刚刚！！发布仿制药一致性评价现场检查-企业指南
为规范仿制药一致性评价现场检查工作，持续提高检查工作质量和效率，在原国家食品药品监督管理总局仿制药质量和疗效一致性评价相关文件的框架下，核查中心组织起草了《企业指南：质量和疗效一致性评价仿制药品药学研制现场检查要求》和《企业指南：质量和疗效一致性评价仿制药品生产现场检查要求》，现向社会公开征求意见。请于2018年5月3日前将有关意见或建议以电子邮件形式反馈至核查中心。真诚感谢一直以来对我中心工作的支持。
原国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心（暂）2018年4月2日
企业指南：质量和疗效一致性评价仿制药品药学研制现场检查要求（草案）
一、前言
为保证开展质量和疗效一致性评价的仿制药品药学研制现场检查工作的质量和效率，特制定本要求，本指南仅代表食品药品审核查验中心目前对相关事宜的考虑，将根据对检查工作的政策要求适时进行调整。
本指南所提及的仿制药具体指：化学药品新注册分类实施前批准上市的需开展一致性评价的仿制药。
本指南所指的检查要求主要包括：申请人在接受现场检查
时，需提前准备的与产品注册、研制现场相关的资料和人员要求。
二、资料要求
（一）首次会议企业汇报资料
首次会议需要生产企业以幻灯片的形式介绍如下内容：
药品研制基本情况（如属委托，应说明被委托研究单位基本情况）。
研制所涉及的批次（含批）批量用途，研制批次（含批）生产的地址、生产线、时间地点、使用量和剩余量等。
研制批次（含批）所用处方生产工艺、原辅料包装材料来源及标准、生产线（设备设施）、产品质量标准（含中间控制标准）等是否与已上市/拟上市商业化生产规模的批次一致。参比制剂的来源、采购和使用情况。
药品和参比制剂体外研究的对比研究情况，研究时间、批号和研究结果
药品关键质量属性（含稳定性）研究情况。
（二）检查时需事先准备的文件（尽可能提供原始文件）接受现场检查品种仿制药质量和疗效一致性评价全套注册
申报资料。
委托研究协议和质量协议，如有。
参比制剂的来源及证明，如购买发票、赠送证明等。参比制剂的包装标签、说明书、剩余样品等。参比制剂的接收、发
放、使用记录或凭证。
药品相关研究记录，包括：* 处方工艺研究原始记录，如有；* 样品试制相关原始记录；* 质量研究相关原始记录；* 体外评价及稳定性研究的相关原始记录；* 仪器设备使用记录；* 纸质图谱及电子图谱。
药品检验方法确认或验证资料。
稳定性试验方案及报告。
体外研究总结报告。
溶出度仪的验证资料。
研究用的剩余样品情况（不应销毁）。
三、人员要求
与药物研制相关工作人员应在岗配合检查工作，包括：
药品研制总负责人、关键试验项目研究负责人、研究人员、样品试制、样品检验人员；
研究机构质量保证负责人和相关人员；
药品注册负责人；
熟悉检测设备各项功能并具备系统管理权限的人员；5.原材料、样品、参比制剂各类原始记录、档案资料、票证凭据等的保管人员、财务人员。
企业任何人员不得拒绝、限制、拖延、逃避检查。被核查机构的相关人员就申报品种相关情况需配合现场检查员的询问。必要时，协助现场检查员对研制现场的场地、设备、仪
器以及相关文件、凭证和原始记录等进行照相或者复制，必要时被核查机构负责人以及相关人员应在检查记录和复制件上注明情况和签字盖章。
企业指南：质量和疗效一致性评价仿制药品生产现场检查要求（草案）一、前言
为保证开展质量和疗效一致性评价的仿制药品生产现场检查工作的质量和效率，特制定本要求，本指南仅代表食品药品审核查验中心目前对相关事宜的考虑，将根据对检查工作的政策要求适时进行调整。
本指南所提及的仿制药具体指：化学药品新注册分类实施前批准上市的需开展一致性评价的仿制药。
本指南所指的检查要求主要包括：申请人在接受现场检查时，需提前准备的与产品注册、生产现场质量管理相关的资料和人员要求。
二、资料要求
（一）首次会议企业汇报资料
首次会议需要生产企业以幻灯片的形式介绍如下内容：
药品生产基本情况（如属委托，应说明被委托生产单位基本情况）。
一致性评价工作所涉及的所有药品生产批次（含批、工艺验证批）生产地址、生产线、批量、生产时间、地点、用量和剩余量等。
商业批生产线的设备、设施、生产规模情况，与其他品种共线生产情况及风险评估的结果。
一致性评价所涉及的所有生产批次（含批、工艺验证批）所用处方、生产工艺、原辅料、包装材料来源及标准、生产线（设备设施）、产品质量标准（含中间控制标准）等是否与已上市/拟上市商业化生产规模的批次一致。
参比制剂的来源、采购和使用情况。
产品和参比制剂体外研究的对比情况，时间、批号和结果。产品关键质量属性指标（含稳定性）变化情况。
检查品种动态生产安排情况。
质量体系运行情况：药品执行情况，近三年药品检查缺陷整改情况。
（二）检查时需事先准备的文件（尽可能提供原始文件）接受现场检查品种仿制药质量和疗效一致性评价全套注册申报资料。
委托生产协议和质量协议，如有。
参比制剂的来源及证明，如购买发票、赠送证明等。参比制剂的包装标签、说明书、剩余样品等。参比制剂的接收、发放、使用记录或凭证。
药品生产相关规程，包括：* 生产工艺规程；
* 标准操作规程（产品相关生产操作规程、设备操作规程、原辅料取样检验操作规程）；* 原批准的质量标准和申报的
质量标准；* 空白批生产记录（批生产主记录）。
一致性评价工作所涉及的所有生产批次（含批、工艺验证批等）相关记录，包括：* 批生产记录；* 批检验记录；* 稳定性试验记录；* 仪器设备使用记录；* 纸质图谱及电子图谱。
工艺验证方案和报告，以及设备确认、批量、清洁验证情况。药品所有生产批次（含批、工艺验证批）的供应商档案。
药品所有生产批次（含批、工艺验证批）的物料台账及相关单据。
批的体外评价资料。
溶出度仪的验证资料。
药品所有生产批次的剩余样品情况（不应销毁）。
近三年产品年度质量回顾报告。
近3年该品种生产线接受境内外检查机构检查情况及整改资料。
三、人员要求
与药品生产质量管理相关工作人员应在岗配合检查工作，包括：
生产过程所涉及的生产、检验、质量保证相关人员；
药品注册负责人；
熟悉检测设备各项功能并具备系统管理权限的人员；
原材料、样品、参比制剂各类原始记录、档案资料、票证凭
据等的保管人员、财务人员。
