诱导血红素氧化酶-1表达的化合物研究进展
作者：罗雪磊， 周晓霞， 刘智， LUO Xue-lei， ZHOU Xiao-xia， LIU Zhi
作者单位：扬州大学,医学院,江苏,扬州,225009
刊名：
药学学报
英文刊名：ACTA PHARMACEUTICA SINICA
年，卷(期)：2008，43(6)
引用次数：0次
参考文献(32条)
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相似文献(10条)
1.学位论文武斌伤害性信息传入诱导海马神经元血红素氧化酶-1表达增加2008
目的：疼痛是临床上常见的症状，在神经系统中不仅存在痛觉信息的传递系统，而且还有复杂的痛调制网络。海马是边缘系统的重要组成部分，除
与学习、记忆、情绪有关外，还与痛感知及痛调制有关。有文献报道，大鼠足底皮下注射甲醛溶液可引起海马痛兴奋神经元和痛抑制神经元放电频率改变，提示海马神经元参与了伤害性信息的感知过程。此外，外周皮下注射甲醛溶液可引起大鼠海马内5-HT、FOS表达增加以及IL-2 mRNA表达上调，表明外周伤害性信息可传入海马，并可引起海马神经元功能和代谢发生改变。
近些年发现，一些非经典递质在痛觉信息传递和痛调制中发挥重要作用。一氧化碳(CO)作为新型递质，参与中枢神经系统的多种生理功能和病理过程。血红素氧化酶(HO)是体内产生CO的限速酶。HO-1是HO的诱导型同工酶，在氧化应激、炎症、缺氧等多种病理条件诱导下可过量表达。
我室以往的研究证实，外周伤害性信息传入可引起海马各区NOS表达增加，NO生成增多。已有研究证实，NOS/NO和HO/CO两个系统之间存在密切联系，甲醛炎性痛是否能引起海马血红素氧化酶活性以及一氧化碳产生发生改变尚未见报道。
因此，本实验旨在观察甲醛炎性痛过程中海马各亚区神经元HO-1表达改变及其变化的时程特征。
方法：健康雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠36只，体重260～280g，将实验动物随机分为6组，分别为对照组(Control组)、甲醛6h组、甲醛12h组、甲醛24 h组、甲醛48h组和甲醛72 h组，每组6只动物.Control组不予任何处理，直接断头取材。其余动物均于足底注射甲醛后行痛反应评分，分别于注射甲醛后不同时点首先测定大鼠机械刺激缩足反应阈值和热辐射缩足潜伏期，而后处死取海马组织，用免疫组化染色观察海马各亚区HO-1表达改变。
结果：大鼠右后足底注射甲醛后，即刻出现舔、咬患足等自发痛行为，注射足出现典型的双向性自发缩足反应，持续1h以上。注射部位出现红、肿等明显的炎症反应，于足底注射甲醛后12h-24h最为明显，随后逐渐消退。
与Control组比较，注射甲醛后各时间点大鼠注射足底损伤部位热辐射缩足潜伏期和机械刺激缩足反射阈值均明显升高(P＜0.01)。而非注射足热辐射缩足潜伏期和机械刺激缩足反射阈值均明显降低(P＜0.01)，其中以注射甲醛后24h最为明显。
与Control组比较，甲醛6h组海马CA1区、CA3区及DG区HO-1阳性细胞数目明显增加，阳性细胞灰度值明显降低，表明染色深度增加；与甲醛6h组比较，甲醛12h组海马各区HO-1阳性细胞数目进一步增加，阳性细胞染色深度也进一步增加；注射甲醛24h时，海马各区H0-1阳性细胞数目和阳性细胞染色深度增加最为显著(P＜0.01)；注射甲醛48h时，海马各区HO-1阳性细胞数目较甲醛24h组有所减少，阳性细胞灰度值增加，表明阳性细胞染色深度降低，注射甲醛72h时，海马CA1区、CA3区及DG区HO-1阳性细胞数目和阳性细胞染色深度均恢复至对照组水平。各时间点左右两侧海马之间比较，无论是HO-1阳性细胞数目还是阳性细胞染色深度均无明显差异。结论：足底注射甲醛后，注射部位对热和机械刺激感觉减弱，对侧足底出现热和机械痛觉过敏现象。甲醛炎性痛引起的伤害性信息传入可诱导海马各亚区HO-1表达增加；这种表达改变以注射甲醛后24h时最为明显，72h基本恢复至正常水平。
