 埃克替尼125mg，3次/D 阿法替尼40mg，1次/D 克唑替尼250mg，2次/D 1、晚期NSCLC的药物治疗 （1）一线药物治疗：含铂两药方案是标准的一线化疗方案，在化疗基础上可以联合血管内皮抑素；对于晚期无驱动基因、非鳞NSCLC患者，还可在化疗基础上联合贝伐珠单抗；肺癌驱动基因阳性的患者，如EGFR基因突变（包括19外显子缺失、21外显子L858R和L861Q、18外显子G719X、以及20外显子S768I）阳性的患者，可选择表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗，包括吉非替尼、厄罗替尼、埃克替尼或阿法替尼治疗，一线给予吉非替尼治疗时还可考虑联合培美曲塞和卡铂。ALK或ROS1融合基因阳性的非小细胞肺癌患者，可选择克唑替尼治疗。 对一线治疗达到疾病控制（完全缓解、部分缓解和稳定）的患者，可选择维
肺癌的诊断和治疗原则 中日友好医院崔慧娟 一、概述 （一）定义及流行病学 原发性支气管肺癌是当今世界各国常见的恶性肿瘤，是发病率和死亡率双第一的恶性肿瘤。2012 年全球最常见癌症依次为肺癌 (180 万， 13%) 、乳腺癌（ 170 万， 11.9% ）和结肠直肠癌（ 140 万， 9.7% ）。 最主要致死癌症为肺癌（ 160 万， 19.4% ）、肝癌（ 80 万， 9.1% ）和胃癌（ 70 万， 8.8% ）。肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一 ,2012 年卫生统计年鉴显示， 2009 年肺癌的发病率和死亡率均占我国恶性肿瘤的第 1 位。 （二）病因 1 、吸烟 2 、空气污染 3 、职业因素：吸入放射性物质，长期接触煤气、沥青、含有放射性的金属矿、微波辐射 4 、放射治疗 5 、其他：免疫功能低下 （三）病理 肺癌的大体分型： 1 、肿瘤发生部位 （ 1 ）中央型：肿瘤发生在段以上支气管，亦即发生在支气管及段支气管。 （ 2 ）周围型：肿瘤发生在段以下的支气管。 （ 3 ）弥漫型：肿瘤发生在细支气管或肺泡，弥漫分布于两肺。 （ PPT4 ） 如图所示，从左往右，依次是三种类型肺癌的 CT 影像图。 2 、以肿瘤的肉眼形态分型 （ 1 ）管内型：肿瘤限于较大的支气管腔内，呈息肉状或菜花状，向管腔内突起，也可沿管壁蔓延，呈管套状，多数无管壁外浸润。 （ 2 ）管壁浸润：肿瘤侵犯较大的支气管管壁，管壁粘膜皱襞消失，表面呈颗粒状或肉芽样，管壁增厚，管腔狭窄，并向管壁外组织浸润，肿块的切面仍可见支气管，管壁结构仍存在。
（ 3 ）结节型：肿块呈圆形或类圆形，直径小于 5 ㎝，与周围组织分界清楚时，肿块边缘常呈小分叶状。 （ 4 ）块状型：肿块形状不规则，直径大于 5 ㎝，边缘呈大分叶状，与周围肺组织分界不清。 （ 5 ）弥漫浸润型：肿瘤不形成局限的肿块，而呈弥漫浸润，累及肺叶或肺段的大部分，与大叶性肺炎相似。 （四）组织发生 1 、支气管表面上皮的基底细胞可发生鳞状细胞癌（鳞癌）、腺癌或腺鳞癌。 2 、支气管表面上皮的神经内分泌细胞可发生神经内分泌癌—小细胞肺癌。 3 、肺泡 II 型上皮及细支气管 Clara 细胞可发生细支气管肺泡癌。 而 Yesner 等强调不论肺癌的组织类型有多少，都起源于上皮基底层小细胞，癌变后向不同方向分化的结果。并用以解释不同类型肺癌组织来源的同一性和细胞表型的多样性，以及随着时间的推移或治疗的影响而出现癌细胞类型转变的原因。 二、肺癌的分类 （一）肺癌的组织学类型 2004 年 WHO 肺癌组织学类型如下： 1 、鳞状细胞癌 （ 1 ）鳞状细胞癌，乳头状亚型 （ 2 ）鳞状细胞癌，透明细胞亚型 （ 3 ）鳞状细胞癌，小细胞亚型 （ 4 ）鳞状细胞癌，基底细胞亚型 2 、小细胞癌 （ 1 ）复合性小细胞癌 3 、腺癌 （ 1 ）腺癌，混合型 （ 2 ）腺泡状腺癌 （ 3 ）乳头状腺癌 （ 4 ）细支气管肺泡癌 （ 5 ）细支气管肺泡癌，非黏液性 （ 6 ）细支气管肺泡癌，黏液性
