天然药物化学研究与新药开发
史清文，李力更，霍长虹，张嫚丽，王于方
（河北医科大学药学院天然药物化学教研室，河北石家庄050017）
摘 要：自从有人类历史以来，天然药物一直是人类防病治病的主要来源。天然产物是自然界的生物历经千百万年的进化过程中通过自然选择保留下来的二次代谢产物，具有化学多样性、生物多样性和类药性。临床上应用的许多药物都直接或间接来源于天然产物，如天然产物可作为药物半合成的前体物、药物化学合成的模板以及为药物设计提供了新的思路。但是在上世纪80~90年代，由于受高通量筛选和组合化学的影响，天然药物的研究一度滑入低谷。近10年来天然药物化学在新药研发中的作用又重新受到科学家的重视，天然产物已成为发现治疗重大疾病的药物或重要先导化合物的主要源泉之一。本文对天然药物化学在新药开发中的作用进行了回顾与总结，并对其前景进行了展望。
Study on natural medicinal chemistry and new drug development
SHI Qing-wen, LI Li-geng, HUO Chang-hong, ZHANG Man-li, WANG Yu-fang
（Department of Natural Product Chemistry, School of Pharmaceutical Sciences,
Hebei Medicinal University, Shijiazhuang 050017, China）
Abstract: From prehistoric time, humankind has used plants to alleviate and treat diseases. Natural products are evolutionary selected and prevalidated by nature, displaying a unique chemical diversity and corresponding diversity of the biological activities. Around half of the drugs currently in clinical use are of natural product origin, including directly and indirectly such as semisynthesis, mimic synthesis or inspired drug design. Despite these successes, large pharmaceutical companies have embraced the era of combinatorial chemistry in favor of high-throughput synthesis and screening during 80-90’s. Now the drug discovery industry is facing considerable challenges, more and more attention was re-focused on the role of natural product chemistry for the new drug research and development ( R & D ) in the past 10 years. Natural products have become one of the most important resources of novel lead compounds especially for the critical diseases. This paper reviewed the roles of natural product chemistry in the new drug R & D, and discussed the prospect of natural product chemistry.
Key words: natural medicinal chemistry; new drug R & D; review and prospect
21世纪是世界制药工业充满生机和剧烈竞争的世纪，我国制药产业由于研发能力滞后或水平低下等原因更是面临生死存亡的关键时刻。制药产业是国际公认的国际化朝阳产业，药
品是国际贸易交换量最大的15类产品之一，也是国际贸易中增加最快的5类产品之一。药物作为保障人类生命与健康的特殊商品，也决定了药物研发过程的复杂性和艰巨性，因此药物制造业成为高投入、高风险、高科技、长周期但是高利润的特殊产业。由于世界各国法律赋予新药的特殊地位使其在一定时期内具有垄断性质，新药开发并成功上市往往为药厂带来极其巨大的利润，所以开发新药是世界各大药企争取市场份额、扩大利润的重要途径。因此，寻找新的先导化合物开发新药被各大制药企业视为生命线。即使在全球经济处于持续低迷时期，制药企业用于新药研发的投入仍然有不低于16%的年增长率。迄今为止，近三分之一的人类疾病还没有非常理想的治疗药物，加上新的疾病不断出现以及人类对现有药物的耐药性不断加重，造成目前新药上市的速度几乎等于老药淘汰的速度，也使新药研发成为人类社会发展过程中长期而重要的任务。虽然在过去的几十年中以组合化学（combinatorial chemistry）、高通量筛选（high-throughput screening，HTS）、靶向药物设计（study of targeted drugs）等为代表的新方法在新药研发中曾风靡全球，但令人遗憾的是这些新方法远远没有取得预期效果。目前合成药物开发难度越来越大，表现在开发费用激增、周期延长、成功率大幅下降、造成的环境污染越来越严重等等，所以科学家又重新将新药开发的目光关注到天然产物上，尤其是天然抗癌药物紫杉醇（taxol）的发现更使科学家对从天然产物中发现新药充满了信心。地球上存在的约25~35万种高等植物一直是药物的主要来源，至今世界上仍有约75%的人口主要依靠这些高等植物作为最基本医疗保健来源。自然界的生物在其漫长的进化过程中合成了许许多多结构新颖、各异的次生代谢产物，这些次生代谢产物结构的多样性使它们不仅具有各种各样不同的生物活性，还常常被发现有全新的作用机制（De novo mechanism）。大自然中存在的数以百万计的植物、动物、微生物以及海洋生物等等永远是新药研发的最重要源泉。现在科学家已逐渐认识到：当我们在药物研发程序中不知道从何处开始时，大自然不失为一个绝好的研发起点。
1 天然药物发展历史简要回顾
人类发展和进化的过程同时也是人类不断与疾病做斗争的过程。据记载人类利用天然产物作为药物已有几千年的历史，在远古时代药食同源，人类有了身体上的痛苦或称谓“疾病”就开始从自然界中寻找被称为“药”的物质来缓解疾病带来的痛苦。这种来自自然界的可以缓解或治疗疾病的物质就是最原始的“药物”并一代代流传下来，国外称之为“天然药物（natural medicines）”，我国称之为“中草药（Chinese herbal medicines）”或中药（traditional Chinese medicine，TCM）。无论哪种称谓都是指来源于自然界所有生物中的、具有明确治疗
治疗疾病作用的单一化学成分或多组分物质，包括来源于自然界的植物、动物、微生物、海洋生物等等活性物质。在上世纪发明合成药物（Synthetic medicines）即所谓“西药（Western medicines）”之前，“天然药物”或“中草药”是唯一用于治疗人类疾病的药物，即使到今天世界上不少民族仍在使用“天然药物”[1]。