企业任何人员不得拒绝、限制、拖延、逃避检查。被核查机构的相关人员就申报品种相关情况需配合现场检查员的询问。必要时，协助现场检查员对研制现场的场地、设备、仪器以及相关文件、凭证和原始记录等进行照相或者复制，必要时被核查机构负责人以及相关人员应在检查记录和复制件上注明情况和签字盖章。
仿制药一致性评价 This model paper was revised by the Standardization Office on December 10, 2020
仿制药一致性评价 定义 仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价，就是仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平。药学研究是指通过体外溶出等分析方法对药物进行药学分析，其目的在于考察制剂的生产工艺及处方是否有需要变更，初步确认制剂与原研药的一致性。 生物等效性（bioequivalency , BE ）是指在同样试验条件下试验制剂和对照标准制剂在药物的吸收程度和速度的统计学。当吸收速度的差别没有临床意义时，某些药物制剂其吸收程度相同而速度不同也可以认为生物等效。 一站式服务 我司作为提供专业的医药科技公司，能够提供包括： 1、药学研究（CMC）：包括：制剂处方工艺、质量研究（杂质及溶出曲线等）、稳定性考察等完整的药学研究过程 2、生物等效性（BE）：包括：寻找合作临床机构、招募受试者采血、生物样品测试及分析、数据管理及统计分析等全过程的服务 3、需要进行大临床试验的品种，按照2017年已经颁布的指导原则，参照Ⅱ期、Ⅲ期临床试验的经验，提供整个临床试验的组织及监查管理服 一致性评价（CMC&BE）的主要工作内容 第一阶段：项目评估
◆项目的市场价值 ◆竞争品种的多少 ◆是否有参比制剂 ◆评估需要的费用和周期 ◆咨询相关官员与专家 ◆项目立项确定进行 BCSⅠ类或者Ⅲ类豁免BE的申请：高渗透性的数据与文献支持材料、体外溶出曲线数据的提供与分析，如果能够满足CFDA的2016年87号文《人体生物等效性试验豁免指导原则》就可以豁免BE研究。 第二阶段：药学研究（CMC） ◆参比制剂的选择及备案 ◆购买参比制剂 ◆与参比制剂的质量对比（主要包含溶出曲线和杂质） ◆药学等效判定 ◆处方工艺等的二次开发 ◆溶出曲线的对比 ◆处方工艺的确定及中试放大
刚刚！！发布仿制药一致性评价现场检查-企业指南 为规范仿制药一致性评价现场检查工作，持续提高检查工作质量和效率，在原国家食品药品监督管理总局仿制药质量和疗效一致性评价相关文件的框架下，核查中心组织起草了《企业指南：质量和疗效一致性评价仿制药品药学研制现场检查要求》和《企业指南：质量和疗效一致性评价仿制药品生产现场检查要求》，现向社会公开征求意见。请于2018 年5 月3日前将有关意见或建议以电子邮件形式反馈至核查中心。真诚感谢一直以来对我中心工作的支持。原国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心（暂）2018 年4 月2 日企业指南：质量和疗效一致性评价仿制药品药学研制现场检查要求（草案） 一、前言为保证开展质量和疗效一致性评价的仿制药品药学研制现 场检查工作的质量和效率，特制定本要求，本指南仅代表食品药品审核查验中心目前对相关事宜的考虑，将根据对检查工作的政策要求适时进行调整。本指南所提及的仿制药具体指：化学药品新注册分类实施前批准上市的需开展一致性评价的仿制药。本指南所指的检查要求主要包括：申请人在接受现场检查时，需提前准备的与产品注册、研制现场相关的资料和人员要求。 二、资料要求 （一）首次会议企业汇报资料首次会议需要生产企业以幻灯片的形式介绍如下内容：药品研制基本情况（如属委托，应说明被委托研究单
位基本情况）。 研制所涉及的批次（含批）批量用途，研制批次（含批）生产的地址、生产线、时间地点、使用量和剩余量等。研制批次（含批）所用处方生产工艺、原辅料包装材料来源及标准、生产线（设备设施）、产品质量标准（含中间控制标准）等是否与已上市/拟上市商业化生产规模的批次一致。参比制剂的来源、采购和使用情况。药品和参比制剂体外研究的对比研究情况，研究时间、批号和研究结果 药品关键质量属性（含稳定性）研究情况。 （二）检查时需事先准备的文件（尽可能提供原始文件）接受现场检查品种仿制药质量和疗效一致性评价全套注册申报资料。 委托研究协议和质量协议，如有。参比制剂的来源及证明，如购买发票、赠送证明等。参比制剂的包装标签、说明书、剩余样品等。参比制剂的接收、发 放、使用记录或凭证。 药品相关研究记录，包括：* 处方工艺研究原始记录，如有；* 样品试制相关原始记录；* 质量研究相关原始记录；* 体外评价及稳定性研究的相关原始记录；* 仪器设备使用记录；* 纸质图谱及电子图谱。药品检验方法确认或验证资料。 稳定性试验方案及报告。体外研究总结报告。 溶出度仪的验证资料。研究用的剩余样品情况（不应销毁）。 三、人员要求与药物研制相关工作人员应在岗配合检查工作，包括：
一致性评价前世今生和对行业的影响 一、中国版一致性评价的由来 仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价，就是仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平。对已经批准上市的仿制药进行一致性评价，这是补历史的课。因为过去批准上市的药品没有与原研药一致性评价的强制性要求，有些药品在疗效上与原研药存在一些差距。历史上，美国、日本等国家也都经历了同样的过程，日本用了十几年的时间推进仿制药一致性评价工作。开展仿制药一致性评价，可以使仿制药在质量和疗效上与原研药一致，在临床上可替代原研药，这不仅可以节约医疗费用，同时也可提升我国的仿制药质量和制药行业的整体发展水平，保证公众用药安全有效。仿制药一致性评价在我国是补课，也是创新。做到与原研药质量疗效一致，离创制新药也就不远了。2012年2月，国务院印发《国家药品安全“十二五”规划》，明确提出“部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距”。《规划》提出，对2007年修订的药品注册管理办法实施前批准的仿制药（据CDE数据，中国现有的18.9万余张药品上市许可证中的95%是在2007年以前发放的），分期分批与被仿制药进行质量一致性评价。其中570种纳入国家基本药物目录