肺癌的规范诊治 发表时间：2015-10-22T09:19:37.260Z 来源：《河南中医》2015年7月供稿作者：秦铁林钟志奇（通讯作者） [导读] 黄石市爱康医院对于支气管残端残留癌复发，应争取再手术，施行支气管袖状成型切除残留癌。 （黄石市爱康医院湖北黄石 435000） 【中图分类号】R734.2 【文献标识码】B 【文章编号】1003-5028（2015）7-0263-02 1 病因 1.1 吸烟：目前认为吸烟是肺癌的最重要的高危因素，烟草中有超过3000种化学物质，其中多链芳香烃类化合物（如：苯并芘）和亚硝胺均有很强的致癌活性。多链芳香烃类化合物和亚硝胺可通过多种机制导致支气管上皮细胞DNA损伤，使得癌基因（如Ras基因）激活和抑癌基因（如p53，FHIT基因等）失活，进而引起细胞的转化，最终癌变。 1.2 职业和环境接触 肺癌是职业癌中最重要的一种。估约10%的肺癌患者有环境和职业接触史。现已证明以下9种职业环境致癌物增加肺癌的发生率：铝制品的副产品、砷、石棉、bis-chloromethylether、铬化合物、焦炭炉、芥子气、含镍的杂质、氯乙烯。长期接触铍、镉、硅、福尔马林等物质也会增加肺癌的发病率，空气污染，特别是工业废气均能引发肺癌。 1.3 遗传等因素 家族聚集、遗传易感性以及免疫功能降低，代谢、内分泌功能失调等也可能在肺癌的发生中起重要作用。许多研究证明，遗传因素可能在对环境致癌物易感的人群和/或个体中起重要作用。 2 肺癌的播散转移 2.1 直接扩散 靠近肺外围的肿瘤可侵犯脏层胸膜，癌细胞脱落进入胸膜腔，形成种植性转移。中央型或靠近纵隔面的肿瘤可侵犯脏壁层胸膜、胸壁组织及纵隔器官。 2.2 血行转移 癌细胞随肺静脉回流到左心后，可转移到体内任何部位，常见转移部位为肝、脑、肺、骨骼系统、肾上腺、胰等器官。 2.3 淋巴道转移 淋巴道转移是肺癌最常见的转移途径。癌细胞经支气管和肺血管周围的淋巴管，先侵入邻近的肺段或叶支气管周围淋巴结，然后到达肺门或隆突下淋巴结，再侵入纵隔和气管旁淋巴结，最后累及锁骨上或颈部淋巴结。 3 临床表现 肺癌的临床表现比较复杂，症状和体征的有无、轻重以及出现的早晚，取决于肿瘤发生部位、病理类型、有无转移及有无并发症，以及患者的反应程度和耐受性的差异。肺癌早期症状常较轻微，甚至可无任何不适。中央型肺癌症状出现早且重，周围型肺癌症状出现晚且较轻，甚至无症状，常在体检时被发现。肺癌的症状大致分为：局部症状、全身症状、肺外症状、浸润和转移症状。 3.1 局部症状 局部症状是指由肿瘤本身在局部生长时刺激、阻塞、浸润和压迫组织所引起的症状。 3.1.1 咳嗽 咳嗽是最常见的症状，以咳嗽为首发症状者占35%～75%。肺癌所致的咳嗽可能与支气管黏液分泌的改变、阻塞性肺炎、胸膜侵犯、肺不张及其他胸内合并症有关。 3.1.2 痰中带血或咯血 痰中带血或咯血亦是肺癌的常见症状，以此为首发症状者约占30%。由于肿瘤组织血供丰富，质地脆，剧咳时血管破裂而致出血，咳血亦可能由肿瘤局部坏死或血管炎引起。 3.1.3 胸闷、气急 约有10%的患者以此为首发症状，多见于中央型肺癌，特别是肺功能较差的病人。引起呼吸困难的原因主要包括：①肺癌晚期，纵隔淋巴结广泛转移，压迫气管、隆突或主支气管时，可出现气急，甚至窒息症状。②大量胸腔积液时压迫肺组织并使纵隔严重移位，或有心包积液时，也可出现胸闷、气急、呼吸困难，但抽液后症状可缓解。③弥漫性细支气管肺泡癌和支气管播散性腺癌，使呼吸面积减少，气体弥散功能障碍，导致严重的通气/血流比值失调，引起呼吸困难逐渐加重，常伴有发绀。 