1805年21岁的德国药剂师Friedrich Sertürner从罂粟中首次分离出单体化合物吗啡（morphine），开创了从天然产物中寻找活性成分的先河。这一伟大功绩不仅是人类开始利用纯单体化合物作为药物的标志，也是天然药物化学初级阶段开始形成的标志。紧接着又陆续从植物中分离出吐根碱（emetine）、马钱子碱（brucine）、士的宁（strychnine）、金鸡纳碱（cinchonine）、奎宁（quinine）、咖啡因（caffeine）、尼古丁（nicotine）、可待因（codeine）、阿托品（atropine）、可卡因（cocaine）和地高辛（digitoxin）等等具有活性的单体化合物。但是，由于当时分离技术和结构鉴定技术限制，天然药物化学方面的研究进展相当缓慢，表现在主要集中于酸性或碱性成分的研究上。第二次大战期间，二十世纪最伟大成就之一青霉素的偶然发现以及广泛应用不但扩大了天然药物的研究范围，同时也加速了其发展速度。到上世纪90年代，约80%的药物都与天然产物有关：有的直接来源于天然产物，有的通过对天然产物的结构修饰，有的受天然产物结构的启发而设计后人工合成。意义重大、标志性天然药物的发现包括：上世纪50年代Monroe Wall博士从中国特有植物喜树Camptotheca acuminata中分离出抗癌活性成分喜树碱（camptothecin），后经结构修饰后导致了抗癌药物irinotecan和topotecan的诞生；60年代从植物中发现的抗癌药物长春碱（vinblastine）和长春新碱（vincristine）以及1989年美国批准上市的长春碱衍生物vinorelbine；美国Merck公司筛选开发并于1987年被批准上市的用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症的药物洛伐他汀（lovasatine）也是来源于自然的、最成功的、里程碑式的标志性天然药物之一，此药物的发现开辟了一种全新的治疗高血脂症的途径；上世纪90年代从红豆杉中发现的抗癌药物紫杉醇（taxol）及其衍生物多烯紫杉醇（docetaxel）等等，这些都是天然药物研究开发的成功例证。在商业方面，例如美国施贵宝（Bristol-Myers Squibb）公司在2000年仅紫杉醇单一品种的销售额就高达16亿美元，2002年加上多烯紫杉醇的销售额更是达到30亿美元，占当年抗癌药物销售总额的三分之一。
在中国，尽管中医药理论博大精深、蕴含丰富并且有着悠久的应用历史，但真正运用现代方法加以研究和开发却是在上世纪20年代由研究麻黄碱（ephedrine）开始的，这比西方要晚100年左右。1929年我国现代药理学的鼻祖陈克恢通过研究阐明了中药麻黄（Ephedra sinica）中有效成份麻黄碱的药理作用和临床药效后，麻黄碱开始在世界范围内广泛应用于
治疗支气管哮喘。但事实上，最初得到麻黄碱单体并鉴定了其结构的是1887年日本生药学创始人长井长义（N. Nagai）博士。上世纪30年代起，赵承嘏、庄长恭、朱子清等老先辈们也开始运用现代科学方法研究延胡索、防己、贝母等中药的有效化学成份。
天然药物是人类预防和治疗疾病的重要物质来源，不仅世界各种传统医药学中使用的药物均属于天然来源的物质，即使现代医学应用的化学药物中天然来源的化合物也超过了30%，还有更多的药物是以天然产物为先导化合物经过结构修饰和结构改造产生的。目前国外天然产物作为药物主要有两类：一类是单体成分，如吗啡、麻黄碱、青霉素、东莨菪碱、利血平、青蒿素、紫杉醇等；另一类是某一类混合成分，如银杏叶制剂等。根据Newman 等人的综述报道：1981~2002年间全世界推出的877个药物小分子新化学实体（new chemical entities）中，约有61%来源于天然产物或受天然产物的启发而合成的衍生物或类似物；而具体在抗菌药物和抗肿瘤药物方面，天然产物来源的药物更是分别高达78%和74%[2-10]。我国近50年来自行研究开发成功的新药90%以上与天然产物有关[11]。
2 天然产物在新药开发中的作用
2.1 天然产物是最大最好的药物来源库上世纪90年代以组合化学为基础的高通量筛选逐渐成为世界各大制药公司研发新药的主要途径，如1998年哈佛大学Schreiber SL研究团队采用组合化学的方法合成了200万个小分子，美国Science杂志曾将这项工作列为1998年10大科技成果之一。由于天然产物的发现很难满足高通量筛选对大量化合物的要求，因此制药公司逐渐削减了对天然药物的研发力度和投资。遗憾的是高通量筛选并没有象科学家们期望的那样提供大量的侯选药物，目前仅有一个药物是通过这种方法开发成功并上市的。尽管现在许多制药公司仍然将组合化学作为筛选药物的主要化合物来源，但实践证明组合化学作为新药筛选工具还有待进一步发展和完善，至少到目前为止还远远没有取得人们预期的结果，制药工业因此经受了严重的挫折而面临着更严峻的挑战。在过去的20多年，全世界新化学实体的结构类型出现了令人担忧的下降，这与对从天然产物中开发药物的兴趣下降有直接的关系。基于这样一个不乐观的事实，加上天然产物本身具有结构多样化（chemical diversity）的优势以及近年来提取分离技术、结构鉴定技术的快速发展，大大提高了从天然产物中开发药物的速度和竞争力，全世界的科学家再次把目光投向了天然产物，相信大自然中肯定存在大量意想不到的化学结构新颖、生物活性多样、作用机制独特的物质。各大制药公司也重新开始重视从天然产物中筛选先导化合物（lead compounds），认为天然产物仍然是开发新药特别是发现新的药物先导化合物的最重要源泉，应用天然产物作为先导化合物开发
新药的成功事例不断出现[12-26]。正是受天然产物分子结构多样性的影响，科学家提出了定向多样性合成（diversity oriented synthesis）和绿色化学（green chemistry）的概念[27,28]。发现具有生物活性的先导化合物是创新药物研究的前提，是影响创新药物周期的决定性因素。大自然中生物资源十分丰富，而伴随的次生代谢产物经过漫长时间的演化选择其结构更是类型繁多, 目前在已发现的天然产物中约40%的基本骨架类型在有机合成化合物库中从来就没有见到过，再加上天然产物具有生物活性多样性（biodiversity）的特点，很多天然产物分子本身就具有药的性质或可称之为“类药”（drugs-like），大自然是最好的、甚至无穷无尽的天然化合物库。当然，天然产物作为药物也有其致命的瓶颈：一是结构相对复杂，不易进行结构修饰和全合成；二是在自然界中的含量太低。
2.2 天然产物具有独特的生物活性机制天然产物与生物体的相互作用具有其特殊性和复杂性，有的天然产物以单体原形形式在体内直接作用于特定靶点，有的天然产物单体进入体内经代谢后产生新的代谢产物然后再作用于特定靶点而发挥作用，还有的天然产物单体进入体内后通过调控内源性物质间接地发挥药理活性，还有的天然化合物作用于不同的多个靶点（multi-targets）并发生协同作用（synergic effect）等等[29]。例如民间用于治疗慢性气管炎的菊科植物艾（Artemisia argyi）的主要有效成分b-丁香烯就是需要在胃中代谢成b-丁香烯醇才发挥活性作用；石蒜中的加兰他敏（galanthamine）原形化合物与其在人体内的代谢产物去甲基加兰他敏（CYP2D6催化产物）相比，在选择性抑制乙酰胆碱酯酶（AchE）活性上代谢产物比原形化合物强10倍；吗啡在体内的代谢产物吗啡-6-O-b-D-葡萄糖醛酸苷（morphine-6-O-b-D-glucuronide）脑室内给药的镇痛活性比原形化合物强45倍。这些原形化合物又称为前体效应物质（material of precursor effect），类似于合成药物中的前药（pro-drug）但又与前药有一定区别[30]。再有如紫杉醇、长春碱、喜树碱等天然药物全新作用机制的发现不仅给科学家带来了更大的惊喜还促进了对药物的更深入研究，如紫杉醇衍生物多烯紫杉醇（docetaxel）的发现。
2.3 天然产物具有立体构型的优势药物的药效和毒性与其立体构型或构象有着密切的关系。如众所周知的天然药物麻黄碱和伪麻黄碱，立体构型不同药效也有明显差异；再如从蛇足石杉[(Huperzia serrata (Thunb.) Trv)]中分离得到的石杉碱甲（huperzine A），为一种高效乙酰胆碱酯酶抑制剂，具有提高记忆效率的功能，是治疗老年痴呆症的一个非常有前景的药物，实验已经证明石杉碱甲的手性对其生物活性至关重要，(-)-石杉碱甲抑制乙酰胆碱酯酶活性的能力几乎是其外消旋混合物的2倍、是(+)-石杉碱甲的33倍。受反应停事件（thalidomide incident）的影响，近年来手性药物在新药创制中越来越被重视，尤其在合成
药物研发中手性异构体的合成已是一种必然的发展趋势，并将在21世纪占据化学合成药的主导地位。天然产物绝大部分具有手性立体单一构型，不存在外消旋混合物的问题，这也正是天然产物在21世纪药物开发中的优势之一。
3 天然产物化学研究的发展趋势