2.期刊论文张艳.陈栋.贡福盛.刘健.刘晓晴血红素氧化酶-1对高血糖和高血脂诱导血管内皮细胞损伤的保护作用
-实用医学杂志2007,23(24)
目的:探讨血红素氧化酶-1(HO-1)在高血糖和高血脂诱导内皮细胞损伤中的保护作用.方法:体外培养人的脐静脉内皮细胞,在D-葡萄糖25mmol/L和软脂酸250μmol/L的刺激下,分别用氯化血红素和锌原卟啉-9诱导和阻断HO-1的表达,应用逆转录-聚合酶链式反应和免疫细胞化学法检测HO-1 mRNA和蛋白的表达,酶联免疫法检测培养上清液中碳氧血红蛋白,并检测内皮细胞的存活率、乳酸脱氢酶释放率和脂质过氧化产物丙二醛的含量.结果:D-葡萄糖
25mmol/L和软脂酸250μmol/L条件下,氯化血红素可以促使HO-1的表达,培养上清液中碳氧血红蛋白的含量显著增加(P＜0.05),并且显著地提高内皮细胞的存活率(P＜0.05),乳酸脱氢酶的释放率和细胞内丙二醛的含量显著减少(P＜0.05).而应用锌原卟啉-9后,HO-1的保护性作用消失.结论:在高血糖和高血脂条件下HO-1可以明显减轻血管内皮细胞的损伤,起到明显的保护性作用.
3.期刊论文刘琳琳.李龙.王斌.董杰.陈丹软骨藻酸对H4细胞血红素氧化酶-1的诱导-环境与职业医学2004,21(5) [目的]研究软骨藻酸对H4细胞血红素氧化酶-1(heme oxygenase-1,HO-1)的诱导.[方法]流式细胞仪检测0、0.064、0.64、6.4μmol/L软骨藻酸作用细胞24 h后HO-1蛋白表达、HO-1 mRNA转录和HO-1酶活性.[结果]HO-1蛋白表达:0.064、0.64、6.4 μmol/L浓度组的荧光强度分别为(68.07±7.07)、(81.34±8.64)和(81.95±8.30),与对照组(60.60±5.36)比较,差异均有显著性(P＜0.01).HO-1 mRNA转录:0.064μmol/L组相对表达量为
(0.439±0.007),与对照组(0.411±0.008)比较差异无显著性(P＞0.05);0.64μmol/L和6.4μmol/L组分别为(0.506±0.013)和(0.631±0.036),与对照组比较差异有显著性(P＜0.01).HO-1酶活性:0.064mol/L组为(389.32±34.75)pmol/(mg·h),与对照组(326.75±27.05)pmol/(mg·h)相比,差异无显著性(P＞0.05);0.64和6.4μmol/L组分别为(461.75±27.84)和(687.50±35.93)pmol/(mg·h),与对照组相比,差异有显著性(P＜0.01).前述3指标结果均有随剂量浓度增加而逐渐升高的趋势.[结论]软骨藻酸能诱导H4细胞HO-1蛋白表达、HO-1mRNA转录和HO-1酶活性升高.
4.学位论文程仁洪微波照射预处理诱导兔肝血红素氧化酶-1、一氧化氮表达的实验研究2003
通过观察微波照射预处理对家兔肝脏缺血再灌注损伤中的肝功能指标(ALT、AST、LDH)、肝组织匀浆NO、NOS水平的变化及HO-1活力影响,探讨其保护机制.1、适宜条件的微波照射预处理能明显改善缺血再灌注损伤的肝功能,减轻肝细胞损伤.2、在缺血再灌注损伤中,微波照射预处理增加了NO的产生,提示NO是该保护机制中的一个重要因素.3、肝功能的改善与肝脏中被诱导的HO-1的表达有显著关联,表明HO-1可能对肝脏缺血再灌注损伤起着重要的保护作用.