3.2 全身症状 3.2.1 发热 以此首发症状者占20%～30%。肺癌所致的发热原因有两种，一为炎性发热，中央型肺癌肿瘤生长时，常先阻塞段或支气管开口，引起相应的肺叶或肺段阻塞性肺炎或不张而出现发热，但多在38℃左右，很少超过39℃，抗生素治疗可能奏效，阴影可能吸收，但因分泌物引流不畅，常反复发作，约1/3的患者可在短时间内反复在同一部位发生肺炎。 3.2.2 消瘦和恶病质 肺癌晚期由于感染、疼痛所致食欲减退，肿瘤生长和毒素引起消耗增加，以及体内TNF、Leptin等细胞因子水平增高，可引起严重的消瘦、贫血、恶病质。 3.2.3 肺外症状 由于肺癌所产生的某些特殊活性物质（包括激素、抗原、酶等），患者可出现一种或多种肺外症状，常可出现在其他症状之前，并且可随肿瘤的消长而消退或出现，临床上以肺源性骨关节增生症较多见。 3.2.3.1 肺源性骨关节增生症 临床上主要表现为柞状指（趾），长骨远端骨膜增生，新骨形成，受累关节肿胀、疼痛和触痛。长骨以胫排骨、肱骨和掌骨，关节以
吉非替尼在非小细胞肺癌治疗中对于EGFR激活突变的影响以及与化疗的对比酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼的作用目标是表皮生长因子受体（EGFR）。表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜单链糖蛋白，参与细胞内信息传递，是一种实用性较强的肿瘤标志物。EGFR突变是癌症患者是否对酪氨酸激酶抑制剂敏感的强预测因子,因此EGFR基因突变的检测能为肿瘤靶向治疗提供依据。虽然一些非小细胞肺癌患者对吉非替尼没有反应，不过，约10%的病人却有快速而显著的临床疗效[1]。这一作用的分子机制在于未知详细作用原理的敏感性吉非替尼。所以我们着重论述吉非替尼在非小细胞肺癌治疗中对于ERFR的影响。 目前临床应用较多的是EGFR抑制剂，其代表性药物包括抗EGFR单克隆抗体和EGFR酪氨酸激酶抑制剂。在20世纪80年代初，门德尔松等人，提出了旨在阻止EGFR信号来治疗癌症的设想。门德尔松等人设计了两个单克隆抗体，这些抗体抑制活化的表皮生长因子受体，通过与EGFR和TGF-α以同样的亲和力结合，从而阻断TK活性受体的激活及其下游信号[2]。但是现在，对于治疗晚期非小细胞肺癌，EGFR酪氨酸激酶抑制剂的代表性药物为吉非替尼。 吉非替尼是一种新型的，低分子量的，合成的苯胺喹唑啉化合物。它的发现是基于研究EGFR-TK抑制剂的作用机制发现的。它是一种强有力的选择性酪氨酸激酶抑制剂。有研究表明，EGFR的体细胞突变与非小细胞肺癌患者对吉非替尼的敏感性相关。在体内，吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞衍生系的肿瘤生长，并提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性[2]。在临床实验中，已证实吉非替尼对局部晚期或转移性非小细胞肺癌具有强的抗肿瘤疗效并可改善疾病相关的症状。 吉非替尼的作用机制是：（1）竞争EGFR-TK催化区域上Mg-ATP结合位点，阻断其信号传递；（2）抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化，促进细胞凋亡；（3）抑制肿瘤血管生成。西妥昔单抗是目前运用较多的抗EGFR的单抗，可与表达于正常细胞和多种癌细胞表面的EGF受体特异性结合，并竞争性阻断EGF和其他配体，如α转化生长因子（TGF-α）的结合。 我们已经知道，突变的表皮生长因子受体EGFR基因在吉非替尼的作用下，在原发性肿瘤患者的非小细胞肺癌中治疗有效。但是，那些没有响应、和那些没有被暴露在吉非替尼作用下的EGFR需要进一步确定吉非替尼对其基因水平的影响。