经典信号通路之Wnt信号通路
Wnt、信号通路简介1但也信号通路是一个复杂的蛋白质作用网络，其功能最常见于胚胎发育和癌症，Wnt参与成年动物的正常生理过程.Wnt信号通路的发现2、基因最早在果蝇中被发现并作用于胚胎发育，Int.wingless 得名于WntWg (wingless) 与(MMTV)位于小鼠乳腺肿瘤病毒以及成年动物的肢体形成INT 基因最早在脊椎动物中发现，基因具有同源性。wingless 整合位点附近。Int-1 基因与复制并整合入小鼠乳腺肿瘤中MMTV wingless 基因突变可导致无翅畸形，而果蝇中基因合成增加。基因组可导致一种或几种Wnt信号通路的机制、Wnt3信号分子合成的蛋白质，它们与靶细胞上的受体相Wnt Wnt信号通路包括许多可调控配体的相互作用。尽管发应的发生互作用，而靶细胞的生理反应则来源与细胞和胞外Wnt配体，细胞种类及机体自身而异，信号通路中某些成分，从线虫到人类都具Wnt及强度因word
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有很高的同源性。蛋白质的同源性提示多种各异的Wnt配体来源于各种生物的共同祖先。
经典Wnt通路描述当Wnt蛋白于细胞表面Frizzled受体家族结合后的一系列反应，包括Dishevelled受体家族蛋白质的激活及最终细胞核内β-catenin水平的变化。Dishevelled (DSH) 是细胞膜相关Wnt受体复合物的关键成分，它与Wnt结合后被激活，并抑制下游蛋白质复
合物，包括axin、GSK-3、与APC蛋白。axin/GSK-3/APC 复合体可促进细胞内信号分子β
-catenin的降解。当“β-catenin 降解复合物”被抑制后，胞浆内的β-catenin得以稳定存在，
部分β-catenin进入细胞核与TCF/LEF转录因子家族作用并促进特定基因的表达。
4、Wnt介导的细胞反应
经典Wnt信号通路介导的重要细胞反应包括：
癌症发生。Wnts, APC, axin，与TCFs表达水平的变化均与癌症发生相关。
体轴发育。在蟾蜍卵内注射Wnt抑制剂可导致双头畸形。
形态发生。
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1JAK-STAT信号通路 1)JAK与STAT蛋白 JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。(1)酪氨酸激酶相关受体（tyrosinekinaseassociatedreceptor） 许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素2?7（IL-2?7）、GM-CSF（粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子）、GH（生 长激素）、EGF（表皮生长因子）、PDGF（血小板衍生因子）以及IFN（干扰素）等等。这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK 的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。 (2)酪氨酸激酶JAK（Januskinase） 很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体（receptor tyrosinekinase,RTK），而JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK是英文Januskinase的缩写，Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸、JAK1个成员：4蛋白家族共包括JAK结构域的信号分子。SH2化多个含特定
JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域（JAKhomologydomain,JH），其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。 (3)转录因子STAT（signaltransducerandactivatoroftranscription）STAT被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“GTFLLRFSS”。 2)JAK-STAT信号通路 与其它信号通路相比，JAK-STAT信号通路的传递过程相对简单。信号传 递过程如下：细胞因子与相应的受体结合后引起受体分子的二聚化，这使得与受体偶联的JAK激酶相互接近并通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK激活后催化受体上的酪氨酸残基发生磷酸化修饰，继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位点”（dockingsite），同时含有SH2结构域的STAT蛋白被招募到这个“停泊位点”。最后，激酶JAK 催化结合在受体上的STAT蛋白发生磷酸化修饰，活化的STAT蛋白以二 聚体的形式进入细胞核内与靶基因结合，调控基因的转录。值得一提的是，一种JAK激酶可以参与多种细胞因子的信号转导过程，一种细胞因子的信号通路也可以激活多个JAK激酶，但细胞因子对激活的STAT分子却具有一定的选择性。例如IL-4激活STAT6，而IL-12 。STAT4却特异性激活
