wcjd@https://www.doczj.com/doc/c04390075.html,
焦点论坛 TOPIC HIGHLIGHT
TLR/IL-1信号通路的负性调控因子在炎症性肠病中的作用谢 勇, 陈彦霞
谢勇, 陈彦霞, 南昌大学第一附属医院消化科 江西省消化系病研究重点实验室 江西省南昌市 330006
国家自然科学基金资助项目, No. 30860109
作者贡献分布: 此课题由谢勇设计; 论文写作由谢勇与陈彦霞完成.通讯作者: 谢勇, 教授, 330006, 江西省南昌市, 南昌大学第一附属医院消化科, 江西省消化系病研究重点实验室.
xieyong_med@https://www.doczj.com/doc/c04390075.html,
收稿日期: 2010-03-11 修回日期: 2010-08-25
接受日期: 2010-10-17 在线出版日期: 2010-10-18
Role of negative regulators
of TLR/IL-1 signaling in the pathogenesis of inflammatory bowel disease
Yong Xie, Yan-Xia Chen
Yong Xie, Yan-Xia Chen,Department of Gastroenterol-ogy, the First Affiliated Hospital of Nanchang University; Jiangxi Provincial Key Laboratory for Digestive Disease, Nanchang 330006, Jiangxi Province, China
Supported by:National Natural Science Foundation of China, No. 30860109
Correspondence to: Professor Yong Xie, Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Nanchang University; Jiangxi Provincial Key Laboratory for Digestive Diseases, Nanchang 330006, Jiangxi Province,
China. xieyong_med@https://www.doczj.com/doc/c04390075.html,
Received: 2010-03-11 Revised: 2010-08-25 Accepted: 2010-10-17 Published online: 2010-10-18
Abstract
Inflammatory bowel disease (IBD) is an autoim-mune-like disorder characterized by chronic, id-iopathic inflammation of the intestinal mucosa. Ulcerative colitis and Crohn's disease are known as the two forms of IBD. Although the etiology of IBD is still unclear, many experimental and clinical observations suggest the involvement of environmental, hereditary and immunologi-cal factors in the pathogenesis of IBD. Recent studies have showed that IBD is associated with immunologic dysfunction. Toll-like receptors (TLR) are pathogen pattern recognition recep-tors expressed by immune and nonimmune cells in the intestinal mucosa that play a central role in the initiation of innate immune responses and subsequent adaptive immune responses to mi-crobial pathogens. In recent years there has been rapid progress in our understanding of the role of positive regulation of TLR signaling in the pathogenesis of IBD. However, the role of nega-tive regulators of TLR signaling in this process remains unclear and will therefore be summa-rized in this paper.
Key Words: Toll-like receptor; Negative regulation; Inflammatory bowel disease
Xie Y, Chen YX. Role of negative regulators of TLR/IL-1 signaling in the pathogenesis of inflammatory bowel dis-ease. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2010; 18(29): 3107-3113
摘要
炎症性肠病(inflammatory b owel d isease, IBD)是一种病因未明的肠道非特异性慢性炎症, 包括溃疡性结肠炎和克罗恩病.其病因及发病机制仍未完全明确, 目前认为是环境、遗传、免疫等因素共同作用所致, 其中免疫功能紊乱被认为是重要因素之一.Toll样受体(TLR)是一种重要的病原模式识别受体, 在启动固有免疫中发挥重要作用, 并是连接固有免疫及获得性免疫的桥梁, 被认为是炎症反应的闸门.近年来TLR信号在IBD肠道炎症中的正性作用已被广泛研究, 但是TLR信号转导的负性调节因子在IBD发病中作用的研究少有报道.本文就TLR家族及其配体、传导通路及负性调节因子在IBD中的作用作一综述.
关键词: Toll样受体; 负性调节; 炎症性肠病
谢勇, 陈彦霞. TLR/IL-1信号通路的负性调控因子在炎症性肠病中的作用. 世界华人消化杂志 2010; 18(29): 3107-3113 https://www.doczj.com/doc/c04390075.html,/1009-3079/18/3107.asp
0 引言
近年来Toll样受体(Toll like re c eptor, TLR)信号在炎症性肠病(informatory b owel d isease, IBD)肠道炎症中的正性作用已被广泛研究, 但是TLR信号转导的负性调节因子在IBD发病中作用的研究少有报道.本文就TLR家族及其配体、传导通路及负性调节因子在IBD中的作用作一综述.
1 Toll样受体
TLR是首先在果蝇中发现的一种古老的病原模
https://www.doczj.com/doc/c04390075.html, ?
■背景资料
炎症性肠病(IBD)
的病因和发病机
制目前尚不清楚,
已确认TLR/IL-1
信号通路过度激
活导致异常的免
疫炎症反应在其
中起重要作用, 然
而TLR/IL-1信号
通路过度激活的
具体机制目前不
明.正常情况下,
免疫细胞内存在
多层次的不同靶
点的TLR负性分
子, 可以对TLR所
介导的信号通路
的开启和传导进
行精确的负向调
控, 适时终止TLR
信号, 避免过强的
免疫反应.
■同行评议者
张筱茵, 副教授,
中国人民解放军
第四军医大学西
京医院消化疾病
研究所
式识别受体(pathogen pattern re c ognition re c ep-tors, PRR), 目前已经发现13种, 是一种Ⅰ型跨膜蛋白, 细胞外为富含亮氨酸重复序列的结构域, 主要行使识别配体的功能, 胞内区为Toll/IL-1R(TIR)结构域, 行使细胞内信号转导的功能.1.1 TLR 的配体及分布 TLR 的分布及所识别的配体分布广泛, 其中TLR 1表达较为广泛, 且表达比其他受体的水平高; TLR2主要分布于肺、心、脑、肌肉中, 其配体分布广泛, 包括脂蛋白、脂多肽、脂壁酸、酵母多糖、阿糖甘聚糖脂等; TLR 3在胎盘和胰腺高表达, 主要识别病毒分子中的d sR N A ; TLR4主要存在于心肌细胞、外周血白细胞及脾脏中, 在内皮细胞中TLR4呈高表达, 其配体主要是脂多糖(lipopolysa cc ha-ri d e, LP S )中的类脂A, 抗肿瘤药物泰素、内源性配体热休克蛋白60等; TLR 5存在于外周血白细胞及卵巢中, 主要识别细菌鞭毛蛋白; TLR 6主要位于5号染色体上, 主要分布于脾、胸腺、卵巢及肺中, 可与T L R2协同作用识别肽聚糖(pepti d ogly c an, PG N )分子和酵母多糖; TLR 7和TLR 8识别病毒分子中ssR N As ; TLR 9可识别细菌和病毒D N A 中的C p G 基序或人工合成的CpG 寡核苷酸(CpG oligo d eoxy-n uc leoti d es, CpG OD N ); TLR 11为TLR 家族新成员, 主要表达于泌尿系统.