5.期刊论文张海山.张海霞.马淑荣.房学东.张学文.张德恒氯化钆对阿霉素诱导大鼠肝脏亚铁血红素氧化酶-1表
达的影响-中国实验诊断学2004,8(4)
目的研究枯否氏细胞抑制剂氯化钆(GC)对阿霉素(DOX)诱导亚铁血红素氧化酶-1(HO-1)表达的影响.方法7～8周龄Wistar雄性大鼠,分为3组,每组6只,分别为正常组(N):不做任何处理;对照组(DOX):尾静脉注入阿霉素(10 mg·kg-1);实验组(GC+DOX):在注射阿霉素前1、2天腹腔分别注射0.2%的氯化钆溶液(8mg·kg-1).注射阿霉素后24 h,3组大鼠主动脉采血检测ET-1和TNF-α含量,切取部分肝脏用蛋白电泳的方法检测HO-l蛋白表达.结果正常组肝脏组织HO-1表达量很小,对照组HO-1表达是正常组的34倍,实验组HO-1比对照组下降了42%.实验组和对照组血清ET-1和TNF-α显著高于正常组(P＜0.01),实验组血清ET-1和TNF-α比对照组略高(P＞0.05).结论枯否氏细胞功能抑制剂氯化钆可以抑制阿霉素诱导的HO-1表达,枯否氏细胞是肝细胞表达HO-1不可缺少的细胞成分.
6.学位论文蒋路平阿托伐他汀及雷帕霉素对HO-1表达和血管平滑肌细胞增殖的影响研究2007
血红素氧化酶-1(Heme oxygenase-1，HO-1)是血红素代谢的起始酶和限速酶，具有抗炎、抗氧化和抗细胞增殖的作用。研究表明，HO-1可抑制血管平滑肌细胞增殖。阿托伐他汀是目前最有效的他汀类制剂之一，除具有明显的降脂作用外，还可以抑制血管平滑肌细胞增殖。阿托伐他汀抑制血管平滑肌细胞增殖的机制尚不是很明确。阿托伐他汀是否通过诱导HO-1表达而抑制血管平滑肌细胞增殖尚未见报道。
第一部分，目的:研究阿托伐他汀对血管平滑肌细胞增殖和血红素氧化酶(HO-)表达的影响，观察阿托伐他汀+信号通道阻滞剂对血管平滑肌细胞HO-1mRNA表达的影响，以探讨阿托伐他汀诱导的HO-1在抗血管平滑肌细胞增殖中的作用及阿托伐他汀诱导HO-1表达的信号机制。
方法: 1、酶消化法分离大鼠胸主动脉的血管平滑肌细胞，进行形态学观察，并运用免疫细胞化学法进行细胞鉴定。2、取其4-6代细胞用于实验
，IGF-Ⅰ刺激血管平滑肌细胞增殖，以不同浓度(0、0.01、0.1、1、10μmol/L)的阿托伐他汀、10μmol/L阿托伐他汀+锌原卟啉Ⅸ(ZnPPⅨ)进行干预。
3、在10μmol/L阿托伐他汀干预的基础上分别加入LY294002(P13K信号通道阻滞剂)、SB203580(P38信号通道阻滞剂)、PD98059(ERK信号通道阻滞剂)。
4、采用台盼兰染色活细胞计数、四唑盐(MTT)比色法观察细胞的增殖。免疫细胞化学方法观察细胞HO-1的表达。逆转录多聚酶链反应(RT-PCR)半定量分析细胞HO-1mRNA的表达。
结果:1、IGF-Ⅰ可促进血管平滑肌细胞增殖，与空白组比较，IGF-Ⅰ组细胞计数明显增加(P<0.01)，随着阿托伐他汀浓度的提高，血管平滑肌细胞计数逐渐减少(P<0.01)，加入ZnPPⅨ(特异性HO-1阻滞剂)后血管平滑肌细胞增殖恢复。2、空白组和IGF-Ⅰ组血管平滑肌细胞有少量的HO-1表达，随着阿托伐他汀浓度的增加，HO-1的表达增强，呈剂量依赖性。与空白组和IGF-1组比较，0.01μmol/L组HO-1增加不明显，0.1μmol/L组HO-1开始有较明显增加、10μmol/L组HO-1表达达高峰(P<0.01)。3、10μmol/L阿托伐他汀干预的基础上，加入PD98059，HO-1mRNA表达无明显减少(P>0.05)；加入
