第三章核酸的结构和功能
核酸（nucleic acid）是重要的生物大分子，它的构件分子是核苷酸（nucleotide），天然存在的核酸可分为脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）和核糖核酸（ribonucleic acid，RNA）两类。DNA贮存细胞所有的遗传信息，是物种保持进化和世代繁衍的物质基础。RNA 中参与蛋白质合成的有三类：转移RNA（transfer RNA，tRNA），核糖体RNA（ribosomal RNA，rRNA）和信使RNA（messenger RNA，mRNA）。20世纪末，发现许多新的具有特殊功能的RNA，几乎涉及细胞功能的各个方面。
第一节核苷酸
核苷酸可分为核糖核苷酸和脱氧核糖核苷酸两类，核糖核苷酸是RNA的构件分子，而脱氧核糖核苷酸是DNA构件分子。细胞内还有各种游离的核苷酸和核苷酸衍生物，它们具有重要的生理功能。核苷酸由核苷（nucleoside）和磷酸组成。而核苷则由碱基（base）和戊糖构成(图3-1)。
一、碱基
构成核苷酸中的碱基是含氮杂环化合物，有嘧啶（pyrimidine）和嘌呤（purine）两类。核酸中嘌呤碱主要是腺嘌呤和鸟嘌呤，嘧啶碱主要是胞嘧啶、胸腺嘧啶和尿嘧啶。DNA 和RNA中均含有腺嘌呤、鸟嘌呤和胞嘧啶，而尿嘧啶主要存在于RNA中，胸腺嘧啶主要存在于DNA中。在某些tRNA分子中也有胸腺嘧啶，少数几种噬菌体的DNA含尿嘧啶而不是胸腺嘧啶。这五种碱基受介质pH的影响出现酮式、烯醇式互变异构体。
在DNA和RNA中，尤其是tRNA中还有一些含量甚少的碱基，称为稀有碱基（rare bases）稀有碱基种类很多，大多数是甲基化碱基。tRNA中含稀有碱基高达10%。
二、戊糖
核酸中有两种戊糖DNA中为D-2-脱氧核糖（D-2-deoxyribose），RNA中则为D-核糖（D-ribose）（图3-5）。在核苷酸中，为了与碱基中的碳原子编号相区别核糖或脱氧核糖中碳原子标以C-1’，C-2’等。脱氧核糖与核糖两者的差别只在于脱氧核糖中与2’位碳原子连结的不是羟基而是氢，这一差别使DNA在化学上比RNA稳定得多。
三、核苷
核苷是戊糖与碱基之间以糖苷键（glycosidic bond）相连接而成。戊糖中C-1’与嘧啶碱的N-1或者与嘌吟碱的N9相连接，戊糖与碱基间的连接键是N-C键，一般称为N-糖苷键（图3-6）。
RNA中含有稀有碱基，并且还存在异构化的核苷。如在tRNA和rRNA中含有少量假尿嘧啶核苷（用ψ表示），在它的结构中戊糖的C-1不是与尿嘧啶的N-1相连接，而是与尿嘧啶C-5相连接（图3-7）。
四、核苷酸
核苷中的戊糖5’碳原子上羟基被磷酸酯化形成核苷酸。核苷酸分为核糖核苷酸与脱氧核糖核苷酸两大类。依磷酸基团的多少，有一磷酸核苷、二磷酸核苷、三磷酸核苷。（图3-8）核苷酸在体内除构成核酸外，尚有一些游离核苷酸参与物质代谢、能量代谢与代谢调节，如三磷酸腺苷（ATP）是体内重要能量载体；三磷酸尿苷参与糖原的合成；三磷酸胞苷参与磷脂的合成；环腺苷酸（cAMP）和环鸟苷酸（cGMP）作为第二信使，在信号传递过程中起重要作用；核苷酸还参与某些生物活性物质的组成：如尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP+）和黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）。
第二节核酸的分子结构
一、核酸的一级结构
核酸是由核苷酸聚合而成的生物大分子。组成DNA的脱氧核糖核苷酸主要是dAMP、dGMP、dCMP和dTMP，组成RNA的核糖核苷酸主要是AMP、GMP、CMP和UMP。核酸中的核苷酸以3’，5’磷酸二酯键构成无分支结构的线性分子。核酸链具有方向性，有两个末端分别是5’末端与3’末端。5’末端含磷酸基团，3’末端含羟基。核酸链内的前一个核苷酸的3’羟基和下一个核苷酸的5’磷酸形成3’,5’磷酸二酯键，故核酸中的核苷酸被称为核苷酸残基。核酸链的结构见图3-10。通常将小于50个核苷酸残基组成的核酸称为寡核苷酸（oligonucleotide），大于50个核苷酸残基称为多核苷酸（polynucleotide）。
二、DNA的空间结构
(一)DNA的二级结构
DNA二级结构即双螺旋结构（double helix structure）。20世纪50年代初Chargaff等人分析多种生物DNA的碱基组成发现的规则。
DNA双螺旋模型的提出不仅揭示了遗传信息稳定传递中DNA半保留复制的机制，而且是分子生物学发展的里程碑。
DNA双螺旋结构特点如下：①两条DNA互补链反向平行。②由脱氧核糖和磷酸间隔相连而成的亲水骨架在螺旋分子的外侧，而疏水的碱基对则在螺旋分子内部，碱基平面与螺旋轴垂直，螺旋旋转一周正好为10个碱基对，螺距为 3.4nm，这样相邻碱基平面间隔为0.34nm并有一个36?的夹角。③DNA双螺旋的表面存在一个大沟（major groove）和一个小
沟（minor groove），蛋白质分子通过这两个沟与碱基相识别。④两条DNA链依靠彼此碱基之间形成的氢键而结合在一起。根据碱基结构特征，只能形成嘌呤与嘧啶配对，即A与T 相配对，形成2个氢键；G与C相配对，形成3个氢键。因此G与C之间的连接较为稳定（图3-12）。⑤DNA双螺旋结构比较稳定。维持这种稳定性主要靠碱基对之间的氢键以及碱基的堆集力（stacking force）。
生理条件下，DNA双螺旋大多以B型形式存在。右手双螺旋DNA除B型外还有A 型、C型、D型、E型。此外还发现左手双螺旋Z型DNA。Z型DNA是1979年Rich等在研究人工合成的CGCGCG的晶体结构时发现的。Z-DNA的特点是两条反向平行的多核苷酸互补链组成的螺旋呈锯齿形，其表面只有一条深沟，每旋转一周是12个碱基对。研究表明在生物体内的DNA分子中确实存在Z-DNA区域，其功能可能与基因表达的调控有关（图3-13）。DNA二级结构还存在三股螺旋DNA，三股螺旋DNA中通常是一条同型寡核苷酸与寡嘧啶核苷酸-寡嘌呤核苷酸双螺旋的大沟结合，三股螺旋中的第三股可以来自分子间，也可以来自分子内（图3-14）。三股螺旋DNA存在于基因调控区和其他重要区域，因此具有重要生理意义。
（二）DNA三级结构——超螺旋结构
DNA三级结构是指DNA链进一步扭曲盘旋形成超螺旋结构。生物体内有些DNA是以双链环状DNA形式存在，如有些病毒DNA，某些噬菌体DNA，细菌染色体与细菌中质粒DNA，真核细胞中的线粒体DNA、叶绿体DNA都是环状的。环状DNA分子可以是共价闭合环，即环上没有缺口，也可以是缺口环，环上有一个或多个缺口。在DNA双螺旋结构基础上，共价闭合环DNA（covalently close circular DNA）可以进一步扭曲形成超螺旋形（super helical form）（图3-15 ）。根据螺旋的方向可分为正超螺旋和负超螺旋。正超螺旋使双螺旋结构更紧密，双螺旋圈数增加，而负超螺旋可以减少双螺旋的圈数。几乎所有天然DNA中都存在负超螺旋结构。
（三）DNA的四级结构——DNA与蛋白质形成复合物
在真核生物中其基因组DNA要比原核生物大得多，如原核生物大肠杆菌的DNA约为4.7×103kb，而人的基因组DNA约为3×106 kb，因此真核生物基因组DNA通常与蛋白质结合，经过多层次反复折叠，压缩近10 000倍后，以染色体形式存在于平均直径为5μm的细胞核中。线性双螺旋DNA折叠的第一层次是形成核小体（nucleosome）。犹如一串念珠, 核小体由直径为11nm×5.5nm的组蛋白核心和盘绕在核心上的DNA构成。核心由组蛋白H2A、H2B、H3和H4各2分子组成，为八聚体，146 bp长的DNA以左手螺旋盘绕在组蛋白的核