于是，我们要先确定突变类型与位点。确定突变后，便可以在突变体蛋白的表达水平来评估培养的细胞。 试验结果显示，8/9的肺癌患者对吉非替尼有响应，调查的所有患者中，只有仅仅7例对此无反应[2]。试验也确定了EGFR的突变类型。它们有这样一些共同特点：所有的突变均为杂合子；突变或者是小的读码框架的缺失，或者是酪氨酸激酶结构域中的某些氨基酸被替换了。结果显示，检测到大多数原发性非小细胞肺癌患者有发生类似的突变，而没有发生这些突变的，即没有响应、没有被暴露在吉非替尼作用下的只有8%[2]。由此可见，在体外，EGFR突变在响应于吉非替尼时，表现出增强的酪氨酸激酶活性和增加的对吉非替尼这一抑制剂的敏感性。 我们看到，试验中，非小细胞肺癌患者的表皮生长因子受体EGFR普遍有标志性的、特异性的基因突变。所以，试验结果不仅显示，这些突变对酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼存在敏感性，而且说明由于这些突变，也导致了增加的生长因子信号转导和对抑制剂的易感性。在肺癌中筛查这种突变，即可确定患者将对吉非替尼gefitinib治疗有效。这一发现指导了我们对小细胞肺癌的临床治疗。
Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2018, 8(9), 837-843 Published Online November 2018 in Hans. https://www.doczj.com/doc/ce16054026.html,/journal/acm https://https://www.doczj.com/doc/ce16054026.html,/10.12677/acm.2018.89140 Present Situation and Progress of Lung Cancer Therapy Zhi Yang, Chunlong Lin Department of Respiratory, Yueyang Second People’s Hospital, University of South China, Yueyang Hunan Received: Oct. 20th, 2018; accepted: Nov. 6th, 2018; published: Nov. 13th, 2018 Abstract The lung cancer incidence is increasing year by year, and it is the most common malignant tumor in clinic. Treatment includes surgery, chemotherapy, radiotherapy, molecular targeted therapy, immunotherapy, and so on. Surgery, chemotherapy and radiotherapy are the main treatments for lung cancer. However, only 20% to 30% patients are clinically suitable for surgical treatment. The traditional chemotherapy regiment has limited efficacy. The 5-year survival rate is still less than 15%, and the side effects of radiotherapy are relatively large. At present, the new treatment me-thods, such as