LE294002、SB203580后，HO-1mRNA表达明显减少(P<0.01)，两者合用时HO-1mRNA表达更低。
结论:1、阿托伐他汀可抑制血管平滑肌细胞的增殖。2、阿托伐他汀可诱导HO-1的表达。3、诱导HO-1表达是阿托伐他汀抑制血管平滑肌细胞增殖的机制之一。4、阿托伐他汀主要通过p38、PI3K信号途径诱导HO-1的表达。
血管平滑肌细胞增殖引起的血管内膜增生是介入治疗术后再狭窄的主要原因，HO-1可抑制血管平滑肌细胞增殖。雷帕霉素是一种新型的免疫抑制剂，目前广泛应用于药物支架的药物涂层，可通过抑制血管平滑肌细胞增殖而防治再狭窄，雷帕霉素抑制血管平滑肌细胞增殖的机制不是很明确。其抑制血管平滑肌细胞增生是否与HO-1有关值得研究。其与阿托伐他汀联合使用对HO-1的影响尚未见报道，有待深入研究。
第二部分，目的:研究雷帕霉素对HO-1表达及血管平滑肌细胞增殖的影响，以探讨雷帕霉素诱导的HO-1在抗血管平滑肌细胞增殖中的作用。
方法:培养的4-6代血管平滑肌细胞，以IGF-1刺激细胞增殖，分别加入不同浓度的雷帕霉素(0、0.01、0.1、1、10μmol/L)、雷帕霉素+/-阿托伐他汀+/-ZnPPⅨ(均为10μmol/L)进行干预。采用台盼兰染色活细胞计数、四唑盐(MTT)比色法观察细胞的增殖。免疫细胞化学方法观察细胞HO-1的表达。逆转录多聚酶链反应(RT-PCR)半定量分析HO-1mRNA的表达。
结果:1、IGF-Ⅰ可促进血管平滑肌细胞增殖，随着雷帕霉素浓度的提高，血管平滑肌细胞计数逐渐减少，与IGF-Ⅰ组比较，0.01μmol/L组细胞计数无显著差异(P>0.05)，0.1、1、10μmol/L组细胞计数减少(P<0.01)；联合使用阿托伐他汀时血管平滑肌细胞计数更少，与10μmol/L组比较，阿托伐他汀和雷帕霉素联合治疗组细胞计数显著减少(P<0.01)；加入ZnPPIX后血管平滑肌细胞增殖恢复。2、空白组和IGF-Ⅰ血管平滑肌细胞的HO-1有少量表达，随着雷帕霉素浓度的增加，HO-1的表达增强，呈剂量依赖性。与空白组和IGF-1组比较， 0.01μmol/L组HO-1增加不明显(P>0.05)；0.1μmol/L组HO-1开始有较明显增加、10μmol/L组HO-1表达达高峰(P<0.01)，联合使用阿托伐他汀时HO-1表达更强(P<0.01)。
结论：1、雷帕霉素可抑制血管平滑肌细胞增殖。2、雷帕霉素可诱导HO-1的表达。3、诱导HO-1表达是雷帕霉素抑制血管平滑肌细胞增殖的机制之一。4、雷帕霉素和阿托伐他汀联合使用具有更好的诱导HO-1表达和抑制VSMC增殖的作用。
经皮腔内冠状动脉成形术(Percautaneous luminalcoronary angioplasty，PTCA)是目前冠心病的主要治疗手段，术后仍有不少患者出现再狭窄，是介入心脏病学的难题之一。损伤血管平滑肌细胞增殖，内膜增生是再狭窄形成的主要原因。研究显示，HO-1可以抑制损伤血管的平滑肌细胞增殖，抑制血管内膜增生。阿托伐他汀和雷帕霉素都可以在一定程度上防止再狭窄的发生，他们是否通过诱导血管壁HO-1的表达而抑制血管内膜增生、防治再狭窄尚未见报道，有待于深入研究。
第三部分，目的:研究大鼠颈动脉球囊扩张损伤后HO-1的表达及阿托伐他汀和雷帕霉素对球囊损伤后HO-1表达和内膜增生的影响。探讨HO-1在阿托伐他汀和雷帕霉素防治再狭窄中的作用。