心1.75圈，形成核小体的核心颗粒，各核心颗粒间有一个连接区，约有60 bp双螺旋DNA 和1个分子组蛋白H1构成。平均每个核小体重复单位约占DNA 200 bp（图3-16）。DNA 组装成核小体其长度约缩短7倍。在此基础上核小体又进一步盘绕折叠，最后形成染色体（图3-17）。
三、基因与基因组
（一）基因（gene）的现代分子生物学概念是指能编码有功能的蛋白质多肽链或合成RNA 所必需的全部核酸序列，是核酸分子的功能单位。一个基因通常包括编码蛋白质多肽链或RNA的编码序列，保证转录和加工所必需的调控序列和5’端、3’端非编码序列。另外在真核生物基因中还有内含子等核酸序列（图3-18）。
（二）基因组（genome）是指一个细胞或病毒所有基因及间隔序列，储存了一个物种所有的遗传信息。在病毒中通常是一个核酸分子的碱基序列，单细胞原核生物是它仅有的一条染色体的碱基序列，而多细胞真核生物是一个单倍体细胞内所有的染色体。如人单倍体细胞的23条染色体的碱基序列。多细胞真核生物起源于同一个受精卵，其每个体细胞的基因组都是相同的。
1. 病毒基因组
2.原核生物基因组
3.真核生物基因组
在高等真核生物中基因序列占整个基因组不到10%，大部分是非编码的间隔序列。人类基因组研究结果发现在人的基因组中与蛋白质合成有关的基因只占整个基因组2 %。真核生物基因组的最大的特点是出现分隔开的基因，在这类基因中有编码作用的序列称外显子（exon），没有编码作用的序列称内含子（intron），它们彼此间隔排列（见图3-18）。
四、各类RNA的结构
绝大部分RNA分子都是线状单链，但是RNA分子的某些区域可自身回折进行碱基互补配对，形成局部双螺旋。在RNA局部双螺旋中A与U配对、G与C配对，除此以外，还存在非标准配对，如G与U配对。RNA分子中的双螺旋与A型DNA双螺旋相似，而非互补区则膨胀形成凸出（bulge）或者环（loop），这种短的双螺旋区域和环称为发夹结构（hairpin）（图3-19）。发夹结构是RNA中最普通的二级结构形式，二级结构进一步折叠形成三级结构，RNA只有在具有三级结构时才能成为有活性的分子。RNA也能与蛋白质形成核蛋白复合物，RNA的四级结构是RNA与蛋白质的相互作用。
（一）tRNA的结构
tRNA约占总RNA的15%，tRNA主要的生理功能是在蛋白质生物合成中转运氨基酸和识别密码子，细胞内每种氨基酸都有其相应的一种或几种tRNA，因此tRNA的种类很多，在细菌中约有30~40种tRNA，在动物和植物中约有50~100种tRNA。
1.tRNA一级结构：
tRNA是单链分子，含73~93核苷酸，分子质量为24 000～31 000，沉降系数4S。含有10%的稀有碱基。如二氢尿嘧啶（DHU）、核糖胸腺嘧啶（rT）和假尿苷（ψ）以及不少碱基被甲基化, 其3’端为CCA-OH，5’端多为pG, 分子中大约30%的碱基是不变的或半不变的，也就是说它们的碱基类型是保守的。
2.tRNA二级结构：
tRNA二级结构为三叶草型（图3-20a）。配对碱基形成局部双螺旋而构成臂，不配对的单链部分则形成环。三叶草型结构由4臂4环组成。氨基酸臂由7对碱基组成，双螺旋区的3’末端为一个4个碱基的单链区-NCCA-OH 3’，腺苷酸残基的羟基可与氨基酸α羧基结合而携带氨基酸。二氢尿嘧啶环以含有2个稀有碱基二氢尿嘧啶（DHU）而得名，不同tRNA 其大小并不恒定，在8-14个碱基之间变动，二氢尿嘧啶臂一般由3~4对碱基组成。反密码环由7个碱基组成，大小相对恒定，其中3个核苷酸组成反密码子（anticodon），在蛋白质生物合成时，可与mRNA上相应的密码子配对。反密码臂由5对碱基组成。额外环在不同tRNA分子中变化较大可在4~21个碱基之间变动，又称为可变环，其大小往往是tRNA分类的重要指标。TψC环含有7个碱基，大小相对恒定，几乎所有的tRNA在此环中都含T ψC序列，TψC臂由5对碱基组成。
3.tRNA的三级结构：
二十世纪七十年代初科学家用X线射衍技术分析发现tRNA的三级结构为倒L形（图3-20b）。tRNA三级结构的特点是氨基酸臂与TψC臂构成L的一横，-CCAOH3’末端就在这一横的端点上，是结合氨基酸的部位，而二氢尿嘧啶臂与反密码臂及反密码环共同构成L 的一竖，反密码环在一竖的端点上，能与mRNA上对应的密码子识别，二氢尿嘧啶环与T ψC环在L的拐角上。形成三级结构的很多氢键与tRNA中不变的核苷酸密切有关，这就使得各种tRNA三级结构都呈倒L形的。在tRNA中碱基堆积力是稳定tRNA构型的主要因素。（二）mRNA
原核生物中mRNA转录后一般不需加工，直接进行蛋白质翻译。mRNA转录和翻译不仅发生在同一细胞空间，而且这两个过程几乎是同时进行的。真核细胞成熟mRNA是由其前体核内不均一RNA（heterogeneous nuclear RNA，hnRNA）剪接并经修饰后才能进
入细胞质中参与蛋白质合成。所以真核细胞mRNA的合成和表达发生在不同的空间和时间。mRNA的结构在原核生物中和真核生物中差别很大。下面分别作一介绍：
1. 原核生物mRNA结构特点
原核生物的mRNA结构简单，往往含有几个功能上相关的蛋白质的编码序列，可翻译出几种蛋白质，为多顺反子。在原核生物mRNA中编码序列之间有间隔序列，可能与核糖体的识别和结合有关。在5’端与3’端有与翻译起始和终止有关的非编码序列（图3-21），原核生物mRNA中没有修饰碱基，5’端没有帽子结构，3’端没有多聚腺苷酸的尾巴（polyadenylate tail，polyA尾巴）。原核生物的mRNA的半衰期比真核生物的要短得多，现在一般认为，转录后1min，mRNA降解就开始。
2. 真核生物mRNA结构特点
真核生物mRNA为单顺反子结构，即一个mRNA分子只包含一条多肽链的信息。
在真核生物成熟的mRNA中5’端有m7GpppN的帽子结构（图3-22），帽子结构可保护mRNA不被核酸外切酶水解，并且能与帽结合蛋白结合识别核糖体并与之结合，与翻译起始有关。3’端有polyA尾巴，其长度为20~250个腺苷酸，其功能可能与mRNA的稳定性有关，少数成熟mRNA没有polyA尾巴，如组蛋白mRNA，它们的半衰期通常较短。（三）rRNA的结构
rRNA占细胞总RNA的80%左右，rRNA分子为单链，局部有双螺旋区域（图3-22）具有复杂的空间结构，原核生物主要的rRNA有三种，即5S、16S和23S rRNA，如大肠杆菌的这三种rRNA分别由120、1542和2904个核苷酸组成。真核生物则有4种，即5S、5.8S、18S和28S rRNA, 如小鼠，它们相应含121、158、1874和4718个核苷酸。rRNA分子作为骨架与多种核糖体蛋白（ribosomal protein）装配成核糖体。
所有生物体的核糖体都由大小不同的两个亚基所组成。原核生物核糖体为70S，由50S 和30S两个大小亚基组成。30S小亚基含16S的rRNA和21种蛋白质，50S大亚基含23S 和5S两种rRNA及34种蛋白质。真核生物核糖体为80S，是由60S和40S两个大小亚基组成。40S的小亚基含18S rRNA及33种蛋白质，60S大亚基则由28S、5.8S和5S ３种rRNA 及49种蛋白质组成。
（四）其他RNA分子
20世纪80年代以后由于新技术不断产生，人们发现RNA有许多新的功能和新的RNA 基因。细胞核内小分子RNA（small nuclear RNA，snRNA）是细胞核内核蛋白颗粒（Small nuclear ribonucleoprotein particles，snRNPs）的组成成分，参与mRNA前体的剪接以及成熟