随着多学科的相互渗透与交叉，天然产物研究与生物学研究越来越密切，天然药物研究的对象也日益扩大。在过去的100多年间，天然产物化学研究的对象主要是陆生植物资源，近二十年来随着陆生资源的大幅减少、人口数量的迅速增加和科技水平的飞速发展，人类面临的可持续发展与资源匮乏、环境恶化之间的矛盾日益突出，以开发海洋资源为标志的“蓝色革命（blue revolution）”正在形成前所未有的浪潮。天然产物研究的对象从传统的陆生动植物逐渐向海洋动植物、无脊椎动物、微生物等发展，并且从近海生物向极地海洋生物延伸，研究范围也从传统的萜类、生物碱类、甾体类等向结构更为复杂的聚醚类、大环内酯类、前列腺素类、超级碳链化合物以及生物活性内源性物质如多糖、多肽等延伸。海洋天然产物独具的奇特而多元化的化学结构是陆生天然产物所无法比拟的，其复杂程度甚至远远超出了科学家们的想象，这些丰富多彩的海洋次生代谢产物已经成为研制开发新药的基础[31-34]。
近年来由于提取分离、结构鉴定技术飞速发展，使得以前由于技术手段限制研究甚少的微量成分、不稳定成分及水溶性成分的研究方法日趋成熟，同时生物技术发展惊人，对生物大分子药物的研究也得到了有力地促进，海洋天然产物的研究与开发更是蒸蒸日上。科学家预言：新一代抗癌药物很可能就来自于海洋。近年来对海洋天然产物的研究已取得了一定的成果，目前大约有45余个来自海洋的天然产物正在进行I~III期临床研究，有的甚至已经被批准上市。如来源于被囊动物红树海鞘Ecteinascidia turbinata的ecteinascidin-743（Et-743，trabectedin）对直肠癌、乳腺癌、肺癌、黑色素瘤等有显著的疗效，2007年10月欧盟已批准该药（商品名Yondelis）用于晚期软组织肿瘤的治疗，成为第一个现代海洋药物。再如1982年从采集于加利福尼海湾的总合草苔虫中分离得到的第一个具有抗癌活性的大环内酯类化合物苔藓虫素（bryostain-1）为特殊抗肿瘤药物，作用于蛋白激酶C（PKC），对白血病人血液中分离的急性白血病细胞、慢性淋巴细胞及HL 260白血病均有明显的诱导分化作用并抑制其生长，目前已完成80多例II期临床研究。此类化合物除了直接杀死癌细胞外还能促进造血功能，是一类极有希望的低毒性抗癌药物。脱氢膜海鞘素（dehydrodidemnin B，商品名aplidin）是来自地中海海鞘Aplidium albicans的一种抗肿瘤环肽类化合物，对甲状腺癌、直肠癌、结肠癌、淋巴瘤、肾癌等的体内外试验均表现出广泛的抗肿瘤活性，其特点是可以直
接杀死癌细胞，活性甚至是紫杉醇（taxol）的80倍且没有毒性。1991年aplidin被投入到抗实体肿瘤和非霍奇金淋巴瘤的I期临床试验，目前正进行治疗前列腺癌和膀胱癌的II期临床试验。西班牙的Pharma Mar公司于2000年2月曾宣布aplidin是第二个最有希望进入医药市场的海洋药物[2,3,31-34]。部分进入II期临床研究的海洋天然产物的结构见图1。
自然界还拥有数以百万计的昆虫和其它无脊椎动物，它们的化学成分研究大部分是在化学生态学的名义下进行的，并没有和药物的发现联系在一起，也没有研究它们的生物活性与疾病的关系。这些工程浩大的研究工作都亟待科学家们去争分夺秒完成。
4 天然药物开发的策略
4.1 以化学研究为导向（chemical oriented）的天然产物活性成分研究其突出特点是以化
合物为核心，也就是最传统的研究天然产物化学的方法。采用这种策略的关键环节是获得尽可能多的不同类型的化合物。其研究程序通常是首先根据传统医学的应用情况或者民间应用情况、或者植物的亲缘关系等确定研究的对象，有时也随机选取研究对象，如非洲热带雨林植物、高等真菌或微生物发酵产物等，再通过现代天然药物化学的研究方法从中获得各种类型的化合物并进行结构鉴定和分析，并以此作为物质基础，根据文献资料提供的信息等定向研究其生物活性，最终发现新药或先导化合物。这种研究方法在上个世纪普遍使用并已经取
图2 天然药物开发流程
Fig. 2 Flow chart for drug development from natural sources
无论采用上述哪种研究策略，都是相辅相成，都为了一个共同的目标：发现生物活性先导化合物。采用哪种研究策略要综合具体条件考虑设计并通过实践摸索[36-39]。天然药物研究开发流程见图2。
5 结语
天然产物结构的多样性和生物活性的多样性不仅可以为我们直接提供新药或药物先导化合物，更可以为化学合成和结构修饰提供灵感，天然产物在抗癌、抗感染、免疫和中枢神经系统药物等方面已经显示具有很大的优势[40,41]。大自然是最优秀的合成化学家，仅以少数几个结构单元就可以合成数量无限、结构超出我们想象的、立体化学专一的天然化合物[42-44]。相信在25~35万种高等植物特别是以前未被重视的高大乔木、低等植物、数以百万计的昆虫、微生物特别是极地地区的微生物、植物内生菌和海洋生物中很可能存在着大量的具有超强生物活性的药物或药物先导化合物，原来没有触及的生物如深海和极地地区的微生物、无脊椎动物以及含量甚微的生物类毒素等将会提供一些结构新颖、生物活性独特的次生代谢产物，自然界中数量庞大的生物永远是人类开发新药的源泉。天然药物的研究与开发是一个复杂而富有挑战性的艰苦工作，有报道称开发一个药物目前平均需要10年的时间、8亿美元的投入和筛选至少5000个化合物[45]。目前大约有100个来源于天然产物的候选药物在进行临床和临床前研究，相信在不远的将来会有更多更好的天然药物造福人类[46-55]。
目前我国陆地植物天然产物研究水平已与国际水平接近，但海洋天然产物的研究与国际水平还有相当大的差距，比如主要集中在海洋小分子化合物的研究方面，对结构复杂的大分子如聚醚、大环内酯、超级碳链化合物的研究基本还没有涉及，研究单位也只有少数几家，而且化学研究与生物学研究等学科互相脱节、未能形成有机整体。存在的问题具体表现有：追求新化合物的发现及论文的发表而活性研究较少或研究不深入；研究对象偏倚，重视研究容易产生新化合物且前人研究少的冷僻植物，忽视临床疗效确切的常用中药和民间药研究；缺少适合天然药物特点的生物活性筛选模型或筛选模型选择不合理；缺乏深入的化学生物学研究工作等等。我国是横跨热带、温热带和寒带的大国，不仅陆地面积辽阔而且海岸线绵长，地形多变、气候条件复杂，孕育和生长了大量珍贵的生物资源，已经证实的药用植物有12000多种，为发现有效生物活性成分、筛选先导化合物提供了极其有利的自然条件。特别是中医药在我国有几千年的悠久历史，经过一代代人的实践应用和总结归纳，既有完整的理论体系又有临床经验，基本明确了部分动物、植物、矿物以及微生物等的药理效应和毒性反应，为筛选先导化合物提供了宝贵的信息和基础[56,57]。
致谢：感谢国家自然基金（81072551）、河北省自然基金（08B032和C2010000489）、河北省引进留学人员基金（2008-2010）、河北省卫生厅基金（05089）、河北省中医药管理局基金（2006053）以及河北医科大学教育科学研究重点课题（09zd-17）的支持。
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天然药物化学总结归纳 第一节总论 一、绪论 1.天然药物化学研究内容:结构特点、理化性质、提取分离方法及结构鉴定 ⑴有效部位：具有生理活性的多种成分的组合物。 ⑵有效成分：具有生理活性、能够防病治病的单体物质。 2.天然药物来源：植物、动物、矿物和微生物，并以植物为主。 3.天然药物化学在药学事业中的地位： ⑴提供化学药物的先导化合物； ⑵探讨中药治病的物质基础； ⑶为中药炮制的现代科学研究奠定基础； ⑷为中药、中药制剂的质量控制提供依据； ⑸开辟药源、创制新药。 二、中草药有效成分的提取方法 1.溶剂提取法：据天然产物中各成分的溶解性能，选用对需要的成分溶解度大而对其他成分溶解度小的溶剂, ⑴常用的提取溶剂： 各种极性由小到大的顺序如下： 石油醚﹤苯﹤氯仿﹤乙醚﹤二氯甲烷﹤乙酸乙酯﹤正丁醇﹤丙酮﹤乙醇﹤甲醇﹤水 亲脂性有机溶剂亲水性有机溶剂 ⑵各类溶剂所能溶解的成分： 1）水：氨基酸、蛋白质、糖类、生物碱盐、有机酸盐、无机盐等 2）甲醇、乙醇、丙酮：苷类、生物碱、鞣质等极性化合物 3）氯仿、乙酸乙酯：游离生物碱、有机酸、蒽醌、黄酮、香豆素的苷元等中等极性化合物 石油醚：脱脂，溶解油脂、蜡、叶绿素等小极性成分；正丁醇：苷类化合物。 ⑶溶剂提取的操作方法： 1）浸渍法：遇热不稳定有效成分，出膏率低，（水为溶剂需加入适当的防腐剂） 2）渗漉法： 3）煎煮法：不宜提取挥发性成分或热敏性成分。（水为溶剂） 4）回流提取法：不适合热敏成分；（乙醇、氯仿为溶剂） 5）连续回流提取法：不适合热敏性成分。 6）超临界流体萃取技术：适于热敏性成分的提取。超临界流体：二氧化碳；夹带剂：乙醇； 7）超声波提取技术：适用于各种溶剂的提取，也适用于遇热不稳定成分的提取 2.水蒸气蒸馏法：挥发性、能随水蒸气蒸馏且不被破坏的成分。（挥发油的提取。） 3.升华法：具有升华性的成分（茶叶中的咖啡因、樟木中的樟脑） 三、中草药有效成分的分离与精制 1.溶剂萃取法: ⑴正丁醇-水萃取法使皂苷转移至正丁醇层（人参皂苷溶在正丁醇层，水溶性杂质在水层）。 ⑵乙酸乙酯-水萃取法使黄酮苷元转移至乙酸乙酯层 2.沉淀法: ⑴溶剂沉淀法： 1）水／醇法：多糖、蛋白质等水溶性大分子被沉淀； 2）醇／水法：除去树脂、叶绿素等脂溶性杂质。 ⑵酸碱沉淀法： 1）碱提取酸沉淀法:黄酮、蒽醌、有机酸等酸性成分。 2）酸提取碱沉淀法:生物碱。 ⑶盐析法：三颗针中提取小檗碱就是加入氯化钠促使其生成盐酸小檗碱而析出沉淀的。 第二节苷类 1.定义：苷类（又称配糖体）：是指糖或糖的衍生物端基碳原子上的羟基与非糖物质脱水缩合而形成的一类化合物。