目录 actin肌丝 (5) Wnt/LRP6 信号 (7) WNT信号转导 (7) West Nile 西尼罗河病毒 (8) Vitamin C 维生素C在大脑中的作用 (10) 视觉信号转导 (11) VEGF，低氧 (13) TSP-1诱导细胞凋亡 (15) Trka信号转导 (16) dbpb调节mRNA (17) CARM1甲基化 (19) CREB转录因子 (20) TPO信号通路 (21) Toll-Like 受体 (22) TNFR2 信号通路 (24) TNFR1信号通路 (25) IGF-1受体 (26) TNF/Stress相关信号 (27) 共刺激信号 (29) Th1/Th2 细胞分化 (30) TGF beta 信号转导 (32) 端粒、端粒酶与衰老 (33) TACI和BCMA调节B细胞免疫 (35) T辅助细胞的表面受体 (36) T细胞受体信号通路 (37) T细胞受体和CD3复合物 (38) Cardiolipin的合成 (40) Synaptic突触连接中的蛋白 (42) HSP在应激中的调节的作用 (43) Stat3 信号通路 (45) SREBP控制脂质合成 (46) 酪氨酸激酶的调节 (48) Sonic Hedgehog (SHH)受体ptc1调节细胞周期 (51) Sonic Hedgehog (Shh) 信号 (53) SODD/TNFR1信号 (56) AKT/mTOR在骨骼肌肥大中的作用 (58) G蛋白信号转导 (59) IL1受体信号转导 (60) acetyl从线粒体到胞浆过程 (62) 趋化因子chemokine在T细胞极化中的选择性表达 (63) SARS冠状病毒蛋白酶 (65) SARS冠状病毒蛋白酶 (67) Parkin在泛素-蛋白酶体中的作用 (69)
经典信号通路之Wnt信号通路 1、Wnt信号通路简介 Wnt信号通路是一个复杂的蛋白质作用网络，其功能最常见于胚胎发育和癌症，但也参与成年动物的正常生理过程. 2、Wnt信号通路的发现 Wnt得名于Wg (wingless) 与Int.wingless 基因最早在果蝇中被发现并作用于胚胎发育，以及成年动物的肢体形成INT 基因最早在脊椎动物中发现，位于小鼠乳腺肿瘤病毒(MMTV)整合位点附近。Int-1 基因与wingless 基因具有同源性。 果蝇中wingless 基因突变可导致无翅畸形，而小鼠乳腺肿瘤中MMTV复制并整合入基因组可导致一种或几种Wnt基因合成增加。 3、Wnt信号通路的机制 Wnt信号通路包括许多可调控Wnt信号分子合成的蛋白质，它们与靶细胞上的受体相互作用，而靶细胞的生理反应则来源与细胞和胞外Wnt配体的相互作用。尽管发应的发生及强度因Wnt配体，细胞种类及机体自身而异，信号通路中某些成分，从线虫到人类都具
有很高的同源性。蛋白质的同源性提示多种各异的Wnt配体来源于各种生物的共同祖先。 经典Wnt通路描述当Wnt蛋白于细胞表面Frizzled受体家族结合后的一系列反应，包括Dishevelled受体家族蛋白质的激活及最终细胞核内β-catenin水平的变化。Dishevelled (DSH) 是细胞膜相关Wnt受体复合物的关键成分，它与Wnt结合后被激活，并抑制下游蛋白质复合物，包括axin、GSK-3、与APC蛋白。axin/GSK-3/APC 复合体可促进细胞内信号分子β-catenin的降解。当“β-catenin 降解复合物”被抑制后，胞浆内的β-catenin得以稳定存在，部分β-catenin进入细胞核与TCF/LEF转录因子家族作用并促进特定基因的表达。 4、Wnt介导的细胞反应 经典Wnt信号通路介导的重要细胞反应包括： 癌症发生。Wnts, APC, axin，与TCFs表达水平的变化均与癌症发生相关。 体轴发育。在蟾蜍卵内注射Wnt抑制剂可导致双头畸形。 形态发生。 （此文档部分内容来源于网络，如有侵权请告知删除，文档可自行编辑修改内容， 供参考，感谢您的配合和支持）
细胞信号转导异常与疾病 【简介】 细胞通过受体感受胞外信号分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能，该过程称为细胞信号转导。水溶性信号分子及某些脂溶性信号分子不能穿过细胞膜，通过与膜表面受体相结合而激活细胞内信号分子，经信号转导的级联反应将细胞外信号传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能，该过程称为跨膜信号转导。脂溶性信号分子能穿过细胞膜，与位于胞浆或核内的受体相结合并激活之，活化的受体作为转录因子，改变靶基因的转录活性而诱导细胞特定的应答反应。在病理情况下，细胞信号转导途径中一个或多个环节异常，可导致细胞代谢及功能紊乱或生长发育异常。近年来，人们已经认识到大多数疾病与细胞外或细胞内的信号转导异常有关。信号转导治疗的概念进入了现代药物研究的最前沿。 【要求】 掌握细胞信号转导的概念、跨膜信号转导的概念，掌握细胞信号转导的主要途径 熟悉细胞信号转导障碍与疾病的关系 了解细胞信号转导调控与疾病防治措施 细胞信号转导系统具有调节细胞增殖、分化、代谢、适应、防御和凋亡等多方面的作用，它们的异常与疾病，如肿瘤、心血管病、糖尿病、某些神经精神性疾病以及多种遗传病的发生发展密切相关。受体和细胞信号转导分子异常既可以作为疾病的直接原因，引起特定疾病的发生；亦可在疾病的过程中发挥作用，促进疾病的发展。某些信号转导蛋白的基因突变或多态性虽然并不能导致疾病，但它们在决定疾病的严重程度以及疾病对药物的敏感性方面起重要作用。细胞信号转导异常可以局限于单一成分（如特定受体）或某一环节，亦可同时或先后累及多个环节甚至多条信号转导途径，造成调节信号转导的网络失衡。对信号转导系统与疾病关系的研究不仅有助于阐明疾病的发生发展机制，还能为新药设计和发展新的治疗方法提供思路和作用靶点。 第一节细胞信号转导系统概述 生物的细胞每时每刻都在接触着来自细胞内或者细胞外的各种各样信号。细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能，这一过程称为细胞信号转导（cell signal transduction）。