的mRNA由核内向胞浆中转运的过程。核仁小分子RNA（small nucleolar RNA，snoRNA）是类新的核酸调控分子, 参与rRNA前体的加工以及核糖体亚基的装配。胞质小分子RNA （small cytosol RNA，scRNA）的种类很多，其中7S LRNA与蛋白质一起组成信号识别颗粒（signal recognition particle，SRP）, SRP参与分泌性蛋白质的合成，反义RNA（antisense RNA）由于它们可以与特异的mRNA序列互补配对，阻断mRNA翻译，能调节基因表达。核酶是具有催化活性的RNA分子或RNA片段。目前在医学研究中已设计了针对病毒的致病基因mRNA的核酶，抑制其蛋白质的生物合成，为基因治疗开辟新的途径，核酶的发现也推动了生物起源的研究。微RNA（microRNA，miRNA）是一种具有茎环结构的非编码RNA，长度一般为20-24个核苷酸，在mRNA翻译过程中起到开关作用，它可以与靶mRNA 结合，产生转录后基因沉默作用（post-transcriptional gene silencing，PTGS），在一定条件下能释放，这样mRNA又能翻译蛋白质，由于miRNA的表达具有阶段特异性和组织特异性，它们在基因表达调控和控制个体发育中起重要作用。
五RNA组
随着基因组研究不断深入，蛋白组学研究逐渐展开，RNA的研究也取得了突破性的进展，发现了许多新的RNA分子，人们逐渐认识到DNA是携带遗传信息分子，蛋白质是执行生物学功能分子，而RNA即是信息分子，又是功能分子。人类基因组研究结果表明，在人类基因组中约有30000～40000个基因，其中与蛋白质生物合成有关的基因只占整个基因组的2%，对不编码蛋白质的98%基因组的功能有待进一步研究，为此20世纪末科学家在提出蛋白质组学后，又提出RNA组学。RNA组是研究细胞的全部RNA基因和RNA的分子结构与功能。目前RNA组的研究尚处在初级阶段，RNA组的研究将在探索生命奥秘中做出巨大贡献。
第三节核酸的理化性质
一、核酸的大小和测定
一般来说，进化程度高的生物DNA分子应越大，能贮存更多遗传信息。但进化的复杂程度与DNA大小并不完全一致，如哺乳类动物DNA约为3×109 bp，但有些两栖类动物、南美肺鱼DNA大小可达1010bp到1011bp（表3-3）。
常用测定DNA分子大小的方法有电泳法、离心法。凝胶电泳是当前研究核酸的最常用方法，凝胶电泳有琼脂糖（agarose）凝胶电泳和聚丙烯酰胺（polyacrylamide）凝胶电泳，
二、核酸的水解
DNA和RNA中的糖苷键与磷酸酯键都能用化学法和酶法水解。在很低pH条件下DNA 和RNA都会发生磷酸二酯键水解。并且碱基和核糖之间的糖苷键更易被水解，其中嘌呤碱
的糖苷键比嘧啶碱的糖苷键对酸更不稳定。在高pH时，RNA的磷酸酯键易被水解，而DNA 的磷酸酯键不易被水解。
水解核酸的酶有很多种，若按底物专一性分类，作用于RNA的称为核糖核酸酶（ribonuclease，RNase），作用于DNA的则称为脱氧核糖核酸酶（deoxyribonuclease，DNase）。按对底物作用方式分类,可分核酸内切酶（endonuclease）与核酸外切酶（exonuclease）。核酸内切酶的作用是在多核苷酸内部的3’，5’磷酸二酯键，有些内切酶能识别DNA双链上特异序列并水解有关的3’，5’磷酸二酯键。核酸内切酶是非常重要的工具酶，在基因工程中有广泛用途。而核酸外切酶只对核酸末端的3’，5’磷酸二酯键有作用，将核苷酸一个一个切下，可分为5’→3’外切酶，与3’→5’外切酶。
三、核酸的变性、复性和杂交
（一）变性
在一定理化因素作用下，核酸双螺旋等空间结构中碱基之间的氢键断裂，变成单链的现象称为变性（denaturation）。引起核酸变性的常见理化因素有加热、酸、碱、尿素和甲酰胺等。在变性过程中，核酸的空间构象被破坏，理化性质发生改变。由于双螺旋分子内部的碱基暴露，其A260值会大大增加。A260值的增加与解链程度有一定比例关系，这种关系称为增色效应（hyperchromic effect）(图3-24)。如果缓慢加热DNA溶液，并在不同温度测定其A260值，可得到“S”形DNA熔化曲线（melting curve）（图3-25a）。从DNA熔化曲线可见DNA变性作用是在一个相当窄的温度内完成的。
当A260值开始上升前DNA是双螺旋结构，在上升区域分子中的部分碱基对开始断裂，其数值随温度的升高而增加，在上部平坦的初始部分尚有少量碱基对使两条链还结合在一起，这种状态一直维持到临界温度，此时DNA分子最后一个碱基对断开，两条互补链彻底分离。通常把加热变性时DNA溶液A260升高达到最大值一半时的温度称为该DNA的熔解温度（melting temperature Tm），Tm是研究核酸变性很有用的参数。Tm一般在85～95℃之间，Tm值与DNA分子中G C含量成正比。
（二）复性
变性DNA在适当条件下，可使两条分开的单链重新形成双螺旋DNA的过程称为复性（renaturation）。当热变性的DNA经缓慢冷却后复性称为退火（annealing）（图3-26）。DNA 复性是非常复杂的过程，影响DNA复性速度的因素很多：DNA浓度高，复性快；DNA分子大复性慢；高温会使DNA变性，而温度过低可使误配对不能分离等等。最佳的复性温度
为Tm减去25℃，一般在60℃左右。离子强度一般在0.4mol/L以上。
（三）杂交
具有互补序列的不同来源的单链核酸分子，按碱基配对原则结合在一起称为杂交（hybridization）。杂交可发生在DNA-DNA、RNA-RNA和DNA-RNA之间。杂交是分子生物学研究中常用的技术之一，利用它可以分析基因组织的结构，定位和基因表达等，常用的杂交方法有Southern印迹法，Northern印迹法和原位杂交（insitu hybridization）等。
第二章核苷酸与核酸解释题 1. 增色效应 (hyperchromic effect) 2. 摩尔磷原子消光系数ε (p) 3. 分子杂交 (hybridization) 4. 基因组 (genome) 5. 内含子 (introns) 6. “外显子” (exon) 7. 质粒( plasmids) 8 ．黏性末端( cohesive ends) 9. “退火”( annealing) 10. 减色效应(hypochromic effect) 11. 回文结构( palindrome) 12. 基因 (gene) 13. 平末端 (blunt end) 14. 同座酶 (isoschizomers) 15. 限制图 (restriction map) 16. 结构基因 (structural genes) 17. 调节顺序 (regulatory sequence) 18. 反式作用因子 (traps-acting factors) 19. 顺式行为元件 (cis-acting elements) 20. 端粒 DNA (telomere DNA) 21. 卫星 DNA (satellite DNA) 22. Alu 顺序 23. 顺反子 (cistron) 24. 超螺旋 DNA (DNA supercoiliy) 填空题 1. 从外观看， DNA 为_____ ， RNA 为_____ 。 2. B-DNA 为 _____手螺旋 DNA ，而 Z-DNA 为_____ 手螺旋。 3. 细胞质 RNA 主要有_____ 、_____和_____ 三种。 4. 真核 mRNA 的 3' 端通常有_____ 结构， 5' 端含有_____ 结构。 5. 某物种体细胞 DNA 样品含有 25 ％的 A ，则其 T 的含量为_____ ， G 的含量应为_____。 6. 一个物种细胞中所有_____ 和_____ 的总和称为该物种的基因组。 7. DNA 的 _____会导致溶液紫外光吸收的_____ ，此现象称为增色效应。 8. 在细胞内， DNA 和蛋白质的复合体称为_____ ， RNA 和蛋白质的复合体称为_____ 。 9. 