大黄中蒽醌类成分的提取、分离和鉴定 一、实验目的 （1）熟悉蒽醌类成分的提取分离方法 （2）掌握pH梯度提取法的原理和操作技术 （3）学习蒽醌类化合物鉴定方法 二、实验器材 材料及试剂：大黄粗粉、浓硫酸、NaHCO3、Na2CO3、NaOH、浓盐酸、乙酸乙酯、石油醚、乙醚、普通滤纸、薄层层析硅胶板（2.5 cm×10 cm）、广泛PH试纸、剪刀、铅笔、尺子、点样毛细管、样品管等。 仪器：500mL圆底烧瓶、球形冷凝管（30cm）、橡皮管、烧杯、滴管、层析缸（广口瓶）、250mL分液漏斗、布氏漏斗、抽滤瓶、水浴锅、集热式磁力搅拌器、磁子、循环水式多用真空泵、铁架台等。 三、实验原理 大黄为蓼科植物,味苦,性寒,具有泻热通肠、凉血解毒、逐瘀通经等功效。其主要成分为为蒽醌化合物，含量约为3%~5%，大部分与葡萄糖结合苷，游离苷元有大黄酸、大黄素、芦荟大黄素、大黄酚、大黄素甲醚等。其中，大黄酸具有羧基，酸性最强；大黄素具有β-酚羟基，酸性第二；芦荟大黄素连有羟甲基，酸性第三；大黄素甲醚和和大黄酚的酸性最弱。根据以上化合物的酸度差异，可用碱性强弱不同的溶液进行梯度萃取分离。 大黄酸R1=H R2=COOH 大黄素R1=CH3R2=OH 芦荟大黄素R1=CH2OH R2=H 大黄素甲醚R1=CH3R2=OCH3 大黄酚R1=CH3R2=H
四、实验内容 大黄素的提取、分离流程图 大黄粗粉10g 20%H2SO4 150 ml 加热1h, 抽滤、干燥 滤饼 150ml乙醚回流提取1 h 乙醚层 水层（紫红色）乙醚层 HCl 3 大黄酸沉淀（粗品） 水层（红色）乙醚层 HCl 0.25% NaOH 大黄素沉淀（粗品）水层（红色） 芦荟大黄素、大黄酚、大黄素甲醚沉淀（混合物） 具体操作步骤 1. 游离蒽醌的提取 （1）酸水解：称取大黄粗粉10g，加20%H2SO4水溶液150mL，在水浴上加热1小时，放冷，抽滤，滤饼用NaOH溶液洗至近中性（pH约为6），于70℃干燥后，研碎，置250mL 圆底烧瓶中，加入乙醚150mL回流提取1小时（调45℃，回流即可），得到乙醚提取液。 （2）蒽醌类成分的提取：乙醚提取液经薄层层析检查有大黄酸、芦荟大黄素、大黄素、
1*天然药物化学研究的内容有哪些？ 答：天然药物中各类化学成分的结构特点、理化性质、提取分离与鉴定方法，操作技术及实际应用。 2*如何理解有效成分和无效成分？ 答：有效成分是指天然药物中经药效实验筛选具有生物活性并能代表临床疗效的单体化合物，能用结构式表示，具有一定的物理常数。天然药物中不代表其治疗作用的成分为无效成分。一般认为天然药物中的蛋白质、多糖、淀粉、树脂、叶绿素、纤维素等成分是无效成分或杂质。 3*天然药物有效成分提取方法有几种？采用这些方法提取的依据是什么？ 答：①溶剂提取法：利用溶剂把天然药物中所需要的成分溶解出来，而对其它成分不溶解或少溶解。②水蒸气蒸馏法：利用某些化学成分具有挥发性，能随水蒸气蒸馏而不被破坏的性质。③升华法：利用某些化合物具有升华的性。 4*常用溶剂的亲水性或亲脂性的强弱顺序如何排列？哪些与水混溶？哪些与水不混溶？ 答：石油醚>苯>氯仿>乙醚>乙酸乙酯>正丁醇（与水互不相容）>丙酮>乙醇>甲醇>水（与水相混溶） 5*两相溶剂萃取法是根据什么原理进行？在实际工作中如何选择溶剂？ 答：利用混合物中各成分在两相互不相溶的溶剂中分配系数不同而达到分离的目的。实际工作中，在水提取液中有效成分是亲脂的多选用亲脂性有机溶剂如苯、氯仿、乙醚等进行液‐液萃取；若有效成分是偏于亲水性的则改用弱亲脂性溶剂如乙酸乙酯、正丁醇等，也可采用氯仿或乙醚加适量乙醇或甲醇的混合剂。 6*色谱法的基本原理是什么？ 答：利用混合物中各成分在不同的两相中吸附、分配及其亲和力的差异而达到相互分离的方法。 7*聚酰胺吸附力与哪些因素有关？ 答：①与溶剂有关：一般在水中吸附能力最强，有机溶剂中较弱，碱性溶剂中最弱；②与形成氢键的基团多少有关：分子结构中含酚羟基、羧基、醌或羰基越多，吸附越牢；③与形成氢键的基团位置有关：一般间位＞对位＞邻位；④芳香核、共轭双键越多，吸附越牢；⑤对形成分子内氢键的化合物吸附力减弱。 8*简述苷的分类。 答：据苷键的构型不同分为α-苷、β-苷；依据在植物体内的存在状态不同，可分为原生苷和次生苷；依据苷的结构中单糖数目的不同，可分为单糖苷、双糖苷、三糖苷；依据苷元结构不同，可分为黄酮苷、蒽醌苷、香豆素苷；依据糖链的数目不同，分为单糖链苷、双糖链苷；依据苷的生物活性，分为强心苷、皂苷等。 9*简述苷键酸水解的影响因素。 答：①苷原子不同，水解难以顺序：N-苷>O苷>S苷>C苷②呋喃糖苷较吡喃糖易水解③酮糖苷较醛糖苷易水解④吡喃糖苷中C5取代基越大越难水解。⑤吸点子基的诱导效应，尤其是C2上取代基的吸点子基对质子的竞争吸引，使苷键原子的电子云密度降低，质子化能力下降，水解速度下降⑥芳香族苷因苷元部分有供电子基，水解比脂肪族苷容易。 10*如何用化学方法鉴别：葡萄糖、丹皮苷、丹皮酚。 答：三种样品分别做α-萘酚-浓硫酸反应，不产生紫色环的是丹皮酚。产生紫色环的，再分别做斐林反应，产生砖红色沉淀的是葡萄糖，不反应的是丹皮苷。 11*为何《中华人民共和国药典》规定新采集的大黄必须储存两年以上才可药用？
天然药物化学基础阶段性测验一 班级 ---------- 姓名 ------------ 得分 -------------- 一．单项选择题（50分） 1．天然药物有效成分最常用的提取方法是 A．水蒸气蒸馏法 B．溶剂提取法 C．两相溶剂萃取法 D．沉淀法 E．盐析法 2不属于亲脂性有机溶剂的是 A．三氯甲烷 B．苯 C．正丁醇 D．丙酮 E．乙醚 3．与水互溶的溶剂是 A．丙酮 B．乙酸乙酯 C．正丁醇 D．三氯甲烷 E．石油醚 4．能与水分层的溶剂是 A．乙醚 B．丙酮 C．甲醇 D．乙醇 E．丙酮和甲醇（1：1） 5．溶剂极性由小到大顺序排列的是 A．石油醚．乙醚．乙酸乙酯 B．石油醚．丙酮．乙酸乙酯 C．石油醚．乙酸乙酯．三氯甲烷 D．三氯甲烷．乙酸乙酯．乙醚 E．乙醚．乙酸乙酯．三氯甲烷 6．下列溶剂中溶解化学成分范围最广的溶剂是 A．水 B．乙醇 C．乙醚 D．苯 E．三氯甲烷 7．银杏叶中含有的特征成分类型为 A．黄酮 B．二氢黄酮醇 C．异黄酮 D．查耳酮 E．双黄酮 8．煎煮法不宜使用的器皿是 A．不锈钢锅 B．铁器 C．瓷器 D．陶器 E．砂器 9．下列方法不能使用有机溶剂的是 A．回流法 B．煎煮法 C．渗漉法 D．浸渍法 E．连续回流法 10．从天然药物中提取对热不稳定的成分选用 A．回流提取法 B．煎煮 C．渗漉 D．连续回流法 E．水蒸气蒸馏 11．影响提取效率的关键因素是 A．天然药物粉碎度 B．温度 C．时间 D．浓度差 E．溶剂的选择 12．最常用的超临界流体物质是 A．二氧化碳 B．甲醇 C．苯 D．乙烷 E．六氟化硫 13．两相溶剂萃取法的原理是利用混合物中各成分在两相溶剂中的 A．密度不同 B．分配系数不同 C．移动速度不同 D．萃取常数不同 E．介电常数不同 14．从天然药物的水提取液中萃取强亲脂性成分．宜选用 A．乙醇 B．甲醇 C．正丁醇 D．乙酸乙酯 E．苯 15．采用两相溶剂萃取法分离化学成分的原理是 A．两相溶剂互溶 B．两相溶剂互不相溶 C．两相溶剂极性相同 D．两相溶剂极性不同 E．两相溶剂亲脂性有差异 16．四氢硼钠反应用于鉴别 A．黄酮．黄酮醇 B．异黄酮 C．二氢黄酮．二氢黄酮醇 D．查耳酮 E．花色素 17．下列官能团极性由小到大的排列顺序是 A．羧基．烷基．醚基 B．烷基．羧基．醚基 C．醚基．烷基．羧基D．醚基．羧基．烷基 E．烷基．醚基．羧基