和临床常用的化学药在2015年前完成，共涉及3.3万个批准文号。2012年11月底，CFDA成立了仿制药质量一致性评价工作办公室，并启动评价工作。此后，国家食药监局开始推动仿制药质量一致性评价工作，分两批选择了75个试点品种进行一致性评价。2015年CFDA新任管理层上任，中国药监进入新时期。一年以来药监局出台系列改革政策，其中工作重心之一就是全面推行仿制药一致性评价。继CFDA在2015年11月发布《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）》后，2016年3月5日国务院办公厅下发《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，2016年3月18日CFDA公布参比制剂选择、溶出曲线测定及生物等效性研究三个技术指导原则，仿制药一致性评价工作已步入正轨。2016年5月26日，国家食药监总局对仿制药一致性评价最后定稿，发布关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告，并列出2018年底前须完成仿制药一致性评价品种目录，也就是国家基本药物目录（2012年版）中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂。该目录包含289个药品通用名，细化到剂型和规格。这些化药仿制药须在2018年底前完成一致性评价。2016年11月7日，我国发布“十三五”《医药工业发展规划指南》，将一致性评价列入产品质量升级工程，其全面开展对提升中国制药行业整
附件2 仿制药质量和疗效一致性评价 生产现场检查指导原则 为贯彻落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号），进一步规范仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）申请的生产现场检查要求，保证药品检查质量，制定本指导原则。 一、目的 一致性评价生产现场检查是对申报品种的生产条件和能力及其动态生产过程进行检查，确认相关生产和质量控制活动与申报的处方、生产工艺、生产条件、质量标准的一致性，以及药品生产是否符合《药品生产质量管理规范》要求。 二、组织 （一）国家食品药品监督管理总局负责全国一致性评价现场检查的统筹和监督管理。 （二）国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心（以下简称核查中心）负责指导全国一致性评价现场检查工作，负责组织对境内用同一条生产线生产上市并在欧盟、美国或日本获准上市的药品和地产化的原研药品进行检查；对进口仿制药品的境外生产现场进行抽查。 （三）省级食品药品监督管理部门负责组织对所受理的国内一致性评价药品的生产现场检查。 三、程序 —1 —
（一）国内仿制药品 1.申请人提交《仿制药质量和疗效一致性评价申请表》时，同时提交生产现场检查申请，应包括《生产现场检查申请表》（附1-1）a、《现场主文件》（清单见附1-2） c、《生产现场检查准备情况》（附1-3）g，涉及多个生产场地的，应予详细说明。 2.申请人应在现场检查期间安排申报品种的动态生产。 3.省级食品药品监督管理部门原则上应在接收/受理申报资料后30日内组织生产现场检查。 应对《生产现场检查申请表》、现场检查准备情况的内容进行审核，并参考现场主文件基于品种的工艺和风险制定检查方案。与申请人沟通检查品种的现场生产安排情况，申请人应在现场检查期间安排申报品种的动态生产，应当至少对每个申报品种（规格）的一个批次的动态生产情况进行现场检查。检查准备工作完成后，应发出现场检查通知明确检查员、检查时间等信息，并要求申请人安排动态生产。 4.检查组一般由2—3名检查员组成，原则上至少包含1名药品GMP检查员。检查组按照检查方案开展检查，并完成生产现场检查报告（附2）h。检查组现场对连续生产的三批产品进行抽样，应包含现场检查动态生产批次的产品，现场封签（封签样式详见附3）j，填写《生产现场检查抽样记录单》（附4）l、《生产现场检查抽样检验通知书》（附5）o。由申请人将所抽样品及申报资料送一致性评价办公室指定的药品检验机构进行复核检验。 5.省级食品药品监督管理部门对《生产现场检查报告》进行审核。 6.涉及改变处方工艺的，应参照《药品注册管理办法》的有关要求，提出补充申请，按照《仿制药质量和疗效一致性评价工作程序》执行。 （二）进口仿制药品 1.申请人提交生产现场检查申请时，应填写《生产现场检查申请表》（附1-1）及—2 —
《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》政策解读 发布日期：20170920 一.《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》（2017年第100号，以下简称《公告》）出台的背景和意义？ 自《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）发布以来，仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）工作扎实推进，有的企业已经完成了部分品种研究工作，进入申报审评阶段。为进一步加强对企业的指导，提高工作效率，我局对前期工作进行了总结和分析，研究制定了本《公告》，对一致性评价工作各环节进行了优化调整，旨在保障受理、检查、检验和审评等环节顺畅衔接，保障评价标准统一。 二.针对参比制剂确定和获得，《公告》中提出了哪些优化措施？ 为了便于企业开展研究工作，总局目前已发布8批610个品种规格的参比制剂，包括《关于落实﹤国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见﹥有关事项的公告》（2016年第106号）中公布的《2018年底前须完成仿制药一致性评价品种目录》（以下简称《289品种目录》）中的163个品种（219个品规）。