典型的细胞信号转导过程通常包括①信号发放：细胞合成和分泌各种信号分子；②接受信号：靶细胞上的特异受体接受信号并启动细胞内的信号转导；③信号转导：通过多个信号转导通路调节细胞代谢、功能及基因表达；④信号的中止：信号的去除及细胞反应的终止。 一、信号以及细胞转导信号的要素 （一）细胞信号的种类 一般说来，能够介导细胞反应的各种刺激都称为细胞信号。细胞信号按照其形式不同可分为物理信号、化学信号和生物信号。生物细胞所接受的信号有多种多样，从这些信号的自然性质来说，可以分为物理信号、化学信号和生物学信号等几大类，它们包括光、热、紫外线、X-射线、离子、过氧化氢、不稳定的氧化还原化学物质、生长因子、分化因子、神经递质和激素等等。在这些信号中，最经常、最普遍、最广泛的信号应该说是化学信号。 化学信号种类繁多，包括激素（hormone）、神经递质（nerve mediator）、细胞因子
KEGG上的信号通路图怎么看？ 提示：请点击标题下方蓝色“实验万事屋”，添加关注后，发“嗯”可以查看我们之前的文章。未经允许，其他公众号不得转载哦！ 想要把自己研究的分子扯上明星分子或者明星通路？那是不难，难的是具体到底要怎么去扯，芯片结果啊，生信结果啊，都会给你提示，但真的要具体扯上去，还得看懂那些七七八八的信号通路图。 KEGG Pathway上有着大量的信号通路图，画得一个复杂啊！巨坑爹有没有？曾经有师弟说我之前曾经把Wnt通路描述错了，他师兄告诉他，应该是GSK-3β磷酸化抑制β-Catenin降解，并促进它入核的。在这里，我们只能默默地祝福这位师兄了…… 那我们就用Wnt通路来做例子吧。先上KEGG下载一个Wnt的信号通路图，如下： 绝壁是很高大上的不是么？这要咋看呢？其实这张图上把三个Wnt通路都画上去了，也就是Wnt/β-Catenin（经典Wnt通路），Wnt/PCP（平面的细胞极性途径）和Wnt/Ca2+（Wnt/钙离子）三条信号通路组成，我们就删减一下，就光看经典的Wnt通路，就变成了下面这个模样：
感觉还是很高大上有木有？那就再删减一下，把它变成经典Wnt信号通路的骨架会是什么样呢？就是这样： 简洁明快了吧，但要怎么来看懂这样的图呢？我们来看一下KEGG Pathway的具体图例：
把这些图例用来解释经典Wnt信号通路骨架图，就变成了： 看懂了么？那给你从左到右解释一下： 1）Wnt激活膜上受体，将信号传递到第二信使Dvl，活化的Dvl抑制由Axin、APC 和GSK-3β组成的复合物的活性,使β-catenin不能被GSK-3β磷酸化。 2）磷酸化的β-catenin才可通过泛素化(ubiquitination)而被胞浆内的蛋白酶体所降解，由于非磷酸化的β-catenin不能被蛋白酶体降解，从而导致β-catenin在胞浆内积聚，并移向核内。
Maturitas78(2014)233–237 Contents lists available at ScienceDirect Maturitas j o u r n a l h o m e p a g e:w w w.e l s e v i e r.c o m/l o c a t e/m a t u r i t a s Review Wnt signaling and osteoporosis Stavros C.Manolagas? Division of Endocrinology and Metabolism,Center for Osteoporosis and Metabolic Bone Diseases,University of Arkansas for Medical Sciences and the Central Arkansas Veterans Healthcare System,Little Rock,AR,USA a r t i c l e i n f o Article history: Received8April2014 Accepted11April2014 Keywords: Osteoblasts Osteoclasts Osteocytes RANKL OPG Bone therapies a b s t r a c t Major advances in understanding basic bone biology and the cellular and molecular mechanisms responsible for the development of osteoporosis,over the last20years,have dramatically altered the management of this disease.The purpose of this mini-review is to highlight the seminal role of Wnt signaling in bone homeostasis and disease and the emergence of novel osteoporosis therapies by targeting Wnt signaling with drugs. Published by Elsevier Ireland Ltd Contents 1.Introduction (192) 2.Wnt signaling (193) 3.Wnt/?-catenin signaling in bone health and disease (193) 4.Wnt signaling,osteocytes,and the mechanical adaptation of the skeleton (193) 5.Wnt/?