1.2 TLR 介导的信号转导 TLR 识别病原相关分子模式(pathogen-asso c iate d mole cu lar pattern, PAMP)后, 启动一系列胞内级联信号活化, 诱导目的基因活化表达, 但每个TLR 又因选择性结合相对特异的接头蛋白而具有各自的信号转导特性. 根据接头分子的不同, TLR 信号转导主要分为两条途径, 即骨髓样分化因子88(myeloi d d ifferentiation fa c tor 88, MyD 88)依赖和MyD 88非依赖途径, 其中TLR 1、2、4、5、6、7、8、9为MyD 88依赖信号通路, 而TLR 3为MyD 88非依赖信号通路, TLR4则是目前已知唯一的能够激活MyD 88依赖和非依赖两条信号通路的受体. MyD 88依赖性途径主要是MyD 88通过其TIR 结构域与TLR 受体的TIR 结构域结合, 通过其死亡结构域(d eath d omain, DD)募集白细胞介素1受体相关激酶I(IL-1 re c eptor-asso c iate d kinase, IRA K )结合成为信号转导复合物. 该复合物继续募集并活化下游的肿瘤坏死因子受体相关因子6(t u -mor ne c rosis fa c tor re c eptor-asso c iate d fa c tor 6, TRAF 6), 活化的TRAF 6能够引起两条不同途径的信号转导: 一条是包括p 38、c -J u n 氨基端激酶
3108 ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) 世界华人消化杂志 2010年10月18日 第18卷 第29期
(c -j u n N -terminal kinase, J NK )、细胞外信号调节激酶(extra c ell u lar signal-reg u late d kinase, ER K )的促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-a c ti v ate d protein kinase, MAP K )信号通路; 另一条是Rel 家族的N F-κB 信号通路, 最终引起一系列的免疫和炎症反应[1,2]. MyD 88样接头蛋白分子(MyD 88-a d apter-like, MAL), 也称为包含连接蛋白的Toll-白介素1受体域(TIR d omain-c ontaining a d aptor protein, TIRAP), C 端含TIR 功能区, 与 MyD 88不同, 其N 端较短且无死亡结构域. MAL 曾一度被认为是M y D 88非依赖性信号通路的接头蛋白, 直至Yamamoto 等[3]研究证实MAL 在MyD 88依赖性信号通路中起重要作用, 而并非MyD 88非依赖途径的接头分子. 新近研究表明MAL 与TRAF 6相互作用可介导N F-κB 亚单位p 65的丝氨酸磷酸化, 从而引起转录激活而非N F-κB 的核转位[4]. MyD 88非依赖性途径主要为TIR 领域包含适配器导致干扰素β(TIR d omain-c ontaining a d aptor-in duc ing IF N -β, TRIF)依赖性途径, 通过TA NK 结合激酶1(TA NK -b in d ing kinase-1, TB K )、干扰素调节因子(interferon reg u latory fa c tor, IRF)等引起N F-κB 及MAP K 信号通路的激活[1]. 不同的病原微生物可通过不同的接头分子引起多条信号通路的激活, 从而保证了天然免疫对病原体的快速应答.2 TLR/IL-1信号通路的负调控
TLR 信号通路的激活可诱导很强的免疫应答, 有利于机体抗病原微生物感染或组织损伤, 但是过强的免疫反应也会带来不利影响, 如产生内毒素休克、自身免疫性疾病等. 因此, TLR/IL-1信号通路的活化必须受到严密的控制. 正常情况下, 免疫细胞内存在多层次的不同靶点的TLR 负性分子, 可以对TLR 所介导的信号通路的开启和传导进行精确的负向调控, 适时终止TLR 信号, 避免过强的免疫反应. 其调控机制根据作用部位大致可分为: 膜受体调控, 细胞质内信号转导调控, 以及核内转录调节. 膜受体的负性调控主要是通过诱骗受体(如S IGIRR 、S T2L 和RP 105), 可溶受体(如sTLR2、sTLR4、sCD 14和s S T2), 细胞因子和配体调控(如TLR 配体和Th2细胞因子)来实现. 胞质和胞核的调控是通过不同的抑制因子影响多个步骤完成的. 他们包括单个免疫球蛋白IL-1相关受体(single im-m u noglo bu lin IL-1-relate d re c eptor, GIRR)、亮氨酸重复序列(le uc ine-ri c h repeats, LRR)、核苷酸
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■研发前沿
TLR/IL-1信号过度激活在I B D 的发病中起重要作用, 而抑制途径的受损在其中扮演着重要角色. 近年来TLR/IL-1信号通路的负性调节越来越受到重视, 但是对于其负性调节的许多机制仍不清楚. 明确TLR/IL-1信号通路的负性调节机制将为I B D 的治疗提供更多的特异性治疗靶点, 为阐明I B D 的发病机制及临床治疗带来希望.
谢勇, 等. TLR/IL-1信号通路的负性调控因子在炎症性肠病中的作用 3109
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结合和寡聚化结构域2(n uc leoti d e-b in d ing oligo-merization d omain, N OD2)、IL-1受体相关激酶(IL-1 re c eptor-asso c iate d kinase, IRA K )、细胞因子信号抑制物(s u ppressor of c ytokine signaling, S OC S )、TGF-β-活化的激酶1(TGF-β-a c ti v ate d kinase 1, TA K1)、TIRAP 、TRAF 6、包含诱导IF N -β接合体的Toll/IL-1受体域(Toll/IL-1 re c ep-tor d omain-c ontaining a d aptor in duc ing IF N -β, TRIF)等[5,6].
3 TLR/IL-1信号通路负性调节因子与IBD 肠上皮内TLR/IL-1信号通路在防御肠道病原体的入侵和维持肠上皮免疫系统稳态及其与肠腔共生菌的平衡中起重要作用[7]
. 肠道上皮与腔内大量的共生菌和高浓度的细菌LP S 持续接触, 正常人对共生菌群和其LP S 耐受. 这种耐受形成的机制尚不清楚, 目前认为与TLR/IL-1信号通路的调控有关[5]
. 然而, TLR/IL-1信号通路过度活化或者活化异常将打破这一平衡, 对肠道正常菌群失去耐受, 从而触发肠道炎症并使其持续存在, 导致IBD 的发生. 由此可见, TLR/IL-1信号通路过度激活是IBD 发病的重要机制
[8,9]
. 因此,
TLR/IL-1信号通路的活化必须受到严密的控制, 近年来, 关于TLR/IL-1信号通路的负向调节越来越受到人们的关注, 他们的异常与IBD 的发病密切相关.
3.1 N OD2与IBD N OD2也称为CARD 15(c aspase re c r u itment d omain-c ontaining protein 15), 是一种胞质蛋白, N OD2基因位于16q 12, 由C 端的LRR 区域、N 端的2个CARD 区及中间的1个核苷酸结合区(n uc leoti d e b in d ing d omain, N BD)组成. N OD2可负性调节TLR 信号通路. N OD2经其配体胞壁酰二肽(m u ramyl d ipepti d e, MDP)刺激后, 通过干扰N F-κB 亚基c -Rel 的生成来抑制N F-κB 的活化, 从而下调TLR2诱导的TH 1免疫反应[10]. 相反, 当N OD2缺失情况下, 肽聚糖或脂多糖导致N F-κB 活化失控, 继而导致细胞因子产生失衡, 最终导致克罗恩病(Crohn's d isease, CD)[11,12]. 近年的研究表明, N OD2基因多态性影响CD 的易感性. Watana b e 等[12]
通过对CARD 15-/-小鼠研究发现, N OD2信号能够抑制TLR2介导的N F-κB 的激活, 尤其是N F-κB 的Rel-c 亚基的激活. 而且, N OD2缺陷或类CD 的CARD 15突变可增加了TLR2介导的N F-κB-c -Rel 的激活及TH 1免疫反应. S tro b -er 等
[13]
在研究N OD2突变与CD 易感的机制时发
现N OD2被其配体MDP 激活后下调对TLR 刺激
的反应, 而当N OD2缺乏时就会增强对TLR 刺激的反应, 在N OD2转基因小鼠由于N OD2功能增强, 呈现出对TLR 刺激的低反应和对实验性结肠炎的耐受性. 他们的研究还发现用N OD2配体预刺激细胞可通过促进TLR 信号抑制因子IRF4的产生, 导致细胞对TLR 刺激无反应, N OD2配体MDP 可刺激正常小鼠产生IRF4并预防实验性结肠炎. 因此, N OD2基因多态性与CD 的易感性是由于N OD2的突变降低了正常肠道对TLR 反应的负性调节作用, 从而导致了对正常菌群的不耐受, 引起过度的免疫炎症反应. R 702W 、G 908R 和1007fsinsC 为N OD2的3个常见的突变体, 占N OD2全部突变的83%. 其中两个为单核苷酸改变, 即R 702W/G 908R 氨基酸互换, 另一个在3020核苷酸的11外显子处插入1个胞嘧啶(3020insC), 使1007密码子第2个核苷酸移码突变, 第10个LRR 区发生Le u1007Pro 氨基酸改换, 终止密码子提前, 使其蛋白质丢失最后33个氨基酸, 导致N F-κB 活性降低, 宿主对肠道细菌产物的固有免疫反应减弱, 获得性免疫反应过度激活, 导致CD 发生. 当机体携带1个N OD2基因突变型时, CD 发病的危险性增加2倍, 当同时携带2个N OD2基因突变型时, CD 发病的危险性将增加20-40倍. 虽然上述现象在西方国家人群中得到验证[14-16], 但在我国人群中未能发现[17-19]. 智发朝等[20]研究发现N OD2基因的P268S 单核苷酸多态性可能与中国人CD 相关, 并且与CD 的临床特征有一定关联性, 含有P268S 的患者共同特征为发病年龄<20岁、病情较重、病变部位在回肠, 且均因并发肠腔狭窄导致肠梗阻而需手术治疗, 提示N OD2基因突变可能决定CD 的临床特征.
3.2 IRA K -M 与IBD IRA K 家族是TLR 信号通路中重要的信号分子. 目前, 已发现4个IRA K 家族成员, 其中IRA K -1和IRA K -4 有激酶活性, IRA K -2和IRA K -M 无激酶活性, 新近研究发现IRA K -M 参与负性调控TLR 信号通路. 与其他IRA K 家族成员一样, IRA K -M 含有1个氨基端的死亡结构域、1个中心的激酶样区域和1个羧基端独特的氨基酸伸展区域. 与其他成员不同的是, IRA K -M 仅在单核/巨噬细胞表达. IRA K -M 主要是通过抑制磷酸化的IRA K -1或IRA K -4与MyD 88解离, 阻碍IRA K1-TRAF 6复合物的形成, 抑制下游区N F-κB 的激活, 从而对TLRs 信号起负性调节作用[21]. Deng 等[22]发现, 在IRA K -M 基因缺乏小鼠中炎症反应显著增强, T N F-α等炎症
■相关报道
智发朝等研究发现N O D 2基因的P268S 单核苷酸多态性可能与中国人CD 相关, 并且与CD 的临床特征有一定关联性.
