新型肺部给药系统——吸入粉雾剂
汤 玥1*, 朱家壁1, 陈西敬2
(中国药科大学 1. 药物制剂研究所, 2. 药物代谢研究中心, 江苏南京 210009)
摘要: 吸入粉雾剂(又名粉雾吸入剂、干粉吸入剂、粉雾剂) 是一种新型的肺部给药系统, 具有稳定性好, 不含抛射剂氟里昂等优点, 近年来受到人们的广泛关注。粉雾剂由粉末吸入装置和供吸入用的干粉组成。本文就近年来粉雾剂的研究进展, 包括吸收机制, 粉雾剂品种, 吸入装置, 制备技术和评价特征参数等进行了综述。
关键词: 吸入粉雾剂; 吸收; 制备
中图分类号: R943 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2009) 06-0571-04
A novel pulmonary delivery system — dry powder inhalers
TANG Yue1*, ZHU Jia-bi1, CHEN Xi-jing2
(1. Pharmaceutical Institute, 2. Department of Drug Metabolism and Pharmacokinetics,
China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China)
Abstract: Dry powder inhalers (DPIs) have received considerable attention because of their propellant-free composition and stability. DPIs include the DPI devices and inhalation powders. The purpose of this review is to address the development of the DPIs, including the mechanisms of absorption, the products, the devices, the preparation technology, and the characteristics.
Key words: dry powder inhaler; absorption; preparation
近年来随着对肺功能以及哮喘、肺气肿、慢性阻塞性肺病和囊性纤维化等疾病的深入了解, 人们已认识到吸入给药是治疗上述疾病较为简单有效的给药途径[1]。与其他的给药途径相比, 肺部给药具有吸收表面积大, 吸收部位血流丰富, 可避免肝脏的首过效应, 酶活性较低, 上皮屏障较薄及膜通透性高等优点。β-肾上腺素受体拮抗剂、胆碱能受体拮抗剂、皮质激素、强效麻醉剂、抗偏头痛等小分子药物以及蛋白质、多肽、疫苗、新的生物技术产品等大分子药物均可制成肺部给药制剂, 起到局部或全身治疗作用。
肺部给药系统包括定量吸入的气雾剂、雾化剂和粉雾剂。气雾剂由于存在启动与吸入不协调, 启动时抛射剂快速蒸发而产生制冷效应, 抛射剂氟里昂影
收稿日期: 2009-01-21.
基金项目: 国家高技术研究发展计划 (863计划) 资助项目(2007AA02Z171).
*通讯作者 Tel: 86-25-85338217, E-mail: tycpu2008@https://www.doczj.com/doc/c315771108.html, 响环保等, 其应用受到一定的限制, 尤其对于活性蛋白和多肽类药物, 因蛋白质在抛射剂中溶解性差, 稳定性及剂量难以达到要求[2]。而雾化剂依赖于雾化器等较笨重的给药装置, 吸入持续时间长, 不易普及, 也不适宜于门诊病人使用[3]。吸入粉雾剂(又名粉雾吸入剂, 干粉吸入剂, 粉雾剂) 是1种或1种以上的微粉化药物与载体(或无) 以胶囊、或泡囊等多剂量储库形式, 经特殊的给药装置给药后以干粉形式进入呼吸道, 发挥全身或局部作用的一种给药系统[4]。根据给药部位的不同, 可分为经鼻用粉雾剂和经口腔用(肺吸入) 粉雾剂。目前粉雾剂上市产品一般经口腔吸入肺部, 包括用于治疗哮喘的抗组织胺药物、支气管解痉药物和甾体激素等。与气雾剂及雾化剂相比, 粉雾吸入剂具有以下特点: ①易于使用, 患者主动吸入药粉; ②无抛射剂氟里昂, 可避免对大气环境的污染; ③药物可以胶囊或泡囊形式给药, 剂量准确, 无超剂量给药的危险;
④不含防腐剂及酒精
等溶剂, 对病变黏膜无刺激性; ⑤药物呈干粉状, 稳定性好, 干扰因素少, 尤其适用于多肽和蛋白类药物的给药。因此粉雾剂以其独特的优势吸引了越来越多药剂工作者的研究兴趣。
1吸入粉雾剂中药物的吸收
1.1呼吸道中的酶呼吸道中的酶是限制吸入粉雾剂所含药物的肺部吸收的主要因素。胰岛素肺部吸入给药的研究较多, 在研究胰岛素的肺部吸收时, 将碘标记的胰岛素与肺匀浆和亚细胞片段混合后进行培养, 测定胰岛素的含量, 结果显示部分胰岛素降解, 这种降解作用可以被杆菌肽和氯化钠所抑制。说明蛋白水解酶限制胰岛素肺部给药, 与蛋白酶抑制剂合用可以改善其吸收。也有研究显示酸性胰岛素溶液(pH 3.0) 比中性胰岛素溶液 (pH 7.4) 的降糖效果更显著, 说明蛋白水解酶的活力在pH 7.4时达最大值[5]。
1.2药物的吸收与分子质量的关系肺部吸收与分子质量呈反向相关。研究发现, 清除率的对数与分子质量的对数成反比, 说明肺部吸收至少部分与被动扩散有关。分子质量大于40 kD的药物, 如血浆蛋白, 吸收缓慢, 血内达峰时间为12～24 h。大部分细胞因子(分子质量为18～22 kD) 和胰岛素(分子质量为 5.7 kD) 吸收较为迅速, 血内达峰时间大约为5～90 min[6]。
2吸入粉雾剂的品种发展动态
2.1抗哮喘药物粉雾剂发展至今, 上市产品主要为用于治疗哮喘的抗组织胺药、支气管解痉剂和甾体激素等。国内粉雾剂上市品种仅为用于治疗哮喘的色甘酸钠、沙丁胺醇和丙酸倍氯米松粉雾剂。国外企业研发并进入国内市场的品种有近10个, 包括布地奈德粉雾剂、沙美特罗粉雾剂以及复方粉雾剂, 如丙酸倍氯米松和色甘酸钠粉雾剂、硫酸沙丁胺醇和异丙托溴铵复方粉雾剂、沙美特罗和丙酸氟替卡松复方粉雾剂等。在全球, 抗哮喘类的粉雾剂的销售在吸入剂中的比例逐年上升, 产品的销售也呈历年上升的趋势。
2.2蛋白质多肽类药物随着生物技术和基因工程的发展, 越来越多的多肽和蛋白类药物用于临床治疗。肺部给药具有吸收表面积大, 吸收部位血流丰富, 能避免肝首过效应, 酶活性较低, 上皮屏障较薄及膜通透性高等优点, 已成为蛋白质多肽类药物的一个重要的非注射给药途径, 而肺吸入粉雾剂则是最具潜力和竞争力的剂型之一。已开展或进入制剂研制阶段的蛋白质和多肽类药物包括: 胰高血糖素、重组人粒细胞-集落细胞刺激因子、重组人脱氧核糖核酸酶、降钙素、白介素-1受体、白介素-2、α-1蛋白酶抑制剂和胰岛素等[7?9], 其中胰岛素粉雾剂的研究一直是该领域的热点[10]。已有多家研究机构在进行胰岛素吸入粉雾剂的研发工作, 旨在解决糖尿病人通过吸入途径进行胰岛素给药, 免受频繁注射之苦。较为领先的两个产品: Exubera (Pfizer, Aventis, Nektar联合研制) 和Techonosphere (Aerogen, Disetronic, Pharma-ceutical Discovery联合研制)。国内研制的胰岛素粉雾剂也已完成了I期临床研究。
