结直肠癌的分子分型对临床个体化治疗至关重要
结直肠癌不是单纯的一个病，而是一组高度异质性疾病，相似临床病理特征的肿瘤对治疗的反应和预后可能显著不同[1]。肿瘤的TNM 分期是区分差异最重要的方式，根据肿瘤浸润肠壁的深度、淋巴结累及以及远处转移的情况，能将结直肠癌患者分为Ⅰ~Ⅳ期。Ⅰ期患者的5年生存率约93%，Ⅱ期80%，Ⅲ期60%，Ⅳ期8.1%[2]。就Ⅱ期和Ⅲ期患者而言，Ⅱ期有20%的患者会复发，而Ⅲ期有些患者仅通过手术能治愈，已知的预后标志物不能区分高危险的Ⅱ期和低风险的Ⅲ期[3]。对于Ⅳ期转移性患者而言，过去20年，比起单药氟尿嘧啶（5-FU）年代，患者的生存期已经提高了近1倍，新的细胞毒药物和靶向药物将晚期结直肠癌患者的总体生存时间提高到了30~40月[4,5]。但是，绝大多数患者都会发生原发或继发耐药而导致死亡，治疗效果仍不尽人意。因此，在TNM的基础上增加危险评估、或者基于分子进行结直肠癌的分型非常必要。本文分别就结直肠癌发生发展的关键通路与分子分型、基于高通量检测的分子亚型以及临床常规应用的分子标志物进行讨论。
一、结直肠癌发生发展关键通路与分子分型
对结直肠癌的发生发展机制进行深入研究，利于从源头上对结直肠癌进行亚型分类，也有利于后续预防和治疗药物的研发。目前认为，主要导致结直肠癌基因组不稳定的通路至少有3个：（1）染色体不稳定通路（CIN）：最常见，特点是多染色体（多倍体）或者结构性染色体异常，细胞的核型不一致[6]。通常出现抑癌基因位点杂合性丢失（LOH）或者染色体重排。另外，CIN肿瘤有突出的特异性癌基因突变累积，如APC、KRAS、PIK3CA、BRAF、SMAD4和TP53等，从而激活结直肠癌癌变的关键通路，不过，是CIN提供了发生这些突变累积的环境，还是反过来，这些突变累积导致了CIN还不得而知[7]。（2）微卫星不稳定通路（MSI）：微卫星是DNA上一些1~6个碱基对的重复序列，由于DNA的错配修复基因（MMR）功能障碍（dMMR）使DNA多聚酶不能有效地与DNA结合，导致这些序列区
域容易发生累积突变，碱基的插入或者缺失导致移位突变，蛋白表达截断形成新蛋白，常见上百处的短序列异常的累积，这种表型多见于右半结肠、黏液腺癌和伴有大量淋巴细胞浸润。除了作为Lynch综合征的特征外，MSI还可在15%的散发性结直肠癌中见到，源于表观遗传学改变，通常是MMR基因（多是MLH1）启动子区域的高甲基化导致的沉默[8]。（3）DNA中CpG岛广泛甲基化，也称为CpG岛甲基化通路（CIMP）[9]。很多散发性MSI结肠癌同时也是CIMP阳性，肿瘤通常位于右半结肠（40%），BRAF突变几乎只在MSI和CIMP 阳性的结直肠癌中发生。这3个通路并不是互相排斥的，所以不少肿瘤有多通路的特征。根据常规病理特征、分子标志物和临床特征，Jass等[10]将结直肠癌分成5种亚型：（1）CIMP-H/MSI-H/BRAF突变；（2）CIMP-H/MSI-L、MSS/BRAF突变；（3）CIMP-L/MSS、MSI-L/KRAS突变；（4）CIMP-N/MSS；（5）HNPCC。
二、基于高通量技术的分子分型
高通量组学技术的发展，使全面系统了解肿瘤不同亚型成为可能，各种组学技术包括全基因组测序、全外显子测序、全转录子测序、表观遗传组学和蛋白组学，都已经应用到结直肠癌中[11]。这个领域代表性项目即是癌症基因组联盟（TCGA）项目，2012年，TCGA项目发表了276例结直肠癌患者的全基因情况，包括外显子测序、DNA拷贝数、启动子甲基化、mRNA和miRNA表达[12]。不少研究以mRNA表达谱的不同来区分结直肠癌的分子亚型。Salazar等[13]用无监管层次聚类分析方法比较了188例Ⅰ~Ⅳ期结直肠癌患者，发现1个18个基因表达的组合（ColoPrint）可以有效地区分高危险Ⅱ期的患者。Budinska等[14]根据1113个基因表达的特征、常规临床特征、已知的分子标志物和大体类型，将结直肠癌分为5个亚型，即为表面隐窝样（A）、下隐窝样（B）、高CIMP样（C）、间质样（D）和混合型（E），每种亚型均有特异的基因表达，且预后各不相同；基因和基因模块簇如染色体20q、上皮间质转移增殖、上皮间质转移（EMT）、免疫反应和基因表达在这几个亚型中均不一样（A和B少有EMT基因模块，C型高表达免疫相关簇）；另外，MSI、BRAF、肿瘤部位、黏
液组织学和P53表达也与特定的表型相关，D型BRAF高突变，C型MSI和BRAF突变，黏液和右半结肠，而KRAS突变在各个亚型中均有，因此认为，KRAS突变的结直肠癌异质性很大；从生存而言，C和D型患者预后差、生存期短，而A和B型患者预后好。De Sousa等[15]应用非监测聚类分析了1100例结肠癌的基因表达谱，分了3种亚型，与前述的3个癌变通路相似，一个是CIN即为CCS1，另一个是MSI CCS2，第3种类型MSS，有CIMP表现却没有基因突变，可能源于锯齿通路，高表达基质重建基因和上皮间质转化基因，预后差。Sadanandam等[16]则通过分析1290例结直肠癌患者，根据结肠隐窝的不同细胞来源定义了5个亚型：（1）杯状细胞样型，表现为杯状细胞特异性基因高表达；（2）肠黏膜细胞型，肠黏膜细胞相关基因高表达；（3）干细胞型，WNT通路基因高表达，干细胞、肌上皮和间质基因的高表达，分化基因低表达；（4）炎症型，细胞介质和干扰素相关基因高表达；（5）移行扩增型，不同程度的干细胞和WNT相关基因表达。杯状细胞型和移行扩增型预后好，提示可能不需要术后化疗。移行扩增型根据对西妥昔单抗的反应，还可以继续分为两种亚型，即西妥昔单抗敏感型和西妥昔单抗不敏感型。另外，干细胞型和炎症型对FOLFIRI化疗方案（氟尿嘧啶加伊立替康）敏感。然而，肿瘤相关基因组异常对蛋白的影响不能完全从DNA和RNA的水平检测来预测，因此，蛋白质组学的研究也很重要。Zhang等[17]分析了TCGA样本中95例患者的蛋白组学，将结直肠癌亚型分为5类，其中两类与MSI/CIMP重叠，但有不同的突变，预后不同。
不同的研究团队所采用的检测平台和分析方法均不一样，可重复性低，挑战是如何将这些发现转化成大量可重复的结直肠癌分型系统，并最终能提高临床治疗效果及指导靶向治疗。不过，结直肠癌亚型联盟（CRCSC）在Sage Bionetworks协助下已经通过系统性聚类的工具将这些高通量数据汇总分析，已经在主要研究者和临床医生间达成共识[18]。
三、临床上常规应用的分子标志物
1．MSI：
