第11卷第2期2013年3月生物加工过程
Chinese Journal of Bioprocess Engineering Vol．11No．2Mar．2013
doi ：10．3969/j．issn．1672－3678．2013．02．003
收稿日期：2012－12－18
基金项目：国家高技术研究发展计划（863计划）（2012AA021201）；国家重大科学仪器设备开发专项项目（2012YQ150087）
作者简介：王永红（1966—），女，湖南省桂阳人，教授，研究方向：生物过程工程；张嗣良（联系人），教授，
E-mail ：siliangz@ecust．edu．cn 生物反应器及其研究技术进展
王永红，夏建业，唐
寅，杭海峰，易小萍，潘
江，许建和，张嗣良
（华东理工大学生物反应器工程国家重点实验室，上海200237）
摘要：阐述了生物反应器设计、放大的新理念及关键技术发展，并在此基础上综述了应用于生物技术产品生产的
生物反应器的主要发展趋势，
包括以代谢流分析为核心的生物反应器系统、基于计算流体力学模拟技术的传统发酵罐改良、微型生物反应器、动物细胞反应器和酶反应器。
关键词：生物反应器；计算流体力学；微型生物反应器；动物细胞反应器；酶反应器中图分类号：TQ051
文献标志码：A
文章编号：1672－3678（2013）02－0014－10
Recent advances in bioreactor and its engineering
WANG Yonghong ，XIA Jianye ，TANG Yin ，HANG Haifeng ，YI Xiaoping ，
PAN Jiang ，XU Jianhe ，ZHANG Siliang
（State Key Laboratory of Bioreactor Engineering ，East China University of Science and Technology ，Shanghai 200237，China ）
Abstract ：The engineering methodologies and key technologies for the bioreactor design and the scale-up were discussed．The development trends in bioreactors for the production of biotechnology products were described ，including a bioreactor system focusing on metabolic flux detection and analysis ，the improved stirred-tank bioreactor based on computational fluid dynamics ，microbioreactor ，bioreactor for mammalian cell ，and enzymatic bioreactor．
Key words ：bioreactors ；computational fluid dynamics ；microbioreactors ；bioreactor mammalian cell ；enzymatic bioreactors
1生物技术产业发展与生物反应器
随着全球社会经济快速发展，现有石油煤炭等
化石资源的充分供应变得不可持续，难以支撑人类社会的高级发展目标。人类社会发展将从依赖于化石燃料等碳氢化合物资源转变为依靠淀粉、纤维素、多糖、植物和微生物油脂等可利用太阳能持续合成的碳水化合物资源。这种能源和资源结构的转变将为生物技术及其产业发展带来极大机遇和挑战。
借助于各种生物系统可利用碳水化合物来规
模生产现代社会所需的化学品和能源。这些生物系统包括酶、微生物、动物细胞、植物细胞和动植物组织。而生物系统进行物质转化的生化反应是在生物反应器这个相对封闭的小生境中进行的。生物反应器为生物系统的生化反应提供了可控的环
境条件以促使生物过程高效进行，例如，温度、pH 、溶氧、混合、剪切、补料等。另外，生物反应器系统
供氧与混合效率、操作稳定性和可靠性与生物制造过程节能降耗密切相关，对生物产品生产成本产生