3粉末吸入装置
粉雾剂由粉末吸入装置和供吸入用的干粉组成。自1971年英国的Bell研制的第1个干粉吸入装置(Spinhaler) 问世以来, 粉末吸入装置已由第1代的胶囊型发展至第3代的贮库型。理想的干粉吸入装置应具有:
①病人应用方便; ②干粉易于雾化;
③剂量重现性好;
④价格低廉;
⑤可保证装置内药物稳定;
⑥适用于多种药物和剂量等特点[11?13]。吸入装置对干粉吸入剂的成功研发至关重要。目前, 市场上干粉吸入装置超过20种, 超过25种装置正在研发中, 但没有产品能完全满足完美吸入装置的要求。
市场上的干粉吸入装置包括单剂量和多剂量型, 主动型和被动型。基于设计的不同, 干粉吸入装置也可分为3大类, 第1代干粉吸入装置为被动型单剂量装置, Spinhaler?和Rotahaler?, 两者的给药均与粒子大小以及通过患者呼吸产生的药物和载体的解聚有关。第2代干粉吸入装置应用更先进的技术, 如多剂量技术或多单元技术, 其中多单元装置比多剂量装置更能保证处方的可重复性。大多数吸入装置最初均利用压力 (Rotahaler?), 滑动力 (Spinhaler?) 或穿刺力 (Handihaler?) 在患者吸气的气流作用下使得制剂处于流化状态, 流化的颗粒随后通过筛网使得颗粒解聚进入深肺部。然而, 这些吸入装置的肺沉积率仅有12%～40%[14, 15]。第3代干粉吸入装置, 也被称为主动装置, 它们利用压缩气体或使用电能和机械能来分散处方中的药物。这类装置更加复杂但便于使用, 可实现与呼吸气流无关的精确给药, 如辉瑞的Exubera?它含有压缩气体以雾化胰岛素干粉处方, 但其笨重的体型却未得到医患的认可。
然而, 干粉吸入装置的最新进展仍集中在可以帮助患者正确用药的主动型装置方面[13,16]。主动型干粉吸入装置通过预先注入压缩气体, 使用高频振动和电池电机等方法克服被动型吸入装置的吸气气流依赖性问题[17]。
4吸入粉雾剂的制备技术
汤玥等: 新型肺部给药系统——吸入粉雾剂·573·
在吸入粉雾剂系统中, 粒子与粒子, 粒子与吸入装置之间的气动碰撞与摩擦关系十分复杂, 一般要求制得粒子的空气动力学直径应小于 5 μm, 而且制得粒子还要有好的流动性以利于精确定量和吸入深肺。因此, 微粉化的药物常与载体混合, 如乳糖、葡萄糖或制成疏松聚集物以改善粉末流动性[18]。粒子应能经受加工技术的破坏, 但在患者吸入时, 粒子聚集物又可以有效地分散。传统的吸入用药物粒子可由研磨制得, 再与载体混合以改善流动性和剂量均一性。但这样所制备的粒子电荷高, 黏附性大。传统制备技术的不足促进了新技术的发展。目前研究比较多的是超临界流体技术[19]和喷雾干燥[20]。在喷雾干燥过程中, 常采用玻璃稳定技术。由于喷干过程的最大缺点是亚稳定的高能无定形可能会随时间结晶, 且会影响产品外观, 因此将药物与碳水化合物一同喷干, 辅料喷干后形成“玻璃态”, 药物的稳定性迅速增加[21]。
研究发现, 超临界流体技术可制备较好的吸入粒子。超临界流体是处于或位于临界温度和临界压力上的流体。超临界流体以单相存在, 并拥有液体的溶剂力, 气体的量转变性能。二氧化碳是最常用的超临界流体, 由于它无毒, 不易燃, 价格低廉, 临界温度低, 可以在通常条件下操作, 常采用的工艺过程是超临界流体导致的溶液促进分散, 通常是药物溶液、超临界流体使用同轴的喷管, 同时引入粒子形成容器。超临界流体引起有机溶剂快速分散、提取。通过控制压力、温度和容积控制粒子形成[22,23]。许多新的粒子工程学方法也被用于粉雾剂的制备[24], 主要是通过各种制剂学手段, 使得粒子具有低的空气动力学直径, 低的内聚性和黏着性。一些新的制剂学手段也不断涌现, 如喷雾冷冻干燥、液滴控制蒸发、低沸点溶液蒸发、各种溶剂沉降技术、高湿度下的流能磨技术及三元粉体系统的应用等[25]。
在制备过程中, 应注意对水分和环境湿度的控制。因水分对粉雾剂的质量具有较大的影响, 处方中的水分含量较高直接导致粉雾的流动性降低, 粒度增大, 影响产品的质量。在处方筛选过程中应对微粉化的药物及辅料的水分进行检查。同时控制制备过程的相对湿度。
5吸入粉雾剂的评价指标
吸入粉雾剂是由为数众多的单个粒子组成的集合体, 其理化特征既受单个粒子性质的影响, 也与粒子间的相互作用有重要关系。全面反映粉雾剂的性质包括了两类重要参数, 即单个粒子和粉雾剂粉体系统的参数。在这些参数中, 最重要的参数是粒子的粒径、形状、密度和表面积。相互关联构成了粉体系统的粒径分布、总表面积、堆密度、孔隙率等各种特性性质。常用于质量研究的评价指标如下:
5.1粒径及其分布粒径大小是影响吸入的关键因素[26]。由于实际中颗粒的形状不规则,因此可用一个具有相同表面积或相同的球体代表,将它作为被测定粒子的等价球体。用此球体的直径代表测定的不规则形态粒子的粒径, 测得的直径称为等价径。然而, 粉雾剂中粒子吸入时多为运动粒子, 其行为又与静止粒子不同。所以, 评价粉雾剂中粒子粒径较为合理的方法是使用空气动力学直径来表征。一般认为, 供肺部给药合适的空气动力学直径为1～5 μm。空气动力学直径的测定, 英国药典1993年版规定用双冲程实验仪, 美国药典23版同时采用了双冲程仪和八冲程Anderson实验仪。中国药典2000年版首次引入了双冲程玻璃实验仪。
5.2粒子形态粒子的形态多样。如果粒子形态不规则或偏离球体较远, 会显著影响其流动行为。一般认为, 粉体粒子越接近球体, 粒子越圆整, 越易形成可吸入粒子。因此, 粒子形态也是较为重要的粒子参数。通常采用静态形态因子和动态形态因子来分析粒子形态的不规则度[27]。
5.3粒子的流动性理想的粉雾剂粒子应具有较好的流动性, 以便于精确地定量、分装, 提高吸入给药的有效性。影响粉末流动性的因素包括: ①形态不规则粒子间的剪切力; ②粒子间的摩擦力; ③粒子间的范德华力; ④粒子间的静电引力; ⑤表面张力和毛细管引力。
粒子的流动性通常可用休止角来表征[28]。测定休止角的方法有多种, 测定的条件也有较大的区别, 所以测定结果也不同。常用的方法有固定漏斗法, 即将一玻璃漏斗垂直固定于适宜高度, 让粉粒自由从漏斗中流出至一坐标纸上堆积成圆锥状, 圆锥的斜边与平面的夹角即为该粉粒的休止角, 其大小可以通过测量圆锥的高度和圆锥的半径得出。
5.4干粉系统的堆密度堆密度又称为松密度, 指自然状态下单位容积粉粒的质量。单位容积包括了粒子本身所占的容积加上粒子之间空隙在内的总容积, 其值越小说明粉体越轻而蓬松, 越易在气流作用下重新分散成轻质的细颗粒。堆密度与粉体的雾化特性之间有着密切的关系。
5.5排空率胶囊型及泡囊型粉雾剂应检查排空率,
·574·药学学报Acta Pharmaceutica Sinica 2009, 44 (6): 571?574
按中国药典2005年版规定, 取10粒胶囊或泡囊, 分
别精密称定, 逐个装入装置内, 抽吸后, 测定重量, 求出每粒的排空率, 排空率应不低于90%。
6结语
吸入粉雾剂作为一种新型的肺部给药剂型, 其
研究开发需综合药剂学、医学、粉体工学、力学及机