核酸在复性后其紫外吸收值_____ ，这种现象称为减色效应。 10. 核酸有两大类，其中_____ 主要存在于细胞质中，但_____ 中也有。 11. 核酸在_____ 波长下有吸收，这是由于其分子结构中含有_____ 和 _____。 12. 一种核苷酸是由一种_____ 和_____ 组成的。 13. 一种核苷由一个_____ 和_____ 缩合而成。 14. 天然核苷酸有多种同分异构体，如 _____和 _____核苷酸等。 15. 核酸的基本组成单位是_____ ，它们之间通过相互连接 _____而形成多核苷酸链。 16. 3',5'-cAMP 被称为_____ ，它是由腺苷酸环化酶催化_____ 产生的。 17. DNA 的镜像重复顺序在同一条链内不具有_____ ，因此不能形成 _____结构。 18. RNA 中的糖为_____ ，其嘧啶碱基一般是 _____两种碱基。 19. DNA 中的糖为_____ ，其嘧啶碱基一般是_____ 两种。 20. 在 RNA 和 DNA 分子中所含的嘌呤碱一般都是_____ 和 _____。 21.DNA 能以几种结构形式存在。在稀盐溶液中的右手双螺旋 DNA 具有_____ 型结构，左手螺旋 DNA 亦称为_____ 型结构。 22. 具有回文结构的 DNA 因同一条链内有_____ ，故在双链 DNA 内部可形成_____ 结构。 23. 限制性内切酶的名称用三个斜体字母来表示，第一个大写字母来自_____ ，第二、三两个小写字母来自 _____。 24. 富含_____ 的 DNA 比富含_____ 的 DNA 具有更高的熔解温度。 25. DNA 主要存在于_____ 中，但_____ 中也有，如线粒体 DNA 等。 26. _____、 _____、_____ DNA 一般都是环形的。 27. 基因是染色体上为 _____或_____ 编码的一个 DNA 片断。 28. 在真核染色体中，有两种重要的具有特殊功能的卫星 DNA 顺序，其中之一是_____ ，它们是有丝分裂纺锤体的附着点；另一种是_____ 。
摘要: 核苷酸及其代谢产物对体内许多生化反应起关键作用。机体在受到免疫应激、肝脏损伤和快速生长时，体内合成的核苷酸不能满足机体需要(Savaiano等，1981)。 核苷酸及其代谢产物对体内许多生化反应起关键作用。机体在受到免疫应激、肝脏损伤和快速生长时，体内合成的核苷酸不能满足机体需要(Savaiano等，1981)[1]。体内核苷酸供应不足会影响机体的正常功能，甚至引发一些典型的临床核苷酸缺乏症状。无论是来源于天然饲料中的核苷酸还是外源添加的核苷酸均对动物消化道发育、免疫功能的维持、脂肪代谢和肝脏功能具有重要影响。本文主要就国内外在核苷酸的营养和免疫功能方面的研究作简要综述。 1.核苷酸的生化特性 核苷酸是结构复杂的大分子物质，其由含氮碱基、戊糖和磷酸连接组成的。饲料或食物的细胞组成成分就是核苷酸。戊糖可以是核糖核酸(RNA)的核糖，也可以是脱氧核糖核酸(DNA)的2’-脱氧核糖。含氮碱基可以是嘌啉或者嘧啶。嘧啶碱基由六元环构成，分为尿嘧啶核苷、胞嘧啶和胸腺嘧啶。嘌啉碱基还有一个五元环，其由腺嘌啉、鸟嘌啉和次黄嘌啉构成。磷酸基团可以是一磷酸、二磷酸或三磷酸，并且与戊糖的c-5’羟基发生酯化。核苷酸失去磷酸基团时就称为核苷。许多核苷酸分子在相邻核糖单元的3’位和5’位通过磷酸二酯键结合在一起，就成为多聚核苷酸，也就是核酸。核酸与蛋白质相结合就成为核蛋白。 核苷酸是参与机体细胞生化代谢的一类非常重要的物质。它是生物体重要的遗传物质DNA的合成前体物；ATP广泛参与生物能量代谢；环核苷酸(cAMP和cGMP)作为激素的第二信使调节细胞生命活动；作为辅酶的组成成分，如烟酰胺核苷酸、黄素腺嘌呤二核苷酸和辅酶A，参与机体糖，蛋白和脂肪代谢。 2 核苷酸的消化、吸收和代谢 饲粮中的核苷酸主要以核蛋白形式存在。核蛋白和外源核苷酸的消化始于胃，在胃蛋白酶的作用下，水解成核酸和蛋白质，进入小肠后，在小肠的刷状缘上皮，胰腺和胆分泌的核酸内切酶、磷酸二酯酶以及核苷磷酸化酶等酶参与下，核酸进步水解成单核苷酸，再经核苷酸酶催化水解生成核苷和磷酸，核苷进一步分解成碱基、戊糖或1-磷酸戊糖。 核苷及碱基主要吸收部位是小肠上段，且吸收有效，几乎肠道中90％的可以被吸收(Ho等，1980)[2]。核苷在肠道内的吸收主要有单纯扩散、易化扩散和依钠主动转运三种形式。核苷吸收转运与碱基组成有关。嘌呤核苷不能完整地转运通过单细胞层：低于2O％的胞苷、尿苷可以完整转运；嘧啶是核苷碱基转运的主要代谢产物(He等，1994)[3]。而核苷酸可能由于缺乏运输系统和含带有高负电荷的磷酸基团，穿过肠细胞微绒毛膜的能力有限(Youping等，1994)[4]。 机体核苷酸的代谢是分解代谢和合成代谢的平衡。核苷酸的分解代谢主要场所在肠道、肝脏和肾脏．肠道吸收的核苷和碱基大部分迅速降解，降解产物如不再用于核苷酸和核酸的合成，则被完全分解。鸟嘌呤氧化成黄嘌呤，腺膘呤转变成次黄嘌呤、黄嘌呤，生成尿酸，禽可直接排出尿酸，在非灵长类动物尿酸在尿酸氧化酶作用下分解为尿囊素排出；胞嘧啶和尿嘧啶最终分解成B一丙氨酸、胸腺嘧啶则生成B一氨基异丁酸，二者可经转氨作用去除氨基参与有机酸代谢。 核苷酸的合成有两条途径：一是利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列复杂的酶促反应，合成核苷酸，称为从头合成途径。二是利用体内预先形成的碱基和核苷合成核苷酸．称为补救合成途径。生物体核苷酸从头合成是主要途径，肝脏是合成主要场所。但脑、骨髓等器官则只能通过补救途径合成。从头合成需消耗大量的ATP和谷氨酸盐．而补救途径合成核苷酸效率高，可节省能量。 3.核苷酸的来源 猪的核苷酸主要来源于饲料中营养成分的消化分解，但往往是不够的，特别是断奶仔猪，则需要额外的添加外源合成的核苷酸。核苷酸及其水解产物均可被肠粘膜吸收，肠粘膜细胞可将核苷酸运输到其他细胞。体内核苷酸贮存在核苷酸池中，供许多生化反应包括核酸的合成和细胞代谢使用。大多数核苷酸可由机体再合成来供给，但某些器官(如小肠)再合成核苷酸的能力有限，而依赖饮食中核苷和碱基的主动补救合成来维持核苷酸池。当机体对核苷酸的需要增加时，如机体正处于组织损伤恢复期或处于快速生长期，就需要从饮食中补充更多的核苷酸。
核苷酸在奶粉里起什么作用 奶粉是我们平时常喝的一种奶制品，尤其是对于婴幼儿来说，常常需要喝配方奶粉，这对孩子的免疫力的提高，身体的正常发育都能发挥很好的作用，在这些配方奶粉里面，核苷酸占有着比较重要的地位，它能够促进孩子的生长，提高孩子免疫力，在对孩子肠胃保健方面的效果也非常出色。 ★一、五种核苷酸在婴幼儿奶粉中的作用 ★1、营养作用 以前普通奶粉中大多数不含核苷酸，婴儿饮用奶粉常会有先天性过敏症和过敏反应，而且对抗感染能力也较弱，主要原因是奶粉中缺少核苷酸。人乳是婴幼儿最好的营养品，人乳中含有大量的核苷酸，因此人们根据人乳中的营养成分去制造婴幼儿的营养品。在乳代品中添加外源核苷酸（nt），对婴儿特别是新生儿 维持机体免疫系统功能、促进肠道成熟、肝脏的生长发育和代谢及脂质代谢等方面都发挥重要作用。
★2、机体免疫 许多研究者认为核苷酸是维持机体正常免疫功能的必须营养成分，可以增强婴儿的机体免疫力和抗感染能力。美国儿科专家pickering等人曾对311名婴儿进行了长达一年的临床对比研究，结果显示用添加了与母乳等量核苷酸（72毫克/升）的奶粉喂养的婴儿，对e型流感疫苗表现出更高的抗体免疫反应，与母乳喂养的婴儿一样，比未添加核苷酸的代乳品喂养的婴儿具有更强的免疫能力。 ★3、肠道影响 核苷酸对肠道营养有着重要的作用，能够促进肠道细胞的生长、发育和修复。leleiko ns等发现，饮食核苷酸在婴儿营养和肠道成熟上有重要作用，影响肠道粘膜的发育和改善其修复功能。bamess用添加核苷酸的配方乳喂养的婴儿，其粪便中双歧杆菌群占优势，和母乳喂养婴儿的粪便相似，而未添加核苷酸的配方乳喂养的婴儿，粪便菌群以肠道杆菌为主，这说明核苷酸能够刺激体内的双歧杆菌群的生长。