天然产物研究进展 姓名：张真真学号：20115051247 化学化工学院化学专业 指导老师：曹新华职称：讲师 摘要：随着社会的不断发展，科技的不断进步，人们的各种观念也在随之改变。特别是对身心的健康越来越重视，对环境、食物、医药、日常用品等要求也是越来越高。所以没有危害成份的纯天然产物就越来越受广大人群的喜爱，于是关于天然产物的研究也随之兴起。 关键词：原生生物;再生生物;淀粉;油脂;生态环境 引言 天然产物是指动物、植物、昆虫、海洋生物和微生物体内的组成成分或其代谢产物以及人和动物体内许许多多内源性的化学成分统称作天然产物。随着生态系统的日益破坏，物种多样性的减少将直接影响到天然物的多样性。越来越多的国家和科研机构开始重视，并投入了大量的人力和财力开展对天然产物的研究。天然产物的研究，近代发展到了一个新的高峰。由于分离手段的进步和现代波谱仪器的普及，使天然产物的分离与结构鉴定相对变得较为容易。发现新化合物的速度大大加快。 1原生生物资源的研究 直接以原生生物力为研究对象。对原生生物中有开发价值的生物成分进行研究，然后再研究这些成分的应用，最后进行工业性试验。如黄栌化学成分的研究[1]是在研究化学成分的基础上，直接利用其叶提取工业桔酸。类似的研究如甜味素[2]、天然色素[3]、精油[4]等的开发。 1.1 天然甜味剂、色案及香精 已发现二十多种植物含有天然甜味素成分[5]。目前已开发的有甜叶菊甘、甘草甜素等。天然甜味素以其安全性而引人注意。 天然色素主要着重于红、黄、兰三种天然色素主要着重于红、黄、兰三种色素的开发，如从辣椒、仙人果、火刺、苋菜等植物中提取红色素，从姜黄中提取
第一章绪论 一、选择题 1、一般情况下，认为是无效成分或杂质的是（） A、生物碱 B、叶绿素 C、强心苷 D、黄酮 E、皂苷 二、名词解释 1、有效成分 2、有效部分 3、无效成分 第二章天然药物化学成分的提取与分离 一、选择题 1、两相溶剂萃取法的原理是利用混合物中各成分在两相溶剂中的（） A、比重不同 B、分配系数不同 C、分离系数不同 D、萃取常数不同 E、介电常数不同 2、原理为氢键吸附的色谱是（） A、离子交换色谱 B、凝胶色谱 C、聚酰胺色谱 D、硅胶色谱 E、氧化铝色谱 3、分馏法分离适用于（） A、极性大成分 B、极性小成分 C、升华性成分 D、挥发性成分 E、内脂类成分 4、原理为分子筛的色谱是（） A、离子交换色谱 B、凝胶色谱 C、聚酰胺色谱 D、硅胶色谱 E、氧化铝色谱 5、下列各组溶剂，按极性大小排列，正确的是（） A、水＞丙酮＞甲醇 B、乙醇＞乙酸乙酯＞乙醚 C、乙醇＞甲醇＞乙酸乙酯 D、丙酮＞乙醇＞甲醇 E、苯＞乙醚＞甲醇 6、不属亲脂性有机溶剂的是（） A、氯仿 B、苯 C、正丁醇 D、丙酮 E、乙醚 7、从天然药物中提取对热不稳定的成分宜选用（） A、回流提取法 B、煎煮法 C、渗漉法 D、连续回流法 E、蒸馏法 8、下列类型基团极性最大的是（ ) A、醛基 B、酮基 C、酯基 D、烯基 E、醇羟基 9、采用溶剂极性递增的方法进行活性成分提取，下列溶剂排列顺序正确的是（） A、C6H6、CHCl3、Me2CO、EtOAC、EtOH、H2O B、C6H6、CHCl3、EtOAC 、Me2CO、EtOH、H2O C、H2O、EtOAC、EtOH、Me2CO、CHCl3、C6H6 D、CHCl3、EtOAC、C6H6、Me2CO、EtOH、H2O E、H2O、EtOAC、Me2CO、EtOH、 C6H6、CHCl3 10、下列那项不是影响提取效率的因素是（） A、药材粉碎度 B、温度 C、时间 D、细胞内外浓度差 E、晶种 11、采用液-液萃取法分离化合物的原则是（） A、两相溶剂互溶 B、两相溶剂互不溶 C、两相溶剂极性相同 D、两相溶剂极性不同 E、两相溶剂亲脂性有差异 12、极性最小的溶剂是( ) A、丙酮 B、乙醇 C、乙酸乙酯 D、水 E、正丁醇
天然药物化学实验模块化教学设计摘要：模块化教学是依据教学目的将教学内容划分成不同层次模块，每个教学模块中都包含了特定的教学内容和教学目标，各模块之间相互关联、层层递进，构成一个完整的教学系统。该文探索了天然药物化学实验课程模块化教学设计思路，力求提高教学效果，达到提升学生创新研究能力的目的。 关键词：生药学/教育；教学；天然药物化学；实验教学；模块化设计 “天然药物化学”是药学专业主干课程，具有很强的实践性，因此天然药物化学实验课是教学的重要环节。因此，我校于2017年将天然药物化学实验课设置为一门独立的课程，教学时数与理论课学时数相同，均为72学时，旨在通过实验教学使学生掌握天然药物中所含有效成分的结构类型、理化性质、提取分离、检识和结构鉴定的基本理论、基本知识和基本技能，训练和培养学生操作能力，提高学生动手能力和分析问题解决问题的能力；更重要的是培养学生具备天然药物新药研发的素质，使学生具备科学研究的思维、素质及严谨的科学作风。 1天然药物化学实验课程存在的问题 根据课程特点，我校天然药物化学实验安排了9次实验，每次实验8学时，学生每两周进行一次实验，由于间隔时间太长导致实验缺乏连贯性，学生对实验缺乏整体认识；其次，为强化规范化操作练习，教师提供给学生“菜谱式”操作流程，学生只需照单操作，这种教学模
式导致学生思维僵化，不会解决实际问题，更难以适应企业生产、科学研究等工作的实际需要［1］。教学组对学生发放实验课满意度调查问卷，并通过分析发现：大部分学生对天然药物化学实验课很感兴趣，但认为创新型和设计型实验项目不够，有的学生提出增加一些与毕业设计或就业相关的实验，如天然化妆品、保健品的制备等，可见学生并不满足于被动操作和机械重复，对实验教学提出更高的要求［2］。 2天然药物化学实验模块化教学设计思路 “教学有法，教无定法”。为了使学生成为学习的主体，锻炼和培养学生的综合素质和创新能力，发挥学生的主观能动性，教学组依据天然药物化学实验教学大纲，将教学内容或组合或分解成相应的模块（表1），根据培养目标确定技能目标，明确学生在各个模块中需要掌握的教学内容，并最终实现培养目标。模块一的设计思路：本模块的实验项目多为经典验证性内容，旨在强化学生基本操作技能，如药材的前处理、回流、煎煮、过滤、结晶与重结晶、萃取、薄层色谱与柱色谱等，其目标是培养学生掌握天然药物提取分离有效成分的基本操作技能，并加以熟练运用，提高学生操作技能。模块二的设计思路：由于传统菜单式、验证性实验内容不能很好调动学生的积极性和求知欲，以应用和成果导向为目的的实验项目尤其能够激发学生的主观能动性［3］。例如我校天然药物化学学科多年来围绕新疆特色植物资源，结合课程的研究性和实践性特点，利用充足的研究经费和科研创新，开展了一系列研究，经过多年的积淀和发展，获得了丰硕的科研成果，并挑选成熟的科研成果引入实验教学，如我们对肉苁蓉的研究取得系
天然药物化学实验 Document number【AA80KGB-AA98YT-AAT8CB-2A6UT-A18GG】
实验一天然产物化学成分系统预试验 天然产物中所含的化学成分种类很多，在深入研究之前应首先了解其中含有哪些类型的化学成分，如生物碱、皂苷、黄酮类等等。这就需要进行各类化学成分的系统定性预试验。或根据研究的需要进行单项预试法来初步判断。 一、实验目的与要求 掌握未知成分的天然产物是怎样初步提取分离的，熟悉各主要成分的试管试验、沉淀反应和纸层析、薄层层析的方法并根据试验结果判断含有什么类型的化学成分。 二、基本原理 利用各类成分的颜色反应和沉淀反应，对天然产物的提取液进行检查可以初步判断其中的化学成分。由于提取液大多数颜色较深，影响对颜色变化的观察，可以使用薄层层析（TLC）或纸层析（PC）等方法对天然产物的提取液进行初步分离，再进一步检查。 三、实验内容： 利用不同成分在各种溶剂中的溶解度的不同，一般可采用以下3种溶剂分别提取，试验。 1．水浸液：取中草药粗粉5 g加水60 ml，在50~60℃的水浴上加热1小时，过滤，滤液进行下列试验。