械等多方面的知识。目前国际上在粉雾剂领域有许多
课题值得研究, 如有效便携式吸入装置的研究开发等。此外, 胰岛素粉雾剂Exubera的撤市事件无疑对
国内外多家研究机构进行的粉雾剂的研究有一定的
启示, 即在产品的研制推广过程中,应进一步重视装
置的设计, 提高患者依从性等[10]。我国的粉雾剂研究
水平与国外相比尚存在差距, 粉雾剂品种及给药装
置类型单一, 应在国外研究基础上, 进行粉雾剂新品
种的开发, 研制出具有国际领先水平的粉雾剂产品。
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1、2010年版《中国药典》（一部）“制剂通则”中收载的中药剂型数是（）种；而成方制剂和单味制剂( )种90 A 21, 458 B 21, 565 C 26, 565 D 26, 1062 2、中药药物剂型的选择，一般应依据下述原则综合考虑( ) A 根据疾病防治需要 B 根据药物性质 C 根据“用、产、带、运、贮”方便性需求 D 以上都是 3、（）是我国也是世界最早的一部全国性药典 A 《本草经集注》 B 《新修本草》 C 《本草纲目》 D 《医宗金鉴》 4、栓剂的特点不包括（） A 药物不受胃肠道pH、酶的破坏或影响较小，可减少肝脏首过效应。 B 可避免药物对胃黏膜的刺激。 C 适于不能口服或不愿口服给药的患者。 D 最常用的是直肠栓和阴道栓
5、缓释与控释的主要区别在于缓释制剂是按照时间变化先后多少地（）释放药物，而控释制剂是（）释药， A 非恒速，按零级速率规律恒速 B 按零级速率规律恒速，非恒速 C 非恒速，按一级速率规律 D 恒速，按一级速率规律 6、肠溶制剂系指在规定的酸性介质中不释放或几乎不释放药物，而在要求的时间内，于pH（）磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放药物的制剂。 A 6.5 B 6.8 C 7 D 7.5 7、不属于靶向制剂的是（） A 被动靶向制剂 B 主动靶向制剂 C 物理化学靶向制剂 D 生物靶向制剂 8、无针粉末喷射给药系的主要技术原理是利用高压气体喷射，使药物微粒（直径20-100nm）瞬时加速至超声速（约500-1000m／s），然后释放至皮下或黏膜部位，发挥药效作用。统适用于剂型小于（）mg 的药物。
A 2 B 4 C 6 D 10 9、影响药物分布的因素不包括（） A 药物与血浆蛋白结合 B 血液循环与血管通透性 C 组织结合与蓄积 D 药物溶解度 10、提出了“君、臣、佐、使”的组方原则的著作是（） A 《黄帝内经》 B 《汤液经》 C 《伤寒论》 D 《金匮要略》
1.两亲嵌段聚合物载药胶束研究进展 构成亲水链段的材料：PEG、聚( 2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱) ( PMPC) 构成憎水链段的材料：聚酯、聚氨基酸以及聚酰胺、聚乳酸( PLA )] 、聚乳酸羟基乙酸共聚物( PLGA)、聚己内酯( PCL)、聚天冬氨酸( PAsp)、聚组氨酸( PHis)] 以及聚谷氨酸苄酯( PBLG) 聚合物的制备方法：氮氧自由基调介聚合( NMP), 原子转移自由基聚合( ATRP) 两亲嵌段聚合物载药胶束的制备：有机溶剂挥发法和透析法 有机溶剂挥发法 将药物和两亲嵌段聚合物一同溶于丙酮、甲醇、乙醇等有机溶剂后加入去离子水, 在敞口条件下用剧烈搅动或旋转蒸发等方法使有机溶剂挥发。溶剂挥发完后, 将溶液离心、过滤以除去未被聚合物包裹的药物, 最后, 通过冷冻干燥得到聚合物的载药粒子或用去离子水将其配制成一定浓度后使用。该方法的问题在于有机溶剂无法完全除净, 同时制备过程中将产生挥发性有机物污染。 透析法 药物和聚合物一同溶于丙酮、甲醇、乙醇等有机溶剂后将溶液装入截留分子量小于药物和聚合物但大于溶剂的透析袋中, 将该透析袋浸入去离子水中进行透析, 期间, 新鲜的去离子水不断替换原有的水,至溶剂除净后, 将溶液离心、过滤以除去未被聚合物包裹的药物, 最后, 用冷冻干燥法得到聚合物的载药粒子或用去离子水将其配制成一定浓度后使用。该方法的缺陷是制备过程往往耗时数天, 同时, 透析过程将产生大量废水。 基于超临界二氧化碳的制备方法 将药物溶于超临界二氧化碳后, 加入两亲嵌段聚合物的水溶液中, 经充分搅拌后释压放出二氧化碳而制得胶束。 具有靶向性的载药胶束:pH 敏感型胶束 肿瘤细胞的pH 值较正常细胞低,因此在中性条件下稳定而在弱酸性条件下分解的载药胶束可以实现药物在肿瘤细胞中的靶向性释放。 2.姜黄素PLGA-PEG-PLGA载药胶束的研究 【摘要】姜黄素(Curcumin, CUR)为黄色双酚类化合物,具有抗肿瘤、抗炎、抗病毒、抗氧化等多种药理作用。但其水溶性差,性质不稳定,体内代谢迅速,生物利用度低,严重制约了其开发与应用。如何改善CUR的各方面缺点,制备生物利用度高、用药量低的CUR制剂已经成为近年来药学工作者亟待解决的课题。由疏水-亲水链段组成的两亲性嵌段共聚物可以在水溶液中自发组装形成具有核-壳结构的超分子有序聚集体胶束,处于壳层的亲水链段可避免药物与水环境的接触,稳定聚合物胶束,避免体内网状内皮系统识别；疏水链段组成的内核提供了疏水微环境,可增加难溶性物质在水环境中的溶解度。该类胶束可提高脂溶性药物的水溶性,改善药物释放特性,实现药物靶向控制释放。本文首先进行了PLGA-PEG-PLGA嵌段共聚物的合成、结构表征等研究。在此基础上,研究了PLGA-PEG-PLGA包载CUR胶束的制备工艺、含量测定方法等,并测定了该嵌段共聚物的临界胶束浓度、空白和载药胶束的粒径分布、载药胶束的zeta电位和微观形态以及体外释药行为。同时,建立了血浆及各组织中CUR提取与定量分析的HPLC方法,研究了CUR载药胶束体 内药动学性质及组织分布。研究发现,采用水透析方法制备CUR的PLGA-PEG-PLGA胶束,其包封率平均值为70.03±0.34%,载药量平均值为6.4±0.02%,平均粒径为26.29nm,计算药物的溶解度为1.47mg/ml, zeta电位为-0.7lmV。体外释放研究表明,CUR胶束的体外释放呈现先突释后缓释的特性,符合双相双指数动