核苷类药物及其合成方法汇总 1. 齐多夫定 HN N O O 3 以D-甘露糖醇为起始原料的合成方法： Me CO NaIO 4 (R) O O O H 1 2 3 ZnCl 2(R) (R)HO H HO H (R)OH H OH (R)H OH OH 71.3%
2. 地达诺辛--去羟肌苷（ddI ） NH N N O ddI 于1991年10月获美国FDA 和加拿大批准，1992年获日本和欧洲批准。
3. 扎西他滨（Zalcitabine, ddC, 2,3-二脱氧胞苷） N N NH 2O 4. 司他夫定（Stavudine, d4T, 2,3-二脱氧-2,3-二脱氢胸苷） HN N O O
糖苷化实验部分 5. 拉米夫定（Lamivudine, 3TC ） +HO O H O 24 O O + S S HO O O S O N N NH HO S O N N NH 2O OH O OH cytosine NaBH Salicylic acid Et 3N HO S O N N NH 2O 6. 阿巴卡韦（Abacavir, ABC ） N N N N HN NH 2
7. 恩曲他滨（Emtricitabine, FTC ） 8. 依夫他滨（Elvucitabine, β-L-Fd4C, ACH-126443 ）
8.阿洛夫定（Alovudine, FLT） 9.吉西他滨 O O (R)H O Br O O F F Reformatsky 4 N N BzN TMSO TMS 2) 纯化 1） 2 吉西他滨
核苷酸对幼猪的营养作用 吴文中 译自《Feedstuff s》2004年11月22日11～14页 李 莉 校 动物在快速生长期间、应激期间以及免疫抑制期间对核苷酸的需要量会升高。刚断奶的仔猪会遭遇到所有这些因素,因而会对核苷酸有很高的需要量。 对人类营养的研究已经表明,通过非经肠途径以及通过婴儿配方奶给予核苷酸,可改善婴儿的肠道健康和免疫系统的发育。与此形成对照的是,有关核苷酸需要量以及核苷酸在幼猪免疫系统和肠道组织发育中作用的资料却非常有限。 本文的目的是回顾当前有关核苷酸在幼畜的作用和功能方面的知识。 核苷酸的生物化学 核苷酸是一类普遍存在的分子,有着多种多样的结构。核苷酸由一个含氮的碱基链接一个戊糖构成,其上至少还附着一个磷酸基(见图1)。戊糖可以是核糖核酸(RNA)的核糖,也可以是脱氧核糖核酸(D NA)的2’-脱氧核糖(见图1)。含氮碱基可以是嘌啉或者嘧啶。 嘧啶碱基由六元环构成,分为尿嘧啶核苷、胞嘧啶和胸腺嘧啶(表1)。嘌啉碱基还有一个五元环,其由腺嘌啉、鸟嘌啉和次黄嘌啉构成。磷酸基团可以是一磷酸、二磷酸或三磷酸,并且与戊糖的C-5’羟基发生酯化(Rudolph,1994)。 核苷酸失去磷酸基团时就称为核苷。许多核苷酸分子在相邻核糖单元的3’位和5’位通过磷酸二酯键结合在一起,就成为多聚核苷酸,也就是核酸。核酸与蛋白质相结合就成为核蛋白。 饲料中的核苷酸 核苷酸,尤其是次黄嘌啉核苷5’-一磷酸(即“肌苷”),主要存在于富含蛋白质的饲料中(C arver和W alker,1995)。一般来说,含细胞成分的饲料原料就可能是日粮核苷酸源, 其存在形式是核蛋白。
核苷酸 一级要求单选题 1 用15N 标记谷氨酰胺的酰胺氮喂养鸽子后, 在鸽子体内下列主要哪种化合物中含15N？ A 嘧啶环的N1 B GSH C 嘌呤环的N1和N7 D 嘌呤环的N3和N9 E 肌酸 D 2 在嘌呤核苷酸的合成中,第4位及5位的碳原子和第7位氮原子主要来源于: A 天冬氨酸 B 谷氨酸 C 谷氨酰胺 D 丙氨酸 E 甘氨酸 E 3 下列对嘌呤核苷酸合成的描述哪种是正确的? A 利用氨基酸、一碳单位和CO2合成嘌呤环,再与5'-磷酸核糖结合而成 B 利用天冬氨酸、一碳单位、CO2和5'-磷酸核糖为原料直接合成 C 嘌呤核苷酸是在5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)提供磷酸核糖分子的 基础上与氨基酸、CO2及一碳单位作用逐步形成 D 在氨基甲酰磷酸的基础上逐步合成 E 嘌呤核苷酸是先合成黄嘌呤核苷酸(XMP),再转变为AMP、GMP C 4 AMP分子中第六位碳原子上的氨基来源于: A 谷氨酰胺的酰胺基 B 谷氨酸 C 天冬酰胺的酰胺基 D 甘氨酸 E 天冬氨酸 E 5 人体嘌呤核苷酸分解代谢的特征性终产物是: A NH3 B CO2 C 黄嘌呤 D 次黄嘌呤 E 尿酸 E 6 下列对嘧啶核苷酸从头合成途径的描述哪种是正确的? A 先合成嘧啶环,再与PRPP中 B 在PRPP的基础上,与氨基酸及 的磷酸核糖相连 CO2作用逐步合成 C UMP的合成需要有一碳单位的参加 D 主要是在线粒体内合成 E 需要有氨基甲酰磷酸合成酶I参加 A 7 嘧啶环中的第一位N原子来源于: A 游离的氨 B 谷氨酸 C 谷氨酰胺的酰胺基 D 天冬氨酸 E 天冬酰胺的酰胺基 D 8 dTMP的嘧啶环中第五位碳原子上的甲基来源于: A S-腺苷蛋氨酸 B N5N10-CH2-FH4 C N5-CH3FH4 D N10-CHOFH4 E N5N10=CH-FH4 B 9 下列哪种氨基酸为嘌呤和嘧啶核苷酸生物合成的共同原料? A 谷氨酸 B 甘氨酸 C 天冬氨酸 D 丙氨酸 E 天冬酰胺 C 10 下列关于嘌呤核苷酸从头合戒的叙述哪项是正确的
2020年执业药师继续教育答案之核苷（酸）类似物药理机制与乙肝抗病毒治疗进展 选择题（共10 题，每题10 分） 1 . （多选题）慢乙肝治疗的目标是（） A .最大限度地长期抑制乙型肝炎病毒的复制 B .减轻肝细胞炎症坏死及纤维化，延缓和减少肝衰竭、肝硬化失代偿 C .减少肝细胞肝癌及其他并发症的发生， D .改善生活质量及延长生存时间 2 . （多选题）核苷（酸）类药物肾小管损伤的机制是（） A .药物导致肾小管线粒体毒性 B .转运蛋白功能异常导致药物经肾小管分泌下降，药物蓄积导致肾小管损伤 C .药物导致肾小球损伤 D .药物导致 3 . （单选题）下面药物中不属于腺嘌呤核苷类似物的是（） A .拉米夫定 B .阿德福韦 C .替诺福韦二吡呋酯（TDF） D .丙酚替诺福韦（TAF） 4 . （多选题）下面药物中目前还没有耐药报道的是（） A .阿德福韦 B .恩替卡韦
C .替诺福韦二吡呋酯（TDF） D .丙酚替诺福韦（TAF） 5 . （单选题）下列药物在肾小球滤过率＞15ml/min时不需要调整剂量的是（） A .阿德福韦 B .恩替卡韦 C .替诺福韦二吡呋酯（TDF） D .丙酚替诺福韦（TAF） 6 . （多选题）下列药物哪些药物不良反应中有肌酸激酶（CK）升高的报道（） A .阿德福韦 B .替比夫定 C .恩替卡韦 D .丙酚替诺福韦（TAF） 7 . （多选题）下列药物哪些药物有报道引起乳酸酸中毒（） A .拉米夫定 B .替比夫定 C .恩替卡韦 D .替诺福韦二吡呋酯（TF） 8 . （多选题）有关丙酚替诺福韦的药理学特点，说法正确的是（） A .新型替诺福韦（TFV）前药，与富马酸替诺福韦（TDF）同为核苷酸类似物