3110 ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) 世界华人消化杂志 2010年10月18日 第18卷 第29期
细胞因子大量表达, N F-κB和MAP K激活增加, 提示IRA K-M的缺乏与炎症反应增强和TLR信号通路激活有关, 也说明了IRA K-M对TLR信号通路的负性调节作用. Take b ayashi等[23]在无特异性病原体(spe c ifi c pathogen free, S PF)小鼠细菌耐受模型中发现, 输注淋巴细胞后S PF小鼠T淋巴细胞在小肠的黏附明显高于无菌小鼠, 提示肠腔内细菌的存在促进T淋巴细胞迁移, 若事先经十二指肠给予LP S, S PF小鼠T淋巴细胞在小肠的黏附与无菌小鼠无差别, 并伴随着IRA K-M 和TGF-β的表达上调, 提示在T淋巴细胞的募集过程中, 经肠腔给予LP S诱导的细菌耐受可能与IRA K-M和TGF-β有关, IRA K-M的缺乏将会对肠道菌群失去耐受, 产生炎症反应.IRA K-M缺陷小鼠给予沙门氏菌攻击后, Peyer's集合淋巴结显著增大且其数量增加, 组织学呈现更严重的炎症改变, 表现为多形核细胞浸润和出血, 表明IRA K-M在调节肠道炎症中起着一定的作用[5]. Weersma等[24]的研究还显示在U C患者N OD2和IRA K-M相互影响, 在N OD2突变患者, IRA K-M 的产生受损, 二者共同作用, 更加剧肠道的炎症的损伤.
3.3S OC S与IBD S OC S是一类由细胞因子诱导产生并对JA K(jan u s tyrosine kinases)/转录活化因子(signal trans duc ers an d a c ti v ators of the trans c rip-tion, S TAT)信号通路起负性调节作用的因子[25].研究发现LP S或CpGD N A可通过激活TLR信号通路上的MAP K通路和S TAT通路来诱导S OC S 表达[26], S OC S又可反过来抑制TLR信号通路. S OC S可以通过以下途径抑制TLR信号通路[26-29]: (1)S OC S1可以结合N F-κB的p65亚单位, 并通过泛素化途径降解p65, 从而抑制TLR4/N F-κB信号转导;(2)通过结合凋亡信号调节激酶1(apop-tosis signal-reg u lating kinase 1, A SK1)反馈抑制MAP K信号;(3)抑制IF N-β诱导的JA K/S TAT1途径; (4)抑制JA K2/S TAT5途径; (5)S OC S-1的S H-2区可与IRA K结合起到抑制TLRs信号传导通路的作用.(6)S OC S3可以抑制TRAF3、TRAF6和TA K1(TGF-β a c ti v ate d kinase 1)的激活, 而对TLR信号转导起负调控的作用.
TLR信号通路在IBD发病过程中起着重要的作用, S OC S作为TLR信号通路的负性调控因子, 在IBD的发病过程中也起重要作用, 目前研究较多的是S OC S1、S OC S3.S TAT1和S TAT3的活化在IBD的发病中起重要作用, S OC S1和S OC S3抑制S TAT1和S TAT3的磷酸化, 从而抑制其活化[30].Su z u ki等[31]研究表明F59D-JAB突变小鼠(S OC S1和S OC S3相同的JA K结合区域K IR发生了点突变后的产物, 该突变体丧失了S OC S1和S OC S3的正常功能)经硫酸葡聚糖钠(d extran so d i u m s u lphate, D SS)诱导结肠炎后, 其体质量减轻及肠黏膜损害情况较未突变小鼠更为严重, 说明F59D-JAB解除了S OC S1和S OC S3对JA K/S TAT途径径的抑制作用, 从而引起了更加严重的结肠炎.Horino等[32]研究显示S OC S-1+/-杂合子小鼠和S OC S-1基因敲除小鼠经D SS诱导的结肠炎症比野生型小鼠严重, 同时C D4+ IF N-γ+ T淋巴细胞数和血清IF N-γ含量均高于野生型小鼠, 而Foxp3+调节性T淋巴细胞数低于野生型小鼠, 提示: S OC S-1可能通过抑制IF N-γ和促进Treg来预防D SS诱导的结肠炎发生发展; Oka d a等[33]研究显示益生菌通过抑制IκB-α磷酸化和刺激S OC S信号来来抑制LP S刺激的巨噬细胞产生促炎因子, 从而对IBD起治疗作用.以上研究表明S OC S对TLR信号的负性调控可减轻IBD 炎症反应和损伤, 可能成为IBD治疗的新靶点. 3.4 Tollip与IBD MyD88和Toll相互作用蛋白(Toll intera c ting protein, Tollip)抑制IL-1受体和N F-κB的激活[34], 在小鼠和人体肠上皮细胞中广泛表达[35]. Tollip可以与TLR超家族的几个成员相互作用, 包括TLR2和TLR4, 他可直接与TLR2和TLR4的TIR区结合, 通过抑制自身磷酸化和IRA K激酶活性来抑制TLR信号转导.在静息状态下, Tollip与IRA K-1形成复合物并抑制其磷酸化, 从而抑制N F-κB的活化.与相应配体结合后, Tollip-IRA K-1复合物被招募至TLR上.随后, IRA K-1快速自身磷酸化并与受体解离.活化的IRA K-1又可磷酸化Tollip并促进Tollip从IRA K-1上解离并被泛素化降解.游离的I R A K-1可结合TRAF6并继续向下游传递信号, 在此过程中IRA K-1又会从TRAF6上解离下来并被泛素化降解.Otte等[36]用LP S和脂磷壁酸刺激原代肠上皮细胞, 在短期内可引起促炎细胞因子大量释放和IRA K和MAP K的磷酸化, 而延长作用时间肠上皮细胞对LP S和脂磷壁酸刺激呈低反应状态, 这些低反应状态肠上皮细胞内Tollip mR N A和蛋白的表达增加, TLR表面表达和IRA K磷酸化增加, 并且Tollip的过度表达的肠上皮细胞促炎细胞因子产生显著降低, 因此Tollip和IRA K的磷酸化和去磷酸化在TLR4和TLR2介导的TLR信号转导通路中起着开关的作用.当肠上皮细胞
■应用要点
阐明TLR/IL-1信
号通路的负性调
控因子在炎症性
肠病中的作用, 有
望为IBD的治疗提
供新的治疗靶点,
并开发新的药物.
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谢勇, 等. TLR/IL-1信号通路的负性调控因子在炎症性肠病中的作用 3111
中Tollip表达下降, 导致对共生菌持非耐受状态, 最终将诱导IBD的发生.
3.5S IGIRR与IBD 免疫球蛋白单体IL-1受体相关分子(single imm u noglo bu lin interle u kin-1re-c eptor-relate d mole cu le, S IGIRR)为含TIR域超家族中的一员, 亦称TIR8, 其胞外为免疫球蛋白域, 胞内为高度保守TIR域, 但与IL-1R相比缺少两个信号传导必需氨基酸S er447和Tyr536, 不引起N F-κB的活化[37].S IGIRR过度表达能抑制IL-1、IL-18和LP S诱导激活N F-κB.S IGIRR缺失小鼠炎症反应加重, 对IL-1和LP S超敏, 提示S IGIRR为IL-1和LP S信号传导途径的负性调节因子.有研究发现转染了S IGIRR的巨噬细胞在给予LP S刺激时促炎细胞因子的产生显著下降[38].S IGIRR 的配体目前尚不清楚, 因此他是一个“孤儿受体”, 他负性调节TLR的具体机制尚不清楚.有研究表明, S IGIRR能与TLR信号通路中的几个关键因子IL-1R、IRA K-1和TRAF6结合, 另外还能与TLR4结合, 提示S IGIRR可能通过与这些因子作用抑制TLR信号传导[39].还有研究发现, S I-GIRR可能通过阻止TLR信号传导过程中的必需分子招募到受体上, 从而抑制TLR信号传导[40].
S IGIRR对TLR致炎信号通路具有“刹车”作用[41,42].在生理状态下肠道TLR的负向调节因子控制对肠腔内共生菌过度的炎症反应, 因此人们设想这些因子的表达低下导致了IBD的发生.Garlan d a等[43,44]研究发现, S IGIRR缺乏小鼠对D SS诱发的肠道炎症更为敏感, 黏膜的炎症程度和局部的促炎因子和化学趋化因子水平均显著增加.Xiao等[45]研究也发现S IGIRR缺陷小鼠经D SS处理后肠上皮的炎症反应加重, 局部的N F-κB活性和促炎因子(IL-12、IF N-γ、IL-17、IL-6、IL-1β)也显著增加.为了进一步证实S IGIRR缺陷型小鼠对D SS刺激的超敏反应是否依赖于共生菌的存在, 他们用抗生素处理的S IGIRR缺陷型小鼠和野生型小鼠同时用3%的D SS处理, 结果两者表现出相似的炎症反应, 表明抗生素处理能够降低S IGIRR缺陷型小鼠对D SS诱导IBD的易感性, 在D SS诱导的结肠炎中S IGIRR的调节作用是依赖于共生菌的, 也许是由共生菌直接或间接引起他在TLR/IL-1介导的信号通路中的负性调节作用.N aito等[46]用寡核苷酸探针检测了4例CD和正常人外周血单核细胞在LP S刺激前后多种基因mR N A的表达, 发现在CD患者S IGIRR表达在L S P刺激前后均低于正常人, 并且在LP S刺激后显著低于刺激前.提示在CD患者外周血单核细胞中S IGIRR表达受
抑制, 而L S P刺激后更加剧了他的抑制.这进一
步证实了S IGIRR可能参与了IBD的致病.因此,
S IGIRR可能是IBD治疗的潜在靶点.