该目录中另约有90左右品种为改规格、改剂型、改盐基的品种，按照《仿制药质量与疗效一致性评价工作中改规格药品（口服固体制剂）评价一般考虑》《仿制药质量与疗效一致性评价工作中改剂型药品（口服固体制剂）评价一般考虑》《仿制药质量与疗效一致性评价工作中改盐基药品评价一般考虑》等技术指南，上述改规格、改剂型、改盐基的约90左右品种的参比制剂选择依据也已明确。至此，已经对《289品种目录》中大多数品种的参比制剂选择给出指导。《公告》一方面对参比制剂选择顺序进一步明确，另一方面明确我局将继续对企业备案的参比制剂进行遴选和确认，符合参比制剂要求的发布参比制剂目录。 关于参比制剂获得事宜，企业可以通过申报一次性进口申请及进口备案、通关等程序来获得参比制剂，除此之外，《公告》明确企业还可以通过其他方式获得参比制剂，在提交一致性评价资料时，仅需在资料中提供购买凭证、产品包装及说明书等材料，或以其他适当方法证明参比制剂真实性即可。 三.对企业选择参比制剂的自主行为，是否明确企业所应承担的责任？《公告》第三条提出，企业自行从境外采购的参比制剂产品，企业发现所使用的参比制剂产品为假冒产品的，及时终止相关工作，将“视情况免于责任”，什么情况给予免责，标准如何把握，如何确保追责免责的准确执行，不会出现误伤或者纵容？
附件1 仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南 （需一致性评价品种） 一、适用范围 国产仿制药，进口仿制药。 二、资料接收/受理部门 由国家食品药品监督管理总局行政事项受理服务和投诉举报中心（简称总局受理和举报中心）接收/受理。 三、申报资料基本要求 （一）申请表的整理 1.种类与份数要求 药品补充申请表三份，一份为原件。 2.依据《关于启用新版药品注册申请表报盘程序的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2016年第182号）要求，申请表的填报须采用国家食品药品监督管理总局统一发布的填报软件，提交由新版《药品注册申请表报盘程序》生成的电子及纸质文件。（确认所用版本为最新版〔以最新发布的公告为准〕，所生成的电子文件的格式应为RVT\MRT文件。各页的数据核对码必须一致，并须与提交的电子申请表一致，所有页码应加盖各申请人或注册代理机构骑缝章。）
3.填写应当准确、完整、规范，不得手写或涂改，并应符合填表说明的要求。 （二）申报资料的整理 1.申报资料一式三套，其中一套为原件,复印件应与原件内容保持完全一致。每套装入相应的申请表。 2.每套资料装入独立的档案袋，档案袋使用足够强度牛皮纸，以免破损。档案袋封面应注明：申请分类、药品名称、本袋所属第X套第X袋每套共X袋、原件/复印件、联系人、联系电话、手机、联系地址、邮政编码、申请人机构名称，并由申请人或注册代理机构逐袋加盖公章。 3.申报资料首页应为申报资料项目目录，目录中申报资料项目编号及项目名称均应参照《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2017年第100号，以下简称2017年第100号公告）等有关公告通告中规定的要求提供。 4.套内各项申报资料应设独立封面，标明药品名称、资料项目编号、资料项目名称、研究单位及人员有关项目（如适用）、各申请机构名称（注册代理机构如适用）等。右上角注明资料项目编号，并由申请机构或注册代理机构逐项加盖公章。 5.资料和文件统一使用A4规格纸张。申报资料所附图片须清晰易辨，不宜使用复印图片或彩色喷墨打印方式，格式体例要求详见《药品注册申报资料的体例与整理规范》（食药监办注
刚刚！！CFDI发布仿制药一致性评价现场检查-企业指南 为规范仿制药一致性评价现场检查工作，持续提高检查工作质量和效率，在原国家食品药品监督管理总局仿制药质量和疗效一致性评价相关文件的框架下，核查中心组织起草了《企业指南：质量和疗效一致性评价仿制药品药学研制现场检查要求》和《企业指南：质量和疗效一致性评价仿制药品生产现场检查要求》，现向社会公开征求意见。请于2018年5月3日前将有关意见或建议以电子邮件形式反馈至核查中心。真诚感谢一直以来对我中心工作的支持。 原国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心（暂）2018年4月2日 企业指南：质量和疗效一致性评价仿制药品药学研制现场检查要求（草案） 一、前言 为保证开展质量和疗效一致性评价的仿制药品药学研制现场检查工作的质量和效率，特制定本要求，本指南仅代表食品药品审核查验中心目前对相关事宜的考虑，将根据CFDA 对检查工作的政策要求适时进行调整。 本指南所提及的仿制药具体指：化学药品新注册分类实施前批准上市的需开展一致性评价的仿制药。 本指南所指的检查要求主要包括：申请人在接受现场检查
时，需提前准备的与产品注册、研制现场相关的资料和人员要求。 二、资料要求 （一）首次会议企业汇报资料 首次会议需要生产企业以幻灯片的形式介绍如下内容： 药品研制基本情况（如属委托，应说明被委托研究单位基本情况）。 研制所涉及的批次（含BE批）批量用途，研制批次（含BE 批）生产的地址、生产线、时间地点、使用量和剩余量等。研制批次（含BE批）所用处方生产工艺、原辅料包装材料来源及标准、生产线（设备设施）、产品质量标准（含中间控制标准）等是否与已上市/拟上市商业化生产规模的批次一致。 参比制剂的来源、采购和使用情况。 药品和参比制剂体外研究的对比研究情况，研究时间、批号和研究结果 药品关键质量属性（含稳定性）研究情况。 （二）检查时需事先准备的文件（尽可能提供原始文件）接受现场检查品种仿制药质量和疗效一致性评价全套注册申报资料。 委托研究协议和质量协议，如有。 参比制剂的来源及证明，如购买发票、赠送证明等。参比制
仿制药一致性评价 （部分答疑） 1.原研为片剂，仿制药为胶囊，如何做一致性评价？ 答：对于该问题还在研究中。（对于这种小改剂型的没有给出明确的答复） 2.参比制剂批间批内差异过大，各点溶出差异变异系数超过相应要求怎么办？ 答：如果排除操作及设备原因，则说明该参比制剂存在问题，不适合，需重新更换参比制剂。（估计是更换欧美日被认可可做为参比制剂的仿制药） 3.如溶出曲线与参比不能完全一致，但BE一致，是否认可？答：一般情况下是可以认可的，但需要建立有区分度的溶出度方法，保证产品的质量稳定（后期所有溶出曲线必须保持与申报时一致）。 4.仿制药一致性评价时的生产验证及动态的样品是否可以销售？ 答：没有规定说不能销售。理论上只要质量合格应该是可以的。 5.参比制剂一定需要随行稳定性研究吗？溶出曲线多1条还是4条？一批还是三批？ 答：参比制剂随行稳定性研究不是必须。仅对于样品稳定性存在担忧的产品，故溶出曲线批次与溶出条件自行判断（如