临床常规检测MSI已获共识。一方面，MSI为判断预后的标志物，MSI-H的患者在分期校正后比MSS的患者预后更好[19]。不同分期的肿瘤，MSI的比例不一样，Ⅱ期患者的比例更高，且预后作用也比Ⅲ期患者更强[20]。另一方面，MSI为化疗预测的标志物。研究显示，MSI肿瘤不能从5-FU单药的辅助治疗中获益，甚至可能有害，尤其是在Ⅱ期患者中[21,22]。而ASCO在2015年的最新报道显示，MSI的患者对PD-1单抗免疫治疗的效果特别好，疾病控制率高达92%，10个月无进展生存超过60%[23]。NSABPC08比较了以奥沙利铂为基础的化疗方案加上1年贝伐单抗是否对患者在辅助治疗中有效[24]，尽管最终结果为阴性，但在进行MMR分析时发现，dMMR患者能从贝伐单抗中获益（HR0.52），而pMMR患者不能获益[25]。
2．RAS：
在结直肠癌的分子检测方面，一个里程碑式的发现是，当结直肠癌患者有EGFR的下游基因KRAS突变时，抗EGFR的治疗无效，因为MAPK信号通路被直接激活[21,22]。更有甚者，在给KRAS突变的患者抗EGFR的治疗不仅无效反而是有害的[26,27]。而且，从KRAS的检测扩展到全RAS的突变均提示，抗EGFR治疗无效[27]。除了预测作用外，KRAS也被越来越多的研究认为是一种预后的标志物，2015年ASCO 的报道发现，在FOLFOX化疗方案（5-Fu加奥沙利铂）加减西妥昔单抗的治疗下，KRAS也是一个预后不良的标志物[28]。我们的研究也发现，KRAS突变的患者预后差，不过对FOLFOX化疗方案敏感[29]。
对于RAS突变肿瘤的处理，目前还非常棘手。RAS能激活多个下游网络，且有反馈环及存在动态变化，在不同的肿瘤中作用不一样，也增加了靶向治疗RAS突变的难度。不过，至少超过40种RAS基因下游RAF/MEK/ERK通路和PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂正在做临床评估[30]。
3．BRAF：
RAF家族蛋白在RAS基因的下游，有3个类型：ARAF、BRAF和CRAF[31]。最常见的BRAF突变位点在V600E，同样导致RAS/RAF/MEK/ERK基因的持续激活。在结直肠癌中的比例大约是早
中期10%~15%，晚期8%[32]。BRAF突变与近端结肠[33]和微卫星不稳定[8]相关。研究表明，BRAF也是早期患者的预后标志物[34]。然而，5年生存率在非-MSI-H及BRAF突变的患者中为46%，而MSI-H的突变患者为73%，提示，MSI的预后比重较BRAF突变重要。BRAF 突变在晚期患者中预后极度不良，总生存期为9~14月[35]。BRAF突变的患者可能对抗EGFR治疗也无效[36]。值得一提的是，高选择性BRAF 抑制剂vemurafenib和dabrafenib对BRAF突变肿瘤的效果差异很大，在黑色素瘤中有效率高达80%，而在结直肠癌中只有5%[37]。因此，BRAF抑制剂联合EGFR抑制剂，或者联合其他同时激活BRAF的上游如MEK、PI3K抑制剂可能有效[38]。而有研究显示，3药FOLFOXIRI加贝伐单抗可能是BRAF突变患者的一个比较好的选择，中位无进展生存期和总生存期分别为9.2月和24.1月[39]。
4．PI3KCA：
EGFR信号通过MAPK通路介导，同样被PI3K-AKT通路介导，后者对于癌细胞的生长和存活都非常重要[40]。活化突变位于两个热点，外显子9（E542K，E545K）和外显子20（H1047R），大约有15%的患者存在这些突变[41]。外显子20突变（约占20%）和没有外显子9突变提示对抗EGFR治疗无效[42]。另外一个检测PI3KCA突变的意义是，当有PI3KCA突变的患者接受阿司匹林的辅助化疗能延长生存期，而在没有突变的患者中没有观察到这种效果[43]。该结论还需独立的验证。
5．HER2：
HER2也与抗EGFR治疗的耐药相关。2015 ASCO报道的HERACLES研究结果显示，5%的KRAS野生型晚期结直肠癌患者中HER2高表达，这些患者均对西妥昔单抗原发耐药，给这些患者拉帕替尼联合曲妥珠单抗的双重HER2抑制治疗，有效率达34.7%，其中有1例患者出现完全缓解，中位进展时间5.5月[44]。
四、结语
结直肠癌的分子分型已经有了实质性的进展，复杂整合的分子分型将改变我们对结直肠癌的看法和治疗策略，在未来的10年，将打开
一扇真正通往个体化治疗和精准治疗的大门。
结直肠癌CSCO2024治疗指南 结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，已经成为全球范围内最常见的癌症之一，对患者的健康和生活质量产生了严重的影响。为了提供科学、规范和全面的治疗建议，中国肿瘤学会结直肠癌专家委员会编制了《中国结直肠癌诊疗指南2024年版》(CSCO2024)。本文将对该指南进行详细介绍。 1.治疗原则 CSCO2024指南强调了个体化治疗的重要性，根据患者的具体情况制定治疗策略。根据肿瘤的临床分期、分子分型和肿瘤位置，以及患者的身体状况、年龄和意愿，可以选择手术治疗、术前和术后辅助治疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等多种治疗方式。 2.早期结直肠癌的治疗 对于早期结直肠癌，主要是通过手术治疗来彻底切除肿瘤。根据肿瘤位置的不同，分别可以采用内镜黏膜切除术、局部切除术和开腹手术。术后辅助治疗的选择与肿瘤的高危因素、组织学分级和分子分型等有关。 3.中晚期结直肠癌的治疗 中晚期结直肠癌的治疗主要包括手术治疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗。在手术前，可以采用新辅助治疗来减小肿瘤体积和降低远处转移的风险。化疗的方案和疗程可以根据患者的具体情况来确定，可以采用单药或多药联合治疗。靶向治疗主要针对KRAS突变和BRAF突变等靶点进行靶向治疗。免疫治疗也可以作为一种新的治疗选择。 4.转移性结直肠癌的治疗
对于转移性结直肠癌，治疗目标主要是延长患者的生存时间和提高生 活质量。根据转移性结直肠癌的具体情况，可以采用系统治疗、手术治疗 和局部治疗等方法。系统治疗包括化疗、靶向治疗和免疫治疗等，根据患 者的具体情况来选择合适的治疗方案。 5.术后辅助治疗 术后辅助治疗可以通过化疗、放疗和靶向治疗来预防肿瘤的复发和转移。患者的术后辅助治疗方案可以根据肿瘤的病理特征、临床分期和分子 分型来确定。 结语 CSCO2024指南提供了结直肠癌治疗的最新指南和建议，对临床医生 在制定治疗方案时提供了重要的参考。然而，每个患者的情况都是独特的，应该通过多学科的协作来制定个体化的治疗方案。随着研究的不断深入， 结直肠癌的治疗策略也在不断更新和改进，希望能够提高患者的存活率和 生活质量。