方法: 48只健康雄性SD大鼠，随机分成正常对照组、手术未干预组、阿托伐他汀组、雷帕霉素组、阿托伐他汀+雷帕霉素组、阿托伐他汀+ZnPPⅨ组、雷帕霉素+ZnPPIX组、阿托伐他汀+雷帕霉素+ZnPPⅨ组。球囊损伤左侧颈总动脉，右侧颈总动脉作为对照。28天后处死动物，HE染色观察内膜及中膜增生情况，计算内膜和中膜面积及其比值。免疫组织化学法及RT-PCR观察HO-1的表达。
结果:与正常对照组血管比较，损伤组对侧血管内膜无明显增生(P>0.05)，损伤侧血管内膜增生明显(P<0.01)。与手术未干预组比较，雷帕霉素组、阿托他汀组、阿托伐他汀+雷帕霉素组的损伤侧内膜横截面面积及内膜与中膜横截面面积比值明显减少(P<0.01)；阿托伐他汀+ZnPPⅨ组、雷帕霉素
+ZnPPⅨ组、阿托伐他汀+雷帕霉素+ZnPPⅨ组则无显著性差异(P>0.05)。与正常对照组血管比较，手术未干预组HO-1升高(P<0.01)；与手术未干预组比较，雷帕霉素组、阿托他汀组、阿托伐他汀+雷帕霉素组的HO-1的表达明显升高(P<0.01)；与雷帕霉素组、阿托他汀组比较，阿托伐他汀+雷帕霉素组诱导HO-1表达作用更显著(P<0.01)。
结论:球囊扩张损伤大鼠颈总动脉模型可作为研究血管再狭窄的较为理想的动物模型。阿托伐他汀和雷帕霉素可以防治大鼠颈动脉损伤后血管内膜增生及再狭窄的形成，诱导HO-1表达为其作用机制之一。阿托伐他汀和雷帕霉素在诱导HO-1的表达和防止再狭窄形成方面有协同作用。
7.期刊论文微波照射预处理对诱导兔肝血红素氧化酶-1的实验研究-中国伤残医学2006,14(4)
目的:观察微波照射预处理对家兔肝脏缺血再灌注损伤中的肝功能指标(ALT、AST、LDH)及血红素氧化酶-1(HO-1)活力影响,探讨其保护机制.方法
:32只新西兰大白兔被随机分为A、B、C、D共4组.各组于缺血再灌注后2小时、4小时抽血查ALT、AST、LDH.实验结束处死获取肝脏标本,肝脏组织行HO-
1免疫组织化学染色,并行HE染色,观察各组病理组织学变化.结果:B、C、D三组的ALT、AST、LDH显著高于A组.用免疫组织化学染色观察发现HO-1在A组和D组中无明显表达,B组和C组的肝细胞胞浆内有较多棕黄色颗粒表达.C组病理改变明显轻于D组.结论:适宜条件的微波照射预处理能明显改善缺血再灌注损伤的肝功能,减轻肝细胞损伤,肝功能的改善与肝脏中被诱导的HO-1的表达有显著关联,表明HO-1可能对肝脏缺血再灌注损伤起着重要的保护作用.
8.期刊论文张海山.张德恒.郑泽霖短时间缺血诱导亚铁血红素氧化酶-1对大鼠80%肝切除的影响-肝胆外科杂志
2002,10(2)
目的观察短时间缺血对大鼠80%肝切除术后肝功能的影响,并对其作用机制进行探讨.方法 12只大鼠分成两组,缺血组肝右叶缺血15 min,24 h后行缺血肝叶亚铁血红素氧化酶-1免疫组化染色和ATP酶活性测定,同时行肝左叶和尾状叶切除,观察肝切除前、肝切除后1 d、2 d、3 d、和第5 d肝功能指标GOT、GPT和LDH变化,第5 d测定肝再生指数.结果缺血组缺血后24 h,肝细胞亚铁血红素氧化酶-1染色强阳性,并由中央小静脉周围向汇管区逐渐减弱,两组肝ATP酶活性无差异;80%肝切除后第5 d,缺血组血清GOT、GPT和LDH明显低于对照组(P＜0.05),肝功能恢复较对照组快,两组肝再生指数无明显差异
(P＞0.05).结论肝缺血15 min后24 h,肝细胞亚铁血红素氧化酶-1被大量诱导产生,短时间缺血可以改善肝切除术后肝功能,缺血组肝切除术后肝功能的迅速改善可能与亚铁血红素氧化酶-1的诱生有关.