*在试管进行，△在滤纸或硅胶CMC-Na薄层板上进行，下同。 糖鉴定 （1）α-萘酚一硫酸试剂检查还原糖。 ①溶液I：10％α-萘酚乙醇溶液。溶液II：硫酸。取1ml样品的稀乙醇溶液或水溶液，加入溶液I 2滴～3滴，混匀，沿试管壁缓缓加入少量溶液II，二液面交界处产生紫红色环为阳性反应。 （2）斐林试剂检查还原糖。 溶液I：6．93g结晶硫酸铜溶于100ml水中。溶液II：34．6g酒石酸钾钠、10g氢氧化钠溶于100ml水中。取1ml样品热水提取液，加入4滴～5滴用时配制的溶液I、II 等量混合液，在沸水浴中加热数分钟，产生砖红色沉淀为阳性反应。如检查多糖和苷，取1ml样品水提液，加入1m110% 盐酸溶液，在沸水浴上加热10min，过滤，（成盐去除杂质）再用10％氢氧化钠溶液调至中性，按上述方法检查还原糖。 或者直接用高效液相色谱看色谱图。 酚类鉴定试剂 （1）三氯化铁试剂检查酚类化合物、鞣质1％～5％三氯化铁水溶液或乙醇溶液，加盐酸酸化。取1ml样品的乙醇溶液，加入试剂1滴～2滴，显绿、蓝绿或暗紫色为阳性反应。作色谱显色剂用，喷洒后，显绿或兰色斑点为阳性。 2．乙醇提取液 取中草药粗粉5 g，加5~12倍量95%乙醇，在水浴上加热回流提取1小时，过滤，滤液留2 ml作（1）项试验，其余回收乙醇至无醇味，并浓缩成浸膏状，浸膏分为二部分，一部分加少量2% HCL振摇溶过滤。分出酸液，作（2）项式验，附于滤纸上的一部分再以少量乙醇溶解，溶液作（3）项试验；
第一章总论 1. 天然药物化学概述：天然药物化学是药物化学的一个分支学科。它主要用现代科学理论和技术方法研究天然化学物资；具体内容包括主要类型的天然化学成分的结构类型、提取分离方法、结构测定等。 来源: 植物（为主）、动物、矿物天然药物中的活性成分是其药效的物资基础。 2. 提取分离的方法 1）提取前文献查阅综述和药材生药鉴定 2）提取方法 （一）溶剂提取法原理：“相似者相溶”，通过选择适当溶剂将中药中的化学成分从药材中提取出来。 常见溶剂的极性强弱顺序：石油醚（低沸点—高沸点）＜环己烷＜二硫化碳＜四氯化碳＜三氯乙烯＜苯＜二氯甲烷＜氯仿＜乙醚＜乙酸乙酯＜丙酮＜乙醇＜甲醇＜乙腈＜水＜吡啶＜乙酸分类：①浸渍法②渗漉法：不断向粉碎的中药材中添加新鲜浸出溶剂，使其渗过药材，从渗漉筒下端出口流出浸出液的方法。缺点：消耗溶剂量大，费时长，操作麻烦。 ③煎煮法④回流提取法⑤连续回流提取法：可弥补回流提取法中溶剂消耗量大，操作台繁琐的不足，实验室常用索氏提取器（沙氏）来完成本法操作。缺点：时间长，受热易分解的成分不宜使用此法。⑥超临界流体萃取技术⑦超声波提取技术 （二）水蒸气蒸馏法 ①适用范围：具有挥发性、能随水蒸气蒸馏而不被破坏、且难容或不溶于水是我成分的提取。 ②原理：给予两种互不相溶的液体共存时，各组分的蒸汽压和它们在纯粹状态时的蒸汽压相等，而另一种液体的存在并不影响它们的蒸汽压，混合体系的总蒸汽压等于两纯组分蒸汽压之和，由于体系中的蒸汽压比任何一组分的蒸汽压都高，所以混合物的沸点比任一组分的沸点为低。 （三）升华法原理：遇热挥发使用范围：游离蒽醌 （四）压榨法原理：机械挤压适用范围：新鲜药材，种子植物油 3）分离纯化法 ①根据物质溶解度的不同进行分离 a. 温度不同,溶解度不同 b. 改变溶液的极性去杂 c. 酸碱法 d. 沉淀法 ②根据物质分配比不同极性分离 原理: 利用物质在两种互不相溶的溶剂中的分配系数的不同达到分离 a. 液-液萃取法 b.反流分布法 c.液滴逆流层析法 d.高速逆流层析法 e.GC法 f.LC法：LC分配层析载体主要有---硅胶,硅藻土，纤维素等；有正反相之分；压力有低、中、高之分; 载量有 分析、制备之分。 ③根据物质吸附性不同极性分离 a. ※极性吸附剂（如SiO2，Al2O3...）极性强，吸附力大 ※非极性吸附剂（如活性炭－对非极性化合物的吸附力强（洗脱时洗脱力随洗脱剂的极性降低而增大）。 b. 化合物的极性大小依化合物的官能团的极性大小而定；
天然药物化学实验报告 一、实验题目：槐米中槲皮素的提取分离及结构鉴定 二、实验目的: 通过对该选题进行资料查阅、方案设计、试验、结果分析等，让我自己学到一套系统、完整的槐米药效成分芦丁和槲皮素进行基源鉴定、提取、分离和结构鉴定的方法，并通过此项训练，提高自己的动手操作能力及综合运用自己所学知识的能力，培养自己独立思考、分析问题、解决问题的能力。 掌握槐米中槲皮素的提取及提取方法 了解槲皮素的药理作用及应用价值 掌握槲皮素的纯度检测 掌握槲皮素的结构鉴定的方法 三、实验基本原理： 本实验主要利用黄酮类化合物虽然有一定的极性，可溶于水，但却难溶于酸性水，易溶于碱性水，故可用碱性水提取，再将碱水提取液调成酸性，黄酮苷类即可沉淀析出。以槐米为原料，采用煎煮法提取槐米有效成分芦丁，然后酸溶液水解获得槲皮素粗品，乙醇重结晶获得槲皮素精品。 四、实验所用试剂、仪器的型号及生产厂家： （一）实验试剂，见下表： 序号名称数量规格生产厂家 1 95%乙醇溶液25ml 500ml／瓶 AR 天津天力 2 浓H2SO4 12ml 500ml／瓶 AR 天津天力 3 甲醇10ml 500ml／瓶 AR 天津天力 4 无水乙醇43ml 500ml／瓶 AR 天津天力 5 纯净水1500ml 18L/桶万家纯水 6 硅胶GF254 30g 500g／瓶 青岛海浪 薄层层析
（二）实验仪器，见下表： 序号名称数量型号生产厂家 1 电子天平1台IM-B200 2 余姚市纪铭称量校验设备有 限公司 2 圆底烧瓶1个GG-17 1000ml 蜀牛 3 烧杯1个GG-17 1000ml 蜀牛 4 烧杯1个 GG-17 500ml 环球 5 烧杯1个GG-17 250ml Jing Xing 6 量筒1个100ml BOMEX 7 量筒1个10ml 旌湖 8 直型冷凝 管 1个BOMEX 9 75?弯管1个 10 橡胶管2条 11 移液管1个10ml 12 玻璃棒1个直径7mm 长40cm 高邮亚泰 13 尾接管1个BZ24129 HENG TAJ 14 布氏漏斗1个 15 抽滤瓶1个GG-17 500ml 蜀牛 16 滤纸1张 17 玻璃漏斗1个 18 研钵1套 19 胶头滴管1个 20 薄层板10个 21 展开缸1个P-1 100×100 上海信谊仪器 厂 22 紫外光谱 仪 1台 UV-8三用紫外分 析仪 无锡科达仪器 厂 23 熔点测定 仪 1台 X-6显微熔点测定 仪 北京泰克仪器 有限公司 24 真空泵1台SHD-III型循环水 式多用真空泵 保定高新区阳 光科教仪器厂 25 电热套1台98-1-C型数字控 温电热套 天津市泰斯特 仪器有限公司
天然药物化学实验讲义目录 一、芦荟粗多糖的提取及鉴定 二、大黄中蒽醌苷元的提取、分离与鉴别 三、槐米中芦丁、槲皮素的提取、分离与鉴别 四、八角茴香挥发油的提取及鉴别 五、黄柏中生物碱的提取、分离和鉴别 六、茶叶中咖啡因的提取 前言 《天然药物化学实验》是一门实践性很强的课程，理论教学与实验教学是一个不可分割的完整体系。通过实验课的学习使学生能印证并加深理解课堂讲授的理论知识，掌握由天然药物中提取、分离、精制有效成分，并对其进行鉴别的基本方法和技能，提高学生独立动手、观察分析、解决问题的能力，培养学生严谨的科学态度和良好的科研作风。
实验一芦荟粗多糖的提取及鉴定 一、实验目的 1、水提醇沉法提取多糖的原理和方法 2、掌握高速冷冻离心机、旋转蒸发器等仪器的用法 3、了解芦荟多糖在医药中的应用 二、实验原理 芦荟的多糖类可增强人体对疾病的抵抗力，治愈皮肤炎、慢性肾炎、膀胱炎、支气管炎等慢性病症，抑制、破坏异常细胞的生长的作用，从而达到抗癌目的。植物体内的可溶性糖主要是指能溶于水及乙醇的单糖和寡聚糖，所以本实验采用水提醇沉法提取芦荟中的粗多糖。 三、试剂、材料及仪器 1、试剂：盐酸、无水乙醇、丙酮、乙醚、葡萄糖对照品、苯酚、浓硫酸 2、材料和仪器：芦荟叶、烧杯、移液管、量筒、容量瓶、玻璃棒、旋转蒸发仪、电子天平、真空泵、电热恒温水浴锅、紫外-可见分光光度计、高速离心机、真空冷冻干燥机。 四、实验方法与步骤 1、取芦荟鲜叶50g，洗净，去掉叶尖和叶底，在蒸馏水水中浸泡0.5h,已除去由表面滲出的黄色液体。然后切去表皮，将内层凝胶（匀浆后）置于烧杯中，加入三倍蒸馏水，置于55℃恒温水浴锅中加热浸提4h。 2、浸提液离心分离（2500r/min，5min）并过滤（直接6层纱布过滤），将所得液汁减压浓缩（至30ml），用6mol/L的盐酸调pH值3.2左右，向经过调酸处理的芦荟凝胶浓缩汁中缓慢加入6倍量的95％乙醇，边加边搅拌大约需要15～30min，室温下静置2h，离心分离(2500r/min，7min)得多糖沉淀。依次用乙醇、丙酮和乙醚洗涤，然后真空干燥（通风橱干燥），最终得到的沉淀即为芦荟多糖粗品。 3、芦荟多糖的鉴定 对芦荟多糖的鉴定利用改进的苯酚一硫酸法。苯嘞一硫酸试剂能与芦荟多糖中的己糖起显色反应，在一定波长下其吸光度的变化与多糖含量呈线性关系。采用苯酚一硫酸显色法鉴定芦荟多糖，芦荟中的多糖在硫酸的作用下，先水解成单糖，并迅速脱水生成糠醛衍生物，然后和苯酚缩合成有色化合物共轭酚在490nm处有最大波长，由此可以鉴定出芦荟中的多糖(图1)。