-catenin signaling,the FoxO transcription factors,and the pathogenesis of osteoporosis (194) 6.Targeting Wnt signaling for the development of a novel bone anabolic therapy for osteoporosis (194) 7.Summary (195) 8.Research agenda (195) Contributors (195) Competing interest (195) Provenance and peer review (195) Funding (195) Acknowledgements (195) References (195) 1.Introduction The mammalian skeleton regenerates throughout life by the removal(resorption)of old bone by osteoclasts and its replacement with new bone by osteoblasts,during a process called remodeling [1].Osteocytes–former osteoblasts which are entombed within the mineralized matrix–sense the need for regeneration in a ?Correspondence to:Distinguished Professor of Medicine,Division of Endocrinol-ogy and Metabolism,University of Arkansas for Medical Sciences,4301W.Markham St.,Slot587,Little Rock,AR72205,USA.Tel.:+15016865130;fax:+15016868148. E-mail address:manolagasstavros@https://www.doczj.com/doc/ca16311661.html, particular anatomical site and orchestrate the process by directing the homing of osteoclasts and osteoblasts to the site that is in need of remodeling,by producing and secreting key factors that control osteoclast and osteoblast generation[2,3].Under physiologic con-ditions,bone resorption and formation are balanced with the exact same amount of bone added in the site from which it was previously resorbed.With advancing age,the balance between resorption and formation is disturbed and bone mass declines.In addition bone progressively loses mechanical strength to an extent that is greater than the decline of bone mass because of the deterioration of its microarchitecture and the quality of its matrix and mineral(by mechanisms that are not well understood)and an increase in the number of dead or dysfunctional osteocytes as well as increased https://www.doczj.com/doc/ca16311661.html,/10.1016/j.maturitas.2014.04.013 0378-5122/Published by Elsevier Ireland Ltd
第七章细胞信号转导异常与疾病 一、单选题 1.下列哪项不属于典型的膜受体 ( ) A.乙酰胆碱受体 B.异丙肾上腺素受体 C.胰岛素受体 D.γ干扰素受体 E.糖皮质激素受体 2.介导去甲肾上腺素作用的受体属于 ( ) A.离子通道受体 B.G蛋白偶联受体 C.受体酪氨酸蛋白激酶 D.核受体 E.细胞粘附受体 3.核受体本质是配体激活的 ( ) A.丝/苏氨酸蛋白激酶 B.酪氨酸蛋白激酶 C.离子通道受体 D.转录因子 E.效应器 4.信号转导系统对靶蛋白调节的最重要方式是通过 ( ) A.DNA的甲基化 B.蛋白质的糖基化 C.DNA的乙酰化 D.蛋白质可逆的磷酸化 E.蛋白质的磷酸化 5.激素抵抗综合征是由于 ( ) A.激素合成减少 B.激素降解过多 C.靶细胞对激素反应性降低 D.靶细胞对激素反应性过高 E.以上都不是 6.毒性甲状腺肿（Graves病）的主要信号转导异常是 ( ) A.促甲状腺素分泌减少 B.促甲状腺素受体下调或减敏 C.Gs含量减少 D.促甲状腺激素（TSH）受体刺激性抗体的作用 E.TSH受体阻断性抗体的作用 7.霍乱毒素对G蛋白的作用是 ( ) A.促进Gs与受体结合 B.刺激Gs生成 C.使Gs的GTP酶活性增高