给药系统的研究和应用已经有很长的历史，但近年来，其发展速度很快。英国《药物研制信息》的最新报道，上世纪末，全球新型给药系统上市产品仅有数个，现在已有几十个产品上市。目前世界上有几百项正处于临床研究阶段的释药系统科研项目，其主要集中在泌尿生殖系统疾病、神经系统疾病和癌症治疗药物领域。其中泌尿生殖系统的在研项目大多是激素替代治疗药物；而抗癌药传统的给药方式引发的毒性问题是促使新型制剂研究大量出现的原因；在关于神经系统疾病的新型制剂研究项目中，主要是针对癌痛的镇痛药。涉及的其他领域还包括：抗关节炎药（研发目的是减少长期治疗引起的胃肠道副作用）；抗哮喘药（研发目的是使活性物质精确地到达气道部位）；抗心绞痛药（研发目的是控制冠状血管的扩张改善缺氧状况）；1型糖尿病治疗药物（研发目的是更好地模拟胰岛素的自然释放状态）。 口腔给药技术有望在偏头疼、关节炎、口腔疼痛治疗方面大有作为。加拿大Biovail公司正在开发一系列基于微丸技术的药物，以增加药物吸收和改善药物气味，并对这些药物进一步包衣制成控释、速释或缓释制剂。美国Nobex Corporation公司，其主要研究蛋白质、多肽和小分子药物的口腔给药，现有11个产品处于开发阶段。美国Emisphere公司正在开发载体辅助给药系统，即通过载体分子运送蛋白质通过生物膜。英国Provalis公司已经成功开发胰岛素口服活性制剂。美国Watson公司正在开发可输送大分子药物的口含片。 吸入给药系统研究热点集中在改进推进剂和胰岛素治疗两方面。将药物输送到气道取决于微粒的大小、吸入量以及推进剂。氯氟化碳（CFCs）逐渐被淘汰，促使人们去开发更新的、对环境更有利的技术。Medic-Aid公司开发的产品采用适应性气溶胶输送技术，既可通过电子检测患者的呼吸特征而精确地喷入药物，又能记录给药日期、剂量和设备使用的时间，增加了给药剂量的准确性。德国Boehringer Ingelheim公司的Respimat薄膜吸入器使用两个高速率液体喷气装置，喷药时两者能相汇于一点。Aradigm公司正在研发呼吸激活AERx喷雾器。英国史克-比切姆公司正在开展通过AERx系统输送吗啡以镇痛的试验。而诺和诺德公司正在开展通过该项技术输送胰岛素的研究。此外，美国Dura公司正在开发一种无需推进剂即可使药物直接进入肺部的干粉气雾剂。肺部吸入系统一般为小剂量的粉雾剂。胰岛素吸入治疗是开发热点。美国吸入治疗系统公司和辉瑞公司合作开发的胰岛素肺吸入剂已进入2期临床研究。研究结果表明，这一产品可有效控制1型糖尿病患者的血糖。诺和诺德公司也在研究胰岛素吸入治疗。 此外，吸入治疗系统公司还和Biogen公司应用前者的吸入释药技术合作开发用于治疗多发性硬化症的干扰素β-la。该药以前是经肌注方式给药。 鼻腔给药是相对较新的给药方式，其研发进展很快 致力于开发新型鼻腔给药制剂的科学家认为，鼻腔有良好的血液供应，较大的黏膜面积，经鼻腔给药有起效快，易被患者接受等优点。据美国专门从事鼻腔给药研究的CharanBehl 博士介绍，鼻腔给药制剂有可能在镇痛、治疗勃起障碍和疫苗方面展现更多的发展前景。目前美国只有27个鼻腔给药产品，其中17个产品是局部作用产品，10个产品是全身作用产品，而全身作用产品都是类固醇药物制剂。据统计，这27个产品所具有的市值超过15亿美
第十四章黏膜递药系统 第一节肺黏膜 肺部吸入制剂：原料药物溶解或分散于合适的介质中，以蒸汽、气溶胶或干粉形式递送至肺部发挥局部或全身作用的液体或固体制剂 包括：吸入气雾剂、吸入粉雾剂、供雾化器用的液体制剂和可转变为蒸汽的制剂 一、肺部的生理结构 呼吸性气道表面积约为102平方米；肺泡上皮细胞和毛细管的厚度0.5~1微米；生物代谢酶分布在肺泡二型细胞，无肝脏首关效应，生物利用度高 二、药物的肺部吸收机制和特点 （一）肺部吸收机制 局部药物治疗：肺部吸收意味着药效的清除和全身不良反应的开始 全身药物治疗：肺部吸收程度决定着药效的发挥 1、吸收必须跨越气血屏障，上皮细胞为主要屏障 2、亲脂性药物一般以跨胞扩散形式吸收，亲水性药物通过细胞旁路扩散 3、相对分子100~1000D药物的肺部吸收速率与其在生理ph条件下的水溶性相关， 亲脂性药物迅速吸收，亲水性较慢 4、被动扩散性差的药物，溶质载体的转运体能促进其进入细胞，ATP结合盒家族促 进其出胞，两者共同决定细胞内药物浓度 5、大分子药物以囊泡运输跨越上皮细胞 （二）药物的肺部吸收特点 优点：1、肺部吸收面积大，总面积可达70~100平方米 2、肺泡表皮薄，毛细血管多，因此可避开肝脏首关效应，提高药物生物利用度 3、肺部的化学降解和酶降解反应较低，药物被破坏的程度小 4、药物可直达靶部位，因此可降低药物的毒副作用 不足：药物在肺部的沉积重现性差，沉积在不同部位药物可能出现吸收速度差异 三、影响药物肺部沉积的因素： 粒子大小、形状、密度、气流速度和体积、患者生理变化、吸气间隔时间、吸入后的屏气时间及呼气等 （一）粒径的影响：合适粒径0.5~5微米 肺部沉降机制：惯性碰撞、重力沉降、布朗扩散 粒径>5微米：惯性碰撞粒径在1~5微米之间：重力影响 粒径小于或等于0.5微米：布朗运动 （二）患者自身因素的影响 1、吸收体积越大，药物在肺呼吸性气道的沉降越多 2、增加吸入气流速度可增加药物颗粒通过惯性碰撞机制在大气道的碰撞 3、吸入后屏住呼吸可通过沉降和扩散机制增加粒子的沉积 4、通过缓慢的吸入，并在呼气前屏住呼吸科有效增加肺部沉积率，也取决于给药 装置 5、患者的疾病状态会影响药物的肺部沉积 四、影响药物肺部吸收因素： （一）生理因素 1、呼吸道的解剖结构、气流速度、屏气时间
生物技术药物给药系统研究进展 生物技术药物是指采用DNA重组技术或单克隆抗体技术或其他生物新技术研制的蛋白质、抗体或核酸类药物。自1982年世界第一个基因工程药物——人胰岛素在美国面世以来，迄今已有40余种生物技术药物在世界各国上市；正在研究的蛋白质、多肽类药物近千种。目前，美、英、日、韩等国正研究利用转基因动物（羊、猪、鼠、猴、蚕等）代替制药厂生产人血红蛋白、脱氨酶、抗胰蛋白酶、血液因子IX等；美、韩、荷兰等国正研究利用转基因植物（西红柿、烟草、马铃薯等）代替制药厂生产人胰岛素、白介素－2、人血红蛋白、人血清蛋白、抗艾滋病药物等。此类药物最大特点是：（1）结构复杂，理化性质不稳定，口服给药易受胃肠道pH、菌群及酶系统破坏，稳定性差；（2）分子量大，生物膜穿透性差，吸收困难，生物利用度低；（3）药理活性高；（4）生物半衰期短，体内清除率高。如普通胰岛素（INS）t1/2为9～10min，皮下注射给药，每天需3～4次。因此，生物技术药物给药存在诸多困难和不便。 针对生物技术药物生物半衰期短的问题，通过对其分子进行化学修饰，可改变其体内清除速率或药物释放速度，达到延长其生物半衰期的目的。目前，聚乙二醇（PEG）修饰最有希望。PEG与蛋白质连接，分子变大而不易被肾小球滤过，或由于蛋白质与代谢和排泄所必需的细胞受体的相互作用受到空间位阻等机制，使药物的t1/2延长。如将腺苷酸脱氨酶（ADA）采用PEG修饰，形成PEG－ADA，用于治疗ADA缺乏而引起的免疫缺损综合征患者，在美国已获FDA批准。研究和开发新型给药系统也是解决生物技术药物生物利用度、稳定性等诸多问题的重要途径。在此，对生物技术药物给药系统研究所取得的进展，综述如下。 1 注射途径新型给药系统 1.1胰岛素纳米囊（INS-NC）缓释给药系统 胰岛素为胰岛素依赖性糖尿病患者的首选药物，皮下注射的t1/2为9～10min，需频繁给药。尹宗宁等以氰基丙烯酸丁酯为单体经乳化聚合法制成注射用胰岛素纳米囊（INS－NC）缓释给药系统，使胰岛素在体内缓慢释放达到长效目的。Damage等报道，载有胰岛素的生物降解聚异丁基氰丙烯酸酯（PICA）纳米囊，经皮下注射降血糖作用可维持 24h。 1.2醋酸亮丙瑞林聚丙交酯－乙交酯（PLGA）控释微球