结直肠癌病理学亚型 结直肠癌是一种常见的消化系统恶性肿瘤，其病理学亚型可根据组织学特征和分子表型进行分类。本文将从不同的病理学亚型入手，探讨结直肠癌的分类及其临床意义。 1. 腺癌（adenocarcinoma） 腺癌是最常见的结直肠癌类型，占据了大多数病例。该亚型的癌细胞来源于结直肠黏膜上皮细胞，具有腺样分化特征。腺癌可以进一步分为低分化、中分化和高分化等不同程度，其中高分化腺癌预后相对较好，低分化腺癌预后相对较差。 2. 黏液癌（mucinous carcinoma） 黏液癌是一种特殊类型的结直肠癌亚型，其特点是癌细胞分泌大量黏液。黏液癌的病理学特征是肿瘤内含有大量的黏液囊泡，与腺癌相比，黏液癌的预后相对较差。 3. 海绵状癌（signet ring cell carcinoma） 海绵状癌是一种罕见的结直肠癌亚型，其特点是癌细胞内富含黏液，核呈现出“戒指状”或“泡沫状”。海绵状癌常常与早期浸润、淋巴结转移和远处转移相关，患者预后较差。 4. 腺鳞癌（adenosquamous carcinoma） 腺鳞癌是一种罕见的结直肠癌亚型，其特点是同时具有腺癌和鳞癌的组织学特征。腺鳞癌的预后通常较差，并且对传统的化疗和放疗
不敏感。 5. 鳞癌（squamous cell carcinoma） 鳞癌是结直肠癌中较为罕见的亚型，其组织学特征是由鳞状上皮细胞转化而成。鳞癌通常与慢性炎症、炎症性肠病和人乳头瘤病毒感染相关。鳞癌的预后相对较差。 6. 粘液腺癌（mucinous adenocarcinoma） 粘液腺癌是一种特殊类型的结直肠癌亚型，其特点是肿瘤内含有大量的黏液囊泡，并且具有腺样分化特征。粘液腺癌通常与淋巴结转移和远处转移相关，预后相对较差。 7. 未分化癌（undifferentiated carcinoma） 未分化癌是一种高度恶性的结直肠癌亚型，其特点是缺乏明显的分化特征，细胞形态不规则。未分化癌的预后通常较差，治疗难度也较大。 8. 微小病变（microscopic lesion） 微小病变是结直肠癌的一种早期病变，其特征是肿瘤直径小于1 cm，且未浸润到黏膜下层。微小病变的预后较好，但仍需密切随访。 结直肠癌病理学亚型的分类有助于指导临床治疗和预后评估。不同亚型的结直肠癌对化疗、靶向治疗和免疫治疗的敏感性有所差异，因此针对不同亚型的结直肠癌，需要进行个体化的治疗方案选择。
结直肠癌靶向治疗个体化检测—KRAS，NRAS与BRAF基因 突变检测 来源：玩转文献 一、结直肠癌与肿瘤靶向治疗概述 结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）是常见的消化道恶性肿瘤。在我国常见恶性肿瘤死亡中，结直肠癌患者在男性占第五位，女性占第六位。发病多在60~70岁，且男性发病率高于女性。结直肠癌早期诊断不明确，癌细胞转移率高,预后效果差，导致大多数患者发现时多为晚期。传统同病同治的治疗手段忽略了患者的个体差异，往往治疗效果不佳。个体化治疗通过相关基因的检测，可以帮助患者选择合适的靶向药物，提高治疗的针对性，最大程度的延长患者的生存期。分子靶向药物已成为结直肠癌个体化治疗和综合治疗的一线方案。目前针对结直肠癌靶向治疗的药物主要为抗EGFR(表皮生长因子受体，Epidermal growth factor receptor，EGFR)单抗（西妥昔单抗和帕尼单抗）。多项研究表明，抗EGFR单抗的治疗疗效与RAS(KRAS与NRAS)和BRAF基因型密切相关。 二、KRAS、NRAS和BRAF基因型与靶向药物疗效的相关性 1. KRAS与BRAF基因的概述 RAS(KRAS与NRAS)与BRAF基因均为原癌基因，分为野生型和突变型。在正常人群基因组中，RAS与BRAF基因通过EGFR/RAS/RAF/MAPK信号通路来调控细胞的生长、分化和凋亡。当RAS与BRAF基因在各种内外诱因的诱导下发生突变时，不受上级EGFR信号的调控，保持该信号通路的持续活化状态，从而使得细胞过度的增殖，血管生成，最后导致肿瘤的发生与转移。 2. KRAS、NRAS与BRAF基因型与靶向药物疗效密切相关 靶向药物的治疗有效性受RAS和BRAF基因状态的影响。RAS与BRAF基因突变都会导致EGFR靶向药物无效或者疗效差。有文献报道，在结直肠癌患者中约30%～55%伴有KRAS基因突变，约1%～
2021年结直肠癌分子标志物临床检测中国专家共识（完整版） 摘要 结直肠癌是目前我国发病率及死亡率最高的恶性肿瘤之一。随着精准医疗理念及对肿瘤相关分子标志物研究的逐年深入，合理的检测及应用结直肠癌相关分子标志物已经成为目前临床实践的重要部分。为了提高临床医师对结直肠癌分子标志物的了解及应用，中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会组织相关领域专家，根据近年的国内外临床研究及实际诊疗经验，经专家组反复修改讨论，撰写了结直肠癌分子标志物临床检测的专家共识，旨在为临床医师提供参考及指导，为结直肠癌患者提供更加精准、有效的治疗。 结直肠癌是人类最常见的恶性肿瘤之一，全球发病率居恶性肿瘤第3位，死亡率居第2位。在我国，结直肠癌发病率亦呈现逐年上升趋势。根据2019年国家癌症中心数据显示，2015年中国结直肠癌新发病例38.8万，死亡病例18.7万[1]。结直肠癌的早期筛查及预防可以降低发病率、提高治愈率，相关分子标志物的检测是结直肠癌筛查的有效补充，同时对个体化方案的判定、预后判断及疗效预测等方面起到重要作用。本共识综合国内相关领域专家临床实践经验及国内外相关领域的研究成果，旨在为结直肠癌分子标志物的临床检测及临床实践提供规范及指导。
本共识对结直肠癌治疗中与方案选择和预后判断有关的分子标志物的检测标本、检测方法以及检测结果的解读提供了指导意见。其中每个分子标志物检测的适应证和时机见图1。 图1结直肠癌分子标志物检测的适应证与时机 一、检测标本 目前在临床中，用于结直肠癌分子标志物检测的标本来源主要为患者的肿瘤组织标本以及外周血标本，其中外周血标本又涵盖了外周血有核细胞、血液无细胞液体成分及循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）。肿瘤组织检测可反映肿瘤的体细胞突变，而外周血标本中，血有核细胞的基因检测代表患者的胚系突变，CTC基因检测代表的是肿瘤的体细胞突变，而血液无细胞液体成分中的循环无细胞DNA （circulating free DNA，cfDNA）既可能源自肿瘤细胞，也可能源自血有核细胞[2]。 1．肿瘤组织标本：