第1页 （共8页） 第2页 （共8页） 密 班级 姓名 学号 考试地点 密 封 线 内 不 得 答 题 2018--2019学年第一学期期末考试试卷(B 卷） 课程 天然药物化学基础 适用班级17药剂1班、17药剂2班 份数 102 本试卷共6页，满分100 分；考试时间：90 分钟；考试方式：闭卷；命题人：林文城 1、根据不同性质的化学成分，请用连线选择与其相适应的色谱分离方法。 1、采用液-液萃取法分离化合物的原则是（ ） A 、两相溶剂互溶 B 、两相溶剂互不溶 C 、两相溶剂极性相同 D 、两相溶剂极性不同 E 、两相溶剂亲脂性有差异 2、极性最小的溶剂是( ) A 、丙酮 B 、乙醇 C 、乙酸乙酯 D 、水 E 、正丁醇 3、可作为提取方法的是（ ） A 、色谱法 B 、结晶法 C 、两相溶剂萃取法 D 、水蒸气蒸馏法 E 、盐析法 3、下列溶剂能与水互溶的是（ ） A 、乙醚 B 、氯仿 C 、苯 D 、石油醚 E 、甲醇 4、萃取分离法通常选用的两相溶剂是（ ） A 、水-亲脂性有机溶剂 B 、两相能混溶的溶剂 C 、水-亲水性有机溶剂 D 、乙酸乙酯-石油醚 E 、亲水性有机溶剂-亲脂性有机溶剂 5、天然药物化学研究的对象是（ ） A 天然药物中的化学成分 B 、化学药物的药理作用 C 、生物药物的药理作用 D 、天然药物的功效 E 、化学药物中的化学成分 6、下列方法不能用于除去鞣质的是（ ） A 、热处理冷藏法 B 、聚酰胺吸附法 C 、明胶沉淀法 D 、乙醇沉淀法 E 、铅盐沉淀法 7、下列哪项不是有机酸的性质（ ） A 、具有酸性 B 、可与碱反应生成盐 C 、其铅盐易溶于水 D 、能被醋酸铅沉淀 E 、可溶于碳酸氢钠溶液 一、连线题：（每小题2分，共10分） 二、选择题题：（每小题1分，共20分）
天然药物化学的研究进展 摘要：结合当今世界医药研究的新方向，我们不难看出在今后相当长的时间里，世界医药研究的新方向应该是生物制药。这并不是空穴来风。有专家认为本世纪药物化学的发展趋势为生物化学的发展，是因为：生命科学，如结构生物学、分子生物学、分子遗传学、基因学和生物技术的超速进展，为发现新药提供理论依据和技术支撑。随着科学技术的日益发展，人们对天然药物化学的研究也发生了重大的变化，层分离技术和各种光谱分析法，对天然药物成分复杂，含量少。不容易分离的得到很大的解决。则本文对天然药物化学的研究进展作一综述。 关键词：天然药物；研究；方法。
The research progress of natural medicine chemistry Abstract：With the development of science and technology, the study of natural medicinal chemistry has undergone a major https://www.doczj.com/doc/ca11406429.html,yer separation technology and various spectral analysis method, the natural medicine composition is complicated, less content.Not easy to separate greatly solve.Progress in the study of natural medicinal chemistry, this paper made a review.
一．实验目地 、学习从植物中提取色素地方法. 、学习柱色谱(层析)地原理及其操作方法. 、掌握天然药物化学实验报告地一般写法. 二．实验原理 、绿色植物叶中含有叶绿素(绿)、胡萝卜素(橙)和叶黄素(黄)等多种天然色素.各种色素能溶解在有机溶剂（无水乙醇等）中形成溶液，使色素从生物组织中脱离出来.文档来自于网络搜索 、柱色谱是通过色谱柱来实现分离地.在色谱柱内装有固体吸附剂(固定相)如氧化铝或硅胶.液体样品从柱顶加入，当液体流经吸附剂时，由于吸附剂表面对液体中各组分吸附能力不同而按一定地顺序吸附.然后从柱顶加入洗脱剂(流动相)，样品中地各组分随洗脱剂按一定地顺序从色谱柱下端流出，根据不同颜色分段收集.吸附剂，常用吸附剂有氧化铝、硅胶、氧化镁等.吸附剂对化合物地吸附能力与分子地极性有关，极性越强，吸附能力越大，分子中含有极性较大地基团，其吸附能力也越强.溶剂，溶剂分为溶解样品地溶剂和洗脱剂.选择溶剂时还要考虑到被分离物各组分地极性和溶解度.通常是先将要分离地样品溶于非极性溶剂中，从柱顶加入柱中.然后用稍大极性地溶剂使各组分在柱中形成若干谱带.再用极性更大地溶剂洗脱被吸附地物质.为了提高洗脱效果，有时也使用混合溶剂.在本实验中色素成分在不同比例混合洗脱剂地作用下可以分离出来.文档来自于网络搜索 三．实验仪器及试剂 仪器：烧杯、量筒、色谱柱、分液漏斗、玻璃棒、干燥地锥形瓶、滤纸、旋转蒸发仪、酸式滴定管、布氏漏斗、研钵、胶头滴管、剪刀、天平文档来自于网络搜索 试剂：新鲜植物叶、中性氧化铝、甲醇( ％，分析纯) 、乙醇、石油醚( ～％) 、丙酮、无水硫酸钠、正丁醇、新鲜植物叶、文档来自于网络搜索 四．实验内容 . 绿叶色素地提取 把新鲜绿叶洗净晾干或用滤纸吸干，称取绿叶，剪碎后放入研钵，再加入乙醇.研磨后用布氏漏斗抽滤，弃去滤渣.文档来自于网络搜索 将滤液放回研钵，每次用（体积比）地石油醚甲醇混合液萃取两次，每次需加以研磨并且抽滤.把两次滤液合并，转入分液漏斗中.用水洗涤两次，弃去水甲醇层, 洗涤时要轻轻旋荡，以防止产生乳化.石油醚层转入干燥地锥形瓶中用无水硫酸钠干燥.干燥后地液体在旋转蒸发仪上蒸除石油醚至体积约左右.文档来自于网络搜索 .柱色谱分离色素 取一支干净地酸式滴定管，向柱内加入石油醚至柱高约处.再缓慢加入氧化铝，并打开活塞，控制流出速度约为滴，并保持液面不低于固定相.打开下端活塞，放出溶剂，直到氧化铝表面溶剂剩下－高时关上活塞.注意，在任何情况下，氧化铝表面不得露出液面.文档来自于网络搜索 色素浓溶液用滴管小心加到色谱柱顶部，并要旋转加入.加完后打开下部活塞，让液面下降到柱面以下左右关闭活塞.旋转加入数滴石油醚，重新打开活塞使液面下降，重复几次使有色物质全部进入柱体内，待色素全部进入柱体后，观察并记录下此时实验地现象.在柱顶小心加洗脱剂—石油醚丙酮溶液（体积比）.打开活塞，让洗脱剂逐滴放出，层析即开始进行，用试管收集.当第一个有色成分即将滴出时，取另一试管收集，得橙黄色溶液，它就是胡萝卜素.用石油醚丙酮（体积比）作洗脱剂，分出第二个黄色带，它是叶黄素（）.再用丁醇乙醇水（体积比）洗脱叶绿素（蓝绿色）和叶绿素（黄绿色）.文档来自于网络搜索