局部暴露的机械模型有提高成功研究出吸入的API和产品的可能。虽然在文献中有几个模型的例子被用来理解和解释局部和系统的暴露量。但有两个主要障碍使其不能普遍使用。如今缺少被更大的范围商用的计算机模拟系统，包含肺局部颗粒沉积和药物沉积程序机械模型来模仿游离组织药物浓度。这也需要生理学相关知识和良好的实验数据来支持这一模型。例如，现在没有标准的实验方法来对固体药物在肺中溶解性定性或者测量气道透过。 于是，计算机模拟模型成功应用于理解吸入后的局部暴露和支持产品研发和常规应用需要以下几点：（1）建立可靠的、生物相关的方法来获得实验数据（2）发展权威的计算机模拟模型，结合气溶胶沉积的模型机械和沉积后的程序（以生理学为基础的药动模型来预测游离组织的药物浓度）。 1.吸入药物的肺暴露 成功研发治疗哮喘和慢阻肺病这一类的肺部疾病的吸入类药物需要对局部暴露和局部靶点相互作用有很深的了解。在以前，一个新吸入药物的研发需要一系列复杂性渐进的临床前和早期临床实验来获得候选化药物或者终结一些药效不够、无合适的药动曲线或者治疗窗很小的药物。这些实验方法对建立新药的安全性和有效性是很有必要的。然而，他们没有对药物递送系统、处方和药物分子如何与肺生理学相互作用在治疗程度与时间和副作用取一个最佳的平衡总结出一个系统机械的理解。仅仅依靠实验方法会导致更多的研究程序和高损耗率，尤其是有新的作用靶点的药物。
为了避免这种情况的发生，经验的结果可以与多规模的计算机模型来提供目标器官的药物暴露量的机械预测。 作为多规模计算机模型的一个案例，基于生理的药代动力学模型（PBPK）通过目标器官的吸收、分布、代谢、排泄数据来预测药物靶器官的暴露量，如果这个信息可以应用。大部分的药剂公司应用一些类型的PBPK模型来指导吸入药物的分子设计。PBPK模型提供组织和靶点的相互作用，机械模型提供控制局部药物的速率和程度的关键环节，。然而，PBPK模型与机械模型相结合的方法仍然在初始阶段。例如，目前只有一个商用泛用的PBPK软件，拥有机械的局部沉积、溶解和渗透模型被设计用于肺部药物递送。其他的商用PBPK模型软件，比如SimCyp Simulator TM通过降低溶解和上皮渗透进单一肺房室的单一阶程序来说明肺部递送。 人群为基础的实验模型可以被用来分析和解释吸入药物的临床药效学。与其不同的是，机械模型需要对每一个主导的和控制吸收清除的速率和程度的关键步骤的确定。与理解局部和系统组织相互作用一样。这些以机械为基础的模型是决定性的但是半经验主义，他们依靠很多的定量数据对每一个关键程序进行定性。因此，发展好的实验模型是强制性的第一步，来得出预示机械的肺保留性/清除性模型的数据来巩固任何整体PBPK模型，PBPK模型描述这些程序和他们的相互作用来预测吸入药物后的肺暴露量。 本文作者会综述控制局部肺暴露的关键过程的目前理解和我们对这些程序的定性的能力和商用的、出版的以计算机为基础的
靶向给药系统的新进展 [摘要] 靶向给药系统是以药物能在疾病靶区浓集为主要特点的一大类制剂的总称，最突出的特点是能将治疗药物最大限度地运送到靶区，使治疗药物在靶区浓集超出传统的数倍乃至数百倍，治疗效果明显提高，同时减少药物的用量，降低药物不良反应，而且便于控制给药的速度和方式，达到高效低毒达到治疗效果。近年来靶向给药的研究取得了令人鼓舞的进展，本文针对近几年靶向给药系统新剂型及其在各脏器的研究进展进行综述，以了解靶向给药在各脏器的应用现状。 [关键词] 靶向给药系统；剂型；生物利用度 靶向给药系统（targeted drug delivery system,TDDS），又称靶向制剂，是指将药物通过局部或全身血液循环而浓集定位与病变组织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统。TDDS 可利用载体将药物选择性地聚集于作用不为达到提高药物在作用部位的治疗浓度而降低毒副作用的目的，尤其是细胞毒素药物，被认为是抗癌药的适宜剂型。TDDS要求药物作用于靶组织、靶器官、靶细胞，甚至细胞内的结构，并要求有一定浓度的药物停留相当长的一段时间以便发挥治疗作用，故理想的TDDS应具备3个要素：定位蓄积、控制释药、可生物降解。TDDS已在多种临床疾病的防治中显示出优势，如肝病、胃结肠疾病、皮肤、脑病及眼部疾病等。 1．靶向给药系统的剂型 靶向给药系统可分为被动靶向、主动靶向和物理化学靶向3大类，剂型包括脂质体、脂质纳米粒（微乳、复乳、脂肪乳）、聚合物纳米粒（PLA、PLGA、壳聚糖、海藻酸等），微球、前体药物、结肠定位技术等。 1.1 脂质体 脂质体是目前研究较为成熟的靶向载体，具有优良的生物相容性和生物课降解性。 随着载体材料的改进和修饰，相继出现了多种类型的脂质体靶向制剂，如长循环脂质体、免疫脂质体、磁性脂质体、pH和热敏感脂质体等.pH、温度敏感脂质体结合抗体、受体介导技术和磁性定位技术，制备兼具生物靶向和物理靶向的复合脂质体，可极大提高脂质体的靶向性。[1，2] 前体脂质体（proliposomes）系将磷脂、药物及附加剂等以适宜方法制成的、不具备完整脂质双分子层囊泡结构的一种液态或固态制剂，经稀释或水化即能转化成脂质体。 根据制剂中磷脂的存在状态，前体脂质体可分为3大类（见表1）。前体脂质体可在一定程度上克服传统脂质体聚集、融合及药物渗漏等稳定性问题，且制备工艺简单，易于大生产。另外，前体脂质体不仅可直接给药，在体内自动水化形成脂质体；也可稀释或水化后用于静脉注射或其他途径给药[3-5]，是具有良好发展前景的靶向给药载体。 近年来，前体脂质体科研论文及专利申请比重日益上升，被广泛用于紫杉醇、多西他赛、环孢素A、孕酮、克霉唑、鲑降钙素等药物开发。 表1前体脂质体研究近况 类别磷脂状态形态辅料I 技术 混合胶束前体脂质体胶束态液态膜材和药物加入到含表面活 性剂（甘胆酸盐和去氧胆酸盐 等）的溶液中
靶向给药系统 摘要： 靶向给药系统也被称作靶向治疗药物。本文主要针对靶向给药系统进行阐述。主要介绍靶向给药系统的优势与原理、各种靶向给药系统的类型等。 关键词：靶向给药系统，剂型，靶向给药 正文：靶向给药系统（ targeting drug delivery system，TDDS）又叫做靶向治疗制剂。通过局部给药或者通过血液循环选择性的将药物运送到靶细胞，靶组织，靶器官而发挥治疗作用。这样可以提高药物的作用部位的选择性，从而提高治疗效果降低药物的毒副作用。靶向给药系统的概念由Ehrlich在1906年提出。Florence在1993年创办了有关于靶向制剂的专业学术期刊“Journal of Drug Targeting”[1]。 在普通的药物治疗中，药物不仅仅在病变部位发生治疗作用，而且还与正常的组织器官产生相互作用，而产生毒副作用。因此为了提高药物的治疗效果需要提高药物的病变靶区的药物浓度。其主要优点有[2]：1将药物靶向的运送到靶组织提高了药物的疗效。靶向制剂主要利用了病变部位的独特性质，采用了特殊的载体将药物传递到病变的组织、器官、细胞，从而减少药物的非靶向部位的分布，因而提高了药物的作用的效果。2降低了药物对正常的细胞的毒性。靶向制剂可以减少正常组织的分布，减少具有毒性作用的药物对正常细胞的毒性作