PD-L1和MMP2在结直肠癌组织中的表达及其临床意义 结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，占据了全球癌症发病率和死亡率的重要位置。据统计数据显示，结直肠癌是全球第三大发病率癌症，也是第四大致死率癌症。尽管医学技术不断进步，但结直肠癌的治疗依然面临挑战。深入研究结直肠癌的发病机制和治疗靶点具有重要的临床意义。PD-L1和MMP2作为结直肠癌的两个重要分子标志物，其表达情况在结直肠癌组织中具有重要的临床意义，本文将重点介绍这两个标志物在结直肠癌组织中的表达及其临床意义。 PD-L1，全称为程序死亡配体-1，是一种膜蛋白，属于免疫检查点分子。在正常情况下，PD-L1通过结合其受体PD-1，可以抑制T细胞的活化和增殖，进而抑制免疫细胞对肿瘤细胞的攻击。肿瘤细胞可以利用这一机制，通过表达PD-L1，来逃避免疫系统的攻击，轻易地产生转移和侵袭。PD-L1作为免疫耐受的关键分子，在肿瘤的逃逸过程中起到了重要的作用。 MMP2，即基质金属蛋白酶-2，是一种重要的基质蛋白酶。MMP2主要参与细胞外基质的降解和重建，在肿瘤的侵袭和转移过程中起到关键作用。研究表明，MMP2在恶性肿瘤中广泛表达，并且与肿瘤的浸润度和预后密切相关。MMP2作为结直肠癌的一个特异标志物，具有重要的临床预测和治疗价值。 在结直肠癌组织中，PD-L1和MMP2的表达情况具有明显的相关性。研究发现，PD-L1的高表达与MMP2的高表达在结直肠癌组织中具有显著的相关性。进一步研究表明，PD-L1和MMP2在结直肠癌组织中的共同表达，与肿瘤的浸润度、转移风险和预后密切相关。检测PD-L1和MMP2的表达情况，可以为结直肠癌的临床预后评估和个体化治疗提供重要依据。 针对PD-L1和MMP2在结直肠癌组织中的表达和临床意义，研究者们提出了一些潜在的治疗策略。他们认为，针对PD-L1和MMP2的高表达，可以开发相应的靶向治疗。目前，针对PD-L1和MMP2的抗体药物已经进入临床试验阶段，在结直肠癌的治疗中取得了一定的临床效果。还可以通过组合治疗，针对PD-L1和MMP2的高表达，来实现更好的治疗效果。这些策略不仅可以提高结直肠癌患者的生存率，还可以减少治疗的不良反应，具有重要的临床应用前景。
肿瘤分子分型套路 肿瘤分子分型是指根据肿瘤细胞的分子特征将肿瘤分为不同的亚型，以便更好地了解肿瘤的发生机制、预后情况和治疗选择。通过对肿瘤分子分型的研究，可以帮助医生制定个体化治疗方案，提供更好的治疗效果和预后。下面将介绍一些常见的肿瘤分子分型套路。 一、乳腺癌分子分型套路 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，根据乳腺癌分子分型，可以将其分为以下几种亚型： 1.激素受体阳性型：这种乳腺癌细胞表达雌激素受体（ER）和/或孕激素受体（PR），可以通过内分泌治疗来抑制癌细胞的生长。 2.人类表皮生长因子受体2阳性型（HER2+型）：这种乳腺癌细胞表达HER2受体，在治疗中可以使用靶向HER2的药物，如曲妥珠单抗（Herceptin）。 3.三阴性型：这种乳腺癌细胞不表达ER、PR和HER2，通常治疗相对困难，但新的免疫治疗方法正在不断发展。 4.基底样型：这种乳腺癌细胞表达基底样标记物，具有较高的浸润性和恶性程度，通常预后较差。 二、结直肠癌分子分型套路 结直肠癌是常见的消化系统恶性肿瘤，根据结直肠癌的分子分型，可以将其分为以下几种亚型： 1.微卫星稳定型（MSS型）：这种结直肠癌细胞缺乏微卫星不稳定性，
预后较好，常规化疗效果较好。 2.微卫星不稳定型（MSI型）：这种结直肠癌细胞具有微卫星不稳定性，预后较差，但对免疫治疗药物具有一定敏感性。 3.肠上皮型：这种结直肠癌细胞表达肠上皮标记物，具有较高的浸润性和转移倾向，治疗相对困难。 4.神经内分泌型：这种结直肠癌细胞表达神经内分泌标记物，预后较好，通常使用靶向药物治疗。 三、肺癌分子分型套路 肺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤，根据肺癌的分子分型，可以将其分为以下几种亚型： 1.鳞状细胞癌型：这种肺癌细胞具有鳞状细胞特征，通常与吸烟有关，治疗相对困难。 2.腺癌型：这种肺癌细胞具有腺癌特征，可以通过靶向药物治疗EGFR突变或ALK重排的患者。 3.神经内分泌型：这种肺癌细胞表达神经内分泌标记物，通常预后较好，治疗相对容易。 4.小细胞肺癌型：这种肺癌细胞具有小细胞癌特征，通常具有高度侵袭性和转移倾向，需要进行综合治疗。 肿瘤分子分型是现代肿瘤学研究的重要内容之一，可以为临床医生提供更精准的治疗策略。随着科技的不断进步，肿瘤分子分型将在未来的临床实践中发挥更大的作用，为患者提供更好的治疗效果和
结直肠癌患者的病理学研究与治疗建议 结直肠癌是一种最为常见的恶性肿瘤，对于诊断和治疗该病，病理 学的研究起着至关重要的作用。本文将从病理学的角度，论述结直肠 癌的研究以及治疗建议。 结直肠癌是由结肠和直肠上皮细胞发生恶性肿瘤所致，其发病率逐 年上升。病理学的研究对于诊断和分型结直肠癌起着关键的作用。首先，通过肿瘤标志物与病理形态学相结合的方法，可以准确地诊断结 直肠癌。常见的肿瘤标志物有CEA、CA19-9等，它们的升高与结直肠 癌的存在密切相关。 其次，对于结直肠癌的分期和分级也极为重要。根据肿瘤侵袭深度、淋巴结转移情况和远处转移情况等指标，可以将结直肠癌分为不同的 阶段。通过分期可以判断患者的预后，并且为后续治疗提供依据。此外，根据肿瘤细胞的分化程度和组织学类型，可以将结直肠癌分为不 同的分级，进一步指导个体化治疗。 病理学研究为结直肠癌的治疗提供了重要依据。在手术治疗方面， 根据病理结果的分期，确定了手术的范围和方式。对于早期结直肠癌，内镜下切除术已成为常用的治疗方法。对于具有肿瘤侵袭深度的患者，根据病理评估的情况，选择合适的肠道切除范围，如局部切除或根治 性的结直肠全切除。对于晚期可切除病例，常规是联合放化疗，以降 低术后复发的风险。 除了手术治疗，病理学研究也为靶向治疗和个体化治疗提供了指导。通过病理学检测，可以筛选出EGFR突变、RAS突变等特定的分子标
志物，为靶向治疗的选择提供参考。对于采用化疗方案的患者，病理学研究旨在评价化疗的效果和预测患者的预后。通过检测化疗前后的肿瘤组织标本，可以判断肿瘤细胞的变化情况，从而调整治疗方案，提高疗效。 综上所述，病理学研究在结直肠癌的诊断和治疗中起到了至关重要的作用。通过结合病理学检测和临床实践，能够为患者提供更为个体化的治疗方案，提高治疗的效果和预后。然而，需要注意的是，病理学只是诊断与治疗的一部分，其他因素如患者的整体状况、家族史等也需要综合考虑，以制定更合理的治疗方案。为了更好地应对结直肠癌，研究人员应继续深入研究该疾病的病理学特征，以早日找到更好的治疗方法。