4 结论
TLRs这一进化保守的PRR能够广泛识别侵入人
体的病原微生物, 其免疫途径的过度激活在IBD
的发病中起重要作用, 而抑制途径的受损在其
中扮演着重要角色.近年来TLR/IL-1信号通路的
负性调节越来越受到重视, 但是对于其负性调
节的许多机制仍不清楚.随着对TLRs研究的不
断深入, 相信TLR/IL-1信号转导通路将不断明
朗, 会有更多的负性调节因子出现, 为IBD的治
疗提供更多的特异性的治疗靶点, 为阐明IBD的
发病机制及临床治疗带来希望.
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■同行评价
本文选题较好, 科
学价值较高, 具有
一定的研究意义.
https://www.doczj.com/doc/c04390075.html,
3112 ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) 世界华人消化杂志 2010年10月18日 第18卷 第29期
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编辑 曹丽鸥 电编 何基才
ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) CN 14-1260/R 2010年版权归世界华人消化杂志
?消息?《2009年版中国科技期刊引证报告》(核心版)发布
《世界华人消化杂志》2008年影响因子0.547
本刊讯中国科学技术信息研究所发布2008年《世界华人消化杂志》的总被引频次为2 480, 位居1868种中国科技论文统计源期刊的第100位, 41种内科学类期刊的第6位. 2008年《世界华人消化杂志》的影响因子为0.547, 41种内科学类期刊的第17位.大家最为关注的是《2009年版中国科技期刊引证报告》(核心版)中新增一个综合评价指标, 即综合评价总分, 该指标根据科学计量学原理, 系统性地综合考虑被评价期刊的各影响力指标(总被引频次、影响因子、他引率、基金论文比、引文率等)在其所在学科中的相对位置, 并按照一定的权重系数将这些指标进行综合集成, 对期刊进行综合评价.《世界华人消化杂志》总分为49.5, 在41种内科学类期刊中排名第8位, 在1868种中国科技期刊排名第341位. (编辑部主任: 李军亮 2010-01-08)
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炎症性肠病的相关护理 (2)嘱患者疼痛发生时卧床休息，分散注意力，如听音乐、交谈等。 (3)严密观察腹痛的性质、部他及持续的时间，对疼痛进行评估，如果疼痛性质突然改变应警 惕是否并发出血或穿孔。严重腹痛时可酌情使用解痉药物，但注意大剂量偶有引起中毒性结 肠扩张的危险。 (4)用药指导 水杨酸制剂：其作用机制包括抑制局部和全身的炎症反应、抑制免疫反应及清除氧自由基等。服用 SASP应大量饮水，这是因为其磺胺成分由肾脏排泄。定期复查血常舰及肝功能，出现 头痛、发热、手脚发麻、皮疹等及时就诊。如对磺胺过敏或对SASP有不良反应者，可服用SASP的替代药品5-ASA，其不良反应较少，主要为腹泻。 皮质激素常见不良反应：①类肾上腺皮质功能亢进症，表现为向心性肥胖、满月脸、痤疮、多毛、乏力、低血钾等，一般停药后可自行消失；②诱发和加重消化性溃疡，同时使用胃黏 膜保护药及制酸药可预防；③行为与精神异常，应密切观察。如有异常加强看护。 2 腹泻 (1)观察大便的颜色、性质、量。 (2)急性起病、全身症状明显者应卧床休息，注意腹部保暖，可适当地热敷，以减弱肠道运动，减少排便次数。慢性轻症者可适当活动。 (3)饮食以少清、易消化、富含维生索、有足够的热量为原则，避免生冷、高纤维素、刺激性 食物。重者根据病情需禁食，以减少肠道的蠕动。 (4)根据医嘱予抗生素、十六角蒙脱石(思密达)等药物治疗，密切观察药物的疗效及不良反应。 (5)根据医嘱配置灌肠液进行保留灌肠，保留灌肠可使药物直接作用于肠道局部，具有良好的 治疗效果。灌肠液保留时间、病人的不适感等因素直接影响治疗效果。近年来，保留灌肠的 方法得到了不断的政进。①灌肠器材：可选择双腔气囊硅胶管或次性吸痰管代替肛管，减少 病人的不适感。②灌肠液的温度：应接近肠腔温度，一般为37～38℃。低于31℃肠蠕动减弱，不利于药物充分吸收；高于直肠温度(37～37.5℃)3～4℃的灌肠液将会刺激肠黏膜，引起排便反射。③灌肠液的龟：不宜超过200ml，这是因为肠道对压力反应敏感，直肠壁内的感 受器对压力刺激具有一定的阈值，当药液在直肠内积聚到200ml时，直肠壁感受器即产生兴奋，通过神经反射立即产生便意，引起排便反射。④插管深度：捕管的深浅度直接影响灌肠 液保留时间及病人的不适感。直肠长15～20cm，传统方法肛管插入10～15cm，正好位于直肠，容易刺激直肠产生便意。 当肛管插入肛门20～25cm时，药液直接被灌注在直肠以上的结肠内，避免了直接刺激直肠。 ⑤灌肠体位：可根据病变选择体位。灌肠时采用左侧卧位(抬高臀部及床尾10cm)，拔出导管后，患者取舒适卧位，用手掌逆时针按摩腹部7～10次，然后取胸膝位→右侧卧位→平卧位 各2min，使药液顺势逆流，有利于药液进入乙状结肠。 3 活动无耐力 (1)将患者常用的物品放在随手可及之处，送水、送饭、送便器到床边。鼓励患者进行日常生 活自理活动，并给予协助。 (2)告知患者突然起身可能出现头晕、心悸等不适，故坐起时应动作缓慢，以免发生直立性低 血压。
炎症性肠病的护理 一、护理评估 1、观察生命体征，有无并发症。 2、观察大便的颜色、性质、量，有便血时注意生命体征及血常规变化及大便常规。 3、注意进食后有无腹胀、腹痛、恶心、呕吐等。 4、观察腹痛的部位、性质、程度，有无腹膜刺激征及里急后重等。 5、注意有无并发症：如穿孔、肠梗阻及大出血。 二、护理措施 1、执行内科疾病一般护理常规。 2、休息：多数患者营养不良，缓解期患者应注意休息，保证充足睡眠，降低消耗。急性发期或病情严重应卧床休息。 3、饮食：急性发作期应进流质饮食，逐步过渡至质软、易消化、少纤维、富营养，有足够热量的食物。禁食生冷、刺激性食物，忌乳制品。宜少食多餐，病情严重者应禁食。 4、用药护理： （1）腹痛者可遵医嘱用解痉药，注意药物的效果及不良反应。 （2）应用糖皮质激素者不可随意停药或改变剂量，防止反弹。 （3）柳氮磺胺吡啶应在餐后服用。若灌肠，药物要碾成粉末，防止堵管，肛管插入深度为 10-15 厘米，灌肠完毕，抬高臀部 10 厘米以上，保留时间不少于 1 小时。
5、若行肠镜检查，应做好术前、术后准备的护理。 6、心理护理：帮助患者识别压力源和减轻压力的方法，鼓励患者表达自己的感受，培养其自尊、自立的思想，取得家庭及社会的支持。 三、健康指导要点 1、合理休息与活动，劳逸结合。戒烟酒，合理饮食，避免过硬和粗糙食物。 2、保持情绪稳定，正确对待疾病，树立战胜疾病的信心。 3、坚持治疗，不随意停药或更换药物，定期复查。 4、教会患者灌肠的方法。 四、注意事项 1、观察腹泻时有无发热，大便是否带血及粘液血便，注意肛周皮肤情况，勤用温水擦洗。 2、慢性腹泻时观察有无消瘦，贫血和营养缺乏，有无电解质紊乱。 3、便血严重时，要注意防止跌倒及坠床的发生。 4、因疾病的病程长，因此要做好心理护理及饮食指导。 5、告知患者识别药物不良反应，避免间断用药。如有不良反应发生及时就诊。
炎症性肠病的免疫抑制与免疫重建1历史回顾 溃疡性结肠炎：远古的希波革拉底著作中已有肛门瘘管的描述，且有用反射镜检查直肠的说明以及挂线打结直至瘘管脱落的描述；公元607—690年，Paul描述用阿片止泻治疗“痢疾与肠道溃疡”；17世纪医学书籍中有非传染性血便记载，直至于1859年Wilks基于尸解发现首次报道1例“单纯性溃疡性结肠炎”，随后在其文献中还有溃疡性结肠炎与感染性痢疾的鉴别。19世纪已了解溃疡的临床与病理。20世纪初由于乙状结肠镜的出现，溃结已成为重要的临床疾病。结肠灌洗有助于改善粘膜炎症：1913年Browm提出回肠造瘘以使结肠休息，同期内科以各种物质试图“刺激疫”直肠灌入过氧化氢、硝酸银及收敛等。BE用于溃疡性结肠炎的诊断：1940年进展为用橡皮袋保护回肠造瘘口，同期SASP被证实为治疗溃疡性结肠炎的有效药物。内科治疗的最大进展为皮质醇，手术为急性严重结肠炎的唯一希望。1950年证实皮质醇与ACTH静滴完全缓解溃疡性结肠炎症状，以后成为标准治疗，紧急手术结肠切除仅适于中毒性巨结肠。1954年发明光纤束，1970年可曲式内镜用于临床成为常规诊断工具。 克罗恩病：1932年Crohn首次提出节段性回肠炎，主要特点为回肠末端及小肠的亚急性或慢性坏死性及瘢痕样炎症，以年轻患者肉芽肿与瘘管形成为临床特征；1952年证实结肠也为该病的部分，同时也发现胃十二指肠病变。1962年起用6—MP治疗溃疡性结肠炎，1969年用硫唑嘌呤治疗CD，1940-1960年改道手术盛行，终因细菌过度生