D.使Gs的GTP酶活性抑制或丧失 E.抑制Gi与受体结合 8.下列哪项不是激活NF- KB的因素 ( ) A.TNF B.病毒 C.糖皮质激素 D.活性氧 E.内毒素 9.肿瘤中小G蛋白Ras最常见的突变可导致 ( ) A.Ras的表达减少 B.Ras的失活 C.Ras与GDP解离障碍 D.Ras自身的GTP酶活性降低 E.Ras激活ERK通路的能力降低 10.家族性肾性尿崩症发病的关键环节是 ( ) A.腺垂体合成和分泌ADH减少 B.肾髓质病变使肾小管上皮细胞对ADH反应性降低 C.基因突变使ADH受体介导的信号转导障碍 D.基因突变使腺苷酸环化酶含量减少 E.肾小管上皮细胞上的水通道增多 11.肿瘤的细胞信号转导异常有 ( ) A.生长因子分泌过多 B.生长因子受体过度激活 C.Ras持续激活 D.抑制细胞增殖的信号减弱 E.以上都是 12.死亡受体（如I型TNFa受体）介导细胞凋亡主要通过激活 ( ) A.蛋白激酶A（PKA） B.Ca2+/钙调素依赖性蛋白激酶 C.蛋白激酶C（PKC） D.NF-kB E.caspases 二、问答题 1.简述细胞信号转导系统的组成、生理作用及异常的病理意义。 2.试述信号转导通路的异常与肿瘤发生发展的关系。 3.何谓自身免疫性受体病，举例说明受体自身抗体的种类和作用。 4.试述激素抵抗综合征的发生机制。 5.信号转导障碍在疾病发生和发展中起什么作用？ 6.简述糖皮质激素的抗炎机制。 7.试从激素、受体以及信号转导通路调节的靶蛋白这几个不同层次阐述尿崩症的发生机制。 8.简述受体调节的类型和生理病理意义。 9.试述信号转导改变在高血压心肌肥厚发生中的作 用。 10.以LPS的信号转导为例，简述信号转导与炎症启动和放大的关系。
mTOR信号通路图 mTOR可对细胞外包括生长因子、胰岛素、营养素、氨基酸、葡萄糖等多种刺激产生应答。它主要通过PI3K/Akt/mTOR途径来实现对细胞生长、细胞周期等多种生理功能的调控作用。正常情况下，结节性脑硬化复合物-1(TSC-1)和TSC-2形成二聚体复合物，是小GTP 酶Rheb(Ras-homolog enriched in brain)的抑制剂，而Rheb是mTOR活化所必需的刺激蛋白，因此TSC-1/TSC-2在正常情况下抑制mTOR的功能。当Akt活化后，它可磷酸化TSC-2的Ser939和Thr1462，抑制了TSC-1/TSC-2复合物的形成，从而解除了对Rheb 的抑制作用，使得mTOR被激活。活化的mTOR通过磷酸化蛋白翻译过程中的某些因子来参与多项细胞功能，其中最主要的是4EBP1和P70S6K。
在整个PI3K/Akt/mTOR信号通路中，有一条十分重要的负反馈调节剂就是10号染色体上缺失与张力蛋白同源的磷酸酶基因(phosphatase and tensin homology deleted on chromosome 10, PTEN)。PTEN是一个肿瘤抑制基因，位于人染色体10q23。它有一个蛋白酪氨酸磷酸酶结构域，在这条通路中可以将PI-3，4-P2与PI-3，4，5-P3去磷酸化，从而负调节PI3K下游AKt/mTOR信号通路的活性。 本信号转导涉及的信号分子主要包括 IRS-1，PI3K，PIP2，PIP3，PDK1，PTEN，Akt，TSC1，TSC2，Rheb，mTOR，Raptor，DEPTOR，GβL，p70S6K，ATG13，4E-BP1，HIF-1，PGC-1α，PPARγ，Sin1，PRR5，Rictor，PKCα，SGK1，PRAS40，FKBP12，Wnt，LRP，Frizzled，Gαq/o，Dvl，Erk，RSK，GSK-3，REDD1，REDD2，AMPK，LKB1，RagA/B，RagC/D等。
Toll样受体信号通路图 TLR家族成员(TLR3除外)诱导的炎症反应都经过一条经典的信号通路(图1)，该通路起始于TLRs的一段胞内保守序列—Toll/IL-1受体同源区(Toll/IL-1receptorhomologousregion，TIR)．TIR可激活胞内的信号介质—白介素1受体相关蛋白激酶(IL-1Rassociatedkinase，IRAK)IRAK-1和IRAK-4、肿瘤坏死因子受体相关因子6(TNFR-associatedfactor6,TRAF-6)、促分裂原活化蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinase，MAPK)和IκB激酶(IκBkinase，IκK)，进而激活核因子κB(nuclearfactorκB，NF-κB)，诱导炎症因子的表达。 Toll-liker Receptor Signaling 本信号转导涉及的信号分子主要包括： CD14，MD-2，TRAM，TRIF，TIRAP，MyD88，TLR1，TLR2，TLR3，TLR4，TLR5，TLR6，TLR7，TLR8，TLR9，IRAK-1，IRAK-2，IRAK-4，IRAK-M，TRAF6，TRIAD3A，ST2L，SOCS1，RIG-I，FADD，TOLLIP，RIP1，A20，UEV1A，Ubc13，ECSIT，MEKK-1，TAK1，
TBK1，MKK3/6，p38，TAB1/2，MKK4/7，JNK，IKKα，IKKβ，IKKγ，IKKε，NEMO，IκBα，NF-κB，p65/RelA，Casp-8，IRF-3，IRF-7，MA VS等
万方数据