对于参比批间差异小的，可以进行一批即可；溶出曲线可以仅进行具有区分度的溶出条件）。 6.参比制剂备案及审核时间太长，可否减少相关流程？ 答：目前好多品种参比制剂还不明确，需要专家仔细评估，故需要一定时间。同时也表示，如以后国家已公布了参比制剂的品种，则后期可不用备案（CFDA后期会制定我国的orange book)。 7.一致性评价目前仅针对口服固体制剂，对于其它剂型会不会要求？ 答：口服制剂占化药大半，且具有一个吸收过程；故先进行该剂型的一致性评价，后期会对其它剂型进行要求。 8.对于溶出方法开发时，有听说需要进行不同溶出仪的考察？ 答：有条件的可以在系统适用性中考察，没条件的不强制。 9.药物在某条件下不稳定，是否需与参比制剂进行比较？答：需比较；不管稳定与否，都需保持与参比制剂一致。10.对于生物等效性要求，Tmax有什么具体要求？ 答：生物等效性目前更多要求AUC、Cmax相似；对于药效与时间存在关系的，则需要关注Tmax。 11.生物等效性试验的预试验是否可以不用备案，直接进不？答：不可以； 12.对于无参比制剂的产品，是否无需药学研究，直接申请进
药品检验所对于“仿制药质量一致性评价”的思考 发表时间：2014-01-07T14:55:02.543Z 来源：《中外健康文摘》2013年第32期供稿作者：宋元德李征马晓璐王婷谭无名王淑君 [导读] 另外还有医嘱与患者病情不相符；配伍输液选择不合理；执行错误的医嘱。 宋元德李征马晓璐王婷谭无名王淑君（辽宁省辽阳市食品药品检验所 111000） 【摘要】《国家药品安全"十二五"规划》提出用5-10年时间,对2007年前批准的仿制药进行全面研究,达到仿制药与被仿制药的质量一致性, 本文通过美国、日本对“仿制药质量一致性评价”采用的措施、国内仿制药现状及药品检验所在“仿制药质量一致性评价”过程中所起的重要意义,进行了阐述。 【关键词】一致性评价溶出度仿制药 【中图分类号】R954 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085（2013）32-0011-02 药品是保证人民群众身体健康的特殊商品，在研发过程、生产阶段、销售环节以及使用过程的各个环节都需要进行不同程度的监管，所以，药品的质量安全至关重要。《国家药品安全"十二五"规划》明确提出要用5～10年时间，对2007年修订的《药品注册管理办法》实施前批准的基本药物和临床常用仿制药，分期分批与被仿制药进行全面比对研究，使仿制药与被仿制药的质量达到一致，对于提升制药行业整体水平，保障公众用药安全具有重要意义。本文通过美国、日本对“仿制药质量一致性评价”采用的措施、国内仿制药现状及药品检验所在“仿制药质量一致性评价”过程中所起的重要意义。 国外情况： 1998年，日本推出的“药品品质再评价工程”，其目的是为了保证口服固体药物对于不同患者都能有较高的生物利用度（BE）。使不同公司生产的不同批次的相同制剂产品均能具有相同的生物等效性。采用的方法为全面、细致、严格的四条体外溶出度试验来对药品的质量进行评估，内容为： “在严格的溶出度试验条件下，在pH1.2、4.0、6.8和水的介质中均能具有良好的溶出曲线”这一要求，来提高体内外的相关性，从而推动药品研发及生产企业对于制剂处方工艺的充分、详尽研究[1,2]。衡量制剂工艺优良与否、评价固体制剂内在品质的关键应是在低流速下、在各种pH值溶出介质中该制剂均能有一定的释放和溶出。在研发，生产以及销售过程中，利用溶出曲线严格控制药品的内在品质[3,4]。该项工程实施至今，效果明显，提高了日本的药品质量，同时，也提高了生物等效试验的成功率，降低了试验成本。2000年以后，美国的仿制药的申报数量增加，本土以外的公司，例如，以色列梯瓦、印度南新等公司，申报数量持续增长，为了客观评价仿制药品的品质[3]。美国食品药品监督局，于2004年1月推出“固体制剂溶出曲线数据库”，美国选取其中一条最能体现内在质量的曲线[3]。该溶出曲线pH值选取的出发点一般为：(1）该药物在体内消化吸收部位的pH值；(2）最能灵敏地反映制剂生产工艺变化的那条曲线；(3）溶解度最低的那条。同时该体外溶出条件可以与体内生物利用度建立体内外的相关性，且能够有效区分不同产品的质量，并具有一定的耐受性。每一个品种的溶出曲线试验方法，可随着研究的深入与时间的推移适时变更。 国内仿制药现状及药品检验所在“仿制药质量一致性评价”过程中的重要意义 我国的新药研发经过几十年的发展已经取得了巨大成就，已经改变了建国初期缺医少药情况，目前我国批准上市的药物有1.6万种，药品批准文号18.7万个，其中，化学药品0.7万种，批准文号12.1万，绝大多数为仿制药。随着医改工作的深入开展及公众生活水平的逐步提升，各界对药品质量的要求也日益提高，我国仿制药存在的一些潜在问题也越来越凸显，影响到公众用药安全[5]。在2007年以前《药品注册管理办法》修改之前，某些制药企业为了使自己的产品提前上市，缩短新药研发进程，导致部分仿制药的质量与被仿制药差距较大，一定程度上影响了仿制药的临床疗效。为提升制药行业整体水平，淘汰内在质量和临床疗效达不到要求的品种，达到或接近国际先进水平。2012年11月国家食品药品监督管理总局发布了《仿制药质量一致性评价工作方案》，利用质量一致性体外评价方法和标准，来评估药品质量。“仿制药质量一致性评价”目标是在2015年前完成口服固体制剂的一致性评价，2020年前完成注射剂及其它剂型的的一致性评价。药品生产企业是开展仿制药质量一致性评价的主体。由药品生产企业起草质量一致性体外评价方法和标准的品种，药品生产企业完成起草后，将相关资料报一致性评价办公室，由药品检验机构进行复核。“仿制药质量一致性评价”工作要求药品检验所，需完成一致性评价的相关培训，还需要完成一致性评价资料的受理、生产现场检查、抽样检验和复核等工作。同时，对于参比制剂的选择、标准的复核均需要做出相关工作。 药品检验所日常工作中，承担药品监督抽样检验和药品检验技术仲裁、药品标准拟定和药品新产品和医院制剂的技术复核工作等。