molecular targeted therapy, immunotherapy, iodine 125 seed stereotherapy and so on, have enriched the treatment of lung cancer. This article reviews the current treatment status and the latest development trend of lung cancer. Keywords Lung Cancer, Small Cell Lung Cancer, Non-Small Cell Lung Cancer, Treatment 肺癌治疗的现状与进展 杨志，林春龙 南华大学岳阳市二人民医院呼吸内科，湖南岳阳 收稿日期：2018年10月20日；录用日期：2018年11月6日；发布日期：2018年11月13日 摘要 肺癌发病率成逐年递增趋势，是临床最常见的恶性肿瘤，治疗方法包括手术、化疗、放疗、分子靶向治疗、免疫治疗等。手术、化疗、放疗是肺癌主要治疗手段，但是临床适宜手术治疗的病人只有20%~30%，
?述 评? 老年肺癌诊断治疗中的规范化和个体化 鲍云华 柏长青 收稿日期:2009202202 作者单位:100071北京市,解放军307医院肿瘤中心(鲍云华),呼吸内科(柏长青) 作者简介:鲍云华,男,1938年8生,浙江嘉兴人,主任医师,教授。E 2mail :baoyunhua824@hot https://www.doczj.com/doc/ce16054026.html, 肺癌是世界范围内发病率最高、患者数量最多的癌症,由于没有理想的筛选方法,临床确诊时常常已是中晚期,失去根治时机,远期疗效不甚理想,因此肺癌也是癌症中的头号杀手。在中国,肺癌发病率已由2000年的38.1/10万人口增加至2005年的49.7/10万人口,是我国城市居民肿瘤的第一位死 因,农村中列第二或第三位。60岁以上患者占肺癌患者的60%左右,对这部分患者,既要遵守指南规范,也要考虑老年人的特殊情况,全面评估肺癌的临床分期和老年患者的生理、病理状况,制订科学合理的诊治方案。笔者就非小细胞肺癌(non 2small cell lung cancer ,NSCL C )临床诊治中的规范化和个体 化作一述评。 1 纵膈淋巴结转移的判定 肺癌的诊断主要包括两个重点内容:首先要明确病理分型,是NSCL C 还是小细胞肺癌(small cell lung cancer ,SCL C ),在此基础上再进一步分类。 第二个要点是了解肿瘤的范围,是局部病变、区域性病变还是已经播散的全身性病变。为了达到这些目标,美国癌症综合网(National Comprehensive Cancer Network ,NCCN )及其他学术团体都制订了 详细的临床实用指南,主要内容如下:(1)详细了解病史和全面体格检查(特别注意肺癌患者的肺外症状);(2)放射学检查(胸部正侧位X 线片、包括上腹部和肾上腺的胸部CT 、头颅核磁共振或C T );(3)超声波检查(浅表淋巴结、腹腔和盆腔);(4)核医学检查(全身骨扫描、有指征时做正电子发射体断层显像(posit ron emission tomograp hy ,PET )或PET 2CT );(5)血常规、电解质和生化项目;(6)血清肿瘤标志物检查;(7)痰细胞学或胸水、心包积液细胞学检查;(8)纤维支气管镜检查和活检;(9)浅表淋巴结或肺部肿块穿刺活检;(10)有指征时作骨髓穿刺涂片或(和)活检(外周血涂片出现有核红细胞,白细胞 或血小板不明原因下降);(11)外院已有病理诊断的 患者,应复阅病理切片。 上述检查内容对于肺癌精确分期还是不够的,无论是NSCL C 或SCL C ,纵膈淋巴结评估是分期检查时最困难、最重要的关键技术,是对临床肿瘤医生的挑战。