2023结直肠癌分子标志物检测及靶向治疗 结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，全球发病率居恶性肿瘤第 3 位，死亡率居第2 位。近年来，随着精准医学及靶向药物的发展，分子靶向药物已成为结直肠癌个体化治疗和综合治疗的一线方案，为结直肠癌患者带来更好的生存获益。相关分子标志物的检测对个体化方案的判定、预后判断及疗效预测等方面均起到重要作用。 常规分子标志物检测 目前国内外已有的相关指南及实践推荐检测的结直肠癌相关基因包括RAS、BRAF 和MMR 等。 RAS 基因点突变 KRAS、NRAS 均参与（EGFR）的信号转导，调控细胞生长、分化、增殖和存活。其中KRAS 点突变的发生率为40%～50%，NRAS 点突变为3.8%。常规需要检测的位点包括KRAS 和NRAS 基因的第2、3、4 号外显子。多项研究表明，RAS 野生型的晚期结直肠癌患者能从抗EGFR 单抗治疗中获益，尤其对于原发灶位于左半结肠和直肠的患者；而对于RAS 基因突变患者，无法从抗EGFR 单抗中获益，一般采用化疗联合VEGF 单抗治疗；
BRAF 基因点突变 BRAF 基因位于RAS 基因下游，是RAS-RAF-MEK 激酶通路上的关键成员。BRAF 在亚洲结直肠癌患者中突变率为5.4%～6.7%，其中90% 为BRAF V600E 突变，而非V600E 突变结直肠癌整体预后与BRAF 野生型相似，也不影响抗EGFR 单抗的选择，因此BRAF 非V600E 突变检测尚不常规开展。NCCN 指南和CSCO 指南对BRAF V600E 突变mCRC 患者的二线治疗均推荐西妥昔单抗+伊立替康+维莫非尼（BRAF 抑制剂）或西妥昔单抗+BRAF 抑制剂±MEK 抑制剂的联合方案; 微卫星不稳定（MSI）状态和错配修复 （MMR）蛋白表达 MSI 状态和MMR 蛋白表达是包括结直肠癌在内的泛瘤种免疫检查点抑制剂效果的预测指标，其中MSI-H/dMMR 整体发生率约15%，在晚期结直肠癌中约占5%。通常检测 5 个微卫星位点：BAT-25、BAT-26、D2S123、D5S346 和D17S250；当≥2 个微卫星位点显示MSI，即可诊断为MSI-H；1 个显示MSI，可诊断为MSI-L；没有任何位点显示MSI，即MSS。而MMR 相关蛋白为4 个：MLH1、MSH2、MSH6 和PMS2，其中≥1 种表达缺失，判定为错配修复基因缺陷（dMMR）；全部阳性，则判定为错配修复基因完整（pMMR）。一般而言，dMMR 相当于MSI-H，pMMR 相当于MSI-L 或MSS。
结直肠癌的分子遗传学研究 结直肠癌是一种常见的肿瘤疾病，它的发生与多种因素有关，包括饮食、环境、基因等等。研究表明，结直肠癌的分子遗传学异常与其发病关系密切，对于深入理解结直肠癌的发生和发展机制以及制定更加精准的治疗策略具有重要意义。 一、结直肠癌的分子遗传学特征 结直肠癌发生时，基因突变是引发疾病的原因之一，全基因组测序研究发现， 结直肠癌的突变基因主要包括APC、KRAS、TP53、SMAD4等，这些基因的突变 可能导致细胞增殖、凋亡、生长抑制等信号通路的失控。同时，结直肠癌还存在大量基因组的微型改变，如拷贝数变异、染色体易位、缺失等等。 除此之外，结直肠癌的基因表达水平也发生了变化，比如，一些癌细胞相关基 因的表达增强，而一些抑癌基因的表达降低。而在基因剪接方面，结直肠癌患者的RNA可变剪接模式也与正常组织存在差异。 二、结直肠癌的遗传学变异及其认识 结直肠癌的分子遗传学研究已经逐渐走向深入，除了涉及到上面提到的基因突变、基因表达调节和可变剪接等等问题，还有一些遗传变异的发现。 基因多态性是指在人种、个体之间存在的未必引起明显临床表现的基因序列变异，人体内几乎所有基因都存在多态性。一些研究表明，TP53 rs1042522和 PLCE1 rs3765524等基因的突变多态性与结直肠癌的发生风险相关。 此外，考虑到许多SMA（Small Mass Array）技术仅关注个别基因突变而忽略 了全基因组的遗传变异特征，WES（全外显子测序）成为了研究结直肠癌的重要 手段之一。全外显子测序技术不仅具有高通量、高准确度等优点，而且可以检测全基因组的氨基酸变异，进而为肿瘤精准治疗提供数据支持。 三、结直肠癌的细胞外DNA及其应用
肿瘤转录组分型 引言: 肿瘤是一种复杂的疾病，其发展和治疗受到许多因素的影响。近年来，随着转录组学技术的发展，人们对肿瘤的分子特征有了更深入的认识。肿瘤转录组分型是根据肿瘤组织中的基因表达模式进行分类的方法，可以帮助我们更好地了解肿瘤的发病机制、预后以及治疗策略。本文将介绍几种常见的肿瘤转录组分型，并探讨其在临床应用中的意义。 一、肿瘤转录组分型的意义 肿瘤转录组分型是基于转录组学数据对肿瘤进行分类的方法。通过对肿瘤样本中上千个基因的表达进行分析，可以将肿瘤分为不同的亚型。这种分类方法可以帮助我们更好地理解肿瘤的分子机制、预后以及治疗反应。同时，肿瘤转录组分型也为个体化治疗提供了新的思路，可以帮助医生选择最适合患者的治疗方案，提高治疗效果。 二、肿瘤转录组分型的方法 1. 聚类分析：聚类分析是一种常用的肿瘤转录组分型方法。通过将肿瘤样本中的基因表达数据进行聚类，可以将相似的样本归为一类。这种方法可以帮助我们发现不同亚型之间的差异，进而研究其生物学特征和临床表现。 2. 基因表达签名：基因表达签名是一种将多个基因的表达模式组合
起来作为肿瘤转录组分型的方法。通过对大量样本的基因表达数据进行分析，可以找到一组与预后或治疗反应相关的基因。这些基因组合起来形成的基因表达签名可以帮助我们对肿瘤进行分类，并预测患者的预后和治疗反应。 3. 机器学习算法：机器学习算法是一种利用计算机自动学习和识别模式的方法。通过对肿瘤样本的转录组数据进行训练，机器学习算法可以学习到不同亚型之间的特征，并用于对新样本进行分类。这种方法可以帮助我们发现一些隐藏在转录组数据中的规律，提高肿瘤转录组分型的准确性和灵敏性。 三、常见的肿瘤转录组分型 1. 乳腺癌转录组分型：乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一。通过对乳腺癌样本的转录组数据进行分析，可以将乳腺癌分为不同的亚型，如基底样型、内分泌相关型和HER2过表达型等。这些亚型具有不同的生物学特征和预后，对于临床治疗具有重要意义。 2. 结直肠癌转录组分型：结直肠癌是常见的消化系统肿瘤之一。通过对结直肠癌样本的转录组数据进行分析，可以将结直肠癌分为不同的亚型，如CMS1、CMS2、CMS3和CMS4等。这些亚型具有不同的免疫特征和预后，对于个体化治疗具有指导意义。 3. 肺癌转录组分型：肺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一。通过对肺癌样本的转录组数据进行分析，可以将肺癌分为不同的亚型，