核苷酸的功效 核苷酸以维持免疫系统的正常功能，提高机体对各类病菌的抵抗力。核苷酸即能促进小肠成熟，改善肠道吸收功能。还可以刺激双歧杆菌生长，减少便秘、腹泻的发生。此外核苷酸还有极好的抗氧化作用，维持肝脏的正常功能。 核苷酸对肠道生长发育的影响 外源核苷酸能加速肠细胞的分化、生长与修复，促进小肠成熟，并促进肠道中双歧杆菌和乳酸杆菌的生长。因此，外源核苷酸可促进肠道发育，降低腹泻率，提高饲料利用率，从而改善生产性能。 核苷酸对机体免疫系统功能的影响 外源核苷酸是维持机体正常免疫状态的必需物质。尽管机体能利用小分子物质合成核苷酸，但免疫系统必须有外源核苷酸才能维持其正常功能，这可能因为参与免疫的大部分细胞不能合成足够的核苷酸有关。 核苷酸对肝脏代谢的影响 核苷酸参与调节肝脏的蛋白质合成，与维持肝脏的正常功能有关。肝脏是从头合成核苷酸的最主要器官，有研究证明在断奶仔鼠日粮中添加核苷酸，发现试验组肝中胆固醇和磷脂含量显著高于对照组，然而 肝中的脂肪酸组成和磷脂分配并不受影响。 核苷酸的抗氧化和抗应激等功能 核苷酸碱基的氮氧原子能够捕获亚油酸氧化过程中形成的自由基，减少由脂质过氧化引起的细胞膜及各种DNA损伤。饲喂富含核苷酸饲料能明显降低猪应激后引起的肌酸激酶、乳酸脱氢酶和天门冬氨酸转氨酸的活性。 核苷酸在生物体内不断进行合成和降解过程，其合成的途径主要有两条：一是从头合成途径（De novo synthesis），在机体内以一些氨基酸（谷氨酰胺、天冬氨酸、甘氨酸）、甲酸盐和二氧化碳等为原料从头合成；二是补救途径（Salvage）：有机体内的磷酸核糖与外源核酸、核苷酸水解产生的自由碱基发生磷酸核糖化作用，从而合成相应的核苷酸。机体许多生长代谢旺盛的组织（小肠、大肠、淋巴）和细胞（红细胞、白细胞等）从头合成的核苷酸能力有限，尤其当动物处在受到免疫应激、肝损伤、饥饿及快速生长的情况下，内源合成的核苷酸不能满足机体的需要，因此，外源核苷酸的价值就在于“补救途径”。 酵母核酸类产品在养猪中的应用 1、诱食促生长的作用 大量研究证实，酵母核苷酸类物质有较强的诱食促生长作用，可能因为其中的复合呈味物质和核苷酸帮助肠道发育等作用结果。乐国伟等（1999）试验发现，口服或日粮添加核苷酸均可提高乳猪采食量、日增重和断奶窝重。王学东等（2007）试验表明，适量添加酵母核苷酸类产品，极显著地提高仔猪的平均日增重（P＜0.01）和降低饲料系数（P＜0.01）。周世业等（2008）经一系列研究发现，日粮中添加0.25%的核苷酸，降低仔猪日增重，提高日采食量和日增重的趋势，显著降低仔猪腹泻频率（p＜0.05）。肖淑华（2009）试验证实，添加酵母核苷酸可显著地提高断奶仔猪的日均采食量（p＜0.05）和平均日增重（p＜0.05），并降低料肉比（p＞0.05）。国家酵母技术研究推广中心进行2400头商品长大仔猪大群试验，与对照组比，添加酵母核苷酸类的试验组，仔猪体重提高8.31%，采食量增加2.60%，饲料系数降低5.28%，明显改善饲料品质。 冯尚连等（2000）研究发现在肉猪饲料中添加外源核苷酸，缩短饲养周期，增加胴体质量，提高胴体价值。杨乃欢等（2009）试验显示酵母核苷酸产品能增加饲料适口性，明显提高育肥猪采食量，显著提高育肥猪的平均日增重（P＜0.05）和料肉比（P＜0.05），并有改
日粮核苷酸对肠道粘膜免疫的作用及其在 养鸡生产中的应用 毕小艳谭斌戴晋军 （安琪酵母股份有限公司） 摘要：日粮核苷酸是一种半必需营养物质，在动物胃肠道功能、机体免疫系统、抗氧化功能以及生产性能有着许多重要的生理生化功能，具有良好的发展前景。本文介绍了核苷酸对肠道的生长、发育、损伤、修复和微生物群落的影响，并对日粮核苷酸在养鸡生产中的应用作一综述。 Abstract:Dietary nucleotides are semi essential nutrients,which play many physiological and biochemical roles in gastrointestinal function,immune system,antioxidation and production performance of animals,therefore,they have a good developing prospect.This article introduced effects of nucleotides on growth and development,damage and repair of intestine and influences of microbial community,and the application of dietary nucleotides in poultry production was summarized. 核苷酸（nucleotides，NT）又称核甙酸，由嘌呤碱或嘧啶碱基、核糖或脱氧核糖以及磷酸三种物质组成，是动物体内的一种重要的低分子化合物。大多数核苷酸可由动物机体合成来供给，但肠道黏膜特别是小肠合成核苷酸的能力有限，正常情况下，其核苷酸代谢池的维持依赖于肝脏中从头合成的核苷酸或利用食物中降解的核苷或碱基进行补救合成。当处于严重创伤、全身性感染或肝功能减退时，机体组织，尤其是快速生长分裂的组织，对外源性核苷酸的需求会增加，加之此时饮食常常受到限制，因此需要利用现有核苷酸维持细胞分裂、生长和发挥功能。作为一种新型的无毒无害的饲料添加剂，在动物胃肠道功能、机体免疫系统、机体抗氧化功能以及动物的生产性能有着许多重要的影响。本文主要对核苷酸对动物肠道免疫的作用机理及其在养鸡生产中的应用效果进行了综述。 1对肠道粘膜免疫的影响 1.1对肠道生长、分化和发育的影响 核苷酸对动物机体肠道生长、分化和发育具有显著作用。在初生动物正常肠细胞发育阶段，核苷酸可能作为半必需营养物通过满足DNA和RNA合成的需
核苷酸的基本营养作用是什么？ 核苷酸是一切生物体的基本成份，它对生物体的生长、发育、繁殖、遗传等重要生命现象起主宰作用。核苷酸不但对生命早期快速增长的组织细胞具有营养作用，而且对机体的自然衰老、体弱疲惫等亚健康症状有着明显的改善作用，其作用随年龄的增长 而越发重要。 核苷酸是核酸的基本组成单位和生物体合成的前提物质，所以，核酸又称多 聚核苷酸。核苷酸存在于所有生物体细胞中，几乎在所有细胞的结构、代谢、能 量传输及功能调节等方面都起着很重要的作用，它们构成了单基因单位的RNA 和DNA..RNA的合成是蛋白质合成的基础；DNA的合成是细胞生长和分化的基 础。因而，核苷酸是支配生命从诞生到死亡的必须的物质。 核苷酸在体内可以通过两种途径合成，一种是“从头合成”，即肝细胞利用 体内多种小分子氨基酸，在各种酶的作用下逐步合成核苷酸。这种途径需消耗大 量能量、多种酶和小分子氨基酸，为耗能过程。另一种为“补救合成”途径，即 利用外源性核苷酸降解物如核苷碱基等物质来合成。体内部分组织细胞如脑细 胞、淋巴细胞、骨髓细胞等由于缺乏各种合成酶而只能进行“补救合成”。“补 救合成”可为“从头合成”节约大量能量和酶，对特定的组织细胞更具有不可替 代的重要意义。两种途径之间存在着相互抑制，即如果外源性补救合成比较充裕 时则肝脏的“从头合成”受到抑制，反之，则会明显增强。但随年龄的增长，体 内酶类物质的活性降低甚至消失时，肝脏的“从头合成”能力也会随之而降低， 这时补充外源性核苷酸就显得尤为重要。 核苷酸在医疗保健的实践应用上有着极其重要的作用和位。世界医学界对疾病产生的根源已经有了共识性的诠释：疾病是体内细胞变异的表象，核酸类营养缺乏是细胞变异的根源。因此，给衰老或发育尚未完全的群体补充外源性核苷酸，进而合成其自身所需要的核苷酸，将会从单纯性的症状治疗转变为修复细胞和组织器官的整体治疗。这是医学史的一次方向性变革，它为类人的健康长寿奠定了又一座丰碑。 核苷酸从生命的最细微之处——细胞开始，通过参与细胞代谢和更新，改善 细胞活力，提高机体组织、器官和系统的自身功能和自我调节能力，实现最佳综 合状态的生理平衡，达到提高免疫、增强体能、延缓衰老之功效。大量临床研究 和试验数据表明，核苷酸具有明显的增强免疫、抗氧化、促进细胞和组织的再生 与修复，维持肠道正常菌群的消化和吸收功能。此外，还具有明显的抗缺氧、抗 辐射、明显增强机体对外界的应激能力。