天然药物化学研究与新药开发 姓名：曹宁专业：药理学学号：104753141002 摘要: 自从有人类历史以来, 天然药物一直是人类防病治病的主要来源。天然产 物是自然界的生物历经千百万年的进化过程通过自然选择保留下来的二次代谢产物, 具有化学多样性、生物多样性和类药性。临床上应用的许多药物都直接或间接来源于天然产物, 如天然产物可作为药物半合成的前体物、药物化学合成的模板以及为药物设计提供了新的思路。但是在20 世纪80~ 90 年代, 由于受高通量筛选和组合化学的影响, 天然药物的研究一度进入低谷。近10 年来天然药物化学在新药研发 中的作用又重新受到科学家的重视, 天然产物已成为发现治疗重大疾病的药物或重要先导化合物的主要源泉之一。现就天然药物化学在新药开发中的作用进行了回顾与总结, 并对其前景进行了展望。 关键词: 天然药物化学; 新药研发; 回顾与展望 21 世纪是世界制药工业充满生机和剧烈竞争的世纪, 我国制药产业由于研发 能力严重滞后等原因, 许多制药公司面临生死存亡的关键选择。制药产业是国际公认的国际化朝阳产业, 药品是国际贸易交换量最大的15 类产品之一, 也是国际贸 易中增长最快的5 类产品之一。药物作为保障人类生命与健康的特殊商品, 也决定了药物研发过程的复杂性和艰巨性, 因此药物制造业成为高投入、高风险、高科技、长周期, 但是高利润的产业。由于世界各国法律赋予新药的特殊地位使其在一定时期内具有垄断性质, 同时新药开发并成功上市往往为药厂带来极其巨大的利润, 所以开发新药是世界各大药企争取市场份额、扩大利润的重要途径, 寻找新的先导化合物开发新药被各大制药企业视为生命线。目前合成药物开发难度越来越大, 表现在开发费用激增、周期延长、成功率大幅下降、造成的环境污染越来越严重等, 所以科学家又重新将新药开发的目光关注到天然产物上, 尤其是天然抗癌药物紫杉醇( tax ol) 的发现更使科学家对从天然产物中发现新药充满了信心。地球上存在的25~ 35 万种高等植物一直是药物的主要来源, 至今世界上仍有约75% 的人口主要 依靠这些高等植物作为最基本医疗保健来源, 植物提取物是国际天然医药保健品市场上一种新的产品形态[ 1]。自然界的生物在其漫长的进化过程中合成了许许多多结
一、名词解释 1、天然产物化学：运用现代科学理论与方法研究天然药物中化学成分的一门学科。 2、一次代谢：一次代谢过程是对维持植物生命活动不可缺少的过程，几乎所有绿色植物中都存在。一代产物：葡萄糖、蛋白质、脂质、核酸 二次代谢：二次代谢过程是指并非在所有植物中都能发生，对维持植物生命活动来说又不起重要作用的过程。二代产物：生物碱、萜类化合物 3、正相分配色谱：分离水溶性或极性较大的成分如生物碱、苷类、糖类、有机酸等化合物时，固定相多采用强极性溶剂如水、缓冲液等，流动相则用氯仿、乙酸乙酯、丁醇等弱性有机溶剂 反相分配色谱:：当分离脂溶性化合物如高级脂肪酸、油脂、游离甾体等时，两相可以颠倒，固定相可用液体石蜡，而流动相则用水或甲醇等极性溶剂 4、苷化位移：糖与苷元成苷后，苷元的α-C、β-C和糖的端基碳的化学位移值均发生了改变，这种改变称为苷化位移 5、苷类：亦称苷或配糖体，是由糖或糖的衍生物，如氨基酸、糖醛酸等于另一非糖物质通过糖的半缩醛或半缩酮羟基与苷元脱水形成的一类化合物 6、低聚糖：由2-9个单糖通过苷键结合而成的直链或支链聚糖 7、香豆素：邻羟基桂皮酸内酯类成分的总称，具有苯骈α-吡喃酮母核的基本骨架 简单香豆素：指仅仅在它的苯环上有取代，且7位羟基与其6位或8位没有形成呋喃环或者吡喃环的香豆素类 呋喃香豆素：其母核的7位羟基与6位或8位取代异戊烯基缩合形成呋喃环的一系列化合物 吡喃香豆素：其母核的7位羟基与6位碳或8位碳上取代的异戊烯基缩合形成吡喃环的一系列化合物及双吡喃香豆素类 8、黄酮类化合物：指基本母核为2-苯基色原酮类化合物，现泛指两个具有酚羟基的苯环（A-与B-环）通过中央三碳原子相互连接而成的一系列化合物 9、萜类化合物：是一类结构多变,数量很大,生物活性广泛的一大类重要的天然药物化学成份。其骨架一般以五个碳为基本单位,可以看作是异戊二烯的聚合物及其含氧衍生物。但从生源的观点看，甲戊二羟酸（mevalonic acid，MV A）才是萜类化合物真正的基本单元。 10、薁类化合物：一种特殊的倍半萜，它具有五元环与七元环骈合而成的基本骨架 11、挥发油：具有芳香气味的油状液体总称 酸值：代表挥发油中游离酸和酚类成分的含量。以中和1g挥发油中含有游离的羧酸合酚类所需的KOH的毫克数来表示 酯值：代表挥发油中脂类成分含量，以水解1g挥发油所需KOH的毫克数来表示 皂化值：以皂化1g挥发油所需KOH的毫克数表示。事实上，皂化值等于酸值与脂值之和 12、三萜皂苷：三萜皂苷是由三萜皂苷元和糖组成的。三萜皂苷元是三萜类衍生物，由30个碳原子组成。 13、生物碱：生物碱是天然产的一类含氮有机化合物，大多数具有氮杂环结构，呈碱性并有较强的生物活性。 14、强心苷：存在于植物中具有强心作用的甾体苷类化合物 二、问答题. 1.简述聚酰胺色谱的原理、吸附力的影响因素
《天然药物化学实验讲义》 实验须知 天然药物化学实验教学是天然药物化学课程的重要组成部分，是使学生进一步理论联系实际，掌握天然药物有效成分提取、分离和检定的基本操作技能，提高学生分析和解决问题能力。养成严密科学态度和良好工作作风必不可少的教学环节。为此，提出下列实验须知： 1．遵守实验室制度，维护实验室安全，不违章操作，严防爆炸、着火、中毒、触电、漏水等事故的发生。若发生事故应立即报告指导教师。 2．实验前作好预习，明确实验内容，了解实验的基本原理和方法，安排好当天计划，争取准时结束。实验过程应养成及时记录的习惯。凡是观察到的现象和结果及有关的重量、体积、温度或其他数据，应立即如实记录，实验完毕后，认真总结，写好报告，提取纯化所得单体产物包好，贴上标签（日期、样品名称、纯度、mp、bp、TLC、重量）交给老师。 3．实验室中保持安静，不许大声喧嚷，不许抽烟、不迟到、不随便离开，实验台面应保持清洁，使用过的仪器及时清洗干净，存放在实验柜内，废弃的固体和滤纸等丢入废物缸内，绝不能丢入水槽、下水道和窗外，以免堵塞和影响环境卫生。 4．公用仪器及药品用完后立即返还原处，破损仪器应填写破损报告单，注明原因。节约用水、用电、药用试剂。严格药品用量。 5．保持实验室内整洁，学生采取轮流值日，每次实验完毕，负责整理公用仪器，将实验台、地面打扫干净，倒清废物缸，检查水、电和门窗是否关闭。
实验一薄层板的制备、活度测定及应用 一、目的要求 1．掌握硅胶薄层板的制备及薄层层析的操作方法 2．掌握硅胶薄层活度的测定方法 3．应用薄层层析法检测识中草药化学成分 二、实验材料 薄层层析用硅胶G，硅胶F，羧甲基纤维素钠，0.01%二甲基黄（Dimethy-yellow. P-Dimethylaminoazobenzene），苏丹红（Sudan Ⅲ），靛酚蓝（Indophenol blue 4-Tapnthoquinone-4-dimethyl aminoaniline），苯，微量点样管，10×20cm玻璃板20块，碾钵7套。 三、实验操作 （一）薄层板的制备 1．硅胶薄层的制备 （1）硅胶G薄层取硅胶G或硅胶GF一份，置烧杯中加水约5份混合均匀，
天然药物化学基础习 题
1.离子交换色谱法，适用于下列（）类化合物的分离 2.Ａ萜类Ｂ生物碱Ｃ淀粉Ｄ甾体类 E 糖类 3.极性最小的溶剂是( ) 4.A丙酮 B乙醇 C乙酸乙酯 D水 E正丁醇 5.可作为提取方法的是 A．铅盐沉淀法 B．结晶法 C．两相溶剂萃取法 D．水蒸气蒸馏法 E．盐析法 6.采用透析法分离成分时，可以透过半透膜的成分为( ) 7.A多糖 B蛋白质 C树脂 D无机盐 8.从天然药物的水提取液中萃取强亲脂性成分，宜选用 A. 乙醇 B. 甲醇 C. 正丁醇 D. 醋酸乙醋 E. 苯 9.利用氢键缔和原理分离物质的方法是( ) 10.A硅胶色谱法 B氧化铝色谱法 C凝胶过滤法 D聚酰胺 11. Molish试剂的组成是( ) 12.A.α-萘酚/浓硫酸 B.邻苯二甲酸/苯胺C.蒽酮/浓硫酸 D.苯酚/浓硫酸 E.醋酐/浓硫酸 13.从新鲜的植物中提取原生苷时，应注意考虑的是( ) 14.A.苷的溶解性 B.苷的酸水解性 C.苷元的稳定性 D.植物中的酶对苷的水解特性 15.采用乙醇沉淀法除去水提取液中多糖蛋白质等杂质时，应使乙醇浓度达到 A. 50%以上 B. 60%以上 C. 70%以上
D. 80%以上 E. 90%以上 16.影响硅胶吸附能力的因素有 A．硅胶的含水量 B．洗脱剂的极性大小 C．洗脱剂的酸碱性大小 D．被分离成分的极性大小 E．被分离成分的酸碱性大小 17.在水中溶解度最大的是 ( ) 18.A. 黄酮 B. 二氢黄酮 C. 二氢黄酮醇 D. 花色素 19.酸性最弱的是 ( ) 20.A. 7,4’-二羟黄酮 B. 5,7-二羟基黄酮 C. 4’-羟基黄酮D. 5-羟基黄酮 21.分离黄酮类化合物最常用的方法是( ) 22.A.氧化铝柱色谱 B.气相色谱 C.聚酰胺柱色谱 D.纤维素柱色谱 E.活性炭色谱 23.鉴别黄酮类化合物分子中是否存在3-或5-羟基的试剂是 ( ) 24.A二氯氧锆-枸缘酸B三氯化铁C四氢硼钠 D醋酸镁 E醋酸铅溶液 25.盐酸镁粉反应适用于鉴定的化合物为( ) 26.A.生物碱B.黄酮醇C.糖类D儿茶素 27.提取黄酮类化合物常用的碱提取酸沉淀法是利用黄酮类化合物的( ) 28.A强酸性B弱酸性C强碱性D弱碱性 29.生物碱沉淀反应宜在（）中进行