研究结直肠癌的新视角个体化治疗带来的新 希望 结直肠癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，对人类健康造成了重大威胁。长期以来，针对结直肠癌的治疗主要以传统的手术切除、放疗和化疗为主，然而针对个体差异化的治疗策略并不明显。近年来，随着基因、分子生物学等科学技术的快速发展，研究者们对结直肠癌的治疗提出了新的视角，即个体化治疗。本文将探讨研究结直肠癌的新视角，以及个体化治疗带来的新希望。 一、基因检测在结直肠癌治疗中的应用 基因检测是个体化治疗的基础，在结直肠癌的治疗中有着重要的作用。通过对结直肠癌患者的肿瘤标本进行基因检测，可以确定患者的基因状态和肿瘤特征，从而为精准治疗提供依据。例如通过检测肿瘤样本中的KRAS、BRAF等基因突变，可以明确患者对于某些药物的敏感性，从而为个体化方案的选择提供指导。 二、免疫治疗在结直肠癌中的应用 免疫治疗作为个体化治疗的重要手段之一，近年来在结直肠癌治疗中取得了显著的进展。免疫治疗通过调节机体的免疫系统，增强抗肿瘤免疫活性，从而达到治疗效果。针对结直肠癌的免疫治疗主要包括肿瘤相关抗原的靶向治疗、免疫检查点抑制剂的应用等。这些新的治疗方法使得一些对传统治疗无效的结直肠癌患者获得了生存机会，为个体化治疗带来了新的希望。
三、代表性临床案例 个体化治疗在结直肠癌中已经取得了一些令人鼓舞的成果。以某个 代表性的临床案例为例，一位晚期结直肠癌患者，在接受传统化疗无 效后，进行了基因检测，发现其肿瘤中存在某个突变基因。根据检测 结果，医生结合个体化治疗的原则，选择了针对该基因的靶向药物进 行治疗。经过一段时间的治疗，患者的肿瘤得到了明显的缩小，并且 生存期也得到了延长。这个案例充分说明了个体化治疗在结直肠癌治 疗中的潜力和影响。 四、面临的挑战和展望 尽管个体化治疗为结直肠癌带来了新的希望，但目前仍面临着一些 挑战。首先，个体化治疗的成本较高，对医疗资源的需求也较大。其次，个体化治疗需要依赖于先进的基因检测技术，然而该技术在一些 地区仍不普及。此外，个体化治疗的局限性也是一个不可忽视的问题，由于肿瘤的异质性和复杂性，不同个体之间的治疗效果可能存在差异。 展望未来，随着科学技术的不断进步，个体化治疗在结直肠癌中的 应用将得到进一步的拓展和完善。更精准的基因检测技术将会出现， 并且成本也将随之降低，使得更多的患者能够受益。此外，结合其他 治疗方法如免疫治疗、靶向治疗等，将使个体化治疗在结直肠癌的治 疗中发挥更大的作用。 总结起来，研究结直肠癌的新视角个体化治疗为患者带来了新的希望。基因检测和免疫治疗等新的治疗方法使得结直肠癌的治疗更趋于 个体化，提高了治疗效果。然而，个体化治疗仍然面临一些挑战，需
恶性肿瘤的分子分型个体化治疗的重要依据恶性肿瘤是全球范围内最常见和致命的疾病之一。随着分子生物学 和基因组学的快速发展，越来越多的研究表明，恶性肿瘤的分子分型 是个体化治疗的重要依据。本文将探讨恶性肿瘤的分子分型以及个体 化治疗在肿瘤治疗中的重要性。 一、恶性肿瘤的分子分型 恶性肿瘤的发生和发展与基因变异密切相关。基因突变、基因重排、基因扩增等多种基因异常会导致肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。根据 不同的分子特征，恶性肿瘤可以分为多个亚型。例如，乳腺癌可以分 为雌激素受体阳性、HER2阳性和三阴性三个亚型。这些亚型在生物学 行为、预后和治疗反应上存在差异。 二、个体化治疗的意义 传统的肿瘤治疗方法通常是根据肿瘤的组织来源和组织学类型来制 定治疗方案。然而，同一种肿瘤在不同患者之间可能存在巨大的分子 异质性。因此，广义的“一个治疗方案适用于所有患者”已经无法满足 临床需求。个体化治疗正是针对患者个体差异，根据肿瘤的分子特征 制定个性化的治疗方案。 个体化治疗可以大大提升肿瘤治疗的精确性和有效性。通过对肿瘤 进行分子分型，可以确定患者的基因变异类型，并根据不同的基因异 常选择相应的靶向治疗药物。例如，针对HER2阳性乳腺癌患者，靶 向药物Trastuzumab能显著提高患者的生存率。另外，对于患有BRAF
突变的黑色素瘤患者，靶向药物Vemurafenib和Dabrafenib等都显示出 良好的治疗效果。 个体化治疗还可以避免不必要的药物治疗和毒副作用。通过分子分型，可以明确哪些疾病亚型不适合某种特定药物。这样可以避免给患 者带来不必要的药物副作用和治疗失败。 三、分子分型的方法和技术 为了实现个体化治疗，需要利用分子生物学和基因组学技术对肿瘤 进行精准分型。目前常用的分子分型方法包括基因组测序、蛋白质组学、基因芯片技术等。这些技术可以高通量地检测肿瘤细胞中的基因 表达水平、突变频率和蛋白质水平，从而帮助确定肿瘤的分子亚型。 基于分子分型的个体化治疗还需要临床医生和分子生物学家之间的 紧密合作。通过病例讨论和分析，医生可以了解患者的病情并制定治 疗方案。而分子生物学家则可以提供相应的基因检测和分子分型结果。 四、个体化治疗的挑战和前景 尽管个体化治疗在肿瘤治疗中显示了巨大的潜力，但仍面临一些挑战。首先，分子检测技术的成本较高，不是所有医疗机构都能提供这 样的服务。其次，分子分型结果的解读和应用也需要专业知识和经验。解读错误可能导致错误的治疗决策。 未来，个体化治疗的前景仍然光明。随着分子生物学和基因组学技 术的不断发展，检测成本将进一步降低，分型结果的解读也将更准确。此外，人工智能和大数据分析的应用也有望提高治疗效果和预后预测。
结直肠癌金标准 结直肠癌（Colorectal cancer，CRC）是指原发于结肠和直肠的 恶性肿瘤。在全球癌症发病和死因中，结直肠癌是非常常见的恶性肿瘤，也是世界范围内第三常见的癌症。因此，对结直肠癌的诊断和治 疗具有重要意义。 结直肠癌的金标准主要涉及病理诊断和临床分期，其中包括组织学、分子学、影像学和外科病理学等多个方面的评估指标。 在病理学诊断方面，金标准是通过镜下组织学检查来明确肿瘤是 否为结直肠癌。组织学评估需要考虑肿瘤的类型、分级和浸润深度。 结直肠癌主要分为腺癌和鳞癌两种类型，其中腺癌是最常见的类型。 而分级则是通过观察肿瘤细胞的分化程度来评估癌细胞的恶性程度， 通常使用的分级系统是根据Borrmann分级和Dukes分级。此外，评估 肿瘤的浸润深度也是非常重要的指标，一般使用T分期系统进行评估，包括：T0无肿瘤浸润，T1肿瘤侵犯粘膜和肌层，T2肿瘤侵犯浆膜层， T3肿瘤侵犯肌层外组织，T4肿瘤侵犯邻近器官。
结直肠癌的分子学诊断也是非常重要的一部分，可以帮助了解肿 瘤的分子特征和预后情况，以便制定更个体化的治疗方案。常用的分 子指标包括微卫星不稳定（MSI）和KRAS突变。MSI是一种特定类型的遗传不稳定，与结直肠癌的易感性和预后密切相关。而KRAS基因突变 则是结直肠癌中常见的突变，也是EGFR抗体治疗的预测指标。此外， 还有一些其他的分子标志物，如BRAF、PIK3CA等，都可以为结直肠癌 的个体化治疗提供重要信息。 影像学评估在结直肠癌的金标准中也起到了重要的作用。主要通 过CT、MRI、超声以及PET等多种影像学技术来评估肿瘤的大小、位置、浸润深度和局部扩散情况。CT扫描是最常用的影像学评估手段，可以 清晰地显示肿瘤的大小和浸润程度。MRI则对肿瘤的浸润深度和周围器官的侵犯情况有更好的分辨能力。超声检查对于筛查早期结直肠癌有 很高的敏感性和特异性。PET扫描可以评估肿瘤的代谢活性，对于评估淋巴结转移和远处转移非常有价值。 最后，外科病理学是结直肠癌金标准的最后一部分，通过手术切 除标本的病理学分析来评估手术切除的完整性和淋巴结的转移情况。