核苷酸在奶粉里起什么作用 文章导读 奶粉是我们平时常喝的一种奶制品，尤其是对于婴幼儿来说，常常需要喝配 方奶粉，这对孩子的免疫力的提高，身体的正常发育都能发挥很好的作用，在这些配方 奶粉里面，核苷酸占有着比较重要的地位，它能够促进孩子的生长，提高孩子免疫力，在 对孩子肠胃保健方面的效果也非常出色。 一、五种核苷酸在婴幼儿奶粉中的作用 1、营养作用 以前普通奶粉中大多数不含核苷酸，婴儿饮用奶粉常会有先天性过敏症和过敏反应， 而且对抗感染能力也较弱，主要原因是奶粉中缺少核苷酸。人乳是婴幼儿最好的营养品， 人乳中含有大量的核苷酸，因此人们根据人乳中的营养成分去制造婴幼儿的营养品。在乳 代品中添加外源核苷酸（nt），对婴儿特别是新生儿维持机体免疫系统功能、促进肠道 成熟、肝脏的生长发育和代谢及脂质代谢等方面都发挥重要作用。 2、机体免疫 许多研究者认为核苷酸是维持机体正常免疫功能的必须营养成分，可以增强婴儿的机 体免疫力和抗感染能力。美国儿科专家pickering等人曾对311名婴儿进行了长达一年的 临床对比研究，结果显示用添加了与母乳等量核苷酸（72毫克/升）的奶粉喂养的婴儿，对e型流感疫苗表现出更高的抗体免疫反应，与母乳喂养的婴儿一样，比未添加核苷酸的 代乳品喂养的婴儿具有更强的免疫能力。 3、肠道影响 核苷酸对肠道营养有着重要的作用，能够促进肠道细胞的生长、发育和修复。leleiko ns等发现，饮食核苷酸在婴儿营养和肠道成熟上有重要作用，影响肠道粘膜的发育和改 善其修复功能。bamess用添加核苷酸的配方乳喂养的婴儿，其粪便中双歧杆菌群占优势，和母乳喂养婴儿的粪便相似，而未添加核苷酸的配方乳喂养的婴儿，粪便菌群以肠道杆菌 为主，这说明核苷酸能够刺激体内的双歧杆菌群的生长。
[15]王庆利,尚雪原,纪建波,等.低分子肝素的抗过敏作用[J ].中 国药学杂志,2000,35(2):95-98. [16]Ho well AL ,Taylor TH ,M iller J D ,et al .Inhibition of HIV -1infectivity by l ow molecular weight heparin .Res ults of in vitr o studies and a pilot clinical trial in patients with advanced AID S [J ].Int J Clin Lab R es ,1996,26(2):124-131. [17]Barz u T ,Level M ,Petitou M ,et al .Preparation and anti -HIV activity of O -acylated heparin and dermatan s ulfate derivatives with l ow antico -agul ant effect [J ].J M ed Chem ,1993,36:3546-3555. [18]Saivin S ,Peritou M ,Lormeau JC ,et al .Pharmacological properties of unfractionated heparin but yryl derivative with long las ting effect [J ].J Lab Clin Med ,1992,119:189-196. [19]崔慧斐,姬胜利,王凤山,等.高度硫酸化的低分子肝素的制备 及其降血脂作用研究[A ].2000年中国药学会学术年会论文集(下册)[C ].北京:中国药学会,2000.905-906. [20]Gl usa E ,Barthel W ,Schenk J ,et al .Effects of a supers ulfated lo w molecular weight heparin (IK -SSH )on different hemos tatic parameters [J ].Haemos tasis ,1998,28(1):45-56. [21]Masahiro G ,Tomoko M ,Shinya K ,et al .Terminally alkylated heparin . 2.Potent antiproliferative agent for vascular smooth muscle cell s [J ].Biomacromolecules ,2001,2(4):1178-118 3.[22] Youngro B ,Lee Y K .Oral delivery of macromolecules [P ].U S :6245753,2002. [23]Sanders on RD ,Pumphrey CY .Neogl ycan anticancer agents and us es thereof [P ].US :479139,2002. 核苷类抗病毒药物研究进展 汤雁波,李卓荣 (中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研究所,北京100050) 摘 要:核苷类药物在病毒类疾病的治疗中占据重要位置。此文综述了核苷类抗病毒药物的研究开发状况、作用特点及新型核苷类抗病毒药物的研究策略等。 关键词:核苷类药物;抗病毒;人类免疫缺陷病毒;乙型肝炎病毒;前药 中图分类号:R978.7 文献标识码:A 文章编号:1005-1678(2004)01-0044-04 The development of nucleoside and nucleotide analogues for antiviral TANG Yan -bo ,LI Zhou -rong (Institute of M edic inal Biote chnology ,Chinese Ac adem y of Medical Sciences /Peking Union Medical College , Be ijing 100050,China ) 收稿日期:2003-03-19;修回日期:2003-10-18 作者简介:汤雁波(1977-),男,安徽合肥人,在读硕士研究生,主要从事药物合成方面的研究。 核苷类药物作为病毒类疾病的主要治疗药,近年来受到了广泛关注,特别是拉米夫定、阿昔洛韦等高效低毒抗病毒药物的研制成功,为广大患者带来了福音。然而,临床上使用的抗病毒药物仍然存在毒副作用大、耐药性等问题,另外,诸多病毒类疾病如肝炎、艾滋病等仍缺乏有效的防治手段,这些都预示着抗病毒药物的研究依然是当务之急。本文从核苷类抗病毒药物的分类、现状以及研究方法入手,简述该类药物的研究进展。 1 核苷类抗病毒药物的分类及研究现状 至2002年底,临床用于治疗病毒类疾病的核苷类药物有以下19种:齐多夫定(AZT )、司他夫定(d4T )、扎西他宾(ddC )、拉米夫定(3TC )、阿巴卡韦(ABC )、地丹诺辛(ddI )、泰 诺夫韦DF [bis (POC )PMPA ]、碘苷(IDU )、阿昔洛韦(ACV )、泛昔洛韦(VACV )、喷昔洛韦(PCV )、伐昔洛韦(FCV )、更昔洛韦(GCV )、三氟胸苷(TFT )、溴乙烯去氧尿苷(BVDU )、西多福韦(CDV )、阿糖腺苷(Ara -A )、单磷酸阿糖腺苷(Ara -Amp )、Valgan -ciclovir 。按其临床适应证的不同分为如下几类[1,2],见表1。 表1 核苷类抗病毒药物的分类类 别 药 物 抗逆转录酶病毒药物 齐多夫定、地丹诺辛、司他夫定、 拉米夫定、阿巴卡韦、扎西他宾、泰诺夫韦DF 抗肝炎病毒药物拉米夫定、单磷酸阿糖腺苷抗疱疹类病毒药物 阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、喷昔洛韦、阿糖腺苷、碘苷(IDU )、三氟胸苷、溴乙烯去氧尿苷、西多福韦、单磷酸阿糖腺苷 抗巨细胞病毒药物 更昔洛韦、西多福韦、Valganciclovir