胸部C T 是目前临床最普遍的纵隔淋巴结检查方法,主要根据淋巴结大小(1cm 为界)做出判断,实际上有些<1cm 的淋巴结中已有癌细胞转移,相反,某些>1cm 的肿大淋巴结也可能是慢性炎症引起的,所以单独C T 检查往往会有漏诊或误诊,其结果有一定局限性,敏感性不超过65%,特异性不超过90%[1,2]。在胸部CT 判断的"早期"肺癌患者中(T 1病变),纵隔镜检查证实存在纵膈淋巴结转移,即使是ⅠA 期患者中,21%患者已是N 2或N 3[3]。Dillemans 等[4]报告患者在手术前未作纵隔 镜检查,胸部CT 也未显示有肿大淋巴结,在开胸手术时发现16%患者已是N 3。目前多数学者认为纵隔镜检查是评估纵隔淋巴结转移的金标准,应该成为肺癌初始分期检查的一部分。尤其是影像学检查不能肯定纵隔是否有肿瘤侵犯或根据肿瘤定位和大小,估计纵隔受侵犯的可能性较高时纵隔镜检查尤为重要。外周T 2、中央部位T 1、T 2病变,纵隔淋巴结转移几率较高,即使PET 2C T 检查阴性,也推荐进行纵隔镜检查。对于T 3患者,不论PET 2C T 扫描结果如何,均是纵隔镜检查的适应证。外周T 1病变患者,某些NCCN 制订单位认为纵隔淋巴结侵犯机会很少,不作为常规项目进行纵隔镜检查。 最近几年PET 2C T 对纵隔淋巴结转移的评估作用得到重视。它的原理是根据细胞的生化代谢功能进行显像,用同位素18F 标记在脱氧葡萄糖上(18FD G ),癌细胞代谢旺盛,形成浓聚灶,在相应的C T 图像上显示,解剖结构十分清晰,成为目前最常 用的分子功能显像技术,Chin 等[5]报告PET 对纵隔淋巴结分期的敏感性78%,特异性81%,阴性预
肺癌治疗发展史 癌症的英文来自拉丁文的“螃蟹”，可见最初取名便考虑了这种病症在人类中的横行霸道。其中，又属肺癌的发病率和死亡率最高。不过，人类在与肺癌持久的抗争中，掌握了很多种对抗癌症的方法！ 肺癌到底从何而来？ 其实每个人都是带”癌”生存的，比如原癌基因，别恐慌，它是个正常基因。人体的细胞生长是动态平衡的，这种平衡的维持就需要原癌基因和肿瘤抑制基因的相互配合，这仿佛就像一辆车要平稳运行，需要“刹车”、“油门”默契配合一样。一旦这些基因位点在刺激下发生突变，细胞无序生长，便像滚雪球一样持续积累，形成肿瘤。抽烟，空气污染，电离辐射……这些都可能会损害呼吸系统，而所有的不良后果中，最让人闻之色变的，当属肺癌，其中非小细胞肺癌占了全部肺癌的85%，因此这种肺癌类型，更是医学界关注的重点。 “简单粗暴”很有效——手术治疗
在远古时候，便有了对癌症的描述，称之为肿块、瘤。显然直接切除是最容易想到的治愈方法。但是直到19世纪，麻醉技术，无菌技术……等逐渐成熟，手术才成为治疗癌症的主要方式。直到今天，若能早期就得到诊断，手术切除原发病灶仍是有效方法。不过，不是所有患者都有手术机会。超过50%的非小细胞癌患者在确诊时，已经是肺癌晚期，出现全身多发转移，这时已经完全错过了手术治疗时机。据国际抗癌联盟统计，目前只有不到40％的患者有机会和条件接受手术治疗，超过60％的肺癌患者由于晚期病情或身体条件的限制不得不另寻出路。这一现实逼迫我们不得不另辟蹊径，寻求其他替代治疗。 大面积扫射——化疗和传统放疗 二战期间的毒气、生物武器等等，偶然间也给了医学界一种新思路——化疗。化疗是化学药物作用于肿瘤细胞的合成代谢，从而起到抑制肿瘤生长的作用。对
肺癌治疗发展史