长及无效而放弃，广泛切除病变肠段导致短肠综合症且易于复发；对于结肠炎型可用结肠次全切除加回肠造瘘后回直肠吻合可获成功；1984年起发现肠内营养有助于维持生长迟缓儿童的缓解，与激素疗效相仿。 2发病的免疫机制 免疫调节细胞是决定免疫内环境稳定的一个中心环节。T淋巴细胞是免疫反应中抗递增呈的核心环节，而且是最重要的免疫调节剂，T 细胞亚群各细胞成分间的比例平衡是正常免疫反应的生理学基础。目前已确定其有两个主要亚群，即CD4+和CD8+。其中Th与Ts细胞是免疫调节的枢纽，控制着免疫应答的强度。CD4/CD8比值是反应T淋巴细胞功能状态的重要指标。当机体受到异己抗原攻击时，T细胞亚群中某功能增强，另一亚群功能减弱，引起亚群间比例紊乱。免疫调节异常，包括T细胞、细胞因子和其他细胞受体异常，进一步导致炎症细胞和炎性介质异常，从而造成肠粘膜组织损伤。CD4+T细胞已被确定作为结肠炎的致病性T细胞，它通过Th1或Th2通路引发肠道炎症。CD4T细胞有助于肠道炎症的启动和维持。 正常肠道粘膜代表一种机械与功能的屏障。500种以上的肠道菌群与食物、病毒密切接触，故因无数抗原的刺激导致正常肠粘膜内有大量单核细胞浸润，称之为生理性或可控制的炎症；任何细胞种类数目与功能的改变，特别是可溶性介质的释放可导致不可控制的炎症发生伴组织损伤。IBD患者肠固有膜有活化的T细胞聚积，其特点为对凋亡的抵抗，而各种抗细胞活素抗体的治疗效应主要依赖诱导T死亡。
附件1 特殊医学用途配方食品临床试验指导原则 （炎性肠病全营养配方） 使用原则 本指导原则适用于10岁以上炎性肠病中的克罗恩病（Crohn’s disease, CD）和溃疡性结肠炎（Ulcerativecolitis, UC）人群患者特定全营养配方食品临床试验，不适用于其他炎性肠病特定全营养配方食品临床试验。 本指导原则主要包括临床试验的试验目的、受试者选择、退出和终止标准、试验样品要求、试验方案设计、观察指标、结果判定、数据统计与管理等，为炎性肠病全营养配方食品的临床试验设计、实施、评价提供指导。 本指导原则是炎性肠病全营养配方食品临床试验研究时需要考虑的一般性原则，供各方参考。 一、试验目的 炎性肠病全营养配方食品是为满足炎性肠病患者对营养素或膳食的特殊需要，专门加工配制而成的食品。产品配方特点是在相应年龄段全营养配方食品基础上，依据炎性肠病病理生理特点，对部分营养素进行适当的调整，可以作为单一营养来源满足炎性肠病患者的营养需求。试验目的主要是：
（一）安全性研究 主要识别产品在使用过程中是否存在由产品本身及臵营养管等造成的不良反应，以及与产品相关和（或）可能相关的其他不良事件或严重不良事件。 （二）营养充足性研究 验证产品是否能为炎性肠病患者提供合理、有效的营养素，维持良好的代谢状况及人体所需各种营养成分的平衡，改善炎性肠病患者的营养状况。临床研究重点观察炎性肠病患者体重、血液学营养指标或机体成分的改善。 （三）特殊医学用途临床效果研究 重点观察疾病活动度变化、内镜下肠黏膜表现，对于儿童患者，还应观察追赶性生长的效果。 二、受试者选择 （一）入选标准 炎性肠病全营养配方食品对不同疾病类型、不同疾病时期炎性肠病患者的作用可能不同。应根据临床研究目的选择合适的受试人群。 单一肠内营养（EEN）对克罗恩病或溃疡性结肠炎患者、成人或青少年患者营养改善作用可能不同。当前证据显示，EEN 能够有效诱导克罗恩病缓解而对溃疡性结肠炎诱导缓解效果不佳。因此，为更好明确试验用样品的营养作用和特殊医学用途临床效果，同一临床研究中应尽可能纳入相同疾病类型的患者。
炎症性肠病及其并发症与肠外表现的诊断和治 发表时间：2018-05-21T15:39:39.237Z 来源：《中国误诊学杂志》2018年第7期作者：蒋剑峰 [导读] 炎症性肠病是临床上一种常见的消化系统疾病，且发病率逐年升高，严重影响患者的生活质量，甚至是健康安全。永州市第四人民医院湖南省永州市 425000 摘要：目的：探究炎症性肠病及其并发症与肠外表现的诊断和治疗。方法：任意选取我院自2015年3月至2017年8月间收治的98例炎症性肠病患者作为研究对象，经过临床表现判断、结肠镜检查以及接受钡餐检查等，观察患者的并发症以及肠外表现的诊断过程以及治疗过程。结果：98例炎症性肠病患者共发生35例并发症，包括肠出血10例、肠穿孔8例、肠梗阻8例、炎症包块4例、瘘管3例、肛管炎1例以及癌变1例等，并发症的发生率为35.71%。此外，98例炎症性肠病患者共发生72例肠外表现，具体包括关节炎30例、皮肤病17例、肝胆疾病12例、口腔溃疡8例以及眼部疾病5例等，肠外表现的发生率为73.47%。结论：对于患有炎症性肠病患者同时伴有并发症以及肠外表现的患者需根据其具体的病情采取正确的治疗方法，必要时可采取手术治疗。 关键词：炎症性肠病；并发症；肠外表现；诊断；治疗 炎症性肠病是临床上一种常见的消化系统疾病，且发病率逐年升高，严重影响患者的生活质量，甚至是健康安全。同时炎症性肠病患者常常伴有并发症和肠外表现，不仅仅发生在肠道，会影响患者的全身器官部位，故此本文旨在研究炎症性肠病及其并发症与肠外表现的诊断和治疗，特此选98例炎症性肠病患者作为研究对象，报道如下所示。 1.具体资料与方法： 1.1研究对象资料 任意选取我院自2015年3月至2017年8月间收治的98例炎症性肠病患者作为研究对象，所有研究对象均严格符合下列要求（1）我国对炎症性肠病的诊断标准；（2）患者及其家属对此实验均知情并签署知情同意书。98例炎症性肠病患者的年龄11~45岁，平均年龄（31.25±1.45）岁；根据性别不同可分为男性60例、女性38例。 1.2诊断过程 具体过程包括首先根据临床表现判断，之后接受结肠镜检查以及接受钡餐检查等，如下所示： （1）根据临床表现判断，大多数炎症性肠病多表现为反复发作的腹泻、腹痛、里急后重、粘液脓血便等，且病程大多在4~6周；此外患者的肠外表现多伴有皮肤、口、眼部、关节等病变； （2）接受结肠镜检查，炎症性肠病患者病变部位多位于直肠，且大多呈弥散性的分布；而患者经结肠镜检查后多表现为黏膜血管往往会充血水肿、并伴有脓性分泌物；结肠袋变浅甚至消失；出现假性息肉；有明显的弥散性的溃疡或者糜烂等； （3）接受钡餐检查，多表现为黏膜出现颗粒样变；肠管缩短甚至消失，结肠袋囊消失；肠管边缘呈锯齿状等。 1.3观察标准 采用SPSS17.0软件，观察98例炎症性肠病患者的并发症种类以及发生率、肠外表现的种类以及发生率等。 2.结果 2.1并发症种类以及其发生率 98例炎症性肠病患者共发生35例并发症，包括肠出血共10例（10.20%）、肠穿孔共8例（8.16%）、肠梗阻共8例（8.16%）、炎症包块共4例（4.08%）、瘘管共3例（3.06%）、肛管炎共1例（1.02%）以及癌变共1例（1.02%）等，并发症的发生率为35.71%。 2.2肠外表现的种类以及其发生率 98例炎症性肠病患者共发生72例肠外表现，具体包括关节炎共30例（30.61%）、皮肤病共17例（17.35%）、肝胆疾病共12例（12.24%）、口腔溃疡共8例（8.16%）以及眼部疾病共5例（6.94%）等，肠外表现的发生率为73.47%。 3.讨论 炎症性肠病简称IBD，是一种主要累及直肠、结肠以及回肠的一种肠道炎症性疾病［1］，主要表现为腹痛、腹泻甚至黏液脓血便、里急后重等，全身症状包括贫血、发热以及营养不良等，严重影响患者的生活质量［2］。而对于炎症性肠病的检查包括血液学检查（血红蛋白数量、白细胞计数以及血小板计数）和粪便检查（粪便常规检查、病原学检查）以及血沉检查等［3］。临床上由于炎症性肠病包括溃疡性结肠炎、克罗恩病以及其他结肠炎等，且病情发反复不易检查，因此对于诊断炎症性肠病的困难十分大［4］。炎症性肠病是一种全身性的损害疾病，不仅仅损伤肠道，对全身的各个器官包括关节、皮肤黏膜、眼部、肝胆、胰腺、心脏以及呼吸系统、神经系统等均有一定程度的影响［5］。其中炎症性肠病中影响的关节可包括外周关节炎、中央性关节炎、骨质疏松等；皮肤和黏膜包括结节性红斑、口腔溃疡等；眼部的结膜炎、虹膜炎、角膜病以及夜盲症等；肝胆包括原发性硬化性肝胆炎、肝胆并发症等；胰腺包括急性和慢性胰腺炎；心脏的心包炎、心肌炎等；呼吸系统的支气管炎、支气管扩张以及间质性肾炎等等；神经系统的多发性硬化症等，影响患者的健康安全［6］。另外通过此次实验可知，98例炎症性肠病患者共发生35例并发症，包括肠出血10例、肠穿孔8例、肠梗阻8例、炎症包块4例、瘘管3例、肛管炎1例以及癌变1例等，并发症的发生率为35.71%，可见炎症性肠病的并发症多见于肠出血、肠穿孔以及肠梗阻等。此外，98例炎症性肠病患者共发生72例肠外表现，具体包括关节炎30例、皮肤病17例、肝胆疾病12例、口腔溃疡8例以及眼部疾病5例等，肠外表现的发生率为73.47%，可见炎症性肠病患者的肠外表现多为关节炎、皮肤病以及肝胆疾病等。 综上所述，患者的肠外表现以及并发症等可明显作为诊断炎症性肠病的标准之一。 参考文献： ［1］秦娟秀，马硝惟，戴颖欣等.炎症性肠病患者中艰难梭菌感染的分子流行特征[J].中国感染与化疗杂志，2016，16（6）：761-766. ［2］兰平，何晓生，吴现瑞等.炎症性肠病治疗的新概念[J].中华消化外科杂志，2016，15（12）：1135-1139. ［3］刘钊.炎症性肠病患者肠外临床症状及并发症治疗措施探讨[J].临床医学研究与实践，2017，2（10）：142-143.