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Wnt信号转导通路及其生物学活性 作者：张妍， 吕威力， ZHANG Yan， LU Wei-li 作者单位：张妍,ZHANG Yan(沈阳医学院2003级临床医学十六班,辽宁,沈阳,110034)， 吕威力,LU Wei-li(沈阳医学院基础医学院病理解剖学教研室) 刊名： 沈阳医学院学报 英文刊名：JOURNAL OF SHENYANG MEDICAL COLLEGE 年，卷(期)：2007,9(3) 被引用次数：1次 参考文献(15条) 1.肖秀英;孙孟红Wnt信号转导通路与肿瘤的研究进展[期刊论文]-临床与实验病理学杂志 2005(03) 2.Rulifson E J;Wu C-H;Nusse R Pathway specificity by the bifunctional receptor Frizzled is determined by affinity for wingless[外文期刊] 2000(1) 3.Nusse R;Brown A;Papkoff J A new nomenclature for int-1 and related genes:the wnt gene family[外文期刊] 1991 4.Zecher D;Fujita Y;Hulsken T Beta-catenin signals regulate cell growth and the balance between progenitor cell expansion and differentiation in the nervous system[外文期刊] 2003(02) 5.Murdoch B;Chadwick K;Martin M Wnt5a augments repopulating capacity and primitive hematopoietic development of human blood stem cells in vivo 2003 6.Austin TW;Solar GP;Ziegler FC A role of members of the Wnt gene family in hematopoiesis:expansion of multilineage progenitorcells 1997 7.Tulac S;Nayak NR;Kao LC Identification,characterization,and regulation of the canonical Wnt signaling pathway in human endometrium 2003(08) 8.Hussain SZ;Sneddon T;Tan X Wnt impacts growth and differentiation in exvivo liver development[外文期刊] 2004(1) 9.De Boer J;Wang HJ;Van Blitterswijk CA Effects of Wnt signalling on proliferation and differentiation of human mesenchymal stem cells[外文期刊] 2004 10.Kielman MF;Rindapaa M;Gaspar C A pcmodulates embryonic stem-cell differentiation by controlling the dosage of betacatenin signaling[外文期刊] 2002(04) 11.Hari L;Brault V;KleberM Lineage-specific requirements of beta-catenin in neural crest development 2002(05) 12.Saint-Jeannet JP;He X;Varmus HE Regulation of dorsalfate in the neuraxisbyWnt-1 and Wnt-3a[外文期刊] 1997(25) 13.韩姝;师伟Wnt基因对造血干细胞增殖分化调控的研究进展[期刊论文]-中华血液学杂志 2005(06) https://www.doczj.com/doc/ca16311661.html,ler JR Wnt signaling transduction 2002 15.马波;易红昆Wnt信号途径生物活性的概述[期刊论文]-国外医学(分子生物学分册) 2001(01) 引证文献(1条) 1.张亚娟β-catenin与心肌再灌注损伤[期刊论文]-广东医学院学报 2010(3)
wnt信号通路的生物学活性
wnt信号通路（The Wnt signaling pathways）是复杂的生物信号转导结构网的一条。其主要分为经典wnt信号途径和非经典wnt信号途径。Wnt信号通路参与众多重要的生理病理过程，Wnt 通路调节造血干细胞及造血微环境，Wnt 通路参与控制神经前体细胞的增殖分化，在正常干/祖细胞池的保持方面有重要作用，且Wnt 信号通路与肿瘤的发生息息相关。通过对wnt通路的研究，了解其对机体的影响，进一步针对其特征设计靶向药物是未来的研究重点。 关键词：wnt通路干细胞肿瘤生物活性
WNT 名称来自于Wingless 和Int-1。当缺失Wingless基因时，果蝇将无法长出翅膀，故命名为Wingless。而Int-1 最早是作为老鼠乳腺癌的抑癌基因，当老鼠乳腺癌病毒占据Int-1 的结合位点时就会导致癌症的发生。随着研究的不断深入，发现Wingless 和Int-1其实编码着同一种蛋白，故统一命名为WNT Wnt 信号途径是一类在生物体进化过程中高度保守的信号转导途径，调节控制着众多生命活动过程。动物体早期发育中，Wnt 信号决定背腹轴的形成、胚层建立、体节分化、组织或器官形成等一系列重要事件；并直接控制着增殖、分化、极化、凋亡与抗凋亡等细胞的命运。同时，Wnt 信号途径也与肿瘤发生密切相关。在目前已知的癌症中，有十几种高发性癌变源于 Wnt 信号转导途径的失调。根据 Wnt 蛋白转导信号的方式，人们又将 Wnt 信号转导途径分为经典 Wnt 信号途径（Canonical Wnt signal pathway）和非经典的 Wnt 信号途径（Noncanonical Wnt signal pathway）5-7。