用。3减少剂量，增加药物的生物利用度。4改善药物的分散性。5提高药物在体内的 作用时间，改善药物在体内半衰期短等缺陷等。 靶向给药系统的原理 （1）按靶向性机理可以分为生物物理靶向制剂、生物化学靶向制剂、生物免疫靶向制 剂和双重、多重靶向制剂等几类。 （2）按靶向源动力[3,4]可以分为主动靶向制剂（TDDS主动寻找靶区）、被动靶向制剂（TDDS被动地被选择摄取到靶区）、前体靶向药物。 主动靶向制剂是利用经过特殊修饰的药物载体把药物定向的运送的病变区而发挥靶向治疗的作用。主要有：受体介导的靶向给药系统，抗体介导的靶向给药系统等。受体介导的靶向给药系统是指利用体内某些器官和组织中的一些特殊的受体，能选择性地识别具特异性的配体来实现主动靶向给药。将药物以共价键连接到配体上，将药物输送到靶部位。抗体介导的靶向给药系统是利用抗体与抗原的特异性结合的原理而将将药物导向特定的靶部位。 被动靶向制剂是指将微粒给药系统作为药物载体将药物被动的输送到病变部位的给药系统[。微粒给药系统包括脂质体、纳米粒微球、微囊等药物载体。微粒给药系统实现被动靶向的原理在于：体内的网状内皮系统如肺、脾、肝和骨髓等组织中分布着大量的吞噬细胞，吞噬细胞可以将一定大小的微粒作为异物而吞噬摄取，其中较大的微粒由于不能滤过毛细血管床，而被机械截留于目标病变部位。如7-30 m的微粒可被动靶向肺部位，而小于50 nm的微粒
第十七章药物新型给药系统与制剂新技术 第一节药物新型给药系统 一、缓释、控释制剂 缓释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性的制剂。 控释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者的顺应性的制剂。 1.缓释、控释制剂具有以下特点： （1）药物治疗作用持久、毒副作用小、用药次数显著减少。 （2）药物可缓慢地释放进入体内，血药浓度的“峰谷”波动小，可避免超过治疗血药浓度范围的毒副作用，又能保持在有效浓度治疗范围（治疗窗）之内以维持疗效。 2.不宜制成缓释、控释制剂的药物 （1）生物半衰期（t 1/2）很短（小于1h）或很长（大于24h）的药物。 （2）单服剂量很大（大于1g）的药物。 （3）药效剧烈、溶解度小、吸收无规律或吸收差或吸收易受影响的药物。 （4）在肠中需在特定部位主动吸收的药物。 3.缓释、控释制剂的释药原理 缓释、控释制剂的释药原理主要有控制溶出、扩散、溶蚀或扩散与溶出相结合，也可利用渗透压或离子交换机制。 4.缓释、控释制剂的类型 按照给药途径不同，缓释、控释制剂的类型主要有以口服给药为主的缓释、控释制剂，同时也包括眼用、鼻腔、耳道、阴道、直肠、口腔或牙用、透皮或皮下、肌内注射及皮下植入等缓释、控释制剂。 根据延缓、控制药物释放原理的不同，缓释、控释制剂的类型又可分为骨架分散型、膜控包衣型、乳剂分散型、注射用油溶液或混悬液以及缓释膜剂等。 常见的缓释制剂类型有： （1）骨架分散型缓释制剂：水溶性骨架、脂溶性骨架、不溶性骨架。 （2）膜控型缓释制剂：薄膜包衣缓释制剂、缓释微囊剂。 （3）缓释乳剂：水溶性药物制成W/O型乳剂可达到缓释目的。 （4）注射用缓释制剂：油溶液型和混悬型注射剂。 （5）缓释膜剂 常见的控释制剂类型有：（1）渗透泵式控释制剂（2）膜控释制剂（3）胃驻留控释制剂最佳选择题 以接近零级释药速度为主要特征的制剂是（） A.被动靶向制剂 B.前体药物制剂 C.磁性微球制剂 D.渗透泵控释片 E.膜控缓释胶囊 『正确答案』D 二、靶向制剂 （一）靶向制剂特点靶向制剂可使药物浓集于或接近靶组织、靶器官、靶细胞，提高疗效并显著降低对其他组织、器官及全身的毒副作用。 （二）靶向制剂类型 1.根据靶向制剂释药情况分类 （1）一级靶向制剂：系指进入靶部位的毛细血管床释药。 （2）二级靶向制剂：系指进入靶部位的特殊细胞（如肿瘤细胞）释药，而不作用于正常细胞。 （3）三级靶向制剂：系指作用于细胞内的一定部位释药。
新型给药系统(DDS)的发展综述 摘要本文概述了缓控释给药系统、靶向给药系统、纳米给药系统、透皮给药系统、粘附给药系统、无针粉末喷射给药系统，和其他给新型给药系统的研究现状。 关键词新型给药系统缓控释给药系统靶向给药系统纳米给药系统透皮给药系统粘附给药系统无针粉末喷射给药系统其他给药系统 给药系统系指人们在防治疾病的过程中所采用的各种治疗药物的不同给药形式。新型药物传递系统（DDS）的研发具有周期短、成本低的特点，已经成为研发机构进行药物创新的重要选择。可分为缓控释给药系统、靶向给药系统、纳米给药系统、透皮给药系统、粘附给药系统，和其他给药系统。 一、缓控释给药系统(sustained and controlled drug delivery system) 近年来，随着高分子科学和现代医学、药学、生物学以及工程学的迅速发展，一个研究药物传递系统的理论和技术的新领域一药物控制释放系统逐渐成为技术研究的热门。目前，缓控释给药系统按其给药途径可分为注射剂、口服固体、液体制剂。 1．口服缓、控释制剂发展状态 口服缓控释固体制剂的品种国内以涉及到抗生素、抗心律失常药、降高血压药、抗组胺药、解热镇痛药、抗炎抗风湿药、糖尿病药、止痛药、抗哮喘药、抗癫痫药、全身用抗病毒药、抗贫血制剂、维生
素类。国外涉及的新的品种有激素类药物，如FDA批准麦考酚酸缓释片；喹若酮类抗生素，环丙沙星控释片；干扰素，澳大利亚生产的干扰素口含片等。 口服液体控释系统(简称OLCRS)是一种通过液体混悬或乳剂形式供口服给药的控释制剂，这种制剂可直接以液体形式服用，也可以f 临时调配成液体形式服用，分散的微粒可以是微囊、微球、或乳滴，分散介质可以是水、糖浆或其他可供药用的油性液体。OLCRS是针对幼儿、老人和吞咽困难患者用药的一类新型口服控释系统。它具有流动性好，可以分剂量，很少受胃排空速率影响，掩盖味道，减少给药次数，降低毒副反应及便于服用等优点。目前，已有美沙芬、可待因一扑尔敏、苯丙胺茶碱、伪麻黄碱等药物的OLCRS。 2．缓释及控释注射剂 缓释及控释注射剂其显著优点是可以减少注射次数，消除频繁注射给患者带来的精神上的烦恼和肉‘体上的疼痛。可分为溶液型，混悬型、凝胶型、微囊型、微球型、脂质体型注射剂。主要适宜的药物有抗精神类药物、抗菌素类药物、多肽、蛋白质类药物、疫苗类药物、抗癌药物等。 缓控释制剂根据不同的原理制备：胃内漂浮型、渗透泵型、骨架型、蚀解式、肠道定位、双层缓控释片等。 缓控释材料有醋酸纤维素，乙基纤维素（水分散体），甲基丙烯酸共聚物，硅酮弹性体，PVAP，HPMCP，HPMCAS，交联海藻酸盐等新型材料。
新型给药系统研究发展现状与趋势 口腔给药技术有望在偏头疼、关节炎、口腔疼痛治疗方面大有作为。加拿大Biovail公司正在开发一系列基于微丸技术的药物，以增加药物吸收和改善药物气味，并对这些药物进一步包衣制成控释、速释或缓释制剂。美国Nobex Corporation公司，其主要研究蛋白质、多肽和小分子药物的口腔给药，现有11个产品处于开发阶段。美国Emisphere公司正在开发载体辅助给药系统，即通过载体分子运送蛋白质通过生物膜。英国Provalis公司已经成功开发胰岛素口服活性制剂。美国Watson公司正在开发可输送大分子药物的口含片。 吸入给药系统研究热点集中在改进推进剂和胰岛素治疗两方面。将药物输送到气道取决于微粒的大小、吸入量以及推进剂。氯氟化碳（CFCs）逐渐被淘汰，促使人们去开发更新的、对环境更有利的技术。Medic-Aid公司开发的产品采用适应性气溶胶输送技术，既可通过电子检测患者的呼吸特征而精确地喷入药物，又能记录给药日期、剂量和设备使用的时间，增加了给药剂量的准确性。德国Boehringer Ingelheim公司的Respimat薄膜吸入器使用两个高速率液体喷气装置，喷药时两者能相汇于一点。Aradigm公司正在研发呼吸激活AERx喷雾器。