9.学位论文代先坤脂氧素对脂多糖诱导巨噬细胞炎症相关因子的影响及机制的研究2009
目的：研究脂氧素对脂多糖诱导的小鼠巨噬细胞株RAW264.7中相关炎症因子（TNF-α，COX-2/PGE2）和TIR4受体的影响，并进一步探讨其内在分子机制。
方法：以1μg/ml的LPS刺激体外培养的RAW264.7细胞作为炎症模型，细胞分成四组：（1）空白组：用PBS处理作为空白对照组；（2）LPS处理组
：1μg/ml LPS处理；（3）LPS+脂氧素组：1μg/ml LPS加100ng/ml的脂氧素A4共同处理；（4）LPS+脂氧素+ZnPPIX组：1μg/ml LPS加100ng/ml的脂氧素A4和100μM ZnPPIX共同处理。各组细胞在不同处理因素作用24小时后，酶联免疫法测定上清中TNF-α，IL-10和PGE2浓度；免疫印迹法检测细胞COX-2和HO-1的蛋白表达量；分光光度计分析HO-1的活性；流式细胞仪检测细胞膜上TLR4。
结果：
1.LPS刺激细胞后，TNF-α的生成量明显增加；脂氧素A4却抑制LPS诱导细胞产生的TNF-α；而ZnPPIX逆转脂氧素A4对LPS诱导的TNF-α的产生的抑制作用。
2.LPS刺激细胞后，IL-10的生成量增加；脂氧素A4进一步增加IL-10的生成量；ZnPPIX干预后明显减少脂氧素A4和LPS诱导巨噬细胞产生的IL-10。
3.LPS刺激后，COX-2蛋白表达明显上调，细胞上清液中PGE2的生成量增加；脂氧素A4抑制LPS诱导的COX-2蛋白表达和PGE2的产生；ZnPPIX逆转脂氧素A4对LPS诱导的COX-2表达和PGE2的产生的抑制效应。
4.LPS刺激后，HO-1蛋白表达和激活增加；脂氧素A4进一步增强HO-1蛋白表达和激活；ZnPPIX可明显减弱脂氧素A4对HO-1的激活，但却不影响HO-1的表达。
5.LPS刺激可降低巨噬细胞膜上TLR4受体的含量；脂氧素A4进一步降低巨噬细胞膜表面TLR4受体含量；ZnPPIX可逆转脂氧素A4对巨噬细胞膜表面TLR4受体的抑制作用。
结论：脂氧素A4可抑制LPS诱导的巨噬细胞中致炎介质TNF-α，COX-2，及PGE2的生成，同时也减少巨噬细胞膜上TLR4受体的含量、促进IL-10的产生，这种效应在一定程度上是通过上调HO-1表达和活性的来实现。
10.会议论文张海山.房学东.张学文.张德恒.翟庆东表阿霉素诱导亚铁血红素氧化酶-1对大鼠肝脏缺血再灌注的
保护作用研究
亚铁血红素氧化酶(Hemeoxygenase,HO)是将亚铁血红素降解为胆绿素、铁、和一氧化碳的限速酶.HO主要存在两种同功酶:亚铁血红素氧化酶-1(HO-1)和亚铁血红素氧化酶-2(HO-2).HO-2是一种结构酶,不能诱导产生,HO-1在很多条件的刺激下可以诱生.目前认为HO-1水平升高是机体对氧化应激的一种适应性反应.本文主要研究了表阿霉素诱导亚铁血红素氧化酶-1对大鼠肝脏缺血再灌注的保护作用。结果表明表阿霉素预处理确实可以提高组织和器官对缺血再灌注损伤的耐受性.HO-1的氧化产物胆绿素或胆红素通过改变内皮细胞粘附分子的表达,从而减少白细胞的粘附和积聚,减少炎症细胞的激活和细胞坏死的程度.所以表阿霉素预处理对缺血再灌注的保护作用与所诱导的HO-1有关.与用其它试剂如重金属、缺氧和内毒素等诱导HO-1相比,表阿霉素具有明确的药理作用,毒性相对较低,注射表阿霉素(1mg/kg)48h后,肝功能无明显变化;另外与预缺血诱导HO-1相比,可以减少手术当中时间浪费,并且可以减少由于钳夹血管阻断血流对血管的损伤,安全有效,可以进一步在临床推广.
本文链接：https://www.doczj.com/doc/c74122353.html,/Periodical_yxxb200806001.aspx
下载时间：2010年5月9日