平时的工作量已经十分饱满，此次“仿制药质量一致性评价”工作量大、技术含量高、时间周期短、仪器设备紧缺、经费短缺等问题；药品检验所是保证药品质量安全的技术服务部门，其在此次的“仿制药质量一致性评价”的工作中，将起到非常重要的作用。 参考文献 [1]谢沐风. 改进溶出度评价方法,提高固体药物制剂水平--论如何提高我国口服固体制剂的内在品质[J].中国药品标准,2006,7(1)43～47. [2]郭志鑫.黄志禄.姜典财.朱炯.张弛.谢沐风.中日美药品上市后质量评价体系的比较[J].中国药事,2009,23(7)718～720. [3]谢沐风.张启明.陈洁.田颂九. 国外药政部门采用溶出曲线评价口服固体制剂内在品质情况简介[J].中国药事,2008,22(3)257～261. [4]张启明.谢沐风.宁保明.庾莉菊.采用多条溶出曲线评价口服固体制剂的内在质量[J].中国医药工业杂志,2009,40(12) 946～955. [5].谢沐风. 提高质量标准,促进品质提升,带动行业发展——议如何促进国产药品的质量[J].中国医药工业杂志,2007,38(11)152～154.
口服固体制剂一致性评价药品注册现场检查存在的共性问题 本文根据国家药品监督管理局有关文件和现阶段已经进行的口服固体制剂一致性评价药品注册现场检查工作情况，结合笔者的理解，对口服固体制剂一致性评价药品注册现场检查过程中存在的共性问题进行梳理、分析和探讨，并针对发现的共性问题给出了建议，旨在为后续的被检企业现场检查工作提供更多的思路和参考。 我国是仿制药大国，现有的18.9 万个药品批文中，有95％属于仿制药。2017 年，中国的仿制药市场规模达到5000 亿元，占据中国制药企业营业收入的大头。过去中国批准上市的药品没有与原研药进行一致性评价的强制要求，导致某些仿制药在质量与疗效上与原研药存在很大差距，而且重复开发现象严重，相同仿制药的批文数量达几十个，存在严重的恶性竞争[1]。 2012 年2 月，《国家药品安全“十二五”规划》( 国发[2012]5 号) 明确指出我国“药品生产企业研发投入不足，创新能力不强，部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距”，要求全面提高仿制药质量，启动一致性评价工作。2015 年8 月《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》( 国发[2015]44号)、2016 年3 月《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》( 国办发[2016]8号)、《化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求( 试行)》(2016 年第120号)，对仿制药一致性评价的标准、参比制剂等具体要求进一步提出了指导意见及相关的技术文件和指导原则。2017 年8 月，原国家食
品药品监督管理总局(CFDA) 发布《关于仿制药质量和疗效一致性评价有关事项的公告》(2017 年第100 号)，指出“国家食品药品监督管理总局药品审评中心根据立卷审查情况提出有因检查和抽检的需求，由国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心统一组织进行对研制现场、生产现场或临床试验数据的有因检查或抽样。需要检验的，指定有关检验机构。有因检查工作一般在立卷审查结束后60 日内完成”，一致性评价检查工作由此展开，截至2019 年12 月，已启动300 余次检查。 口服固体制剂的一致性评价现场检查是根据原CFDA《关于发布仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查指导原则等4 个指导原则的通告》(2017年第77 号) 进行现场检查的，研制现场核查主要是对研究情况( 药学研究、体外评价、样品试制等)进行实地确证，对原始记录进行审查，确认申报资料、数据的真实性、一致性、完整性。生产现场检查主要是对申报品种的生产条件和能力及其动态生产过程进行检查，确认相关生产和质量控制活动与申报的处方、生产工艺、生产条件、质量标准的一致性，以及药品生产是否符合《药品生产质量管理规范》要求。 本文以国家局的100 号文和77 号通告为基础和框架，对口服固体一致性评价品种研制和生产现场中部分常见问题进行了总结，希望能够为后续提交现场检查的企业提供参考。 1 关键工艺参数问题 ICH Q8 中对关键工艺参数的定义为“此工艺参数的变化会影响关键质量属性，因此需要被监测及控制，确保生产产品的质量”，关键工艺参数的重点应该放在药品的质量上，在保证产品质量特性的基础上建立恰当的设
推进仿制药一致性评价提升行业发展水平 ——仿制药质量和疗效一致性评价有关政策解读 2015年8月，国务院启动药品医疗器械审评审批制度改革，其中推进仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称“仿制药一致性评价”）是改革的重点任务之一。今年3月5日，国务院办公厅印发的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）（以下简称《意见》）正式对外公布，标志着我国已上市仿制药质量和疗效一致性评价工作全面展开。随后，国家食品药品监管总局出台《关于发布仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序的公告》（2016年第99号）、《关于发布仿制药质量和疗效一致性评价工作程序的公告》（2016年第105号）等一系列文件。5月26日，总局又发布了《关于落实〈国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见〉的公告》（2016年第106号），（以下简称《公告》）对仿制药一致性评价工作进行了部署。6月21-22日，总局在北京召开了仿制药质量和疗效一致性评价的工作会议，贯彻落实国务院关于仿制药质量和疗效一致性评价的意见，深入推进药品审评审批制度改革。 开展仿制药一致性评价，是《国家药品安全“十二五”规划》提出的重要任务，是国家食品药品监督管理总局自成立以来为保证群众用药安全有效所采取的一项重大举措，将对医药产业健康发展产生深远影响。也因为此，仿制药一致性评价也是近一段时期以来医药行业内关注度较高的问题。现就一致性评价有关政策问题进行解读。 一、为什么要开展仿制药一致性评价？ 对已经批准上市的仿制药进行一致性评价，这是补历史的课。因为过去我们批准上市的药品没有与原研药一致性评价的强制性要求，所以有些药品在疗效上与原研药存在一些差距。历史上，美国、日本等国家也都经历了同样的过程，日本用了十几年的时间推进仿制药一致性评价工作。开展仿制药一致性评价，可以使仿制药在质量和疗效上与原研药一致，在临床上可替代原研药，这不仅可以节约医疗费用，同时也可提升我国的仿制药质量和制药行业的整体发展水平，保证公众