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肺癌治疗发展史 癌症的英文来自拉丁文的“螃蟹”，可见最初取名便考虑了这种病症在人类中的横行霸道。其中，又属肺癌的发病率和死亡率最高。不过，人类在与肺癌持久的抗争中，掌握了很多种对抗癌症的方法！ 肺癌到底从何而来？ 其实每个人都是带”癌”生存的，比如原癌基因，别恐慌，它是个正常基因。人体的细胞生长是动态平衡的，这种平衡的维持就需要原癌基因和肿瘤抑制基因的相互配合，这仿佛就像一辆车要平稳运行，需要“刹车”、“油门”默契配合一样。一旦这些基因位点在刺激下发生突变，细胞无序生长，便像滚雪球一样持续积累，形成肿瘤。抽烟，空气污染，电离辐射……这些都可能会损害呼吸系统，而所有的不良后果中，最让人闻之色变的，当属肺癌，其中非小细胞肺癌占了全部肺癌的85%，因此这种肺癌类型，更是医学界关注的重点。 “简单粗暴”很有效——手术治疗
在远古时候，便有了对癌症的描述，称之为肿块、瘤。显然直接切除是最容易想到的治愈方法。但是直到19世纪，麻醉技术，无菌技术……等逐渐成熟，手术才成为治疗癌症的主要方式。直到今天，若能早期就得到诊断，手术切除原发病灶仍是有效方法。不过，不是所有患者都有手术机会。超过50%的非小细胞癌患者在确诊时，已经是肺癌晚期，出现全身多发转移，这时已经完全错过了手术治疗时机。据国际抗癌联盟统计，目前只有不到40％的患者有机会和条件接受手术治疗，超过60％的肺癌患者由于晚期病情或身体条件的限制不得不另寻出路。这一现实逼迫我们不得不另辟蹊径，寻求其他替代治疗。 大面积扫射——化疗和传统放疗 二战期间的毒气、生物武器等等，偶然间也给了医学界一种新思路——化疗。化疗是化学药物作用于肿瘤细胞的合成代谢，从而起到抑制肿瘤生长的作用。对
肺癌规范化诊治指南 （试行） 1范围 本指南规定了原发性肺癌（简称肺癌)的规范化诊治流程、诊断依据、诊断、鉴别诊断、治疗原则和治疗方案。 本指南适用于具备相应资质的地市级、县级医疗卫生机构（二级）及其医务人员对肺癌的诊断和治疗。 2 术语和定义 下列术语和定义适用于本指南 2.1 肺癌 lung cancer 全称为原发性支气管肺癌，起源于支气管粘膜、腺体或肺泡上皮的肺部恶性肿瘤。 2.1.1 小细胞肺癌 small cell lung cancer，SCLC 一种特殊病理学类型的肺癌，有明显的远处转移倾向，预后较差，但多数病人对放化疗敏感。2.1.2 非小细胞肺癌 non-small cell lung cancer，NSCLC 除小细胞肺癌以外其他病理学类型的肺癌，包括鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌等。在生物学行为和临床病程方面具有一定差异。 2.2中心型肺癌 central lung cancer 生长在肺段支气管开口及以上的肺癌。主要为小细胞肺癌和鳞癌。 2.3 周围型肺癌 peripheral lung cancer 生长在肺段支气管开口以远的肺癌。腺癌为主，大细胞肺癌，少部分小细胞癌或鳞癌。 2.4 隐性肺癌 occult lung cancer 痰细胞学检查发现癌细胞，影像学和纤维支气管镜未发现病变的肺癌。 3缩略语 下列缩略语适用于本指南 CEA： (carcinoembryonic antigen) 癌胚抗原 NSE：（neurone specific enolase）神经特异性烯醇化酶 CYFRA21-1：（cytokeratin fragment）細胞角蛋白片段19
肺癌的诊断及多学科治疗 肺癌是严重危害人民生命和健康的常见病，目前国内外肺癌的发病率和死亡率还在不断上升。肺癌在城市占男性恶性肿瘤死亡的%,女性的16％，均居首位。肺癌的临床表现复杂，一般可归纳为原发肿块、胸内蔓延、远处播散及肺癌的肺外表现等症状。 中心型和周围型肺癌的首发症状和X线征可不同，其诊断应主要争取组织病理学或细胞学证实，这涉及到最有效治疗的选择。从治疗角度出发，目前世界上均倾向于将两类生物学行为不同的肺癌分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞性肺癌（NSCLC）。