结直肠癌的分子分型对临床个体化治疗至关重要 结直肠癌不是单纯的一个病，而是一组高度异质性疾病，相似临床病理特征的肿瘤对治疗的反应和预后可能显著不同[1]。肿瘤的TNM 分期是区分差异最重要的方式，根据肿瘤浸润肠壁的深度、淋巴结累及以及远处转移的情况，能将结直肠癌患者分为Ⅰ~Ⅳ期。Ⅰ期患者的5年生存率约93%，Ⅱ期80%，Ⅲ期60%，Ⅳ期8.1%[2]。就Ⅱ期和Ⅲ期患者而言，Ⅱ期有20%的患者会复发，而Ⅲ期有些患者仅通过手术能治愈，已知的预后标志物不能区分高危险的Ⅱ期和低风险的Ⅲ期[3]。对于Ⅳ期转移性患者而言，过去20年，比起单药氟尿嘧啶（5-FU）年代，患者的生存期已经提高了近1倍，新的细胞毒药物和靶向药物将晚期结直肠癌患者的总体生存时间提高到了30~40月[4,5]。但是，绝大多数患者都会发生原发或继发耐药而导致死亡，治疗效果仍不尽人意。因此，在TNM的基础上增加危险评估、或者基于分子进行结直肠癌的分型非常必要。本文分别就结直肠癌发生发展的关键通路与分子分型、基于高通量检测的分子亚型以及临床常规应用的分子标志物进行讨论。 一、结直肠癌发生发展关键通路与分子分型 对结直肠癌的发生发展机制进行深入研究，利于从源头上对结直肠癌进行亚型分类，也有利于后续预防和治疗药物的研发。目前认为，主要导致结直肠癌基因组不稳定的通路至少有3个：（1）染色体不稳定通路（CIN）：最常见，特点是多染色体（多倍体）或者结构性染色体异常，细胞的核型不一致[6]。通常出现抑癌基因位点杂合性丢失（LOH）或者染色体重排。另外，CIN肿瘤有突出的特异性癌基因突变累积，如APC、KRAS、PIK3CA、BRAF、SMAD4和TP53等，从而激活结直肠癌癌变的关键通路，不过，是CIN提供了发生这些突变累积的环境，还是反过来，这些突变累积导致了CIN还不得而知[7]。（2）微卫星不稳定通路（MSI）：微卫星是DNA上一些1~6个碱基对的重复序列，由于DNA的错配修复基因（MMR）功能障碍（dMMR）使DNA多聚酶不能有效地与DNA结合，导致这些序列区
肿瘤的分型、分级和分期 欧阳光明（2021.03.07） 发表者：杨军7782人已访问 由于诸多因素的影响，全球恶性肿瘤发病率呈现持续升高态势，据推测到2020年前，全球恶性肿瘤发病率将增加50%，不仅如此，恶性肿瘤的死亡人数也在全球迅猛上升[1]，而在我国等发展中国家，这一趋势将更为明显，并具有显著的年轻化趋势。因此，加强恶性肿瘤的防治研究，准确、客观评价肿瘤生物学行为和预后、制定治疗方案显得更为迫切。肿瘤的分型（classification）、分级（grading）和分期（staging）是目前评价肿瘤生物学行为和诊断的最重要的三项指标，其中分级和分期主要用于恶性肿瘤生物学行为和预后的评估。近数十年来，得益于生命科学和医学技术的突破性进展，肿瘤个体化治疗相关靶标的检测及包括靶向治疗在内的个体化治疗药物的临床应用，不仅在很大程度上提高了早期肿瘤的检出率，也明显改善了许多肿瘤的预后。传统肿瘤分型、分级和分期的临床价值和意义也随之产生不同程度的变化。本文拟深入分析肿瘤的分型、分级和分期的生物学依据及临床价值，以期为肿瘤的个体化治疗提供更为精确的分子生物学信息、指导个体化治疗方案的制定和疗效监测。 一、恶性肿瘤的病理分类（分型）
尽管，关于肿瘤起源的干细胞理论和去分化理论的争论仍在持续，但是，机体各器官和组织、细胞均可发生肿瘤的事实却不可否认。肿瘤细胞与其来源组织的相似或接近于正常组织的程度是肿瘤病理学分类（分型）的重要诊断依据，例如，角化型鳞癌出现不成程度的角化、腺癌具有分泌功能、黑色素瘤能够合成黑色素、滑膜肉瘤具有双向分化特征等等。因此，肿瘤的病理学分型是最能反映肿瘤来源组织细胞的生物学行为和形态学特征的重要参数。不同组织类型的肿瘤具有不同的生物学行为和侵袭转移能力，例如，来源于消化道的粘液性癌粘液性癌（印戒细胞癌或粘液癌）较管状腺癌更易于发生淋巴结转移、预后更差，而乳腺粘液癌预后良好。而从肿瘤细胞分化层面讲，低分化肿瘤较高分化肿瘤具有更强的侵袭转移能力、恶性程度更高。 目前，WHO肿瘤分型标准是公认的肿瘤分型方案，通常按照优势成份分型原则进行恶性肿瘤的分型，即以肿瘤主要组织学类型（＞50%的组织结构）进行分型诊断。然而，异质性(heterogeneity)是恶性肿瘤的重要组织结构特点之一，许多恶性肿瘤（如结直肠癌和胃癌等）均存在不同程度的多方向分化或不同组织学类型并存的现象，肿瘤的异质性也决定了恶性肿瘤复杂的临床生物学行为和预后。显然，按照优势成份分型原则进行的WHO肿瘤分型方法无疑会在某种程度上忽视恶性肿瘤高度异质性的组织学特征，也掩盖了次要组织性类型对肿瘤生物学行为和预后的影响；同时，病理组织学诊断也易受恶性肿瘤千差万别的显微镜下形态学表现以及病理医
结直肠癌的分子机制与个体化治疗策略 结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，其发生和发展过程涉及多种分子机制。了解结直肠癌的分子机制，并采取个体化的治疗策略，对提高治疗效果和生存率具有重要意义。 一、结直肠癌的分子机制 结直肠癌的发生与多个遗传和环境因素有关。分子机制主要包括基因突变、表观遗传学改变以及信号通路异常等。 1. 基因突变 在结直肠癌中，常见的基因突变包括肿瘤抑制基因APC的突变、致癌基因KRAS和BRAF的突变等。APC基因突变导致Wnt/β-catenin 信号通路的激活，促进细胞增殖和癌细胞转移。KRAS和BRAF基因突变则与MAPK/ERK信号通路的异常活化有关，进而促进肿瘤的生长和进展。 2. 表观遗传学改变 除了基因突变，结直肠癌中的表观遗传学改变也十分重要。DNA 甲基化和组蛋白修饰等改变会导致基因的表达异常，从而影响细胞的功能和特性。例如，DNA甲基化引起的基因沉默和组蛋白修饰引起的染色质结构改变都与结直肠癌的发生和发展密切相关。 3. 信号通路异常
结直肠癌的发生和发展与多个信号通路的异常有关。除了Wnt/β-catenin和MAPK/ERK信号通路外，还包括PI3K/Akt和TGF-β信号通路等。这些异常导致细胞增殖、凋亡、迁移和侵袭等生物学行为的改变，从而推动结直肠癌的发展。 二、个体化治疗策略 个体化治疗策略针对不同患者的分子特征和病理特点，采用针对性的药物和治疗方案，以提高治疗效果和降低药物的毒副作用。 1. 靶向治疗 基于结直肠癌的分子机制，靶向治疗成为个体化治疗策略的重要组成部分。根据KRAS和BRAF基因突变的检测结果，可采用抗EGFR 抗体药物进行治疗。此外，针对其他信号通路异常的药物也在临床应用中逐渐展开，如PI3K/Akt和HGF/MET信号通路等。 2. 免疫治疗 免疫治疗近年来在结直肠癌治疗中的地位日益重要。通过激活患者自身的免疫反应，促进肿瘤的消除。PD-1/PD-L1抑制剂被广泛应用于肿瘤治疗，显示出一定的疗效。与其他治疗手段相比，免疫治疗具有个体化特点，因为免疫治疗的疗效与患者的免疫状态密切相关。 3. 药物联合治疗 在个体化治疗中，药物联合治疗也是常用的策略。多种药物的联合使用可以增强治疗效果，降低药物耐药性，并减少不良反应的发生。