炎性肠病 炎性肠病(IBD)是一组慢性?复发性的肠道炎性病变的疾病?目前认为,肠道内稳态的破坏可能是IBD发病和病程迁延的诱因?正常情况下,肠道内稳态的维持依赖于肠道微生物?肠道上皮屏障和免疫系统三者之间的相互平衡作用?相应的,炎性肠病的治疗策略必须兼顾微生态重建?免疫系统调节及肠屏障功能恢复?由于患者对不同诱因和不同治疗存在反应差异,或处于不同阶段的病程会表现出不同的疾病行为,这种不确定性强调多学科协作的必要性?本中心经过多年临床研究,形成了以微生态治疗?免疫治疗?肠内营养治疗?介入治疗及手术治疗的“五联整合”治疗策略,并围绕深度缓解(临床缓解与黏膜愈合)的目标持续监测疗效和不断调整治疗方案,以达到最大可能地改善预后和改变疾病自然病程,使患者最大受益的目的。 炎性肠病(inflammatory bowel diseases,IBD)是一组慢性?复发性的肠道炎性病变,主要包括克罗恩病 (Crohn′s disease,CD) 和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC),这两种疾病在临床和病理特征上既有重叠又有区别?目前IBD的发病机制不完全清楚,但是已有大量研究显示,肠道微生物(microbiota)?肠道上皮细胞 (intestinal epithelial cells)以及固有免疫 (innate immunity) 这三者之间的相互作用,广泛参与了IBD的发病发展过程[1]?现阶段单用生物制剂治疗CD的缓解率在30%~50%之间,且临床缓解的CD患者中仅56.9%达到黏膜愈合[2]?来自渥太华的队列研究表明,生物制剂上市后,CD的总住院率及肠切除率并无下降[2]?提示炎性肠病的治疗策略必须兼顾微生态重建?免疫系统调节及肠功能的恢复?而当疾病出现梗阻?瘘管?脓肿?出血和癌变等并发症时,需要科学把握手术指征?营造最佳手术时机?尽可能减少患者总手术次数?保留小肠长度?术后早期恢复肠功能?适时重启原发病治疗及监测并预防疾病复发,这就要求内科与外科治疗达成广泛的深度协作?本中心经过多年临床研究,形成了以微生态治疗?免疫治疗?肠内营养治疗?介入治疗及手术治疗的“五联整合”治疗
2020《炎症性肠病肠外表现的欧洲循证共识》的解读（完整版） 欧洲克罗恩和结肠炎组织(ECCO)将肠外表现定义为：IBD患者位于肠道外的炎症性病变，其发病机制可能是肠道免疫反应的延伸或异位，也可能独立于肠道炎症，或与IBD具有共同的环境或遗传因素。 30%～50%的IBD患者可出现一种或多种肠外表现，肠外表现可伴随IBD发生，也可发生在IBD之前或之后。 与UC患者相比，肠外表现在CD患者中更常见(特别是结肠CD患者)。肠外表现会对患者的生活质量产生很多负面影响，有些如原发性硬化性胆管炎(PSC)或静脉血栓栓塞(VTE)甚至可能危及生命，因此肠外表现的早期识别非常重要。 由于肠外表现具有多样性、复杂性及隐匿性，经常与其他系统疾病相混淆，从而易造成漏诊、误诊，因此肠外表现的早发现、早诊断是临床医师目前面临的巨大挑战。 《炎症性肠病肠外表现的欧洲循证共识》是ECCO发布的第一个关于肠外表现的共识指南，由英国、法国、德国、意大利、瑞士、丹麦等13个国家的21名ECCO 专家组成员共同起草。 该循证共识分别对IBD在骨关节、眼、皮肤、肝脏等多种器官中肠外表现的临床特点、发病机制、诊断及治疗进行了详细描述和系统总结，可为临床医师提供参考，为肠外表现的精准诊治提供策略，实现对肠外表现的早发现、早诊断和早治
疗，从而避免PSC、VTE等多种严重不良结局的发生，最终提高IBD患者的生活质量。 关节病变 中轴型和外周型关节病变均可发生在UC和CD中，属于脊柱关节炎的范畴。中轴型关节炎包括强直性脊柱炎和骶髂关节炎，与IBD活动相对独立。 20%～50%的IBD患者有骶髂关节炎的影像学证据，MＲI可在无关节症状的患者中发现早期骶髂关节炎。 强直性脊柱炎仅发生在1%～10%的IBD患者中，IBD并发强直性脊柱炎患者中，HLA-B27阳性率约70%，低于特发性强直性脊柱炎(94%)。 中轴型关节炎的患病率在不同性别及IBD类型之间差异无统计学意义。 外周型关节炎分为1型和2型，1型多为非对称性少关节炎(＜5个)，与肠道炎症活动性有关，2型为对称性多关节炎，与肠道炎症活动性无关。外周型关节炎在CD患者(尤其是结肠CD患者)和女性IBD患者中更常见。 脊柱关节炎的发病可能与基因重叠使其与IBD之间具有共同的遗传背景有关，且与Th17通路、NF-κB通路及与免疫反应相关细胞因子有关。 中轴型关节炎的诊断主要依靠炎性腰背痛的临床特征和骶髂关节炎的影像特点，外周型关节炎的诊断主要依靠炎症症状，同时需排除其他特定类型关节炎。
肠内营养适应症 １．经口摄食不足或禁忌 （１）不能经口摄食：因口腔、咽喉炎症或食管肿瘤手术后。 （２）经口摄食不足：营养素需要量增加而摄食不足，如大烧伤、创伤、脓毒病、甲亢、癌症及化疗/放疗时。 此外，又如厌食，蛋白质能量营养不良（protein-energy malnutrition, PEM），抑郁症，恶心或呕吐时。 （３）经口摄食禁忌：中枢神经系统紊乱，知觉丧失，脑血管意外以及咽反射丧失而不能吞咽者。 ２.胃肠道疾病多种原发性胃肠道疾病，采用肠内营养对治疗有利。其原因在肠内营养时的营养素齐全，要素肠内营养不需消化及非要素肠内营养易消化，通过较短的或粘膜面积较小的肠道即可吸收，有能改变肠道菌丛、无渣及无乳糖以及对肠道与胰外分泌刺激较轻等优点。这些疾病主要有以下几种： （１）短肠综合征：由于克隆病，肠系膜动脉或静脉栓塞，肠扭转而需要小肠切除的病人，术后应以ＰＮ作为营养支持，有时甚至需要长期ＰＮ。但有的在适当阶段采用或兼用肠内营养，更有利于肠道发生代偿性增生与适应。 （２）胃肠道瘘：慢性胃肠瘘的死亡率在营养支持（肠外或肠内营养）以前为３０％～５０％，其原因在瘘孔不愈合，电解质丢失，脓毒病及严重营养不良。目前，死亡率已经降至５％～８％.肠内营养适用于提供的营养素不致从瘘孔流出的病人。要素肠内营养较非要素肠内
营养更能降低瘘液的排出量，适用于低位小肠瘘、结肠瘘及远端喂养的胃十二指肠瘘。高位胃和十二指肠瘘应由空肠造口提供要素肠内营养。至少近端有１００ｃｍ功能良好的小肠的小肠瘘，可以由胃内喂养。Ｒandall（１９８４）建议采用ＰＮ治疗高位胃肠道瘘，而以要素肠内营养用于远端空肠、回肠与结肠瘘。 （３）炎性肠道疾病：溃疡性结肠炎与克隆氏病在病情严重时，应采用ＰＮ以使肠道得到休息。待病情环节，小肠功能适当回复而可耐受要素肠内营养时，通过审慎的连续管饲，亦可提供充分的热量与蛋白质。 （４）胰脏疾病：虽然肠内营养是否有助于胰腺炎的治疗尚未肯定，但多数人主张在处理胰腺炎的并发症而需开腹时，或病情不严重的胰腺炎病人在麻痹性肠梗阻消退后，采用空肠喂养是恰当的，因其可减轻胰液外分泌，并可给予营养支持。 （５）结肠手术与诊断准备：要素肠内营养无渣，适用于结肠手术或结肠镜检查与放射照相的准备，因其可使肠道干净，菌丛改变及降低感染。 3.其他 （１）术前或术后营养补充：需要择期手术的营养不良病人，于术前经两周肠内营养，使代谢状况得到改善。在腹部手术后24小时，小肠蠕动及吸收功能逐渐恢复正常。所以，在主要手术完毕后放置空肠造口喂养管，术后可及时喂养。 （２）心血管疾病：心脏病恶病质时，如经口摄入的热量不足1000cal/d,
模块四消化系统疾病病人的护理 任务八急性阑尾炎病人的护理 【复习提问】 1.肠梗阻病人的护理要点禁食、胃肠减压 2.肠梗阻病人的典型临床表现痛、吐、胀、闭 【案例】 张先生，18岁，因转移性右下腹疼痛2天，伴恶心呕吐入院。患者2天前上完体育课后开始出现腹部疼痛，以脐周为主，并出现恶心呕吐，未做特殊处理。后腹痛加，腹痛转移至右下腹，来医院就诊，给予收入院治疗。既往健康。查体：T39℃、P100次∕min 、R20次∕min、BP120 ∕80mmHg神清、急性痛苦面容，体型偏瘦，心、肺（-），腹肌紧张，未触及包块，右下腹压麦氏点痛（+）、反跳痛（+），肠鸣音减弱，结肠充气试验（+）。血常规WBC18×109／L，腹部B超示阑尾肿大。 临床诊断：急性阑尾炎 思考： 1.张先生被诊断为急性阑尾炎的依据是什么 2.张先生入院后护士该如何护理呢 【职业综合能力培养目标】 1.专业职业能力 具备为急性阑尾炎术后病人在无菌原则下更换切口敷料的能力。 2.专业理论知识 掌握急性阑尾炎病人的主要症状、体征，治疗原则及护理措施。 3.职业核心能力 具备对急性阑尾炎病人进行病情评估的能力；具备在护理过程中进行有效沟通的能力；具备为急性阑尾炎病人制定健康指导方案的能力。 【新课讲解】 一、阑尾（图片） 阑尾又称蚓突，是细长弯曲的盲管，在腹部的右下方，位于盲肠与回肠之间，它的根部连于盲肠的后内侧壁，远端游离并闭锁。 阑尾在腹腔内的位置决定于盲肠的位置，活动范围变化很大，受系膜等的影响，阑尾可伸向腹腔的任何方位。 阑尾根部位置较恒定，其体表投影约在右髂前上棘与脐连线中外1/3交界处，称为麦氏（McBurney）点，是阑尾手术切口的标记点。 动脉:回结肠A终末支，易栓塞坏死和穿孔。