英国史克-比切姆公司正在开展通过AERx系统输送吗啡以镇痛的试验。而诺和诺德公司正在开展通过该项技术输送胰岛素的研究。此外，美国Dura公司正在开发一种无需推进剂即可使药物直接进入肺部的干粉气雾剂。肺部吸入系统一般为小剂量的粉雾剂。胰岛素吸入治疗是开发热点。美国吸入治疗系统公司和辉瑞公司合作开发的胰岛素肺吸入剂已进入2期临床研究。研究结果表明，这一产品可有效控制1型糖尿病患者的血糖。诺和诺德公司也在研究胰岛素吸入治疗。 此外，吸入治疗系统公司还和Biogen公司应用前者的吸入释药技术合作开发用于治疗多发性硬化症的干扰素β-la。该药以前是经肌注方式给药。 鼻腔给药是相对较新的给药方式，其研发进展很快 致力于开发新型鼻腔给药制剂的科学家认为，鼻腔有良好的血液供应，较大的黏膜面积，经鼻腔给药有起效快，易被患者接受等优点。据美国专门从事鼻腔给药研究的CharanBehl博士介绍，鼻腔给药制剂有可能在镇痛、治疗勃起障碍和疫苗方面展现更多的发展前景。目前美国只有27个鼻腔给药产品，其中17个产品是局部作用产品，10个产品是全身作用产品，而全身作用产品都是类固醇药物制剂。据统计，这27个产品所具有的市值超过15亿美元。近年来，该公司成功开发了布托啡诺酒石酸盐的鼻腔制剂。在研产品有用于镇痛的鼻喷吗啡。据称这种制剂比口服制剂起效快且副作用更小。 鼻腔给药系统还将为偏头痛的治疗带来新的希望。据估计，全球有37％的偏头痛患者未接受处方药治疗，而传统的处方药导致近40％的患者出现副作用。英国葛兰素-威康公司的鼻腔给药产品舒马曲坦已有良好的效果。而斯坦福头痛研究中心也正在考虑开发这类鼻腔制剂。 在治疗勃起障碍方面，鼻喷制剂有望大显身手。起效快是该类药物的最大优势。对于不能在消化道被很好地吸收的药物来讲，鼻腔给药是很好的替代技术。美国West制药公司正在研制多肽激素-leuprolide的鼻腔给药制剂。 此外，West公司还在研发鼻腔给药的流感疫苗。法国Biovector Therapeutics公司是该领
蛋白多肽肺部给药研究进展 Progress of Pulmonary delivery system of Proteins and peptides 杨林刘莺（湖北省黄石中心医院4350002）摘要：本文介绍了蛋白多肽类药物经肺给药系统的研究进展，综述了新型肺部给药系统、提高蛋白多肽类药物生物利用度的方法以及此类药物经肺给药的评价方法取得的研究进展。 Abstract: The development of pulmonary delivery system of proteins and peptides were introduced. the researching on the new pulmonary delivery systems、methods in increasing the bioavailability and evaluation methods of pulmonary delivery of proteins and peptides were also reviewed in this artical. Key words: proteins and peptides; new pulmonary delivery systems; bioavailability; evaluation methods 蛋白质和多肽药物制剂的研究和开发，是医药工业中的一个重要的领域。但一方面，蛋白多肽类性质不稳定，极易变质；另一方面，这类药物对酶敏感又不宜透过胃肠粘膜，只能注射给药，但存在体内半衰期短，安全性差且使用很不方便。肺部作为药物的有效吸收部位，具有巨大的表面积(约100m2)，为体表面积的25倍，可高效递送分子量较大的蛋白质和多肽类药物;肺泡囊壁有单层上皮细胞所构成，这些细胞紧靠着致密的毛细血管网（毛细血管总面积约为90m2，且血流量大），气血屏障较小, 只有0.5μm 左右，药物通过空气血液途径交换的距离很短,速度也很快；酶水平低，能避开胃肠道对药物的不利影响。因此，运用肺部给药的制剂手段提高蛋白多肽类药物的稳定性及患者使用的顺应性、安全性，具有潜在的研究价值和广阔的应用前景。本文对这类药物肺部给药做一综述，介绍蛋白多肽类新型肺部给药系统，及提高其生物利用度的方法和评价方法的研究进展。 1新型肺部给药系统 1.1.1吸入粉雾剂吸入粉雾剂(又名粉雾吸入剂, 干粉吸入剂, 粉雾剂) 是1 种或1 种以上的微粉化药物与载体(或无) 以胶囊、或
第十七章药物新型给药系统与制剂新技术（1-1.5分） 缓释、控释制剂： 1.不宜制成缓释、控释制剂的药物：①生物半衰期（t1/2）很短（＜1h）或很长（＞24h）的药物。②单服剂量很大（＞1g）的药物。③药效剧烈、溶解度小、吸收无规律或吸收差或吸收易受影响的药物。④在肠中需在特定部位主动吸收的药物。 口诀：半长半短不合适。量大溶小～。药效剧烈～。吸收麻烦～。肠中定位～。 2.释药原理：控制溶出、扩散、溶蚀或扩散与溶出相结合，也可渗透压、离子交换机制。 3.缓释制剂类型★：骨架分散型--水溶性骨架（CMC、HPMC、PVP）；脂溶性骨架（脂肪、蜡类）；不溶性骨架（无毒塑料）。膜控包衣型--微囊、微球、微丸。乳剂分散型--W/O型乳剂。注射用缓释制剂--油溶液、混悬液。缓释膜剂。 4.控释制剂类型（零级释药）：渗透泵式控释制剂。膜控释制剂--口服（封闭型渗透性膜控释制剂、微孔膜包衣控释制剂、多层膜控释片）；眼用；皮肤用；子宫用。 胃驻留控释制剂--胃内漂浮片；胃内漂浮-控释组合给药系统。 靶向制剂：特点：可使药物浓集于或接近靶组织、靶器官、靶细胞，提高疗效并显著降低对其他组织、器官及全身的毒副作用。 分类：1）根据释药情况（到达部位不同）：一级靶向制剂：到达特定靶部位--毛细血管床。二级靶向制剂：到达特定的细胞--肿瘤细胞。三级靶向制剂：到达细胞内的特定靶点。 2）根据作用方式（不同的药物载体类型）：被动靶向制剂：微囊（微囊、亚微囊、纳米囊）；微球（微球、亚微球、纳米球）；脂质体（单室脂质体、多室脂质体）。 主动靶向制剂：修饰的药物载体--修饰的(脂质体、微球、微乳、纳米球)；前体药物靶向剂。 物理化学靶向制剂：磁性制剂（磁性微球、磁性纳米囊）；栓塞靶向制剂；热敏靶向制剂；PH敏感靶向制剂。 口诀：被动--微囊微球脂质体。主动--修饰之后变前体。物理化学--磁性栓塞热敏感。 靶向给药乳剂——二级乳剂（复合型乳剂）： 前体药物制剂：将一种具有药理活性的母体药物，导入另一种载体基团形成一种新的化台物，这种化合物在人体中经过生物转化，使活性的母体药物释放出来而发挥治疗效果。 适宜药物：1.溶解度小达不到有效制剂浓度者。 2.稳定性差、吸收不理想者。 3.因刺激性、嗅味、毒副作用而无法用于临床者。 4.需制成靶向制剂者。 5.需延长作用时间或延缓耐药性产生者。 环糊精包合技术：将药物分子包藏于环糊精分子空穴内形成超微囊状包合物的技术。 1.作用：提高稳定性，增加溶解度，减少刺激性，调节释药速度，液体药物粉末化。 2.制法：饱和水溶液法(重结晶法、共沉淀法)；研磨法；冷冻干燥法；喷雾干燥法(难溶性)。 口诀：冷喷饱研（冷鹏保研，一个叫冷鹏的同学保研了） 微型包囊技术（微囊化）：利用天然的或合成的高分子材料（囊材）作为囊膜，将固体或液体药物（囊心物）包裹成微小胶囊的过程。微囊：1～250μm。纳米囊：10～100nm。 1.特点：提高稳定性；掩盖不良嗅味；降低在胃肠道中的副作用；减少复方配伍禁忌；缓释或控释；改进物理特性（流动性、可压性）；将液体药物制成固体制剂。 2.应用：将药物微囊化后制成散剂、胶囊剂、片剂、软膏剂、注射剂或缓释、控释制剂等。 1）常用包囊材料（高分子材料）：天然--明胶、职权拉伯胶、海藻酸钠、壳聚糖。半合成--CMC-Na、HPMC-Na；EC、MC、醋酸纤维素酞酸酯。合成--聚乙烯醇PVA、聚酯类、聚酰胺。 2）制备：化学法。物理机械法。物理化学法--凝聚法（单凝聚法、复凝聚法--水不溶性药物最常用）；溶剂-非溶剂法；复乳包囊法。 口诀：微囊有3法，物理和化学，凝聚单和复。 凝聚法制备微囊时，固体或液体药物在高分子溶液中的分散程度影响微囊的粒径大小，pH值等影响微囊的成囊，甲醛固化条件影响微囊的稳定性以及药物的释放和吸收。