作为仿制药生产大国，在我国已有批号的18.9万个药品中，仿制药占到95%以上。但由于标准低或操作不规范，多数仿制药的生物等效性与原研药有着较大差距。为提高仿制药质量，国家食品药品监督管理局于2013年初发布《关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知》（国食药监注【2013】34号，以下简称《通知》），2015年11月18日又发布《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）》（2015年第231号，以下简称《意见》）。《意见》明确指出，2007年10月1日前批准的国家基本药物目录（2012年版）中化学药品仿制药口服固体制剂，必须在2018年底前完成一致性评价，否则将注销批准文号。其它仿制药则是自首家品种通过一致性评价后，其余相同品种在三年内仍未通过评价的，也将被注销批准文号。此次发布的《意见》具有强制性、可操作性、针对性，且有明确的时间节点要求，业内外对此高度关注。 一、开展仿制药一致性评价具有重要意义 （一）提高我国仿制药整体水平所谓仿制药，是相对原研药而言的。原研药即指原创性的新药，经过对成千上万种化合物层层筛选和严格的临床试验才得以获准上市，通常需花费15年左右的研发时间和数亿美元费用，目前只有大型跨国制药企业才有能力研制。在我国，“原研药”主要是指过了专利保护期的进口药物。仿制药则是指复制了原研药主要分子成分的药物。国产仿制药的质量与疗效与原研药存在明显差异是一个不争的事实，也是阻碍我国仿制药发展的关键因素。患者买药偏向于原研药，治疗过程中医生也倾向于推荐使用原研药。随着《意见》的正式实施，我国仿制药评价工作将实现质的飞跃。为通过一致性评价，所有仿制药生产企业将不得不提高研发和生产标准，进而提高我国仿制药行业的整体水平，实现仿制药质量和疗效与原研药在真正意义上的一致。 （二）推动医药工业创新仿制药一致性评价要求仿制药需与原研药在药学等效性（PE）、生物等效性（BE）和治疗等效性（TE）等方面达到一致，因此，以往仿制药企业那种简单的复制发展模式将不再行得通，而必须投入大量人力、物力和财力，反复进行等效性实验，进一步加强对原研药各项指标以及技术与工艺的再研究。此举对提升我国医药工业的整体创新能力具有重要意义。一方面，部分仿制药企业考虑到仿制药研发成本增加，会转移战略方向，将研发重心转向创新药。另一方面，围绕仿制药一致性评价开展的技术、工艺、疗效等方面的再研究，也有助于提升企业的消化吸收和再创新能力。 （三）提高行业集中度目前，我国医药产业存在多、小、散、乱的现象，仿制药企业数量占到了全部药品生产企业的90%以上。新政颁布实施后，一些中小企业很可能会因为通过一次性评价成本较高而放弃文号甚至放弃生产，进而出现中小企业关闭或被大企业兼并的局面。可见，新政的实施有利于淘汰落后产能，提高行业集中度，完善企业组织结构。（四）推动仿制药走向国际市场我国仿制药市场主要集中在国内，质量不高成为出口的制约性因素，通过世界卫生组织PQ认证、美国cGMP认证、欧盟GMP认证、澳大利亚TGA认证和英国MHRA认证等国际认证的企业目前还较少。例如，在2009年的WHO采购目录中，我国进入目录的品种是6个，而另一仿制药大国印度进入目录的品种则多达194个。通过强制性开展仿制药一致性评价，有助于提高我国仿制药的整体质量与疗效水平，提升国际竞争力，推动国产仿制药的出口。 二、新政实施需关注的三个问题 （一）仿制药格局调整将带来药品供给变化一是大量文号将消失。在仿制药一致性评价新政中，明确要求2007年10月1日前批准的国家基本药物目录（2012年版）中化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价，否则将注销药品批准文号。实际上，我国95%的仿制药上市许可证都是2007年之前批准的，而且，口服固体制剂包括药片、胶囊、颗粒、滴丸、膜剂等剂型，占到了所有化学仿制药的70%以上。这些因素客观上决定了几乎大部分仿制药都要在2018年底前完成一致性评价，否则会被注销文号。企业要通
仿制药质量和疗效一致性评价百问百答 （第2期） 仿制药质量与疗效一致性评价办公室 2018年4月7日
目录 参比制剂相关问题 ................................................................................. 错误！未定义书签。 1、问：《已发布参比制剂有关事宜的说明》中（仅限欧美日企业）是对总公司限定 还是对持证商限定？............................................................... 错误！未定义书签。 2、问：在已公布的参比制剂在指定的上市国（仅限欧美日企业）说明书中存在多个 生产商的，如何确定参比制剂？............................................. 错误！未定义书签。 3、问：缓控释制剂的参比制剂如何选择？ ................................. 错误！未定义书签。 4、问：为何暂停销售状态的原研进口药品依然被推荐为参比制剂？错误！未定义书 签。 5、问：原研未进口，但在国外多个国家上市，在参比制剂遴选时的考虑因素有哪 些？ ........................................................................................ 错误！未定义书签。标识使用相关问题 . (3) 1、问：“通过一致性评价”标识的图样、颜色、字体是否可以进行自行调整？ (3) 2、问：“通过一致性评价”标识下方的公告号如何印制？ (3) 一致性评价生物等效性试验备案平台相关问题 (4) 1、问：仿制药一致性评价的BE试验/临床有效性试验备案平台（以及新报仿制药BE 试验备案平台），在备案先后开展的同一药物的不同试验时，如何备案？ (4)