2018年炎症性肠病营养支持治疗专家共识解读（全文） 炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是肠道慢性炎症性疾病，IBD患者临床表现多样，其中部分患者易合并营养不良。来自欧洲多国研究发现IBD合并营养不良的发生率在16% ~ 69.7%[1,2,3]。2017年我国多中心调查表明我国IBD患者合并营养不良比例高达55%（待发表）。 既往对IBD治疗的临床关注重点是积极的药物和手术治疗。近年来，大量临床研究结果和实践证据表明，营养支持治疗有助于IBD 患者疾病的诱导和维持缓解，因此，IBD患者营养支持治疗逐渐受到临床医师的重视。第一版《炎症性肠病营养支持治疗专家共识（2013·深圳）》首次对我国IBD患者营养不良的风险筛查与评估、营养支持治疗的适应证与方法等临床问题进行了简要的建议指导[4]。近5年来，国内广大临床医师围绕IBD营养治疗进行了大量的研究，IBD营养支持治疗理念和水平都有了长足进步，也有了很多观念变化，因此有必要对旧版共识进行更新。2018年《炎症性肠病营养支持治疗专家共识》几经修订后发布，在此与大家讨论新版共识意见中值得重点关注的问题。 一、认识IBD患者营养不良现状，积极开展营养评估 IBD患者营养不良发生率较高，在儿童中甚至高达100%[5]。2017年我国多中心横断面调查发现，55%中国IBD患者合并营养不良，尤其是克罗恩病患者高达62%。营养不良类型以蛋白质热量型
营养不良为主，表现为体质指数（body mass index，BMI）下降等[6]。本共识特别指出，IBD患者多存在机体组成的变化，例如骨骼肌减少、脂肪含量变化等，但此时BMI可能正常。机体组成变化可影响IBD患者日常活动，甚至与预后相关。IBD患者也常合并微量元素如维生素D、钙、铁的缺乏，所以合并骨密度降低与贫血的比例也较高[7,8]。我们应从多个方面评估患者的营养状态，注意有无营养素缺乏。目前虽然IBD合并营养不良越来越受到重视，但常规开展营养状态评估的IBD中心并不多，因此，对IBD患者进行规范化全面营养状态评估的工作亟待推广。 本共识推荐使用营养风险筛查工具2002（NRS-2002）对初诊IBD 患者进行营养风险的筛查，对存在营养风险的患者进一步采用患者整体营养状况评估表（PG-SGA）进行评估后，再制定治疗方案[9,10]。由于IBD患者可能存在多类营养素缺乏，本共识强调对患者的蛋白质能量、微量营养素进行评估。患者能量需求量的评估应考虑多方面因素，活动期以及合并脓毒症的患者，能量需求相应增加；对青少年患者，除满足每日正常能量消耗外，还应重视其生长发育的需求。建议监测维生素D、维生素B12、叶酸和铁的水平，强调针对性地纠正患者微量元素缺乏并定期复查。 二、进一步理解营养支持治疗的积极作用 共识意见从多个角度阐明营养支持治疗对IBD病程变化可能存在的积极作用。一方面，来自我国以及日本的多个研究结果支持长期肠内营养（enteral nutrition，EN）可以诱导及维持CD缓解、延缓
上海交通大学学报(医学版) Journa l of Shanghai Ji ao t ong Un i versi ty(M edical Sc i ence)V o.l 26N o .3M ar .2006 作者简介 薛惠平(1965-),男,上海人,副教授,硕士生 文章编号 0258-5898(2006)03-0312-03 临床研究 炎症性肠病的肠外表现及其临床意义 薛惠平 (上海交通大学医学院仁济医院消化内科 上海市消化疾病研究所,上海 200001) 摘 要 目的分析并探讨炎症性肠病(IBD )患者肠外表现的特点和临床意义。方法收集、整理并记录251例IBD 患者的临床资料,对比溃疡性结肠炎(U C)和克罗恩病(CD )患者出现肠外表现的情况。结果251例患者中,共61例(24.3%)有肠外表现。174例U C 者中有肠外表现38例(21.8%),77例CD 患者中有肠外表现23例(29.9%)(P >0.05)。U C 患者左半结肠型肠外发生率与直肠型比较有显著性差异(P <0.05);CD 患者回结肠型和回盲部小肠型分别与单纯结肠型比较,均无显著性差异(P >0.05)。两组患者肠外表现发生率依次为骨关节病变(8.0%、11.7%)、口腔溃疡(4.6%、9.1%)、肝胆(4.0%、6.5%)、皮肤(2.9%、2.6%)、眼部(2.2%、1.3%)、代谢性骨病(0.6%、0),但组间均无显著性差异(P >0.05)。结论U C 和CD 患者都是以骨关节病变、口腔溃疡、肝胆表现居多,但单纯依据肠外表现情况来区分U C 和CD 意义可能不大,肠外表现和IBD 的炎症累及部位之间的关系还需进一步研究确定。 关键词 炎症性肠病; 溃疡性结肠炎; 克罗恩病; 肠外表现 中图分类号 R 574 文献标识码 A Characteristi cs and Roles of Extra -Intesti nalM anifestati ons of Infl a mm atory Bo w el D isease XUE Hu-i ping (Depart m ent of Gastroenterology,Shanghai Institute of Gastro i n testinal D isease ,R enjiH os p ital ,School of M e d icine ,Shanghai J iaotong University ,Shanghai 200001,China ) Abstract : Objective To analyze and exa m i n e the characteristics and ro les of extra -intestina l m anifestati o ns acco m panied w ith i n fla mm atory bo w e l disease (I BD ). M ethods To retrospecti v e l y co llec,t record and co m p il e clinical data of a total o f 251I BD patients ,and co m pare the m w it h 174patients w ith ulcerative co litis (UC )and 77pati e n ts w ith C rohn s d isease (CD )in the ex tra -i n testi n al m an ifestati o ns . Results S i x ty -one patien ts (24.3%)w it h I BD had extra -intestina lm an ifestati o ns ,38(21.8%)w ith UC and 23w it h CD (29.9%)had ex tra -i n testi n al m an ifestations ,and no statistical d ifferences were found bet w een the m (P >0.05).Co m pared w it h rectum-restricted co liti s g r oup ,the lef-t si d e -predo m inan t colitis group in patients w it h UC w ere assoc iated w ith m ore ex tra -i n testi n al m an ifestations (P <0.05).And co m pared w ith the co lon -restr i c ted type ,the co lon -ileum type and ileocecum type i n pati e n ts w ith CD w ere associated w ith less ex tra -i n testi n alm anifestati o ns (P >0.05).Osteoarthropathy ranked top a m ong all the extra -intestina l m an ifestati o ns in both UC and CD pati e nts ,w it h the prevalence rate of 8.0%and 11.7%,respectively (P >0.05).Oral ulcer ranked second (4.6vs 9.1,P >0.05),and hepatob ili a ry disease th ird (4.0%vs 6.5%,P >0.05). Conclusi o n O steoarthr opathy ,oral ulcer and hepatob ili a ry disease are predo m -i nant bo t h i n UC and CD pati e n ts .It m ay have little sign ificance to d istinguish UC and CD only by ex tra -i n testi n al m an ifestations .The relati o nship bet w een ex tra -i n testi n alm an ifestati o ns and the scope of i n fla mm ati o n i n vo l v ed shou ld be further confir m ed through m uch larger sa m ples of patients . K ey words : infla mm ato r y bo w el disease ; u lcerative co litis ; C rohn s d isease ; ex tra -i n testi n alm anifestations 312