J NK 信号转导通路与2型糖尿病 王慧敏 综述; 都 健 审校 摘要:JNK 作为丝裂原激活蛋白激酶家族成员,能使某些蛋白结构中丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化,使其活化或改变其原有活性而产生异常效应。目前认为,JNK 参与肥胖、胰岛素抵抗和炎症等代谢过程,阻断JNK 通路可改善胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗,诱导活化JNK 通路可导致2型糖尿病(T2DM )的发生发展,本文总结近年关于JNK 的研究状况,旨在说明其已经成为糖尿病研究方面一个新的关注点,阻断JNK 信号转导通路可能成为糖尿病新的治疗途径。关键词:信号转导; JNK; 糖尿病,2型 中图分类号:R58711 文献标识码:A 文章编号:100422369(2009)0320128204 The JNK si gna li n g tran sducti on pa thway and type 2d i a betes WANG Hui 2m in,DU J ian 1The First Clini 2cal Hos p ital of China Medical University,Shenyang 110001,China Abstract:C 2Jun N 2ter m inal kinase (JNK ),as a m it ogen 2activated p r otein kinase phos phatases,can make s ome p r otein serine /threonine be phos phorylated,activated or changed t o induce abnor mal effect 1The JNK sig 2naling transducti on path way p lays an i m portant r ole in the metabolic p r ocess of obesity,insulin resistance,type 2diabetes (T2DM )and infla mmati on 1I nducti on and activati on of JNK signaling path way may lead t o the de 2vel opment of T2DM ,and inhibiti on of the JNK path way may ameli orate the functi on of βcell of islet and insu 2lin resistance 1JNK signaling path way may become a ne w target f or diabetes therapy 1Key words:Signal transducti on;JNK;Type 2diabetes (I nt J I ntern Med,2009,36:1282131) 收稿日期:2008207218;修回日期:2008212217 作者单位:中国医科大学附属一院内分泌科,辽宁 沈阳 110001 近年来的研究发现:2型糖尿病(T2DM )的机体往往处于炎症或氧化应激状态,伴有炎症因子、急性期反应物及其它应激分子水平升高,从而激活相应的应激信号通路,包括c 2Jun 氨基端激酶(JNK ),核 因子(NF )2κB 、p38MAPK 和己糖胺(Hexosa m ine )通路等,间接干扰胰岛素的信号转导。其中JNK 广泛 参与胚胎发育、细胞分化和凋亡、免疫反应以及胰岛素抵抗(I nsulin resistance,I R )等多种生理病理过程。进一步的研究还表明选择性抑制JNK 的活化将可能为糖尿病的治疗提供一个新途径。结合近年来相关文献,本文就JNK 与T2DM 关系的研究进展进行简要综述。1 JNK 概述 JNK 是丝裂原激活蛋白激酶(M it ogen 2activated p r otein kinase,MAPK )家族成员。哺乳动物的JNK 蛋白最初是在对外界环境应激反应中被发现的,又称为“应激激活的蛋白激酶(Stress 2activated p r otein kinase,S APK )”[1] 。它共有3个JNK 基因,JNK1～ 3。在人类分别位于染色体10qll 1121112,5q3513和4q212q2211,通过剪接产生异构体JNK1～3。JNK3 的蛋白表达比较局限于脑、心脏、睾丸、胰岛,JNKl 和JNK2的表达并无明显的组织限制性。已发现在 真核细胞中存在4条MAPK 信号转导通路,即ERK 通路、JNK 通路、P38通路和ERK5通路。不同的胞外刺激活化不同的MAPK 通路,作用于不同的底物,引起特定的细胞生理反应。细胞应激如紫外线照射、渗透压应激、热休克及细胞炎症因子主要激活 JNK,P38通路[224] 。 JNK 通路的关键激酶包括MAPKK 类的MKK4(SEKI ),MKK7和MAPKKK 类的MEKKI/2/3/4。在静止细胞中,JNK 定位于细胞浆与细胞核,MKK4,MKK7通过对JNK Ⅷ区Thr 2183,Tyr 2185双位点磷酸 化而激活JNK 。JNK 的活性部位是T 环处的三肽模序苏2脯2酪,可被MAPKK 家族的双重底物特异性激酶MKK4和MKK7在苏氨酸和酪氨酸处双磷酸化而激活,该反应在细胞核内和胞浆中均可进行。一