一致性评价现场检查中相关注意事项汇总 一致性评价注册申报流程 首先“一致性”是指仿制药与原研药（或“参比制剂”）的治疗等效 （therapeutically equivalent）“治疗等效”又包含了两层含义。 ?一是药学等效(pharmaceutically equivalent)，是指同样的剂型要包含同样量的原料药，并符合同样的或法定的质量标准； ?一是生物等效(bioequivalent)，是指具有同样的临床有效和安全性。 仿制药申请又称为简化新药申请，通过简单的PE/BE试验，从而免去大规模临床试验，最终实现可替换性。在开展一致性评价过程中，药品生产企业须以参比制剂为对照，全面深入地开展比对研究：包括处方、质量标准，晶型、粒度和杂质等主要药学指标比较研究，以及固体制剂溶出曲线的比较研宾以提高体内生物等效性试验的成功率，并为将药品特征溶出曲线列入相应的质量标准提供依据。 具体流程如下：
一致性评价生产现场检查程序 申报前： 需要提交一下资料： 《生产现场检查申请表》；《现场主文件》；《生产现场检查准备情况》审评中 做好核查准备： 1、首次会PPT 2、现场需要准备的文件 检查中 全力配合检查： 1、收到检查通知后及时排产 2、保证检查中相关人员到位 3、做好核查老师接待工作 检查后 检查后送检：按通知书要求送检；跟踪检验机构结果，及时沟通。 药品一致性评价生产现场相关准备资料众多，需要反复核对确保与实际情况相符，提前将资料准备充分。 现场检查的特点 研制现场核查：药学研制现场核查；临床试验核查（BE试验）；非临床研制现场核查（如有） 生产现场检查：报产3批动态现场检查 检查的核查主体
附件1 仿制药质量和疗效一致性评价 研制现场核查指导原则 为贯彻落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》(国办发〔２０１6〕8号），进一步规范仿制药质量和疗效一致性评价(以下简称一致性评价）申请的研制现场核查要求，保证药品检查质量,制定本指导原则。 一、目的 一致性评价研制现场核查主要是对药学研究情况(包括处方与工艺研究、样品试制、体外评价等）进行实地确证,对原始记录进行审查,确认申报资料真实性、一致性和数据可靠性,以及研制过程合规性的过程。 二、组织 （一）国家食品药品监督管理总局负责全国一致性评价现场检查的统筹和监督管理。 （二）国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心（以下简称核查中心)负责指导全国一致性评价现场检查工作,负责组织对境内用同一条生产线生产上市并在欧盟、美国或日本获准上市的药品和地产化的原研药品进行核查,对进口仿制药品的境内研制现场进行核查；对进口仿制药品的境外研制现场进行
抽查. （三)省级食品药品监督管理部门负责组织对所受理的国内仿制药品的研制现场核查。 三、程序 （一）国内仿制药品 1.省级食品药品监督管理部门原则上应在接收/受理申报资料后30日内组织研制现场核查，并结合申请人提交的《仿制药质量和疗效一致性评价申请表》、《仿制药质量和疗效一致性评价研制情况申报表》（附1)、《一致性评价申报资料》等内容制定检查方案。检查准备工作完成后，应发出现场检查通知,明确检查员、检查时间等信息。 2.检查组一般由2—３名检查员组成，至少有1名检查员具有药品质量控制的实验室工作经验。检查组按照检查方案开展检查,并完成《仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查报告》(附２)。 3。省级食品药品监督管理部门对《研制现场核查报告》进行审核。 4。涉及改变处方工艺的，应参照《药品注册管理办法》的有关要求,提出补充申请，按照《仿制药质量和疗效一致性评价工作程序》执行。 （二)进口仿制药品 1.涉及境外研制现场的,核查中心结合境外检查工作安排，在当年接收的资料中选择不低于30％的企业列入第二年的境外检
附件3 仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究 技术指导原则 一、概述 药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。 生物利用度（Bioavailability,BA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原研制剂进入临床使用的时候。鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性（Bioequivalence, BE）。
BA和BE研究已经成为评价制剂质量的重要手段。本指导原则将重点阐述BA和BE研究的相关概念、应用范围和BA和BE研究的设计、操作和评价等。 本指导原则主要是针对化学药品普通固体口服制剂质量一致性评价的人体生物等效性研究。因为在具体应用过程中有可能面临多种情况，对于一些特殊问题，仍应遵循具体问题具体分析的原则。 二、BA和BE基本概念及应用 1.生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。 2.生物等效性：是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。通常意义的BE研究是指用BA研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。在药代动力学方法确实不可行时, 也可以考虑以临床综合疗效、药效学指标或体外试验指标等进行比较性研究，但需充分证实所采用的方法具有科学性和可行性。 了解以下几个概念将有助于理解BA和BE： 原研药（Innovator Product）：是指已经过全面的药学、药