结直肠癌靶向治疗分子靶标检测的临床实践规范 摘要： 前言： 结直肠癌(colorectal cancer, CRC ) 是世界范围内的常见恶性肿瘤之一。根据最新的世界卫生组织统计数字表明，结直肠癌属高危害消化道恶性肿瘤，仅次于肺癌、胃癌，其发病率已占到常见恶性肿瘤的第三位。近年来，随着人民生活水平的不断提高，饮食习惯和饮食结构的改变以及人口老龄化，结直肠癌的发病率和死亡率均保持上升趋势，在中国结肠癌的发病率每年以4.2%的速度上升，为世界平均增长速度的两倍，2010年中国新增结直肠癌患者达40万。 目前结直肠癌的治疗是以手术、放疗、化疗和靶向治疗为主的综合治疗。近年来，靶向治疗及相关转化性研究受到关注。美国临床肿瘤学会(ASCO)评出的6项有关结直肠癌研究的最重要的研究进展和成果中，有5项与靶向治疗相关。因此，结直肠癌诊治实际已经步入了“分子分型”和“靶向治疗”时代，尤其是KRAS-BRAF基因检测占据了举足轻重的地位。2009年《NCCN结/直肠癌临床实践指南》更新推荐，对晚期结直肠癌患者应检测其KRAS 基因状态，并把使用抗EGFR单克隆抗体治疗的指征严格限定为KRAS基因野生型患者。2010年《NCCN结直肠癌临床实践指南》则建议应对KRAS基因野生型患者进一步检测BRAF基因(V600E)突变情况，认为BRAF基因突变者似不能从抗EGFR单克隆抗体治疗中获益。目前一些回顾性研究表明，无论BRAF(V600E)突变与否，在转移性结直肠癌的一线治疗中，抗EGFR单克隆抗体联合有效化疗似均能使患者获益。但对于一线治疗后进展的转移性结直肠癌患者，尚无充分研究资料表明BRAF(V600E)突变者接受抗EGFR单克隆抗体治疗是无反应的。因此，由于缺少前瞻性研究的有力支持，2011版《NCCN结/直肠癌临床实践指南》仍建议检测KRAS-BRAF基因状态。 目前临床资料显示，超过50%的结直肠癌会出现肝转移，而这些肝转移灶无法切除的病人预后较差。化疗联合以西妥昔单抗为代表的分子靶向药物能明显提高化疗反应率及肝切除率，缩小肿瘤体积，改善患者生存质量，使得无法切除的肝转移病灶转化为可切除病灶。最近两项研究显示，靶向治疗的加入使大约34%和58%的患者转化为可切除者。晚期患者的肝转移灶在转化为可切除后，其中位生存期可延长2～3倍，大大提高疾病治疗的有效率。 根据最新的结直肠癌临床实践指南（2011版），晚期或转移性结直肠癌治疗中使用以靶向药物——贝伐珠单抗、西妥昔单抗和帕尼单抗为主结合其它化疗药物的多种化疗方案。这
分子诊断在结直肠癌术后治疗中的应用 刘志强;李守淼;张伟;张志忠;王雁军;李保中 【摘要】目的探讨分子诊断在结直肠癌术后治疗中的应用及其意义.方法回顾性分析34例结直肠癌患者的临床病理资料,检测DNA切除修复交叉互补基因 1(ERCC1) mRNA、胸苷酸合成酶(TYMS) mRNA水平以及二氢嘧啶脱氢酶(DPYD)、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)基因多态性.结果 ERCC1、TYMS mRNA高表达分别占67.6％、52.9％,其中ERCC1 mRNA表达水平与淋巴结转移数目呈负相关.DPYD、UGT1A1突变率分别为26.0％、30.4％,UGT1A1突变率与肿瘤肿瘤分化程度成负相关.结论分子诊断在结直肠癌术后治疗方案选择中具有重要指导意义. 【期刊名称】《肿瘤基础与临床》 【年(卷),期】2017(030)005 【总页数】5页(P417-421) 【关键词】结直肠癌;分子诊断;药物敏感性;不良反应;预测转移 【作者】刘志强;李守淼;张伟;张志忠;王雁军;李保中 【作者单位】安阳市肿瘤医院外一科,河南安阳455000;安阳市肿瘤医院外一科,河南安阳455000;安阳市肿瘤医院外一科,河南安阳455000;安阳市肿瘤医院外一科,河南安阳455000;安阳市肿瘤医院外四科,河南安阳455000;安阳市肿瘤医院外一科,河南安阳455000 【正文语种】中文
【中图分类】R735.3;R730.4 结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，近几年发病率居高不下，全球每年新发病例超过100万例[1]，2008年WHO数据[2]提示北美结直肠患者5 a生存率61%，而我国结直肠患者总体5 a生存率仅为32%，远远低于北美水平。虽然我国外科手 术技术已与国际水平基本同步，但是较大差异的生存情况提示结直肠癌的综合治疗仍然存在较大差距。结直肠癌治疗随着研究的深入已经达到分子水平，不同分子分型、遗传背景导致不同的预后，因此如何检测肿瘤分子类型、选择合适的治疗方法已经成为治疗不同患者的关键。该研究通过检测肿瘤基因表达情况来指导术后用药，以期达到精确、有效治疗。 1.1 一般资料回顾性分析2012年11月至2013年4月在安阳市肿瘤医院接受手 术治疗后行分子检测的34例结直肠癌患者的临床病理资料，检测肿瘤组织中 DNA切除修复交叉互补基因1(excision repair cross-complementing, group 1，ERCC1)mRNA、胸苷酸合成酶(thymidylate synthetase，TYMS)mRNA水平,检测外周血二氢嘧啶脱氢酶(dihydropyrimidine dehydrogenase gene，DPYD)、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1(uridine diphosphoglucu-ronosyl transferase 1A1,UGTlA1)基因多态性。 1.2 检测方法基因表达水平采用分支DNA-液相芯片法，基因多态性检测使用xTAG-液相芯片法。 1.3 统计学处理采用SPSS 19.0处理相关数据，计数资料用百分数表示，比较用 χ2检验，检验水准α=0.05。 2.1 患者一般资料 34例结直肠癌患者均未行术前放、化疗，其中男22例，女12例；年龄27～84(56±14)岁；病程3～1 080(156±223)d；肿瘤最大直径1～ 12(5.2±2.6)cm；结肠癌14例，直肠癌20例；TNM分期:Ⅱ期15例，Ⅲ期14例，Ⅳ期5例。