经典信号通路之Wnt信号通路 Wnt、信号通路简介1但也信号通路是一个复杂的蛋白质作用网络，其功能最常见于胚胎发育和癌症，Wnt参与成年动物的正常生理过程.Wnt信号通路的发现2、基因最早在果蝇中被发现并作用于胚胎发育，Int.wingless 得名于WntWg (wingless) 与(MMTV)位于小鼠乳腺肿瘤病毒以及成年动物的肢体形成INT 基因最早在脊椎动物中发现，基因具有同源性。wingless 整合位点附近。Int-1 基因与复制并整合入小鼠乳腺肿瘤中MMTV wingless 基因突变可导致无翅畸形，而果蝇中基因合成增加。基因组可导致一种或几种Wnt信号通路的机制、Wnt3信号分子合成的蛋白质，它们与靶细胞上的受体相Wnt Wnt信号通路包括许多可调控配体的相互作用。尽管发应的发生互作用，而靶细胞的生理反应则来源与细胞和胞外Wnt配体，细胞种类及机体自身而异，信号通路中某些成分，从线虫到人类都具Wnt及强度因word 编辑版． 有很高的同源性。蛋白质的同源性提示多种各异的Wnt配体来源于各种生物的共同祖先。 经典Wnt通路描述当Wnt蛋白于细胞表面Frizzled受体家族结合后的一系列反应，包括Dishevelled受体家族蛋白质的激活及最终细胞核内β-catenin水平的变化。Dishevelled (DSH) 是细胞膜相关Wnt受体复合物的关键成分，它与Wnt结合后被激活，并抑制下游蛋白质复
合物，包括axin、GSK-3、与APC蛋白。axin/GSK-3/APC 复合体可促进细胞内信号分子β -catenin的降解。当“β-catenin 降解复合物”被抑制后，胞浆内的β-catenin得以稳定存在， 部分β-catenin进入细胞核与TCF/LEF转录因子家族作用并促进特定基因的表达。 4、Wnt介导的细胞反应 经典Wnt信号通路介导的重要细胞反应包括： 癌症发生。Wnts, APC, axin，与TCFs表达水平的变化均与癌症发生相关。 体轴发育。在蟾蜍卵内注射Wnt抑制剂可导致双头畸形。 形态发生。 （此文档部分内容来源于网络，如有侵权请告知删除，文档可自行编辑修改内容，供参考，感谢您的配合和支持） word 编辑版．
p i k a k t信号通路图谱 WTD standardization office【WTD 5AB- WTDK 08- WTD 2C】
P I3K/A K T信号通路 磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)信号参与增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节. 近年来发现, IA型PI3K和其下游分子蛋白激酶B(PKB或Akt)所组成的信号通路与人类肿瘤的发生发展密切相关. 该通路调节肿瘤细胞的增殖和存活, 其活性异常不仅能导致细胞恶性转化, 而且与肿瘤细胞的迁移、黏附、肿瘤血管生成以及细胞外基质的降解等相关, 目前以PI3K-Akt信号通路关键分子为靶点的肿瘤治疗策略正在发展中. 在PI3K家族中, 研究最广泛的是能被细胞表面受体所激活的I型PI3K. 哺乳动物细胞中Ι型PI3K又分为IA和IB两个亚型, 他们分别从酪氨酸激酶连接受体和G蛋白连接受体传递信号.IA 型PI3K是由催化亚单位p110和调节亚单位p85所组成的二聚体蛋白, 具有类脂激酶和蛋白激酶的双重活性.PI3K通过两种方式激活, 一种是与具有磷酸化酪氨酸残基的生长因子受体或连接蛋白相互作用, 引起二聚体构象改变而被激活; 另一种是通过Ras和p110直接结合导致PI3K的活化. PI3K激活的结果是在质膜上产生第二信使PIP3, PIP3与细胞内含有PH结构域的信号蛋白Akt和 PDK1(phosphoinositidedependentkinase-1)结合, 促使PDK1磷酸化Akt蛋白的 Ser308导致Akt的活化. Akt还能通过PDK2(如整合素连接激酶ILK)对其Thr473的磷酸化而被激活.活化的Akt通过磷酸化作用激活或抑制其下游靶蛋白Bad 、 Caspase9、NF-κB、GSK-3、FKHR、 p21Cip1和p27 Kip1等, 进而调节细胞的增殖、分化、凋亡以及迁移等. PI3K-Akt信号通路的活性被类脂磷酸酶PTEN(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten)和SHIP(SH2-containing inositol 5-phosphatase)负调节, 他们分别从PIP3的3′和5′去除磷酸而将其转变成PI(4,5)P2和PI(3,4)P2而 降解. 迄今为止, 尚未发现下调Akt活性的特异磷酸酶, 但用磷酸酶抑制剂处理细胞后, 发现Akt的磷酸化和活性均有所增加. 最近发现Akt能被一种C末端调节蛋白(CTMP)所失活, CTMP能结合Akt并通过抑制Akt的磷酸化而阻断下游信号的传递, CTMP的过表达能够逆转v-Akt转化细胞的表型. 热休克蛋白90(HSP90)亦能结合Akt, 阻止Akt被PP2A磷酸酶的去磷酸化而失活, 因此具有保护Akt的作用. 本信号转导涉及的信号分子主要包括 Integrin，FAK，Paxillin，ILK，PIP3，S6，p70S6K，RTK，Gab1，Gab2，IRS-1， PI3K，PTEN，AKT，PDK1，Cytokine Receptor，Jak1，CD19，BCR，Ag，BCAP，Syk，Lyn，GPCR，TSC1，TSC2，Gβγ，GαGTP，PP2A，PHLPP，CTMP，PDCD4，4E-BP1，ATG13，mTORC1，TSC1，TSC2，PRAS40，XIAP，FoxO1，Bim，Bcl-2，Bax，MDM2， p53，Bax，Bad，14-3-3，Wee1，Myt1，p27Kip1，p21Waf1/Cip1，CyclinD1，GSK-3，GS，Bcl-2，mTORC2，LaminA，Tpl2，IKKα，eNOS，GABAAR，Huntingtin，Ataxin-1，PFKFB2，PIP5K，AS160等。