新型肺部给药系统——吸入粉雾剂 汤 玥1*, 朱家壁1, 陈西敬2 (中国药科大学 1. 药物制剂研究所, 2. 药物代谢研究中心, 江苏南京 210009) 摘要: 吸入粉雾剂(又名粉雾吸入剂、干粉吸入剂、粉雾剂) 是一种新型的肺部给药系统, 具有稳定性好, 不含抛射剂氟里昂等优点, 近年来受到人们的广泛关注。粉雾剂由粉末吸入装置和供吸入用的干粉组成。本文就近年来粉雾剂的研究进展, 包括吸收机制, 粉雾剂品种, 吸入装置, 制备技术和评价特征参数等进行了综述。 关键词: 吸入粉雾剂; 吸收; 制备 中图分类号: R943 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2009) 06-0571-04 A novel pulmonary delivery system — dry powder inhalers TANG Yue1*, ZHU Jia-bi1, CHEN Xi-jing2 (1. Pharmaceutical Institute, 2. Department of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China) Abstract: Dry powder inhalers (DPIs) have received considerable attention because of their propellant-free composition and stability. DPIs include the DPI devices and inhalation powders. The purpose of this review is to address the development of the DPIs, including the mechanisms of absorption, the products, the devices, the preparation technology, and the characteristics. Key words: dry powder inhaler; absorption; preparation 近年来随着对肺功能以及哮喘、肺气肿、慢性阻塞性肺病和囊性纤维化等疾病的深入了解, 人们已认识到吸入给药是治疗上述疾病较为简单有效的给药途径[1]。与其他的给药途径相比, 肺部给药具有吸收表面积大, 吸收部位血流丰富, 可避免肝脏的首过效应, 酶活性较低, 上皮屏障较薄及膜通透性高等优点。β-肾上腺素受体拮抗剂、胆碱能受体拮抗剂、皮质激素、强效麻醉剂、抗偏头痛等小分子药物以及蛋白质、多肽、疫苗、新的生物技术产品等大分子药物均可制成肺部给药制剂, 起到局部或全身治疗作用。 肺部给药系统包括定量吸入的气雾剂、雾化剂和粉雾剂。气雾剂由于存在启动与吸入不协调, 启动时抛射剂快速蒸发而产生制冷效应, 抛射剂氟里昂影 收稿日期: 2009-01-21. 基金项目: 国家高技术研究发展计划 (863计划) 资助项目(2007AA02Z171). *通讯作者 Tel: 86-25-85338217, E-mail: tycpu2008@https://www.doczj.com/doc/c315771108.html, 响环保等, 其应用受到一定的限制, 尤其对于活性蛋白和多肽类药物, 因蛋白质在抛射剂中溶解性差, 稳定性及剂量难以达到要求[2]。而雾化剂依赖于雾化器等较笨重的给药装置, 吸入持续时间长, 不易普及, 也不适宜于门诊病人使用[3]。吸入粉雾剂(又名粉雾吸入剂, 干粉吸入剂, 粉雾剂) 是1种或1种以上的微粉化药物与载体(或无) 以胶囊、或泡囊等多剂量储库形式, 经特殊的给药装置给药后以干粉形式进入呼吸道, 发挥全身或局部作用的一种给药系统[4]。根据给药部位的不同, 可分为经鼻用粉雾剂和经口腔用(肺吸入) 粉雾剂。目前粉雾剂上市产品一般经口腔吸入肺部, 包括用于治疗哮喘的抗组织胺药物、支气管解痉药物和甾体激素等。与气雾剂及雾化剂相比, 粉雾吸入剂具有以下特点: ①易于使用, 患者主动吸入药粉; ②无抛射剂氟里昂, 可避免对大气环境的污染; ③药物可以胶囊或泡囊形式给药, 剂量准确, 无超剂量给药的危险; ④不含防腐剂及酒精
2010—2011年度第一学期药剂学考查试卷 药物传递系统与新型给药系统的研究与发展 【文摘】如今，人们可以根据治疗效果定制和设计药物，其中包括小分子物质和生物工程药物。但许多新药在体内外不稳定（易降解），一些药物作用虽然很强，但可产生剧烈的不良反应，另有些药物由于生物学障碍，转运能力有限，如肠道吸收差，经血脑屏障的扩散受阻。因此，需要设计智能化的给药系统以防止药物降解，促进药物穿越生物学障碍和提高其生物利用度，控制释放以维持平稳的血药浓度，将药物输送至合适的作用部位（靶向给药），由此增强治疗作用，减少药物的全身分布而降低不良反应。【1】 【关键词】药物传递系统，新型给药系统，靶向给药 【正文】给药系统系指人们在防治疾病的过程中所采用的各种治疗药物的不同给药形式。目前药物制剂研究进入了一个全新的释药系统（DDS）时代，各种新的释药系统发展极为迅速。可分为缓控释给药系统、靶向给药系统、纳米给药系统、透皮给药系统、黏附给药系统、无针粉末喷射给药系统和其他给药系统。【2】本文就其他给药系统状况做一综述，包括离子导入透皮给药、眼部新型给药系统、指甲油给药系统。 一、离子导入透皮给药贴片 离子导入是一种非侵入性的技术，用微量的电流来提高和促进各类药物的皮肤转运，尤其是亲水性药物例如小分子肽类的透皮转运。对于这类药物来说，与其被动的经皮透入相比较，离子导入对人体皮肤的透皮转运要提高约1000倍。 这种大约已有100年的历史的技术近来又得到关注，主要是由于在下列技术方面所取得的进展：首先，由于病人对于许多药物，例如烟碱、硝酸甘油、雌二醇等的被动透皮的贴片已经广泛接受，这些制剂并取得了经济上的成功，激励了人们对于扩大这一给药途径用药范围的兴趣。其次，微电子工业技术上的突破，使得低成本的可编程电子元件的微型化成为可能。最后，由于重组DNA技术和合理药物设计的进步已经产生了多种治疗用活性肽。【3】 离子导入给药的优点：