但影像学及临床表现亦十分重要。 肺癌的治疗效果多年来一直没有显着提高，总的治愈率仅为10％左右，其原因一方面由于其生物学特性十分复杂、恶性程度高且多药耐药。另一方面关键还在80％以上的肺癌在确诊时已属晚期，而早期诊断是提高治愈率的有效途径。 国内外有关研究人员对肺癌的早期诊断、多学科治疗及预后等进行了深入研究，取得了不菲的成绩。下面就将最近的部分成果汇报如下： 肺癌的早期诊断： 定期查体：胸透、胸片仍是目前肺癌早期诊断的最有效的方法。现在尚无准确、敏感的肿瘤标志物。 基础医学的研究成果让肿瘤的早期诊断出现了新的转机，利用检测外周血及痰中癌基因、抑癌基因及微卫星不稳定性的改变来达到真正意义上的早期诊断。ras基因家族、erb-B族癌基因；p53抑癌基因；第3、6、9条染色体上的微卫星位点。英国的Ahrendt应用支气管肺泡灌洗液（BAL）检测K-ras基因、突变的p53基因以及15个敏感的微卫星位点，结果明显提高了肺癌的早期诊断率。 美国的Sozzi等则报道了血浆中检测微卫星不稳定性，结果43％的临床Ⅰ期及45％的肿瘤最大直径小于2cm的患者血浆微卫星不稳定性阳性，从而极大地提高了NSCLC早期诊断的检出率。总之，目前的检测方法操作繁琐、技术含量高、费用昂贵，难以普及。 肺癌的多学科治疗原则： 肿瘤多学科治疗的定义是：根据病人的机体状况、肿瘤的病理类型、侵犯范围（病理）和发展趋向，合理地、有计划地综合应用现有的治疗手段，以期较大幅度地提高治愈率和病人的生活质量。肺癌的综合治疗优于单一治疗已为学术界公认。 (一).小细胞肺癌的综合治疗 化疗和放疗目前仍是治疗小细胞肺癌的最主要方法，放化疗近期疗效都较好，有效率在80％以上。60％左右治疗后可达完全缓解，但远期结果较差，Seifter和Ihde 分析了过去二十年文献报告中5年生存率，局限期为7％(58/862)，广泛期为1%(14/1144)。最近的几组报告有了一定的提高，但差异很大。近年来一个重大的发展是加入外科治疗。
肺癌的诊断和治疗近况 肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，在男性恶性肿瘤中居首位。发病率连续上升，特别在大城市情况更为明显，其病死率在城市人口恶性肿瘤死亡中居首位。但肺癌的诊断和治疗还存在很多问题，十多年前的资料显示，明确肺癌的患者70％～80％为晚期，早期肺癌的诊断率为10％；肺癌总的5年生存率为10％～13％，但T1N0期的5年生存率可高达80％。近年来，肺癌的诊断和治疗取得了不少进展。在美国，据最新的资料显示，肺癌的发病率及死亡率已出现下降的趋势。（一）诊断方面 （1）痰 常规涂片、染色找癌细胞阳性率很低。近年来，为提高其敏感性，对痰细胞学检查引入了分子生物学方法，并使人们重新认识痰细胞学检查在早期诊断的重要作用。 A．痰标本的免疫染色：应用单克隆抗体检测痰标本，可使检测阳性率明显提高，但特异性为70％～88％左右。 B．痰标本中肺癌相关基因的检测：应用PCR的方法对痰中脱落细胞进行肺癌相关基因的检测，可检测出P53突变、K－ras突变 等。从而提供了一种从痰发现肿瘤细胞的方法。 （2）支气管肺泡灌洗液（BALF） 支气管肺泡灌洗液中有肺泡巨噬细胞、淋巴细胞及正常或异常的上皮细胞。利用分子生物学的方法检测BALF中基因的改变，从而更早的发现肺癌。 （3）外周血 外周血中存在多种可溶性的肿瘤特异性标志物，传统的免疫细胞化学方法是用单克隆抗体去检测肿瘤患者外周血中的特异性抗原，特异性较低。目前已经能够用分子生物学的方法来检测外周血中肿瘤细胞的异常DNA，或直接检测外周血中的肿瘤细胞。 A. 癌标志物：迄今尚无任何一种可靠的血清癌标志物用于诊断或普查 肺癌。目前已用于临床测定的如组织多肽抗原(TPA)、癌胚抗原(CEA)、鳞癌