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第十五章 杂环化合物、生物碱

第十五章 杂环化合物、生物碱

杂环化合物的定义:在环状有机化合物中,构成环的原子除了碳原子外还含有其他原子,这环状种化合物就叫做杂环化合物(heterocyclic compound )。除碳以外的其他原子叫做杂原子。常见的杂原子有:氮、氧、硫。

第一节 杂环化合物的分类和命名 一、 分类

按照环的大小和环的数目可分为:

杂环

单杂环

五元环

六元环

苯环与单杂环的稠合杂环(苯并杂环)

两个或两个以上单杂环的稠合杂环O S

N H

稠杂环

N

N

N

N

N H

N

二、 命名

1、音译法:根据外文译音,选用同音汉字,加“口”字旁表示杂环。

O S N H 吡咯呋喃噻吩吡啶N pyrrole

furan

thiophene

pyridine N H 吲哚indole N N

咪啶pyrimidine

取代杂环的命名: ① 杂环的编号从杂原子起依次1,2,3 ……(或:α,β,γ……)。 ② 如环上不止一个杂原子时,则从O 、S 、N 的顺序依次编号。 ③ 有两个相同杂原子的,应从连有H 原子或取代基的开始编号。 ④ 编号时注意杂原子或取代基的位次之和最小。 ⑤ 稠杂环是特定的母体和固定的编号。

N S 5

1

2

4

3

5-乙基噻唑N N H

1

23454-甲基咪唑

CH 3

C 2H 5

N CH 31

23

4563-甲基吡啶

2、根据结构命名:

即根据相应于杂环的碳环来命名,把杂环看作是相应的碳环中的碳原子被杂原子置换而形成的。例如,吡啶可看作是苯环上一个碳原子被氮原子置换而成的,所以叫做氮杂苯。

O

S

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N H

N

(环戊二烯)氮茂

氧茂

硫茂

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N

N

苯氮苯

1,3-二氮苯

第二节 一杂五元杂环化合物

含有一个杂原子的典型五元杂环是呋喃、噻吩、吡咯。

O S

N H

一、 呋喃、噻吩、吡咯的结构

1、据现代物理方法证明:

① 呋喃、噻吩、吡咯都是一个平面的五元环结构,即成环的四个C 原子和一个杂原子都是以SP 2杂化轨道成键的。

②环上每个碳原子的P 轨道有一个电子,杂原子P 轨道上有两个电子。

③ P 轨道垂直于五元环的平面,互相侧面重叠而形成一个与苯环相似的闭合共轭体系。 ④ 五元环的六个π电子分布在包括环上五个原子在内的分子轨道。 2、分子结构符合休克尔(Huckel)规则(4n+2=6,n=1),π电子数为6。具有芳香性。但芳性比苯弱,环的稳定性差。

3、芳香性秩序: 苯 > 噻吩 > 吡咯 > 呋喃

呋喃的芳香性最弱,实际上它可以进行双烯加成反应,表现出共轭二烯烃的性质。 4、它们的键长数据如下[单位(ppm )]:

O S N 140

145

135

172

143

137

138144

135

137 5、吡咯、呋喃、噻吩环上杂原子氮、氧、硫的未共用电子对参与环的共轭体系,使环上的电子云密

度增大。因此,它们都比苯活泼,比苯容易进行亲电取代反应,而且它们进行亲电取代反应的活泼性顺序是: 吡咯 > 呋喃 > 噻吩 > 苯 X

+(CF 3CO)2O

X COCF 3

+CF 3COOH

三氟乙酐酰化

二、 呋喃、噻吩、吡咯的性质

1、亲电取代反应——主要在杂原子的α位:

它是呋喃、吡咯、噻吩的典型反应。由于它们环上的电子云密度比苯大,比苯容易发生亲电取代反应。同时环稳定性比苯差,因此反应条件与苯不同,需要在较温和的条件下反应,以避免氧化、开环或聚合等副反应。

(1)卤代 :

O

O Br

75%

+Br 2

二氧六环

室温

N H

+Br 2

乙醇N H

Br Br

Br

Br

(2)硝化 :

S

+

乙酐S

NO 2

S

NO 270%

5%

CH 3C ONO 2

O

+

(3)磺化 :

O

N SO 3-

+HCl O SO 3H

+吡啶三氧化硫

呋喃-2-磺酸

(4)乙酰化 :

O

BF 3

O

COCH 3(CH 3CO)2O

+

? 亲电取代反应小结:

亲电取代反应的活性: 吡咯 >

呋喃 > 噻吩 > 苯 亲电基团一般进入杂原子的邻位即α位。 第二个取代基的位置受第一个定位基的影响。

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X

Y +Br 2

X Y

X

Y

Br

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X

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若环上已有两个取代基,则第三个取代基进入β位,并受前两个定位基的影响。