很大影响。因而生物反应器设计、放大和操作优化技术及其产业化生产在生物产业发展中起着重要作用。
传统反应器一般包括悬浮培养系统反应器和固定化培养系统反应器。前者主要包括搅拌式反应器、气升式反应器；后者主要包括膜反应器、填充床反应器。随着全球对生物技术包括生物基产品需求的快速增长和生物技术相关学科发展，生物反应器出现了一些新的发展趋势，主要表现为高通量、微型化生物反应器应用于生物过程工艺快速开发和优化；工业规模生物反应器朝着大型化、自动化方向发展，并且计算流体力学技术被应用于反应器设计与放大，增强了对于生物反应器供氧、混合与剪切性能的可预期性；对于生物加工过程高密度高产率要求，使得包含新型空气分布系统与搅拌系统有机组合的生物反应器得到了广泛的应用，极大地提高了能源使用效率；多种先进传感技术被运用于生物过程的在线测定，提高了对于生物过程生理代谢状态认识的准确性和即时性；而针对具体培养对象的特殊性，出现了一些专门反应器，如光生物反应器、动物细胞一次性反应器、酶反应器等，这些新型生物反应器也正逐步实现工业规模应用。
另外，不同于一般化学或物理过程，生物反应过程涉及基因、蛋白、代谢以及细胞与环境相互作用相关的关系，因而很难用普适公式来总结描述其过程并为生物加工过程相关工程及反应器设计提供理论依据。继续研究生物反应过程基本规律及其新的表征方法是生物反应器工程及其应用获得根本重大进展的基础。在目前阶段，发展生物加工过程新型传感技术、研究可对生物过程进行表征的状态参数群并确定影响工艺优化及反应器放大的敏感参数，已被证明是针对生物加工过程的一种行之有效的工程学方法［1］。
笔者在关注生物反应器设计、放大和检测、控制等关键技术的同时，着重阐述应用于生物技术产品生产的生物反应器的主要发展趋势。
2以代谢流分析为核心的生物反应器系统
2．1系统设计原理及构成
生物过程是生物系统在生物反应器中进行生化反应的过程。生物反应器中生物系统及其所处环境构成了相对封闭的生态系统。在这一生态系统中，生物系统与环境因子间存在相互作用。生物系统，特别是以细胞为主体的生物系统，其表型不仅与基因型密切相关，也与细胞所处的微观或宏观环境条件（营养种类、pH、温度、溶解氧、生物反应器的混合与传递特性等）密切相关，也就是说基因型与环境共同决定了生物系统的表型特征。另一方面，生物过程具有高度非线性和时变性特征，难以用环境操作参数的检测与控制为目的的宏观动力学来表征其复杂的本体特征。既然以环境操作参数的检测与控制为目的的宏观动力学研究并不能真正代表生物细胞体复杂的本体特征，因而所开展的过程优化就可能成为无本之木、无水之源。有研究者提出应该结合发酵过程中参数相关的代谢特性，系统地分析细胞的代谢变化，强调细胞的生理状态与参数相关是生物反应器中物料、能量或信息传递、转换以及平衡作用的结果。随着系统生物学和合成生物学研究的深入，也有人提出环境组学研究，Klumpp等［2］开展“垂直研究”（vertical approach）来补充组学（omics）“水平研究”（horizontal approach）的不足。因此，尽管其微观影响因素也许只是发生在基因、酶、细胞或反应器水平的某一个尺度上，但最终会在宏观过程中有所反映，这为研究生物反应器中不同尺度的数据关联分析方法提供了线索。因此，张嗣良等［3］提出了生物反应器生物过程的多尺度问题，认为以细胞为主体的细胞大规模培养的生物反应过程呈现出基因分子尺度、细胞尺度与生物反应器尺度的网络结构，且不同尺度的网络间有着输入输出关系，存在着信息流、物质流与能量流，不同尺度的参数相关关系更能反映生物过程的本质特征，找到影响细胞代谢流的敏感参数是生物过程控制和优化的关键。而理想的生物反应器系统应该要尽可能对于不同尺度操作参数和状态参数进行检测和分析，从而有可能构建一种优化的外在环境，使微生物的基因表达及代谢调控最有利于某种目的产物的生物合成，最大限度地积累目的产物。以上表明了生物过程的工程科学问题，即由宏观动力学研究发展到基于生物过程信息处理的多尺度理论方法研究，由此来指导以生物反应器为核心的生物过程相关工程技术发展。
基于上述观点，科技部国家生化工程技术研究中心（上海）设计了一种以代谢流分析为核心的生物反应器系统，已由上海国强生化工程装备有限公
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第2期王永红等：生物反应器及其研究技术进展