炎症性肠病病人的护理 炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）是一种病因尚不十分清楚的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC）和克罗恩病（Crohn disease, CD）。 一、定义 1. 溃疡性结肠炎亦称非特异性溃疡性结肠炎，是一种病因不明的慢性直肠和结肠炎性疾病，病变部位主要在黏膜和黏膜下层，病程漫长，反复发作。 2. 克罗恩病是一种病因不明的胃肠道慢性炎性肉芽肿性疾病，病变多见于回肠末端和邻近结肠，从口腔至肛门个消化道均可受累，呈节段性或跳跃式分布。 二、病因 1.环境因素 2.遗传因素 3.感染因素 4.免疫因素 三、临床表现 （一）溃疡性结肠炎 1、腹泻：为绝大多数患者主要症状，黏液脓血便是本病活动期的重要表现。大便次数及便血程度反应病情轻重，轻者每日2-4
次，便血轻或无；重者可每日10次以上脓血显见，甚至大量便血。 2、腹痛：轻症患者可无腹痛或仅有腹部不适。一般诉有轻度至中度腹痛，多为左下腹或下腹阵痛，亦可涉及全腹。有疼痛-便意-便后缓解的规律，常有里急后重。若并发中毒性巨结肠或炎症波及腹膜，有持续性剧烈腹痛。 3、可有腹胀，严重病例有食欲减退、恶心、呕吐。 4、全身表现：一般中、重型患者活动期常有低热至中度发热，高热多提示有并发症或见于急性暴发性。重症或病情持续活动可出现衰弱、消瘦、贫血、低蛋白血症、水与电解质平衡紊乱等表现。 5、本病可伴有多种肠外表现，包括关节炎，结节性红斑，强直性脊柱炎，口腔溃疡等。 （二）克罗恩病： 1、腹痛：为最常见症状，多位于右下腹或脐周，间歇性发作，常为痉挛性阵痛或 腹鸣。 2、腹泻：本病常见症状之一，病情早期间歇发作，病程后期可转为持续性。 3、腹部包块：约见于10%-20%患者，多位于右下腹与脐周。固定的腹块提示有粘连，多已有内瘘形成。 4、瘘管形成：是本病临床特征之一，可形成内瘘和外瘘。
炎症性肠病发病机制的研究进展 曹婷婷，薛原，曲波 哈尔滨医科大学附属第二医院消化内科，黑龙江哈尔滨150001 【摘要】炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）主要包括克罗恩病（crohn’s disease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC），是一组以持续性肠道炎症为特征的疾病。其确切的发病机制尚不十分明确，一般认为是环境因素作用于遗传易感的个体，使其免疫系统发生过度的免疫反应，最终导致肠道炎症。 【关键词】炎症性肠病；发病机制；环境因素；遗传因素；免疫因素 中图分类号：R574．62文献标识码：A文章编号：1006－5709（2012）02－0110－04收稿日期：2011-09-22 The advance in studies of the pathogenesis of inflammatory bowel disease CAO Tingting，XUE Yuan，QU Bo Department of Gastroenterology，the2nd Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Harbin150001，China 【Abstract】The inflammatory bowel disease（IBD），mainly consisting of Crohn’s disease（CD）and ulcerative colitis （UC），is characterized by persistent intestinal inflammation．Although the exact pathogenesis of IBD is unknown，it is generally accepted that the uncontrolled immune response leads to intestinal inflammation with the effect of environmental factor in genetically predisposed individuals． 【Key words】Inflammatory bowel disease；Pathogenesis；Environmental factor；Genetic factor；Immunological factor 炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一组反复发作的慢性炎症性肠道疾病，主要包括克罗恩病（Crohn’s disease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcera-tive colitis，UC）。虽然CD和UC早在1623年和1852就被分别首次报道［1］，但其发病机制至今尚未明确。随着分子遗传学、分子生物学、免疫学以及DNA重组技术的迅猛发展，关于IBD发病机制的研究也逐步展开，人们对IBD的认识不断深入。已有许多实验研究表明，环境因素、遗传因素、免疫因素与IBD的发生密切相关。下面就这三个方面对其发病机制的研究现状进行概述。 1环境因素 近年来，在IBD的高发地区如北欧、北美，IBD的发病率逐步平稳，但在低发地区如南欧、亚洲和大部分发展中国家，IBD的发病率持续上升。IBD低发地区居民移居至高发地区后其发病率上升。这都提示环境因素在IBD发病中的重要作用。当前研究较多的与IBD相关的环境因素包括微生物、吸烟与阑尾切除术。1．1微生物在IBD发病机制中，微生物引起的感染作为一个引发肠道炎症反应的触发点，一直备受关注。但是至今尚未发现引起IBD的确切病原体。作为IBD的可能病原菌，副结核分枝杆菌（mycobacteri-um avium paratuberculosis，MAP）一直是个研究热点。有文献报道MAP存在于CD患者的肠道组织及外周血中，并认为其参与了CD的发病［2-4］。然而有学者应用PCR技术未能在CD的肠道组织中测得MAP DNA，并不赞成上述观点［5-6］。Rosenfeld等［7］提出MAP生长缓慢、培养难度大，检测MAP也比较困难，这也造成了许多研究CD与MAP关系的实验得出了不同结果。目前尚不能确定MAP与CD的关系。 近年来，不少学者对幽门螺杆菌（Helicobacter py-lori，H．pylori）感染与IBD的关系进行了研究，但并未达成一致。Tursi报道了患者根除H．pylori后引发了CD的案例［8］，并认为根除H．pylori可以消除Th2细胞因子，从而使得Th1占优势，促炎细胞因子迅速增多，从而引起CD的发生。这一观点也支持了H．pylori的感染对UC起着保护性作用。Oliveira等［9］应用PCR 技术在UC样CD患者的肠道组织中分离出了H．pylo-ri，但他们发现瘘管型CD中的抗H．pylori IgG水平相当低，故而认为H．pylori感染与IBD间的因果关系还需要进一步确定。 此外，尚有文献报道了麻疹、李斯特菌、风疹病毒、巨细胞病毒、艰难梭菌和大肠埃希菌等病原体与IBD 关系的研究，但是均无充足的证据证明它们与IBD直接相关。 1．2吸烟目前研究表明，吸烟与IBD关系密切。吸烟可以增加患CD的风险，并加重CD的病情；相反，吸烟对UC患者起着保护作用［10］。其可能的机制是：吸食烟草产生的烟雾中有上百种物质，如尼古丁、自由基和一氧化碳等，其可通过影响黏膜层、细胞因子产物、微循环等在IBD中发挥作用。在UC患者中，尼古丁能增加结肠黏膜的血流量以及黏蛋白的合成，降低 通讯作者：曲波，E-mail：qubo_1970@hotmail．com