第三章核酸的结构和功能 核酸（nucleic acid）是重要的生物大分子，它的构件分子是核苷酸（nucleotide），天然存在的核酸可分为脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）和核糖核酸（ribonucleic acid，RNA）两类。DNA贮存细胞所有的遗传信息，是物种保持进化和世代繁衍的物质基础。RNA 中参与蛋白质合成的有三类：转移RNA（transfer RNA，tRNA），核糖体RNA（ribosomal RNA，rRNA）和信使RNA（messenger RNA，mRNA）。20世纪末，发现许多新的具有特殊功能的RNA，几乎涉及细胞功能的各个方面。 第一节核苷酸 核苷酸可分为核糖核苷酸和脱氧核糖核苷酸两类，核糖核苷酸是RNA的构件分子，而脱氧核糖核苷酸是DNA构件分子。细胞内还有各种游离的核苷酸和核苷酸衍生物，它们具有重要的生理功能。核苷酸由核苷（nucleoside）和磷酸组成。而核苷则由碱基（base）和戊糖构成(图3-1)。 一、碱基 构成核苷酸中的碱基是含氮杂环化合物，有嘧啶（pyrimidine）和嘌呤（purine）两类。核酸中嘌呤碱主要是腺嘌呤和鸟嘌呤，嘧啶碱主要是胞嘧啶、胸腺嘧啶和尿嘧啶。DNA 和RNA中均含有腺嘌呤、鸟嘌呤和胞嘧啶，而尿嘧啶主要存在于RNA中，胸腺嘧啶主要存在于DNA中。在某些tRNA分子中也有胸腺嘧啶，少数几种噬菌体的DNA含尿嘧啶而不是胸腺嘧啶。这五种碱基受介质pH的影响出现酮式、烯醇式互变异构体。 在DNA和RNA中，尤其是tRNA中还有一些含量甚少的碱基，称为稀有碱基（rare bases）稀有碱基种类很多，大多数是甲基化碱基。tRNA中含稀有碱基高达10%。 二、戊糖 核酸中有两种戊糖DNA中为D-2-脱氧核糖（D-2-deoxyribose），RNA中则为D-核糖（D-ribose）（图3-5）。在核苷酸中，为了与碱基中的碳原子编号相区别核糖或脱氧核糖中碳原子标以C-1’，C-2’等。脱氧核糖与核糖两者的差别只在于脱氧核糖中与2’位碳原子连结的不是羟基而是氢，这一差别使DNA在化学上比RNA稳定得多。 三、核苷 核苷是戊糖与碱基之间以糖苷键（glycosidic bond）相连接而成。戊糖中C-1’与嘧啶碱的N-1或者与嘌吟碱的N9相连接，戊糖与碱基间的连接键是N-C键，一般称为N-糖苷键（图3-6）。
核苷及其类似物 摘要：核苷及其衍生物具有一些特殊的作用，2’—脱氧核苷药物能特异性的干 扰病毒的复制，本文论述了核苷的作用及合成法。并对4-氯-9‘-（2’-脱氧-β-D-呋喃核糖-7H-嘧啶[4,5-b]并吲哚的合成做了具体表述。 关键字：核苷；2’—脱氧核苷 一、核苷的简介 核苷（Nucleosid）是一类糖苷胺（glycosylamine）分子，组成物是核酸碱基加上核糖（Ribose）或脱氧核糖(Deoxyribose)，碱基包括嘌呤（Purine）和嘧啶（Pyrimidine）两类，嘌呤包括鸟嘌呤(Guanine)和腺嘌呤(Adenine)，嘧啶包括胞嘧啶(Cytosine)、胸腺嘧啶(Thymine)和尿嘧啶(Uracil)，核糖和核酸碱基之间以β-N 糖苷键的形式构成。根据核糖的不同，可分为核糖核苷和脱氧核糖核苷两类，前者是RNA的组成部分，后者是DNA的构成单元[1]。根据碱基的不同分为又可将核苷分为嘧啶类核苷和嘌呤类核苷两类[2]。嘧啶类核苷主要有胸苷、尿苷和胞苷，嘌呤类核苷主要有腺苷和尿苷，它们的结构如图（1）。1847年，Liebig从细胞中分离出第一个核苷类化合物，标志着遗传物质化学即“核苷化学”的开创，这类核苷为天然核苷。1991年Levene和Jacobs确定了第一个核苷的结构为：次黄嘌呤核苷(Hypoxanthinribo)的5`一磷酸酯,同时两位科学家还定义了核苷(由一个氮杂环的碱基与戊糖偶联的分子)和核苷酸(被磷酸酯化的核苷)的概念，从此，开始了核苷化学的新纪元。 图（1） 二、核苷的作用 2.1抗病毒的作用 核苷是一类十分重要的生物大分子，作为核酸的水解产物而被分离得到，在细胞的结构、代谢、能量和功能的调节等方面起着十分重要作用。作为核酸的基
1 . （多选题）慢乙肝治疗的目标是（） A .最大限度地长期抑制乙型肝炎病毒的复制 B .减轻肝细胞炎症坏死及纤维化，延缓和减少肝衰竭、肝硬化失代偿 C .减少肝细胞肝癌及其他并发症的发生， D .改善生活质量及延长生存时间 2 . （多选题）核苷（酸）类药物肾小管损伤的机制是（） A .药物导致肾小管线粒体毒性 B .转运蛋白功能异常导致药物经肾小管分泌下降，药物蓄积导致肾小管损伤 3 . （单选题）下面药物中不属于腺嘌呤核苷类似物的是（） A .拉米夫定 4 . （多选题）下面药物中目前还没有耐药报道的是（） C .替诺福韦二吡呋酯（TDF） D .丙酚替诺福韦（TAF） 5 . （单选题）下列药物在肾小球滤过率＞15ml/min时不需要调整剂量的是（） D .丙酚替诺福韦（TAF）
6 . （多选题）下列药物哪些药物不良反应中有肌酸激酶（CK）升高的报道（） A .阿德福韦 B .替比夫定 7 . （多选题）下列药物哪些药物有报道引起乳酸酸中毒（） A .拉米夫定 C .恩替卡韦 8 . （多选题）有关丙酚替诺福韦的药理学特点，说法正确的是（） A .新型替诺福韦（TFV）前药，与富马酸替诺福韦（TDF）同为核苷酸类似物 C .TAF增强活性药物（二磷酸替诺福韦）向肝细胞的递送 D .相比TDF，降低TFV的循环水平 9 . （多选题）2019版中国慢乙肝指南中一线推荐的抗病毒药物是（） B .恩替卡韦 C .替诺福韦二吡呋酯（TDF） D .丙酚替诺福韦（TAF） 10 . （单选题）TAF能通过多个步骤被肝细胞有效地摄取和活化，使肝细胞内维持高浓度的活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐（TFV-DP）。在犬体内的药代动力学研究表明，肝脏能高效摄取TAF，摄取率约（）
（医疗药品管理）环磷腺苷是一种核苷酸类药物
环磷腺苷是壹种核苷酸类药物，为非洋地黄类强心药。其主要成分环磷腺苷（cAMP）是细胞内参和调节物质代谢和生物学功能的重要物质，是生命信息传递的“第二信使”。作为壹个心血管药物，环磷腺苷具有穿透性好、药理作用温和、稳定性高、毒副作用小等优点。于体内环磷腺苷可促进心肌细胞的存活，增强心肌细胞抗损伤、抗缺血和缺氧能力；促进钙离子向心肌细胞内流动，增强磷酸化作用，促进兴奋-收缩偶联，提高心肌细胞收缩力，增加心输出量；同时仍扩张外周血管，降低心脏射血阻抗，减轻心脏前后负荷，增加心排除量，改善心功能。从而对心脏起到营养心肌、正性肌力、舒张血管、抗血小板凝聚和抗心律失常作用。于临床上主要用于心功能不全、心绞痛和心肌梗死。尤其是对洋地黄类强心药中毒或不敏感患者。 环磷腺苷作为抗心血管用药，其适应症广泛，于临床用量日益增加。随着其用药量的不断增加，市场预期良好，为适应市场要求，我们对注射用环磷腺苷进行了研制，且申请注册该药品。 1.药理毒理：环磷腺苷为蛋白激酶致活剂，系核苷酸的衍生物。它是于人体内广泛存于的壹种具有生理活性的重要物质，由三磷酸腺苷于腺苷环化酶催化下生成，能调节细胞的多种功能活动。作为激素的第二信使，于细胞内发挥激素调节生理机能和物质代谢作用，能改变细胞膜的功能，促使网质肌浆内的钙离子进入肌纤维，从而增强心肌收缩，且可促进呼吸链氧化酶的活性，改善心肌缺氧，缓解冠心病症状及改善心电图。此外，对糖、脂肪代谢、核酸、蛋白质的合成调节等起着重要作用。 2.药代动力学：进入细胞的环磷腺苷于发挥生物学效应后被磷酸二酯酶降解成5-腺苷-5’-磷酸（5-AMP）失去活性，进而被分解成腺苷和磷酸。