2、加成反应: (1)D —A 反应:

O

顺丁烯二酸酐

25℃

O

O

H H O O

+

O

O

O

N

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H H N

+

苯炔

(2)加氢反应:

进行催化氢化反应,失去芳香性而得到饱和的杂环化合物。

O

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O

S

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S N H

N

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H

3、噻吩的反应:

噻吩的磺化比苯容易,在室温下用浓硫酸即可进行反应。

S

+浓H 2SO 4

室温

S SO 3H

噻吩-2-磺酸

用此反应可以除去粗苯中的少量噻吩。 4、吡咯的酸碱性:

弱酸性 吡咯N 原子上的H 原子都有微弱的酸性。 弱碱性 吡咯是一个环状的二级胺。

N H

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KOH N - K +

+N

N - K ++CH 3COCl

COCH 3

N H

COCH 3N-乙酰基吡咯

N - K N H COOH

CO 2H O N - K +

N CH 3I

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3

H

3

吡咯还能和格氏试剂反应:

N H

+R MgX

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N +RH

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N N H

R R

吡咯的亲电取代活性类似于苯胺、苯酚,它可进行瑞穆尔—蒂曼反应,并可与重氮盐偶联。

N H

+CHCl 3+KOH N H CHO 2-吡咯甲醛

N H

+

C 6H 5N 2Cl -N H

N 2-吡咯偶氮苯

H +

N C 6H 5

三、 呋喃、噻吩、吡咯的来源

1、工业制备噻吩是用丁烷、丁烯或丁二烯与硫磺一起加高温反应而制得:

600℃

CH 3CH 2CH 2CH 3+S

S +H 2S

2、吡咯存在于骨焦油中,它可用下法进行合成:

HC CH +2CH 22C CCH 2OH

N H Cu 2C 2

NH 3压力

3、呋喃存在于木焦油中,它很容易由农副产品经下述一系列反应而制得:

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400℃戊糖

O CHO

花生壳玉米芯

稻壳(C 5H 10O 5)n HCl 水解

(CHOH)3CHO

CHO -3H 2O O

催化剂

-CO

聚戊糖

糠醛

4、某些取代的吡咯、呋喃和噻吩可从母体杂环经过取代反应而制得。但大多数是从开链化合物通过闭环而制得:

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O O

CH 3

CH 3

O

CH 3CH 3S

CH 3

CH 3

N H

CH 3

CH 3

5、吡咯的克诺尔(Knorr)合成法:

N H

CH 3

CO 2C 2H 5CH 3

CH 3CH 2O 2C

CH 3

CH NH 2

C OC 2H 5O O CH 3COCH 2CO 2C 2H 5

CH 3CO 2H

25℃

N H

CH 3

CH 3

CH 3

CH 2NH 3Cl -O CH 3

CH 3

O +NaOH

四、 重要衍生物

1、呋喃衍生物—糠醛

O

CHO

H C H C CH

C

OH

HO OH

OH

H 稀酸△-3H O

H CHO

O 浓

NaOH

O CH2OH

O COOH +

2

2、吡咯衍生物—叶绿素、血红素和维生素B 12 (1)、结构:

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γ

(2)、衍生物:① 叶绿素a 、b 中心离子为Mg 2+

② 血红素 中心离子为Fe 2+ ③ 维生素B 12 中心离子为Co

第三节 一杂六元杂环化合 一、 吡啶的结构

1、结构:吡啶的结构与苯相似,也符合休克尔规则,具有芳香性。

N

吡啶分子中的五个碳原子和一个氮原子都是以SP2杂化轨道成键的,六个原子都在一个平面上。同时每个原子各提供一个P 电子,它们的P 轨道与环平面垂直,互相重叠成闭合共轭体系。 2、吡啶的来源和制取:

C C

H ROOC

CH 3OH N

H

H H C

O H

H

C C H COOR CH 3

HO 乙酸乙酯甲醛

乙酸乙酯

N H

COOR CH 3ROOC CH 3H 2SO 4

HNO 3N CH 3

ROOC

3

(C 2H 5)2NH

二、 吡啶的性质 1、 碱性

吡啶是一个弱碱,它能接受一个质子,其碱性比吡咯强。

+N

+HCl

N H

Cl -

N N

+SO 3

3

碱性秩序:三甲胺 > 吡啶 > 苯胺 > 吡咯 吡啶也易与碘甲烷作用生成季铵盐:

N

+CH 3I

N +3

I 290~300℃

N CH 3+I -+N +I -CH 3

2、 亲电取代与亲核取代反应

吡啶环由于氮原子的电负性大,环上的电子云向氮转移,而且一般在进行亲电取代的酸性条件下,氮上的孤电子对被质子化或路易斯酸形成络合物,使氮原子带正电。

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N

N

Br N

NO 2

N

SO 3H

39% 3-溴吡啶

6% 3-硝基吡啶

70% 吡啶-3-磺酸

4

亲电取代:条件强烈;进入吡啶环的β位 。

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N

+N NNa

2

+

H 2

+NaOH

其反应过程为:

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N

+NaNH2

+H --H N

NH2

吡啶和强碱性的苯基锂反应,发生类似的亲核取代反应:

N

C 6H 5N

++

LiH

C 6H 5-Li +

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N

OCH 3N

Cl

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3、 氧化还原反应

吡啶环由于电子云密度低,对氧化剂一般比苯环稳定,而对还原剂则比苯环活泼。

N

N

COOH COOH

HNO 3

喹啉

N

Na + C 2H 5OH

室温

N H

六氢吡啶

HNO 3

N

β-吡啶甲酸(烟酸)N

COOH N CH 3

尼古丁——烟碱

4、 吡啶 离子的亲核加成反应

吡啶 离子容易在2或4位与亲核试剂发生加成,例如:

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3

N CH 3

N 3O K 2Fe(CN)6

三、吡啶的重要衍生物

1、雷米丰(remifonum )

学名异烟酰肼,是一种白色固体,熔点在170—180 ℃之间,易溶于水,γ-吡啶甲酸(异烟酸)与肼缩合即可得到:

N

COOH +H 2N NH N

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CONHNH 2雷米丰

2、维生素B6

自然界存在的维生素B6 是有下列三种物质组成的:

N CH 2OH

CH 3HO

2OH

吡多醇

N CHO

CH 3HO

CH 2OH

吡多醛

N

CH 2NH 2

CH 3HO

2OH

吡多胺

3、维生素PP

维生素PP 包括两种物质,即β-吡啶甲酸和β–吡啶甲酰胺:

β-吡啶甲酸(烟酸)N

COOH

β-吡啶甲酰胺

N

CONH 2

5、 吡啶的锰络合物。

第四节 二杂五元杂环化合物

五元杂环中含有两个杂原子,其中一个必须是氮原子的体系叫做唑(azole )。二杂五元杂环化合物主要有:

12

3

45

N N H

N N H

N S

12

3

45

1

2

3

4

5

吡唑

咪唑

噻唑

它们可看作是吡咯和噻吩环上的一个次甲基被一个叔胺基取代形成的杂环化合物。

一、 碱性

它们都具有弱碱性,其碱性都比吡咯强。可见在环中引入一个氮原子碱性即大大增加。这是由于引入的氮原子的未共用电子对没有参加共轭体系而较易与氢离子结合。

N

N N N

H N

N N N H

H

吡唑的氢键缔合

咪唑的氢键缔合

二、 环稳定性

它们都比相应的一元杂环稳定,它们对氧化剂不敏感,对酸也比较稳定,不易开环聚合。

N

N H CH 3

4-甲基吡唑

吡唑-4-羧酸N

N H

COOH

KMnO4OH -

三、 亲电取代反应

它们都能进行亲电取代反应,但它们的活性都比一杂五元环低得多。因此,反应条件要求较剧烈,而且吡唑进行亲电取代,取代基主要进入4位,而咪唑和噻唑则主要进入5位。

1

23

45

N N H

HNO 3+H 2SO 4

N N H NO 2

+H 2O

N S 1

2

345

H 2SO 4

N

S

3S

+H 2O

四、 互变异构现象

吡唑和咪唑都能发生互变异构现象。

N N H

12

3

45

CH 3NH N

1

2

3

4

5

第十五章 杂环化合物、生物碱

35-甲基吡唑3-甲基吡唑

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4-甲基咪唑

5-甲基咪唑N N H

1

2

3

45

NH N 1

2

3

4

5CH 3

CH 3

五、 重要衍生物

吡唑、咪唑和噻唑的衍生物主要是一些常用得到药物,如吡唑酮是安替匹林、氨基比林和安乃进等解热镇痛药物的基本结构:

N N

R CH 3CH 3

O

R=R=R=

安替匹林:氨基比林:安乃进:

H N(CH 3)2N CH 3CH 2SO 3Na

第五节 二杂六元杂环化合物

在吡啶分子中引入第二个氮原子,有三种可能的位置:1,2位、1,3位和1,4位。

1

3

456

N

N 1

2

34

56

1

2

34

56

N

N N

N 1

哒嗪

嘧啶

吡嗪

其中以嘧啶最重要,它的衍生物广泛存在于自然界。

N N

HO N N

HO OH NH 2N N

HO OH CH 3

尿嘧啶

胞嘧啶胸腺嘧啶

一、 嘧啶的酸碱性

嘧啶具有弱碱性,碱性比吡啶还弱。这是由于往吡啶环上再引入一个氮原子相当于一个硝基的

吸电子效应,能使另一个氮原子上的电子密度减低,其碱性也随着降低。

二、 环的稳定性

嘧啶比吡啶要稳定些,表现在嘧啶对冷的碱溶液、氧化剂有一定的稳定性。

三、 亲电取代核亲核取代反应

嘧啶更难发生亲电取代反应,一般不发生硝化和磺化反应,只能进行卤代,反应发生在5位上:

N

N Br 2N N Br

而嘧啶进行亲核取代反应则比吡啶容易,反应主要发生在氮的邻对位,即2,4,6位。如:

第十五章 杂环化合物、生物碱

1

2

3

4

56

N N CH 3

+N

N

CH 3

2NH 2

第六节 稠环杂环化合物

从结构上看,苯环与杂环或杂环与杂环都可以共用两个碳原子,稠合成稠环杂环化合物。重要的稠环化合物有吲哚、喹啉、嘌呤等。

一、 吲哚及其衍生物

吲哚分子中含有吡咯环,故其性质与吡咯相似。其化学稳定性比吡咯强。遇光和空气时易被氧化。

H

N

O

N H O 靛蓝(植物染料)N

H

N H OH 吲哚醇

O 2(空气)[O]

吲哚也容易进行亲电取代反应,取代基进入3位(即β位)。

N H

Br

O

O

N H

3-溴吲哚(70%)

二、 喹啉及其衍生物

1、喹啉与吡啶相似,具有弱碱性,碱性比吡啶弱。它对酸和氧化剂都较稳定。用高锰酸钾氧化时苯环破裂,得到吡啶-2,3-二羧酸:

4

N

N HOOC

HOOC

[O]+

COOH

2、亲电取代——主要进入苯环:

浓HNO 3 + H 2SO 4

N

NO 2

N

NO 2

+

N

1

2

3

4

5

67

8

5-硝基喹啉

8-硝基喹啉

3、亲核取代——主要发生在吡啶环:

N

第十五章 杂环化合物、生物碱

2

N

H 2N

+

4、制备——Skraup 合成法:

浓H 2SO 4NH 2

N

84~91%+CH 2H C

OH CH 2

OH

HO

三、 苯骈吡喃的衍生物

1、花色素:许多天然色素是苯骈吡喃的衍生物。

2、维生素E :是一个苯骈二氢吡喃的衍生物,存在于植物的绿叶、蔬菜、豆类、谷物中。

四、 嘌呤及其衍生物

嘌呤可看作是由一个嘧啶环和一个咪唑环相稠合而成的,它有(Ⅰ)和(Ⅱ)两种互变异构体: 嘌呤为无色晶体,易溶于水,水溶液呈中性,但它却能和酸或碱生成盐。

N N H N

N 1

2

345

6

7

第十五章 杂环化合物、生物碱

899-H 嘌呤(Ⅰ)

7-H 嘌呤(Ⅱ)NH

N N

N 1

23

4

5

6

7

8

1、尿酸:是核蛋白的代谢产物。它也有互变异构体。

第十五章 杂环化合物、生物碱

NH N H

HN N H N N

H

N

N O

O

O OH HO OH

烯醇式酮式

2、黄嘌呤:存在于动物的肝脏、血和尿中。

第十五章 杂环化合物、生物碱

N N H HN N H 黄嘌呤

N

N

H

N N O O

OH HO

3、咖啡碱、茶碱和可可碱:它们都是黄嘌呤的甲基衍生物,存在于可可中,都有利尿和兴奋中枢神经的作用。

4、腺嘌呤和鸟嘌呤:是广泛存在于生物体的核蛋白的两种嘌呤衍生物。

NH

N

N N 腺嘌呤

NH 2N

N

H

HN N O

H 2N

鸟嘌呤

五、 蝶啶及其衍生物

第七节 生物碱

生物碱是一类存在于植物体内、对人和动物有强烈生理作用的含氮碱性有机化合物。

一、 生物碱的一般性质

1、能与无机酸或有机酸结合成盐。

2、一般游离生物碱是无色固体,有苦味而辛辣,极少数是液体,不溶于水,易溶于有机溶剂。

3、生物碱大多有旋光性,自然界中存在的一般是左旋体。

4、许多试剂能和生物碱生成不溶性的沉淀或产生颜色反应。

二、 生物碱的提取方法

1、有机溶剂提取法。

2、稀酸提取法。

3、水蒸气蒸馏法。

三、生物碱的分类、命名

1、根据它所含杂环来分类。

2、根据它的来源的植物来命名。

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